DE1545950A1 - Verfahren zur Herstellung von substituierten Propan-Verbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von substituierten Propan-Verbindungen

Info

Publication number
DE1545950A1
DE1545950A1 DE19651545950 DE1545950A DE1545950A1 DE 1545950 A1 DE1545950 A1 DE 1545950A1 DE 19651545950 DE19651545950 DE 19651545950 DE 1545950 A DE1545950 A DE 1545950A DE 1545950 A1 DE1545950 A1 DE 1545950A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
pyridyl
compound
propanol
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19651545950
Other languages
English (en)
Inventor
Bernard Brust
Sternbach Leo Henryk
Fryer Rodney Ian
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of DE1545950A1 publication Critical patent/DE1545950A1/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/12—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

RAN 4007/7 k
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
Verfahren zur Herstellung von substituierten Propan-Verblndungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Propan-Verbindungen der allgemeinen Formel
H2 CH CH2-
worin R Wasserstoff, Alkyl mit 1-12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Aralkyl, Aryl oder ein heterocyclisches 5- oder 6-gliedriges Radikal darstellt und die Ringe A oder B oder beide gesättigt 909850/1705 ■ 'BAD
sein können, in welchem letzteren Falle das entsprechende Stickstoffatom eine Alkylgruppe tragen kann und besagtes heterocyclisches 5- oder 6-gliederiges Radikal gesättigt ist,
und Salze dieser Verbindungen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen Alkohol" der allgemeinen Formel II
C CH2 ff
II
worin A und B die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen und Ri die gleiche Bedeutung wie in Formel I für R definiert hat und im Falle dass A und B ungesättigt sind, zusätzlich noch eine Alkenylgruppe mit 2-12 Kohlenstoffatomen oder eine Alkinylgruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt,
oder ein Salz dieser Verbindung mit einem Dehydrierungsmittel behandelt und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Forrr.el III
909850/1705
ψ A V> HH2 C=CH ff B \{ III
worin Ri, A und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators hydriert, erwünschtenfalls eine anfallende aromatische Verbindung hydriert, gegebenenfalls eine auf Jeder Stufe des Verfahrens anfallende Verbindung N-alkyliert und/oder gegebenenfalls eine derartige Verbindung in ein Salz überführt.
Die Bezeichnungen "Alkyl", "Alkenyl" und "Alkinyl" wie sie im nachfolgenden hier verwendet werden, einschliesslich solcher Kombinationen wie beispielsweise Alkoxy, umfassen sowohl geradkettige wie auch verzweigte Radikale, die substituiert oder auch unsubstituiert sein können. Die Bezeichnungen "Aryl" und "Aralkyl" und der Ausdruck 5- oder 6-gliederiges gesättigtes heterocyclisches Radikal schliesst ebenfalls subtituierte wie auch unsubstituierte Radikale ein. Der Ausdruck "Salze",der durch die ganze Beschreibung hindurch verwendet wird, bezieht sich auf Salze, die durch Umsetzung einer Base .mit einer anorganischen Säure wie beispielsweise Salzsäure, Salpetersäure usw. wie auch mit organischen Säuren, beispielsweise
909850/170$ - ■—-«
BAD ORIGINAL
Maleinsäure oder p-Toluolsulfonsäure usw. und auch auf Salze, 'die durch Quarternisierung an einem entsprechenden Stickstoffatom entstehen.
Die Alkylgruppen schliessen beispielsweise Methyl, Aethyl, Propyl, Butyl, Isopropyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl usw. Radikale wie auch solche Radikale ein, die mit einer Cycloalkylgruppe beispielsweise Cyclohexyl substituiert sind. Die Alkenylradikale schliessen beispielsweise ein: Aethylen, Propylen, Butylen usw. Die Alkinylradikale umfassen beispielsweise Aethinyl, Propinyl, Butinyl usw. Die Cycloalkylradikale umfassen beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Gycloheptyl und Cyclooctyl. Spezifische Beispiele des Arylradikals sind ein Phenylradikal, ein nieder alkyl-* substituiertes Phenylradikal wie beispielsweise Methylphenyl, Aethylphenyl, Propylphenyl, Butylphenyl usw., halogen-substituierte Phenylradikale wie Pluorphenyl, Bromphenyl usw., niederalkoxy substituierte Phenylradikale wie beispielsweise Methoxyphenyl, Aethoxyphenyl usw; nieder-alkylmercaptophenyl Radikale wie beispielsweise Methylmercaptophenyl, Aethylmercaptophenyl usw. Benzyl ist ein Beispiel für ein Aralkyl Radikal. Spezielle Beispiele des 5- oder 6-gliedrigen ungesättigten heterocyclischen Radikals sind: Pyridyl, Puryl, Thienyl, Pyrrolyl usw., wie auch nieder-alkyl substituierte derartige Radikale, beispielsweise Methyl, Aethyl, Propyl, Butyl usw. Derivate dieser Radikale. Spezielle Beispiele eines gesättigten 5- oder 6-
909850/170$ bad original
•gliedrigen heterocyclischen Radikals sind: Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydrothienyl, Piperidyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl usw. wie auch nieder-alkylsubstituierte Derivate dieser Radikale, beispielsweise Methyl, Aethyl, Propyl usw. Derivate dieser Radikale. Die Bezeichnung "nieder Alkyl" wie sie durchwegs in dieser Beschreibung Verwendung findet, bedeutet Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck "Halogen" schliesst Chlor, Brom, Fluor und Jod ein.
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgeraässen Verfahrens führt zu Verbindungen der allgemeinen Formel
ψ \y—JCH2 CH-CHa / \
IV
worin R2 Alkyl mit 1-12 Kohlenstoffatomen Cycloalkyl mit 3-8 Kohlenstoffatomen Aryl, Aralkyl oder ein heterocyclisches 5- oder 6-gliedriges Radikal darstellt.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens führt zu Verbindungen der allgemeinen Formel
909850/1705
BAD ORlGiJSAL
V— KT \ CH2 CH__CH2_/ Ή W XXVI
worin R Wasserstoff, Alkyl.mit 1-12 .Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Aralkyl, Aryl oder ein heterocyclisches 5- oder 6-gliederiges Radikal darstellt und V und W jedes für sich Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
die jedoch ebenfalls alle von der allgemeinen Formel I mit umschlossen werden.
Eine ebenfalls bevorzugte Ausf uhrungsform des erfindungsgemässen Verfahrens führt zu Verbindungen der allgemeinen Formel X
■}/ \ CH2 CH-CH2_</ \JJ
worin R Wasserstoff, Alkyl mit 1-12 Kohlenstoffatomen,
Cycloalkyl mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Aralkyl, Aryl 909850/170$
BAD
oder ein heterocyclisches 5- oder 5-gliedriges gesättigtes Radikal darstellt und 1Z Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
die alle von der allgemeinen Formel I mitumfasst werden.
Die Verbindungen der Formel I, IV, XXVI und X lassen sich nach dem erfindungsgemässen Verfahren in einfacher Weise herstellen. In einem ersten Schritt dieses Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Wasser abspaltenden Mittel behandelt und man erhält das angestrebte Zwischenprodukt der allgemeinen Formel III. Diese Wasserabspaltung wird zweckmässigerweise durch Erhitzen einer Verbindung der allgemeinen Formel II, vorzugsweise in einem Temperatur-Intervall zwischen ungefähr 60 und 100 mit einer, konzentrierten Mineralsäure wie beispielsweise Schwefelsäure, Salzsäure, Salpetersäure usw. bewerkstelligt. Eine Mineralsäure, die vorzugsweise zur Anwendung gelangt, ist Schwefelsäure. Erwünschtenfalls kann jedoch auch die Wasserabspaltung mit einem Phosphortrihalogenid wie beispielsweise Phosphortrichlorid, Phosphortribromid oder mit Acetanhydrid oder mit einem Gemisch von Acetanhydrid und Zinkchlorid ausgeführ-t werden. Weiterhin lässt sich die Wasserabspaltung erreichen durch Kochen am Rückfluss einer Verbindung der allgemeinen Formel II in einer jod- , haltigen Lösung wie beispielsweise Benzol, Xylol, Toluol usw;
90 98 50/170$ . . bad original
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III lassen sich aus dem Reaktionsgemisch in einfacher Weise isolieren. Zahlreiche bekannte Methoden lassen sich anwenden. In einer bevorzugten Ausfuhrungsform wird nach Beendigung der Reaktion das Reaktionsgemisch in eine eisgekühlte alkalische Lösung gegossen,* während jedes Alkali verwendet werden kann, beispielsweise: Natriumhydroxyd/ Kaliumhydroxyd usw., ist doch Ammoniumhydroxyd das bevorzugte Mittel, um das Reaktionsgemisch alkalisch zu stellen. Das so erhaltene Gemisch wird extrahiert, zweckmMssigerweise mit einem Lösungsmittel wie beispielsweise Methylenchlorid, Aether usw. und anschliessend filtriert. Die organische Schicht wird dann zweckmässigerweise über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft.
In der nächsten Stufe wird die Verbindung der Formel III in eine Propanverbindung der allgemeinen Formel I mittels Hydrierung umgewandelt. Diese Hydrierung wird katalytisch durch geführt, wobei als Katalysatoren Palladium, Platin, Raney-Nickel usw. verwendet werden. Verständlicherweise hängen Temperatur und Druck von der Verbindung, die hydriert werden soll ab. Weiterhin lassen sich auch die endständigen Pyridyl-Radikale von Verbindungen der Formel I, worin die Ringe A und/ oder B ungesättigt sind, durch Hydrierung in Piperidyl-Radikale umwandeln und man erhält so Verbindungen der Formel XXVI. Die Hydrierung der Pyridy!gruppen wird ebenfalls katalytisch durchgeführt, in dem man Platin in salzsaurem Medium oder Rhodium
9 098SO/17Oi 8^0
in Aetiianol als Katalysatoren verwendet.
In einer weiteren Ausführungsform wird die Propen-' verbindung der Formel III, worin die Ringe A und/oder B ungesättigt sind, mit Wasserstoff in Gegenwart von Platin in Salzsäure oder Rhodium in Aethanol als Katalysatoren hydriert und man erhält direkt eine Verbindung der Formel XXVI. In Bezug auf diese Reaktion wurde festgestellt, dass immer wenn Platin in Salzsäure als - Katalysators verwendet wird., und das Ausgangsmaterial eine Phenylgruppe in der 2-Steilung enthält, d.h. wenn die zu hydrierende Verbindung eine Verbindung der Formel III, worin R, eine Phenylgruppe darstellt, ist, man als Reaktionsprodukt ein Gemisch enthält. Dieses Gera!sch enthält vorzugsweise die Verbindung der Formel XXVI, in welcher R ein Phenyl-Radikal darstellt. Jedoch enthält dieses Reaktionsgemisch auch eine Verbindung der Formel XXVI, in welcher R eine Cyclohexylgruppe darstellt.
In einer weiteren Ausführungsform wird die Propanolverbindung der Formel II, worin die Ringe A und B ungesättigt sind, mit einem zweckmässigen Hydrierkatalysator in Gegenwart einer Säure hydriert. Als Katalysator lässt sich beispielsweise Platin in Salzsäure verwenden. Bei Durchführung dieser Reaktion hängt die notwendige Menge Wasserstoff von Art und Ausmass der Ungesättigtheit im Ausgangsmaterial ab. Beispielsweise werden bei dieser Methode nicht nur die endständigen Pyridy!gruppen in
90985ß/t70i
BAD ORIGINAL
Piperidylgruppen umgewandelt, sondern auch vorhandene Alkenylgruppen oder ungesättigte 5~ und 6-gliedrige heterocyclische Radikale, wenn derartige Gruppen oder Radikale anwesend sind, in die entsprechenden gesättigten Verbindungen umgewandelt. Normalerweise wird die Hydrierung oberhalb Zimmertemperatur und.unter Druck durchgeführt. Vorzugsweise wird diese katalytische Hydrierung in einem Temperaturbereich von ungefähr 45-75 C und unter einem Wasserstoffdruck von ungefähr 40-80 Atm. ausgeführt. Bei Verwendung dieser präparativen Methode wird das Propanol-Ausgangsmaterial direkt in die entsprechende Propanverbindung ohne Isolierung der als .Zwischenprodukt auftretenden Propenverbindung umgewandelt.
Die N-alkyl-substituierten Verbindungen der Formeln I, II und III lassen sich durch jede der üblichen Alkylierungsverfahren aus den entsprechenden unsubstituierten Verbindungen herstellen. So erhält man beispielsweise die Verbindungen der Formel I, II oder III, in welchen das Stickstoffatom eine Methylgruppe trägt, durch Umsetzung der Verbindungen der Formeln I, II oder III mit eine.m Gemisch von Ameisensäure und Formaldehyd, mit einem Methyl-Halogenid oder mit p-Toluolsulfonsäuremethyt- eeter. Welches der an sich bekannten AlkyIierungsverfahren am besten verwendet wird, hängt ab von der zu alkylierenden Verbindung und von der Alkylgruppe, die in das Molekül eingeführt werden soll.
909850/17DS
N-alkyl-substituierte Verbindungen lassen sich auch über quaternisierte heterocyclische Verbinungen erhalten, die nach Hydrierung die entsprechenden N-alkylierten Verbindungen, worin die heterocyclischen Radikale gesättigt sind, ergeben.
In einer Ausführungsform einer derartigen präparativen Methode wird ein Alkohol der allgemeinen Formel V
n/ \ CH2—C CH2- % vjJ
\ / OH
worin R3 Alkyl mit 1-12 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-12 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2-12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Aryl, Aralkyl oder ein heterocyclisches 5- oder 6-gliedriges Radikal darstellt,
nach an sich bekannter Methode quaternisiert, beispielsweise in der Verwendung eines Alkyl-Halogenides und man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel XXVII
'Hg -Q-CH;
Ah
<r
909850/170S
-y xxvii
BAD ORIGINAL
worin R3 die in Formel V angegebene Bedeutung besitzt und X und Y eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen und U ein Halogen-Anion darstellt.
Die quantäre Verbindung der Formel XXVIII wird gelöst in einem zweckmässigen Lösungsmittel mit Wasserstoff in Gegenwart von beispielsweise Platinoxyd und Kaliumacetat hydriert, und man erhält eine Verbindung der Formel VIII
X j/ \—CH2—C CH2 / V-Y VIII
worin R die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt und X und Y jeweils eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen darstellt.
Verbindungen der Formel VIII lassen sich durch Alkylierung der entsprechenden Verbindung, in welcher die Symbole X und Y Wasserstoff darstellen, herstellen. Danach wird die Verbindung der Formel VIII in der für Verbindungen der Formel II bereits beschriebene Art und Weise der Wasserabspaltung unterworfen und man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel
909850/170!»
-N \—GH—>C—CH2
—Y
worin R, X und Y die in Formel VIII angegebene Bedeutung besitzen.
Verbindungen der Formel III und IX können in zwei stereoisomeren Formen existieren und entsprechende Gemische dieser Isomeren lassen sich erwünschtenfalls durch an sich bekannte Methoden trennen. Nach Hydrierung einer Verbindung der Formel IX, die in Wasser und Eisessig gelöst ist, in Gegenwart von Platin erhält man eine Verbindung der Formel VII
X-Ji/ V-CH2-CH-CH2
N-Y VII
worin R die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt und X und Y jeweils eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen darstellt.
BAD
909850/f70#
Ebenfalls lässt sich selbstverständlich eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII
H N \_CH2 CH CH
H XIII
worin R die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt, durch Wasserabspaltung aus einem Alkohol der allgemeinen Formel XIV
■/"Λ-
CH2 C-CH2
—H
worin R die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt, und anschliessender Hydrierung der so erhaltenen Propenverbindung in Gegenwart eines Katalysators.
In einer weiteren Ausführungsform lassen sich Verbindungen der Formel XIII durch die folgenden Reaktionsschritte herstellen:
909850/1705
HN \ CH2-C=O
^ X-JCH2-C=CH-—4 τι
V2
\t
(a)
(D)
(c)
(cl)
m/ \—CH2-CH-
CH;
(e)
In jeder der Formeln (a) bis (e) einschliesslich besitzt R die selbe Bedeutung wie in Formel I.
909850/1708
Die Verbindungen der Formeln (b) bis (d) einschliesslich sind neue Verbindungen und sind ausserdem noch Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen der Formel (e), fallen jedoch alle unter die durch Formel I definierten Endprodukte .
Ebenfalls lässt sich eine Verbindung der Formel (d) durch entsprechende Mittel in eine Verbindung der Formel
R
X }/ \—CH2-CH-CH2 {/ \> (f)
umwandeln, die ihrerseits wieder in eine Verbindung der Formel
R _^ X j/ V-CH2-CH-CH2 / \h (g)
überführt werden kann. Verbindungen der Formel (g) können erwünschtenfalls in Verbindungen der Formel
R
CH2-CH-CH2 ( >-Y (h)
90-9850/170S
worin jeweils R die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt und jeweils X und Y Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen darstellen,
umgewandelt werden. Verbindungen der Formeln f, g und h fallen ebenfalls unter die durch Formel I definierten Endprodukte.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung lassen sich Verbindungen der Formel (b) direkt in'Verbindungen der Formel VIII umwandeln. Weniger allgemein ausgedrückt, kann gesagt werden, dass Verbindungen der Formel (b) direkt in Verbindungen der folgenden Formel
Et/ V-CH2-C-CH2 < \
worin R die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt, umgewandelt werden können.
Die Piperidylverbindungen der Formel (a) werden duroh katalytisohe Reduktion der entsprechenden Pyridylverbindungen hergestellt. So erhält man beispielsweise 4-Phenaeylpiperidin, ein bevorzugtes Ausgangsmaterial durch Hydrierung von 4-Phenacylpyridin bei erhöhter Temperatur und unter Druck in Gegenwart eines Platinkataiysators«
BAD ORIGlMAL 909850/170$
Bei der Herstellung desAlkonls der Formel (b) wird die Piperidylverbindung der Formel (a) mit einer Picoiy!metallverbindung, vorzugsweise nach Lösung in einem zweckmässigen Lösungsmittel umgesetzt. Die Methode, die zur■Herstellung der Verbindungen der Formel (b) verwendet wird, ist Vollkommenanalog dem Verfahren zur Herstellung von Alkoholen der Formel V.
Die Propene der Formel (c) lassen sich durch Wasserabspaltung aus den Alkohlen der Formel (b) darstellen. Die Wasserabspaltung erfolgt in Analogie zu der für die Herstellung von Propenen der Formel III beschriebenen Methode. Vorzugsweise wird die Wasserabspaltung durch Rückflusskochen von einem Alkohol der Formel (b) in Gegenwart einer zweckmässigen Mineralsäure wie Salzsäure bewerkstelligt.
Die Propanverbindungen der Formel (d) werden durch katalytische Hydrierung der Pröpenverbindungen der Formel1(c) gewonnen. Im allgemeinen wird die Hydrierung in Analogie zu dem Verfahren, wie es für die Umwandlung der Propene der allgemeinen Formel III in die Propane der Formel I beschrieben wurde, bewerkstelligt. Vorzugsweise jedoch wird die Propenverbindung in Äethanol in Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle als Katalysator hydriert. " " .
Die Propanverbindungen der Formel (d) werden in die'1 Propanverbindungen der Formel (e) durch Hydrierung in Äefchahol '
9 0 9 8 50 / 1 7 0 S BAD ORIGINAL
als Lösungsmittel und in Gegenwart von Rhodium als Katalysator erhalten.
Die direkte Umwandlung von Verbindungen der Formel (b) in Verbindungen der Formel XIV
-i/ \ CH2-C-CH2 / \-H XIV
^ S oh N-/
worin Ri die selbe Bedeutung wie in Formel II besitzt,
lässt sich leicht durchführen. Dies geschieht duroh Hydrieren von Verbindungen der Formel (b) nach Auflösen in verdünn-er " Salzsäure in Gegenwart von Platin als Katalysator bei Atmosphärendr-uck und bei einer Temperatur von ungefähr 25 C. Weitere mögliche Verfahrensbedingungen liegen für der. Fachmann auf der Hand.
Durch übliche Alkylierungsverfahren lassen sich Verbindungen der Formel (d) in Verbindungen der Formel (f) umwandeln. Beispielsweise können Verbindungen der Formel (d) in. die entsprechenden Verbindungen der Formel (f). worin X eine Methylgruppe bedeutet durch Umsetzung mit Ameisensäure und Formaldehyd übergeführt werden. Die so erhaltene Verbindung
90 98BO/170f bad
lässt sich in die entsprechend substituierte Verbindung der Formel ,(g) durch Hydrierung in Gegenwart von Platin als Katalysator bei Atmosphärendruck und Zimmertemperatur umwandeln. Verbindungen der Formel (g), worin X eine Methylgruppe bedeutet, lassen sich durch Alkylierung in Verbindungen der Formel (h) überführen. Zum Beispiel lässt sich eine Verbindung der Formel (g), worin X eine Methylgruppe bedeutet, in eine Verbindung der Formel (h), worin Y eine Methylgruppe bedeutet, durch Lösen in Ameisensäure und Formaldehyd überführen.
Die als Ausgangsmaterial dienenden Alkohole der Formel V sind gut zugänglich. Um dies zu illustrieren, werden im
Nachfolgenden Methoden zur Herstellung dieses Ausgangsmaterials beschrieben. Im allgemeinen lassen sich Alkohle der Formel V bequem durch Umsetzung von einer 4-Picolyl-Metallverbindung der Formel
H2M
XXVIII
worin M ein Alkalimetall wie Natrium, Kalium oder Lithium darstellt,
entweder mit einem Säurehalogenid der Formel
909850/1706
R8CO-HaI XXIX
worin R8 Wasserstoff, Alkyl rait 1-12 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-12 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2-12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 2-8 Kohlenstoffatomen, Aryl, Aralkyl und ein 5~ oder 6-gliedriges heterocyclisehes Radikal darstellt und Hai ein Halogenatom bedeutet *a».
oder mit einem Ester der allgemeinen Formel
RsCOOX XXX
worin R8 die selbe Bedeutung wie in Formel XXIX besitzt und X ein Alkyl, Phenyl oder Benzyl-Radikal darstellt.
Die Alkohle der Formel VIII werden äLso durch Umsetzung einer 4-Picolyl-Metallverbindung der Formel XXVIII mit einem Säurehalogenid der Formel XXiÄwie Benzoylchlorid, einem Halogen substituierten Benzoylchlorid wie beispielsweise 3-Fluorbenzoylchlorid, 4-Fluorbenzoylchlorid, 4-Chlorbenzoylchlorid uswj ein nieder-Alkyl substituiertes Benzoylchlorid wie beispielsweise p-Toluylchloridj ein nieder-Alkoxy substituiertes Benzoylchlorid wie beispielsweise Methoxybenzoylchlorid; ein nieder-Alkylmercapto substituiertes Benzoylehlorid wie beispielsweise Methylmercaptobenzoylchlorid; Acetylchlorid; Isobutyrylchlorid, Octanoylchlorid, lO-Undecenoylchlorid, Phenacetylchlorid, ein Cyclo- ■
90 9 8 50/1 70S · bad orjgjnal
alkylcarbonsäurehalogenid wie beispielsweise Cyclopropylcarbonsäurechlorid, Cyclobutylcarbonsäurechlorid, Cyclopentylcarbonsäurechiorid/ Cyclohexylcarbonsäurechlorid, Cycloheptylcarbonsäurechlorid, Cyclooetylcarbonsäurechloridj ein Halogenid einer 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Carbonsäure wie beispielsweise ein Halogenid einer Pyridinearbonsäure wie Pyridin-2-carbonsäurechlorid, ein Chlorid einer 4-Pyridincarbonsäure wie Pyridin-4-carbonsäurechlorid, ein Halogenid einer Furanearbonsäure wie Furan-2-carbonsäurechiorid, ein Halogenid einer Thiophenearbonsäure wie Thiophen-2-earbonsäurechlorid, ein Halogen einer Pyrrolcarbonsäure wie Pyrrol-2-carbonsäurechlorid, oder das Halogenid eines nieder-Alkyl substituierten Derivates einer derartigen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Carbonsäure. Es ist offensichtlich, dass auch andere Halogenide als die Chloride der genannten Verbindungen verwendet werden können.
In einer weiteren Ausführungsform zur Herstellung des Ausgangsmaterials der Formel V wird die 4-Picolyl-Metallverbindung der Formel XXVIII mit einem Ester der Formel XXX wie beispielsweise einem Alkylester der Benzoesäure, beispielsweise Benzoesäure Methylester, Benzoesäure Aethy!ester usw., einem Alkylester einer Alkyl substituierten Benzoesäure, beispielsweise der Methylester der Toluylsäure oder der Aethylester der Toluylsäure, ein Alkylester einer Halogen substituierten Ben oesäure, beispielsweise Chlorbenzoesäure-methylester, Chlorbenzoe-
909850/17Ö5
säure-aethylester, Fluorbenzoesäure-methylester, Fluorbenzoesäure-aethylester usw. Benzoesäure-benzylester, ein Benzylester einer Alkyl substituierten Benzoesäure, beispielsweise der Benzylester der Toluylsaure, ein Benzylester einer halogenierten Benzoesäure, beispielsweise Chlorbenzoesäure-benzylester, Fluorbenzoesäure-methylester, ein Alkylester einer nieder-Alkoxy substituierten Benzoesäure, beispielsweise der Methylester der Methoxy-substituierten Benzoesäure, ein Alkylester einer Alkylmercapto-substituierten Benzoesäure, beispielsweise Methylmercapto-benzoesäure-methylester, ein Benzylester einer Alkoxy-substituierten Benzoesäure, beispielsweise Methoxybenzoesäure-benzylester, ein Benzylester einer nieder-Alkylmercapto-substituierten Benzoesäure, wie beispielsweise der Benzylester von Methylmercapto-benzoesaure, ein Alkylester wie Methyl, Aethyl, Propyl, Butyl usw.-ester von beispielsweise Essigsäure, Isobutiasäure, Octansäure, 10-Undecensäure oder ein Benzyl- oder Phenylester einer dieser Säuren, ein Alkylester einer Cycloalky!-carbonsäure, beispielsweise der Methyl, Aethyl, Butyl usw.-ester einer Cyclopropyl-carbonsäure wie Cyclobutylcarbonsäure, Cyclopentylcarbonsäure, Cyclohexyl-carbonsäure oder ein Phenyl oder ein Benzylester dieser Cycloalkyl-carbonsäure, ein Alkylester wie beispielsweise ein Methyl, Aethyl, Propyl, Butyl-ester einer 5~ oder 6-gliedrigen heterocyclischen Säure wie beispielsweise Pyridin-2-carbonsäure, Pyridin-4-carbonsäure, Furan-2-carbonsäure, Thiophen-2-carbonsäure oder ein Phenyl oder ein Benzylester einer dieser heterocyclischen Carbonsäuren.
η η η λ ρ λ # *******
BAD ORiQfMAL
Die Verfahrensendprodukte der vorliegenden Erfindung eignen sich zur Verhinderung des Tremors und zur Behandlung der Parkinson'sehen Krankheit. Weiterhin zeigen diese Verbindungen antikonvulsive Eigenschaften.
Ferner antagonisieren die Verfahrensendprodukte Tetrabenazine Ptosis an Mäusen in verschiedenem Ausmass; potencieren DOPA (Dihydroxyphenylalanin) Erregung an Mäusen; potenzieren Amphetamin Erregung bei Verhaltens Studien;, an· Rät ten; potenzieren Cocaine Erregung an Ratten; potenzieren eine durch niedere Dosen von Tetrabenzanin hervorgerufene Erregung an Ratten; potenzieren den Noradrenalin-Effekt auf den Blutdruck an Hunden. Die Verbindungen lassen sich somit als Antidepressiva verwenden.
Die ungesättigten Verbindungen zeigen eine ausgeprägtere anti-Parkinson und antikonvulsive Aktivität, während die gesättigten Verbindungen eine ausgeprägtere antidepressive Wirkung zeigen.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren, beschränken es jedoch nicht. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
909850/170S
Beispiel 1
Eine Lösimg von 25 g (86 Millimol) 2-Phenyl-l,3-di (4-pyridyl)-2-propanol in I50 ml Schwefelsäure (6O Volumprozent) wurde hergestellt und l6 Stunden bei einer Temperatur von ungefähr 75 C stehen gelassen. Danach wurde das Reaktionsgemisch in einen Ueberschuss von eisgekühltem Ammoniumhydroxyd eingerührt und das Gemisch mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Das ganze Gemisch bestehend aus einer wässrigen .. und einer organischen Schicht wurde filtriert und anschliessend die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält so 1,3-Di{4-pyridyl)-2-pheny1-1-propen. Durch Dünnschicht-Chromatographie an aktiviertem Silicagel und Elution mit Aethylacetat (95$) und Methanol wurde festgestellt, dass das Produkt, das in Form farbloser Kristalle anfällt, in Wirklichkeit ein Gemisch des eis und trans-Isomeren 1,3-Di (4-pyridyl)-2-phenyl-l~propen ist. Nach Umkristallisation des Gemisches aus Hexan erhält man das reine trans 1,3-Di(^-pyridyl) 2-phenyl-l-propen in Form von farblosen Nadeln, die bei 126-128 C schmelzen.
Die Hexan-Mutterlaugen, die von der Umkristallisation her aufbewahrt wurden, werden vereinigt und auf ungefähr 50$ des ursprünglichen Volumens konzentriert. Eine weitere Menge an trans-Isomerem, das beim Einengen der Lösung ausfiel, wurde ab-
90.98SO/ 1705 - BAD ork3(nal
filtriert. Das Piltrat wurde im Vakuum eingeengt und das erhaltene OeI umkristallisiert. Man erhält das eis 1,3-Di(4-pyridyl)-2-phenyl-l-propen in Form farbloser Nadeln, die bei 71-73 C schmelzen.
10 g (37 Millimol) eines 1:1 Gemisches von eis 1,3-Di{4-pyridyl)-2-phenyl-l-propen und trans l,3-Di(4-pyridyl}-2-phenyl-1-propen wird in 25O ml Ae.thylacetat gelöst. Zu dieser Lösung werden 1 g 10#iges Palladium auf Aktivkohle gegeben und das Produkt wird danach bei 25 C und Atmosphärendruck hydriert. Nach ungefähr 72 Stunden ist 1 Mol Wasserstoff aufgenommen. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat im Vakuum auf ungefähr 9,1 g eingeengt. Man erhält so ein farbloses OeI, das langsam kristallisiert. Umkristallisation aus Aether/Hexan liefert 2-Phenyl~l,3-di(4-pyridyl) propan in Form von farblosen Prismen, die bei 53-60 C schmelzen.
Der Vollständigkeit halber wird die Herstellung des Ausgangsmaterials 2-Phenyl-l,3-&Ui*-pyi'idyl)-2-propanol im nachfolgenden beschrieben.
Eine Lösung von 3*5 Mol Phenyl-lithium in 1,89 Liter Aether/Benzol wird unter Rühren über einem Zeitraum von 3 1/2 Stunden zu einer Lösung von 326 g (3*5 Mol) 4-Picolin in 800 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff gegeben. Nach beendeter Zug.oe wird weitere 15 Minuten naphgerührt, danach die Reaktionsmischung
kühlt. Durch Umm« 909850/1705
auf ca. -20 abgekühlt. Durch Ummetallierung erhält man so
BAD ORIGINAL
4-Picolyl-lithium.
Zu der so erhaltenen 4~Picolyl-lithiumlösung wird ein Gemisch von 197 g Benzoylchlorid (1,4 Mol) in 100 ml Tetrahydrofuran .während 50 Minuten gegeben, wobei die Temperatur auf ca. -20 gehalten wird. Man erhält eine blassgrüne Lösung, die weitere 60 Minuten bei -20° gerührt wird. Die Reaktionslösung wird auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 60 Minuten gerührt. Es werden jetzt 100 ml Wasser zugetropft, danach unter heftigem Rühren das Reaktionsgemisch mit einem Liter Wasser verdünnt und die so erhaltene Lösung in einen Scheidetrichter gegeben. Man säuert mit 800 ml 6 η Salzsäure an und trennt die organische Phase ab, die ihrerseits zweimal mit je 200 ml 3 η Salzsäure ausgeschüttelt wird. Die sauren Extrakte werden vereinigt, 3 mal mit je 500 m^· Toluol und danach nochmals mit 500 ml Aether gewaschen. Zum sauren Extrakt werden jetzt 5 ^g Eis gegeben und danach mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht, wobei eine Temperatur von ca. 10° eingehalten wird. Bei der Behandlung des sauren Extraktes mit der Base fällt ein Niederschlag aus. Dieser Niederschlag wird abfiltriert und fünfmal mit jeweils 1 Liter Wasser ausgewaschen. Der Niederschlag wird dann mit einem Gemisch von 400 ml Methylenchlorid und 600 ml Wasser sorgfältig digeriert. Der unlösliche Rückstand wird abfiltriert und zweimal mit jeweils 200 ml Wasser, zweimal, mit jeweils 200 ml Methylenchlorid und einmal mit 200 ml Aether gewaschen. Das Produkt wird dann bei 5° und 20 Torr I5 Stunden
909850/170$
BAD ORIGINAL
getrocknet. Man erhält 2-Phenyl-l,3-di(4-pyridyl)-2-propanol, das zuerst bei 92-99° schmilzt, und nach Pestwerden und erneutem Erwärmen einen Schmelzpunkt von I66-I68 zeigt.
Beispiel 2
Eine Lösung von 10 g (0,0437 Mol) 2-Methyl-l,3-di(4-
pyridyl)-2-propanol in 5° ml Schwefelsäure (J0%) wird herge-
o stellt und 22 Stunden bei einer Temperatur von ungefähr 75 C gerührt. Danach wird die Lösung im Eisbad gekühlt, mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht und zweimal extrahiert, wobei jedesmal 100 ml Dichlormethylen verwendet werden. Die organischen Schichten werden vereinigt, mit 75 ml einer gesättigten Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand wird in Benzol gelöst und&n, 70 gÄluminiumoxyd (neutral Aktiv!tätsstuffe 1) chromatographiert. Man eluiert mit 200 ml Benzol, 200 ml Dichlormethylen und 200 ml Methanol. Die Fraktionen 1 und 2 werden vereinigt und in ^O ml Methanol gelöst. Die Lösung wird danach mit Chlorwasserstoff gesättigt und mit 100 ml Aether versetzt. Das ausfallende Salz wird abfiltriert, Umkristallisation des Niederschlages aus einem Gemisch von Methanoi-Aether, das eine Spur Wasser enthält, liefert 2-Methyl-l,3-di(4-pyridyl)-l-propen dihydrochlorid-hydrat in Form weisser Stäbchen, die bei l8l-l86°C schmelzen.
909850/1705
Eine Lösung von 15 g (71,5 Millimol} 2-Methyl-l,3-di(4-pyridyl)-l-propen in 300 ml Aethyl-acetat wird mit 1 g lO^igem Palladium auf Aktivkohle versetzt. Das Reaktionsgemisch wird danach bei Atmosphärendruck und Zimmertemperatur hydriert. Das Gemisch nimmt in 6 Stunden den theoretisch geforderten Betrag von einem Mol Wasserstoff auf. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand wird in 200 ml wasserfreiem Aether gelöst und mit Chlorwasserstoff gesättigt. Das ausgefallene OeI kristallisiert auf Zusatz einer kleinen Menge Methanol. Umkristallisation des Produktes aus einem Gemisch von Methanol-Aether liefert 2-Methyl-l,3-di(4-pyridyl)-propan dihydrochlorid in Form farbloser Prismen, die bei 223-245°C schmelzen.
Der Vollständigkeit halber wird im folgenden die Herstellung des Ausgangsmaterials 2-Methyl-l,3-dii4-pyridyl)-2-propanol beschrieben.
Es wird eine Lösung von 0,5 Mol 4-Picolyl-lithium in Tetrahydrofuran hergestellt und diese auf ein Temperaturintervall von -30 bis -5O0 abgekühlt. Zur gekühlten Lösung werden unter Stickstoff als Schutzgas 0,2 Mol Acetylchlorid gelöst in I50 ml Tetrahydrofuran gegeben. Diese Zugabe erfolgt tropfenweise über einen Zeitraum von ungefähr 60 Minuten. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht nachgerührt und danach mit 100 ml Wasser verdünnt. Dreimalige* strahieren mit jeweils 150 ml 6 η Salz-
■ 909860/1708 bad or:3>Nä,
säure liefern eine Lösung, die in ein Gemisch von 500 g Eis und 300 ml konzentrierten Ammoniumhydroxydes eingerührt wird/ wobei die Temperatur auf ungefähr O0C gehalten wird.
Die klare Lösung wird jetzt dreimal extrahiert, in dem jedes Mal 15O ml Dichlorethylen verwendet werden. Die organischen Extrakte werden vereinigt,über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es hinterbleibt ein OeI, das auf Anreiben mit Hexan gelbe Kristalle bildet, die bei 120-125 schmelzen. Dreimaliges Umkristallisieren dieses Produktes aus einem Aceton-Hexangemi sch liefert 2-Methyl-l,.3-di (4-pyridyl)-2-propanol in Form farbloser Ktö&e, die bei 127-128 C schmelzen.
Beispiel 5
Es wird eine Lösung von 5 g (l6,5 Millimol) 1,3-Di(4-pyridyl)-2-(p-tolyl)-2-propanol in 50 ml Schwefelsäure (75SO" hergestellt. Diese Lösung wird bei einer Temperatur von 75° 18 Stunden lang gerührt. Danach wird das Gemisch in eine Lösung von 250 ml konzentrierten» Ammoniumhydroxydoü und 500 g Eis gegossen. Das Reaktionsgemisch wird mit 15O ml Aether extrahiert, die Aetherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält so ein Gemisch des cis- und trans-Isomeren von l,3-Di(4-pyridyl)-2-(p-tolyl)-l-propen in Form eines Oeles. Beim Stehen verfestigt sich dieses OeI
9Ο·β<θ'/1?ΟΙ eAD OBICNAL
und zeigt einen Schmelzpunkt von IOO-II8 . Umkristallisation des festen Produktes aus Hexan liefert das reine eis 1,3-Di (4-pyridyl)-2-(p-tolyl)-l-propen, das bei 116-117,5 C schmilzt.
Das. trans l,3-Di(4-pyridyl)-2-(p-tolyl)-l-propen lässt sich mittels Dünnschichtchromatographie und des U.V. Spektrums nachweisen, wurde jedoch nicht isoliert.
Eine Lösung von 1,3 g (4,54 Millimol) eis 1,3-Di(4-pyridyl)-2-(p-tolyl)-l-propen in 200 ml Aethylacetat wird hergestellt und diese mit 250 mg eines lOjGigen Palladium auf Aktivkohle-Katalysators versetzt..' Das Reaktionsgemisch wird dann bei Zimmertemperatur unter Atmosphärendruck hydriert. Nach ungefähr 4 Stunden ist ein Mol Wasserstoff aufgenommen. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Man erhält 1,3 g eines Oeles. Umkristallisation aus Hexan-Aether liefert l,3-Di(4-pyridyl)-2-(p-tolyl) propan, das bei 94-960C schmilzt.
Das Ausgangsmaterial l,3-Di(4-pyridyl)-2-(p-tolyl)-2-propanol wird durch Umsetzung von p-Toluyl-Chlorid mit 4-Picolyllithium hergestellt. Versuchsanordnung und die Durchführung des Versuches sind genau wie unter Beispiel 1 bei der Herstellung von 2-Phenyl-l,3-di(4-pyridyl)-2-propanol beschrieben. ■
909050/170S BAD ORIGINAL
Beispiel 4
Es wird eine Lösung von 9,5 g (30,8 Millimol) von 2-(2-Fluorophenyl)-l,3-di(4-pyridyl)-2-propanol in 75 ml Schwefelsäure (75$) hergestellt. Diese Lösung wird 4 Stunden bei Zimmertemperatur und bei 850C gerührt. Man kühlt die Lösung ab und giesst in 400 ml einer konzentrierten Ammoniurahydroxydlösung, der 1 kg Eis zugesetzt wurde. Das Gemisch wird mit 150 ml Aether extrahiert und die Extrakte im Vakuum eingeengt. Man erhält so ein öliges Gemisch des eis und trans 2-(2-Fluorphenyl)-l,3-di(4-pyridyl)-l-propen. Kristallisation aueHeacan-r.Aettier liefert eis 2-(2-Fluorphenyl)-l,3-di(4-pyridyl)-l-propen in Form ν0,1 farbloser Nadeln, die bei ΙΟ5-1Φ70 schmelzen. Einengen der Hexanmutterlauge liefert trans 2-{Fluorphenyl)-l,3-di{4-pyridyl)-l-propen in Form hellgelber Prismen, die bei 88-90 schmelzen.
Eine Lösung von 2,0 g (6,9 Millimol) eines Gemisches von eis 2-{2-Fluorphenyl}-l,3-di{4-pyridyl)-l-propen und trans 2-(2-i'luorphenyl)-l,3-di(4-pyridyl)'-l-propen in 250 ml Aefchylacefcat wird hergestellt und mit 1 g eines 10#igen Palladium.-, auf Aktivkohle-Katalysators versetzt. Das Gemisch wird böi Zimmertemperatur mid unter Atmosphärendruck solange hydriert, bis ein Mol Wasserstoff aufgenommen 1st. Der Katalysator-wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Man erhält 2 g eines OeIs. Dieses QeI wird aus Hexan kristallisiert und gibt
909860/170$ " <
BAD ORIGINAL
2-(2-Fluorphenyl)-l,3-di(4-pyridyl) propan in Form farbloser
ο
Prismen, die bei 52-55 schmelzen.
Das als
(4-pyridyl)-2-propanol wird durch Umsetzung von 4-Picolyllithium mit 2-FluorbenzoylchIiaEiidd hergestellt, wobei in Analogie zu der in Beispiel 1 für die Herstellung von2-Phenyll,3-di(4-pyridyl)-2-propanol gegebenen Vorschrift verfahren wird.
Beispiel 5
Eine Lösung von 5 g (14,8 Millimol) von 2-(4-Methylmercaptophenyl)-l,3-di(4-pyridyl)-2-propanol in 50 ml Bühwefelsäure wird hergestellt und.diese in einem Zeitraum von einer Stunde und bei einer Temperatur von 75 gerührt. Das Reaktionsgemisoh wird in einen Uebersohuss von Ammonium-hydroxydlösung, die eisgekühlt ist, gegossen. Das Gemisch wird mit 150 ml Aether extrahiert und der Aetherauszug über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und man erhält eis 2-(4-Methylmercaptophenyl)-l,3-di(4-pyridyl)-l-propen in Form eines Oeles. Kristallisation und Umkristallisation dieses Produktes aus Hexan liefert eis 2-{4-Methylmercaptophenyl}-l,3-di(4-pyridyl)-l-propen in Form farbloser Prismen, die bei 96-980C schmelzen.
t.
-* ——"-<■
" 909860/1701 · bad original
Das als Ausgangsraaterial dienende 2-{4-Methylmercaptophenyl)-l,3-di(4-pyridyl')-2-propanol wird durch Umsetzen von 4-Picolyllithinlnrn mit p-Metthylmercaptobenzoylchlorid hergestellt, wobei die Analogie zu der in Beispiel 1 gegebenen Vor- schrift zur Herstellung von 2-Phenyl-l,3~di{4-pyridyl)-2-propanol gearbeitet wird.
Beispiel 6
Eine Lösung von $,g (15,6 MiIIiAoIe) von 2-(4-Methoxyphenyl)-l,3-di(4-pyridyl)-2-propanol in 75 ml Schwefelsäure (75#) wird hergestellt und diese 1 Stunde bei 100° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 250 ml einer konzentrierten Ammoniumhydroxydlösung gegeben, die mit 500 g Eis versetzt ist. Das Geraisch wird mit Aether extrahiert und die Aetherextrakte über Magnesiumsulfat getrocknet. Einengen der Extrakte liefert ein .. farbloses OeI. Kristallisation dieses Oeles aus Hexan liefert 2-(4-Methoxyphenyl)-l,3-di(4-Pyridyl)-l-propen, das bei 57-6O0C schmilzt.
Das als Ausgangsmaterial dienende 2-(4-Methoxyphenyl)-l,3*dii4-pyridyl)-2-propanol wird in der gleichen Art wie in Beispiel 1 für die Herstellung von 2-Phenyl-l,3-di{4-pyridyl)-2-propanol beschrieben durch Umsetzung von 4-Picolyllithium mit p-Methoxybenzoylchlorid hergestellt.
309860/1701
Beispiel 7
(A) 50 g U72,3 Millimol) von 2-Phenyl-l,3-di(4-pyridyl}-2-propanol werden in 600 ml 3 η Salzsäure gelöst. DiesesGGemisch wird mit Wasserstoff bei einer Temperatur von 55-60 unter 60 Atmosphären-Druck in Gegenwart von 5 g eines Platinkatalysators hydriert. Nach Beendigung der Hydrierung erhält man eine klare farblose Lösung. Der Katalysator wird abfiltriert und das Pi!trat mit einem kg Eis gekühlt und unter Verwendung von 10 η Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Es fällt ein OeI aus, das durch 4-maliges Extrahieren mit Jeweils 200 ml Methylenchlorid aufgenommen wird. Die Methylenchloridauszüge werden vereinigt und mit Wasser gewaschen, wobei 2-mal jeweils 100 ml Wasser zur Verwendung gelangen. Die Methylenchlorid- · Auszüge werden erneut gewaschen, dieses Mal durch Verwendung von 2-mal jeweils 100 ml einer gesättigten Salzlösung. Der gewaschene Extrakt wird Über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält ein OeI.
Der ölige Rückstand wird in 150 ml Isopropylalkohol aufgenommen und mit 70 ml einer Lösung von Salzsäure-Isopropylalköhol versetzt. Das erhaltene Gemisch wird Im Eisbad gekühlt und man erhält ein kristallines Produkt. Die Kristalle werden abfiltriert, mit 100 ml eines Gemisches von Isopropanol-Aether (IiI) gewaschen und getrocknet. Das Produkt 2-Phenyll^-diC^-piperldylJpropan-dinydrochloridhydrat fällt in Form
90 98 SO/1708 badorigW
farbloser Prismen an und schmilzt bei 17O-175°C.
Der restliche Teil des öligen Rückstandes, der nach der in Absatz 1 dieses Beispiels gegebenen Vorschrift erhalten wird, lässt sioh bei I760 und 0,5 mm Hgi. destillieren. Das Destillat kristallisiert nach dem Abkühlen. Die so erhaltenen Kristalle werden aus Hexan umkristallisiert und liefern die freie Base 2-Phenyl-l,3-di(4-piperidyl)propan in Form farbloser Prismen, die bei 69-72° schmelzen.
Zu 4 g (0,014 Mol) 2-Phenyl-l,3-di(4-Piperidyl)-propan werden 90 ml Isopropanol und 2,9 g (0,02 Mol) konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Nach 30 Minuten wird die Lösung filtriert und das 2-Phenyl-l,3-di(4-piperidyl)-propan-dlsulfatsalz 2-mal aus einem Methanoläthergemisch j[l:l) umkristallisiert, wobei farblose Prismen vom Schmelzpunkt 222-235°C anfallen.
Zu 4 g (0,014 Mol) 2-Phenyl-l,3-di(4-piperldyl)-propan werden 100 mjL Methanol und 3,4 g (0,029 M<>1) 85JGige Phosphor-
- i
säure gegeben. Ee wird eine Stunde gerührt und 50 ml Aether augesetzt. Das 2-Phenyl-l,3-dl(4-piperidyl)-propan-<U.j>h>^jp^atsalB wird abfiltriert und zwar aus einem Oemitch von 15 ml warmem Wasser und 15 ml Methanol urakristallifiet-ti Ha*i erhält
Stäbchen, die bei 217-2310C ecbjneX*env . - > ,
' . ■■' . ■ . ■'■...·-.'■* ·'·■■ ■ ■ * *
Zu einer Lösung von 5 g (17,44 Minimal) 2-Phenyl-l,3-
909850/170$ l\.nno -*
BAD ORIGINAL
di(4-piperidyl)propan in 15 ml Aethanol wird eine heisse Lösung von 6,06 g (52,2 Millimol) Maleinsäure in I5 ml Aethanol hinzugefügt. Auf langsame Zugabe von 200 ml Aethylaether fällt das 2-Phenyl-l,3-di(4-piperidyl)propan dimaleinsaure Salz in Form farbloser Prismen vom Schmelzpunkt I6O-17I C aus.
(B) Bin Gemisch bestehend aus 5 g (0,0174 Mol) l,3-Di(4-piperidyl)-2-phenylpropan hergestellt naoh der im Abschnitt A dieses Beispiels gegebenen Vorschrift, 4,5 g (0,088 Mol) 90$iger Ameisensäure und 1,1 g (0,0387 Mol) 37j5#iger Formaldehydlöaung wird 15 Stunden am Rückfluss erhitzt. Danach werden 5 ml Salzsäure zugefügt und das Gemisch unter vermindertem Druok fast bis zur Trockene eingedampft. Die Lösung wird mit 10 η NatriumhydroxydlÖsung alkalisch gemacht und danach 2-mal mit jeweils 50 ml Aether extrahiert. Die Aetherextrakte werden vereinigt, mit 40 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, Über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene gebracht.
Pas so erhaltene farblose OeI wurde aus Aether kristallisiert. Man erhält l,3-Bls(l-methyl-4-piperidyi)-2-phenylpropan in Form welsser Stabohen, die bei 96-970C schmelzen.
BAD oniGINAL
909850/110»
Beispiel 8
Dieses Beispiel wird angeführt, um zu zeigen, dass auch eine weitere präparative Methode für die Herstellung von 2-Phenyl-l,3-di(4-piperidylJpropan-dihydrochlorid-monohydrat angegeben werden kann und um eine Vorschrift zur Herstellung von 2-Cyolohexyl-l,3-di(4-piperidyl)propan zu geben.
100 g (0,344 Mol) 2-Phenyl-l,3-di(4-pyridyl)-2-propanol, hergestellt nach der in Beispiel 1 gegebenen Vorschrift werden in 500 ml 75£iger Schwefelsäure gelöst. Diese Lösung wird 2 Stunden lang auf 100 erwärmt. Danach wird das Reaktionsgemlsoh im Eisbad 10 Minuten lang gekühlt und in eine Mischung von Bis und Ammoniumhydroxyd gegossen. Hierbei fällt ein OeI aus, das aus der alkalisch wässrigen Phase unter Verwendung von
Die vereinigten Aetherextrakte werden dreimal mit jeweils 100 ml Wasser gewaschen und zweimal mit 100 ml einer gesättigten Salzlösung. Die gewaeohenen Aetherextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Es hinterbleibt ein OeI und man erhält so ein Gemisch von ols und trans l,3-Di(4-pyridylJ-2-phenyl-l-propen. Dieses. Iaomerengeaisoh wird in einem Liter 3 η Salzsäure gelöst und bei 50-55° und einem Druck von 60 Atm. in der Oegenwart von 3 g Platin als Hydrlerkatalysator hydriert. Nachdem die notwendige Menge Wasserstoff aufgenommen ist, wird der Katalysator
9098SÖ71fÖt BAD ORIGINAL
abfiltriert und man erhält eine klare farblose Lösung. Diese Lösung wird in ein Oeraisoh von 600 ml 1OM Natriumhydroxyd und 1 kg Eis gegossen und 5-mal mit Jeweils 500 ml Aether extrahiert. Die Aetherextrakte werden vereinigt, gewaschen und zwar dreimal mit Jeweils 200 ml Wasser und einmal mit 100 ml einer gesättigten Salzlösung. Die gewaschenen Aetherextraktβ werden über wasserfreiem Natriumsulfatt getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhält ein OeI4 das nach einigem Stehen kristallisiert.
Das so erhaltene kristalline Produkt; besteht im wesentlichen aus 2-Phenyl-l,3-di(4-piperidyl)propan. Es wird in 500 ml Isopropylalkohol gelöst. Zu dieser Lösung werden 128 ml Salzsäure in Isopropylalkohol hinzugefügt. Naoh Zugabe von einem Liter Aether wird das Gemisch im Eisbad gekühlt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und aus einem Gemisch von 500 ml Methanol und einem diktier Aether umkristallisiert. Man erhält 2-Phenyl-l,3-di(4-piperldyl)propan-dihydroohlorldmonohydrat/ das bei 170-175°C schmilzt.
Die in der vorhergehenden Stufe anfallende Mutterlauge wird eingeengt und der Rückstand aus einem Hethanol-Aethergemisch umitristailiBlert. Mari"'erhält 2-Öyciohexyi-i,3-di(^- Piperidyl)propan in Fora sfciiiee Dihydroohlorides, das bei 240-250 unter Zersetzung schmilzt. Das Salz wird in Wasser gelöst und die Lösung mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Die
909850/1705 bad original
wässrige Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert, die Extrakte werden getrocknet und zur Trockene gedampft. Der Rückstand liefert nach Umkristallisation aus Hexan 2-Cyclohexyll,3-di(4-piperidyl)propan in Form farbloser Prismen, die bei 78-8O0 schmelzten.
Beispiel Q
Dieses Beispiel wird in die Beschreibung eingefügt, um eine weitere Darstellungsmethode für 2-Phenyl-l,3-di(4-piperidyl)propan zu beschreiben.
5,3 g (19,3 Millimol) 2-Phenyl-l,3-di(4-pyridyl)propan werden in 200 ml Aethanol gelöst. Die Lösung wird bei 96° und einem Druck von 100 Atmosphären in Gegenwart von ungefähr 1 g Rhodium als Hydrierkatalysator hydriert. Das Reaktionsgemisch wird mit Aethanol aus dem Hydriergefäss gespült und anschliessend der Katalysator durch Filtrieren entfernt. Einengen des Filtrates im Vakuum liefert 5>^ ß eines farblosen Oeles, das nach einigem Stehen zu einer kristallinen Masse erstarrt. Diese kristalline Masse wird aus Hexan umkristallisiert und man erhält 2-Phenyl-l,3-di(4-piperidyl)propan in Form farbloser Nadeln, die bei 70-72° schmelzen. Nach Behandeln dieser Verbindung mit trockenem Chlorwasserstoff in Isopropylalkohol erhält man das entsprechende Dihydrochloridhydrat, ebenfalls in Form farbloser Nadeln, die bei 17O-175°C
unter Zersetzung schmelzen. ~ —_ ^
909850/1705 BAD original
-U-
Beispiel 10
Es wird eine Lösung von 5 g (17 Millimol) 2-Cyclohexyl-l,3-di(4-pyridyl)-2-propanol in 70 ml einer 75#igen (Volumprozent) konzentrierten Schwefelsäure in Wasser hergestellt. Diese Lösung wird 45 Minuten bei 100° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in eine eisgekühlte Ammoniumhydroxydlösung gegossen. Die Jetzt alkalische Lösung wird dreimal mit Aether extrahiert, die Aetherauszüge über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Aluminiumoxyd (Woelm, neutral, Aktivitätsstufe 1) filtriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und man erhält 2-Cyclohexyl-l,3-di(4-pyridyl)propen in Form eines farblosen Oeles. Das OeI wird in 200 ml Aethanol aufgenommen und in Gegenwart von 1 g Rhodium als Hydrierkatalysator bei einer Temperatur von 92° und 100 Atmosphären Wasserstoff hydriert. Nach Beendigung der Hydrierung wird der Katalysator durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und man erhält 2-Cyclohexyl-l,3-di(4-pyridyl) propan als eine farblose Masse wachsähnlicher Plättchen, die bei 74-80° schmelzen.
Der Vollständigkeit halber wird die Herstellung des als Ausgangsmaterial dienende 2-Cyclohexyl-l,3-di(4-pyridyl)-2-propanol im nachfolgenden beschrieben:
BAD ORIGINAL
9098507170$
Eine Lösung von 23,9 g (0*2 Mol) Hexahydrobenzoylchlorid in 75 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird langsam überieinen Zeitraum von 30 Minuten zu einer Lösung von 0,5 4-Picolyl-lithium in 200 ml Tetrahydrofuran hinzugefügt. Während der Zugabe wird die Lösung auf eine Temperatur von ca.
ο
-20 gehalten. Nach beendeter Zugabe rtix3in das Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten bei -20° gerührt, danach weitere 2 Stunden bei Zimmertemperatur. Bs wird nun. 1 Liter Wasser zum Reaktionsgemisch gegeben und die Lösung mit 3 η Salzsäure ange-r säuert. Es bilden sich zwei Schichten, die getrennt werden. Die organische Aase wird zweimal mit jeweils 200 ml Salzsäure extrahiert. Die sauren Auszüge werden vereinigt, dreimal mit jeweils 200 ml Aether gewaschen und dann mit 10 η Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt. Man lässt die alkalische Lösung bei Zimmertemperatur über Nacht stehen und filtriert dann den ausgefallenen Niederschlag abound wäscht zuerst 5-mal mit jeweils 100 ml Wasser und danach 3-mal mit jeweils 100 ml Aether aus. Der Niederschlag wird aus Aceton-Hexan umkristallisiert und man erhält 2-Cyclohexyl-l,3-di(4-pyridyl)-2-propanol in Form farbloser Prismen, die bei 176-178 C schmelzen.
Beispiel 11
Eine Lösung von 13,4 g (46,2 Millimol) eines Gemisches des eis und trans-Isomeren von 2-(2-Pluorphenyl)-l,3-di(4-pyridyl )-l-propen in 200 ml'Aethanol wird in Gegenwart von 1 g
909850/170$
ÖÄD ORIGlW,-1.?.
Rhodium als Katalysator bei einer Temperatur von 100 und einem Druck von 100 Atmosphären Wasserstoff hydriert. Das Hydriergefäss wird mit Aethanol ausgespült und der Katalysator durch Abfiltrieren entfernt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft und man erhält ein farbloses OeI, das langsam kristallisiert. Man erhält so 2-(o-Fluorphenyl)-l,3-di(U-piperidyl)-propan λ in Form von wachsartigen Prismen, die bei 62-72,5°C schmelzen. Behandlung dieser Verbindung mit trockenem Chlorwasserstoff-Isopropylalkohol liefert 2-(o-Fluorphenyl)-l,3-di(4-piperidyl)-propan-dihydrochlorid hemihyd*at, das bei 164-168 C (Zersetzung) schmilzt. Umkristallisation dieses Produktes aus einem Isopropylalkohol-hexangemisch gibt das reine hydratisierte Salz in Form farbloser Nadeln, die bei 169-171 C unter Zersetzung schmelzen.
Beispiel 12
8,5 g (0,0282 Mol) 2-Methyl-l,3-di(4-pyridyl)-propan gelöst in 150 ml 3 π Salzsäure werden mit Wasserstoff in ύ-;χ· Gegenwart von 0,2 g Platin reduziert. Die Hydrierung wird bei einem Druck von 60 Atmosphären Und einer Temperatur zwischen 55 und ungefähr 650C durchgeführt. Die Reaktion wird solange aufrecht erhalten, bis 7 Molaequivalente Wasserstoff aufgenommen sind. Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch zur Entfernung des Katalysators filtriert. Das Filtrat wird mit 10 η Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und J>-xao.l mit jeweils 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchlorid-
909850/1704
ΟΛΠ ORIGINAL
auszüge werden gesammelt und vereinigt, und 3-mal mit jeweils 25 ml Wasser gewaschen. Das Gemisch wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält 2-Methyl-l,3-di(4-piperidyl)-propan in Form eines Oeles. Diese Base wird in" einem kleinen Volumen Isopropanol gelöst und die Lösung dann mit Chlorwasserstoff gesättigt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das feste Produkt aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so 2-Methyl-l,3-di(4-piperidyl)-propan-dihydrochlorid~in Form weisser Prismen, die bei 29I-298 C unter Zersetzung schmelzen.
Beispiel 13
5 g (17,3 Millimol) l,3-Di(4-pyridyl)-2-(p-tolyl)-propan gelöst in 200 ml Aethanol werden mit Wasserstoff in Gegenwart von 1,0 g Rhodium bei einer Temperatur von 95 C und einem Druck von 100 Atmosphären hydriert. Nach Beendigung der Reaktion wird das Hydriergefäss mit Aethanol ausgespült und der Rhodium-Katalysator durch Filtration entfernt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und man erhält 1,3-Di(4-piperidyl)-2-(p-tolyl)propan in Form farbloser Kristalle, die bei 104-107 schmelzen. Umkristallisation der Verbindung aus Hexan liefert das reine Produkt in Form farbloser Prismen, die jetzt bei 1O6-1O8°C schmelzen.
9098 50/1701
Beispiel 14
20 g 2-Phenyl-l,3-di(4-pyridylj-2-propanol, herge-. stellt nach der in Beispiel 1 gegebenen Vorschrift wird mit einem Ueberschuss an Methyliodid behandelt und l8 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das so erhaltene Produkt aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 2-Phenyl-l,3-di(4-pyridyl)-2-propanol-dimethoiodid, das bei 189-19I0C schmilzt.
Die quartäre Verbindung (30g), die wie im vorstehenden Absatz angegeben,hergestellt wurde, wird in 200 ml Aethanol gelöst und 8 Stunden bei 35 Atmosphären und Zimmertemperatur in r>js Gegenwart von 1,0 g Platinoxyd und 10,0 g Kaliumacetat hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Piltrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird zwischen I50 ml Aether und 15 ml Wasser verteilt. Die wässrige Schicht wird mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gestellt und dreimal mit jeweils 100 ml Aether extrahieret. Die Aetherschichten werden vereinigt^ dreimal mit jeweils 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft* Kristallisation und Umkristallisation des Rückstandes aus Cyclohexan liefert li3-Bis{l-methyl-4~ piperidyl)-2-phenyl-2-propanolJ das bei II9-121 C schmilzt-
Eine Lösung von 8,1 g (0,024? Mol) von l,3-Bis(l-methyl-909850/170$
4-piperidyl)-2-phenyl-2-propanol in 100 ml konzentrierter Salzsäure wird I5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das 'Reaktionsgemisch wird im Eisbad abgekühlt, mit 10 η Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und zweimal mit jeweils 100 ml" Aether extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, mit 75 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird -in 40 ml Petroläther aufgenommen und an 100 g basischem Aluminiumoxyd chromatographiert. Die Säure wird mit 100 ml Benzol und ν :'25O ml Aether eluiert. Die zwei Fraktionen werden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Man erhält l,3-Bis(l-methyl-4-piperidyl)-2-phenylpropen in Form eines farblosen Oeles. Die Base wird in Aethanol gelöst, auf 5 abgekühlt und die Lösung dann mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Es fällt ein Salz aus, das aus einem Gemisch von Aethanol-Aether umkristallisiert werden kann. Man erhält lJ3-Bis(l-methyl-4-piperidyl)-2-phenylpropen-di·- hydrochloridhydrat als weisse Nadeln, die bei 270-275 C schmelzen.
Eine Lösung von 0,1 g (0,00323 Mol) l,3-Bis(l-methyl-4.-piperidyl)-2-phenylpropen in 20 ml Eisessig und 20 ml Wasser wird bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart von 50 mg Platin hydriert. Nach Aufnahme eines Mols Viasserstoff wird die Lösung filtriert, mit Wasser gewaschen und mit IO21 Natriumhydroxyd alkalisch· gestellt. Die Lösung wird dann drei-
9098SO/170S BADOR1G1NAL
mal extrahiert, in dem jedesmal 40 ml Aether verwendet werden. Die organischen Schichten werden vereinigt, mit gesättigter Kochsalzlösimg gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Umkristallisation des Rückstandes aus Aether liefert 1,3-Bis( l-jnethyl-4-<piperidyl)-2-phenyl- -propan in Form weisser Stäbchen, die bei 96-97 C schmelzen.
Beispiel 15
Ein Gemisch von 25,0 g (86 Millimol) 2-Phenyl-l,3-di-(4-pyridyl)-2-propanol, hergestellt nach der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift, 1 g Rhodium-Katalysator und 200 ml Aethanol wirö.u mit Wasserstoff bei 110 unter 100 Atmosphärendruck behandelt. Nach Beendigung der Hydrierung wird der Ka- ■ talysator abfiltriert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand, ein farbloses OeI^ durch Stehen zur Kristallisation gebracht. Das so erhaltene Produkt schmilzt bei 64-72 C. Die Substanz wird in Hexan am Rückfluss erhitzt und nach Kristallisation erhält man 2-Phenyl-l,3-di(4-piperidyl)-2-propanol in Form farbloser Prismen, die bei 123-126 .C schmelzen.
Beispiel 16
Eine Lösung von 19,7 g (0,10 Mol) 4-Phenacylpyridin in einem Gemisch von 200 ml Aethanol und 9 rol konzentrierter
. BAD ORIGINAL-
909850/170*
Salzsäure wird in Gegenwart von 1 g Platin als Katalysator bei 30 C und 33 Atmosphären hydriert. Nachdem die erforderliche Menge Wasserstoff aufgenommen ist, wird der Katalysator abfiltriert. Das Piltrat wird im Vakuum eingeengt und man erhält 4-Phenacylpiperidin-hydrochlorid, das aus Methanol umkristallisiert farblose Prismen vom Schmelzpunkt 245-2490C liefert. Das 4-Phenacylpiperidin wird in Form der freien Base erhalten durch Lösen des Salzes in Wasser, Alkalisierung -der .Lösung mit verdünnter Natriumhydroxydlösung, extrahieren der freien Base' mittels DiChlormethan, Waschen der Dichlormethanschicht mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat, gefolgt von anschliessendem Eindampfen bis zu einem öligen Rückstand.
Eine Lösung von 0,88 Mol Phenyl-lithium in ungefähr 300 ml Benzol wird unter Rühren über einen Zeitraum von einer Stunde zu einer Lösung von 0,88 Mol Gamma-picolin in ^QO ml TetrahydrOfUi1HIi (cor-siriigt durch Filtration über neutralem Aluminiumoxyd Wog.Uw) unter Stickstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur von 15-250C während der Zugabe gehalten und.danach wird noch über einen Zeitraum von 30 Minuten bei Zjmmertemperatur nachgerührt. Die Lösung wird unter Rühren abgekühlt und auf einem Temperaturintervall von ungefähr -20 bis -3O0C gehalten. Zu dieser Lösung wird 4-Phenacylpiperidin (0,352 Mol) in 200 ml Tetrahydrofuran tropfenweise während 25 Minuten hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei -20 bis -25 G eine Stunde lang danach noch 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Anschliessend wird mit 50 ml
9098S°/"Ο« BAb ^
Wasser hydrolysiert. Das Reaktionsgemisch wird in 2 Liter Wasser gegeben und mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und die organische Schicht weiter mit 200 ml 3 η Salzsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden vereinigt, ty-mal mit jeweils 300 ml Aether gewaschen und stark alkalisch mittels 10 η Natriumhydroxydlösung gemacht. Der ausfallende Niederschlag wird abfiltriert und sorgfältig mit Wasser gewaschen. Umkristallisati-on aus einem Aceton-Aethergemisch liefert 2-Phenyl-l-(typiperidyl)-3-{ty-pyridyl)-2-propanol in Form farbloser Stäbchen, die bei 125-1280C schmelzen.
Eine Lösung von 7,1 g (2ty,9 Millimol) 2-Phenyl-l-(ty-piperidyl)-3-(ty-pyridyl)-2-propanol in 50 ml Isopropanol wird mit tyO ml einer'5*5 η Lösung von Salzsäure in Isopropanol behandelt. Die Base wird wie in den vorstehenden Abschnitten, beschrieben hergestellt. Das Salz wird mit 200 ml Aether ausgefällt und die überstehende Flüssigkeit abdekantierfc. Der Rückstand wird aus einem Methanol-Aethergemisch umkristallisiert und man erhält 2-Phenyl-l-(ty-piperidyl)-3-{ty-pyridyl)-2-propanoldihydrochlorid monohydrat in Form von farblosen Prismen, die bei l68-178°G unter Zersetzung schmelzen.
Beispiel 17
(A) Eine Lösung von 90 g (Q,3ty Mol) 2-Phenyl-l~(ty-piperi-' dyl)-3-ity-.pyridyl)-2-propanol hergestellt nach der in Beispiel Ϊ6
gegebenen Vorschrift und 1 Liter 9 η Salzsäure wird 17 Stunden am Rückfluss erhitzt und dann in ein Gemisch von 1,2 Liter 10 η Natriumhydroxydlösung und 500 g Eis gegossen. Das ausgefallene OeI wird mit einem Aether-Benzol 1:1 Gemisch 5~mal (jeweils 500 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden 4-mal mit jeweils 200 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert.und im Vakuum-eingeengt. Der Rückstand wird in Aethanol aufgenommen und.ein Aequivalent einer Lösung von Maleinsäure-Aethanol hinzugegeben. Das ausgefallene Salz wird abfiltriert und aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält reines cis-2-Phenyl-3-(4-piperidyl)-l-(4-pyridyl)-l-propen maleinsaures Salz in Form weisser Prismen, die bei 172-1780C unter Zersetzung schmelzen. Cis-2-phenyI-3-(4-piperidyl}-l-(4-pyridyl)-l-propen wird als freie Base durch Auflösen des maleinsauren Salzes in Wasser und alkalisch machen der Lösung mit Natriumhydroxyd, extrahieren der freien Base mittels Dichlormethan, waschen der Dichlormethanschicht mit Wasser, trocknen derselben über wasserfreiem Natriumsulfat und eindampfen der Lösung erhalten.
(B) Eine Lösung von 8,0 g (21,65 Millimol) 2-Phenyl-l-(4-piperidyl)-3-(4-pyridyl)-2-propanol-dihydrochlorid monohydrat, hergestellt nach der in Beispiel 16 angegebenen Vorschrift in 150 ml Wasser wird in Gegenwart eines Platinkatalysators bei Atmosphärendruck und einer Temperatur von 25 G hydriert. Nachdem ai~ berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen istj wird der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wird mit 100 g Eis gekühlt
i.
909850/1705 bad ^ ~~~^
und stark alkalisch gestellt unter Verwendung von 10 η Natriumhydroxydlösung. Das ausgefallene OeI kristallisiert nach Stehen über Nacht und wird aus Hexan umkristallisiert. Man erhält l,3-Di(4-piperidyl}-2-phenyl-2-propanol in Form farbloser Stäbchen, die bei 120-124°C schmelzen.
Beispiel 18
Eine Lösung von 2-Phenyl-3-(4-piperidyl)-l-(4-pyridyl)-1-propen (55,5 Millimol) hergestellt nach der in Beispiel YJ angegebenen Vorschrift in 200 ml Aethanol wird bei einer Temperatur von 45-50 und einem Druck von 33*3 Atmosphären in Gegen wart von 5 g lOjSigem Palladium auf Aktivkohle hydriert. Nachdem die erforderliche Menge Wasserstoff aufgenommen ist, wird der Katalysator filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 25 ml Isopropanol gelöst und 1 Aequivalent einer 5*5 n Lösung von Isopropanol-Salzsäure hinzugefügt. Die Lösung wird abgekühlt und das Produkt durch langsame Zugabe von Aether kristallisiert. Umkristallisation aus einem Isopropanol-Aethergemiseh liefert 2-Phenyl-l-(4-piperidyl)-3-(4-pyridyl)-propan-hydrochlorid als farblose Prismen, die bei I96-207 C unter Zersetzung schmelzen. Die freie Base 2-Phenyl-l-(4-piperidyl)-3-(4-pyridyl)-propan wird durch Lösen des Hydrochlorides in Wasser,alkalisch stellen mit Natriumhydroxyd, extrahieren der freien Base mittels Dichlormethan, waschen der
909850/1705 rad original
Dichlormethanschicht mit Wasser, trocknen des gewaschenen Extraktes über wasserfreiem Natriumsulfat und eindampfen des Extraktes erhalten.
Beispiel IQ
(A) Eine Lösung von 2-Phenyl-l-(4-piperidyl)-3-(4-pyridyl)-propan-hydrochlorid (15,75 Millimol),hergestellt nach der in Beispiel 18 angegebenen Vorschrift in 30 ml Aethanol wird bei 80-9O0C unter einem Druck von 100 Atmosphären in Gegenwart von 1 g Rhodium als Katalysator hydriert. Nachdem die erforderliche Menge Wasserstoff aufgenommen ist, wird der Katalysator abfiltriert und 5 rol einer 5*5 n-Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol zum Filtrat hinzugefügt. Die Lösung wird im Eisbad gekühlt und das Produkt durch Zugabe von 200 ml Hexan ausgefällt. Man erhält 2-Phenyl-l,3-di(4-piperidyl)-propan-dihydrochlorid monohydrat in Form farbloser Nadeln, die bei 170-175 C unter Zersetzung schmelzen.
(B) Eine Lösung von 9,3 g (33,2 Millimol) 2-Phenyl-l-(4-piperidyl)-3-(4-pyridyl)-propan, hergestellt nach der in Beispiel l8 gegebenen Vorschrift in 25 ml 90%iger Ameisensäure, wird im Eisbad gekühlt und mit 10 ml einer 37,5#igen Formaldehydlösung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 17 Stunden auf dem Wasserbad am Rückfluss erhitzt, danach werden 6 ml konzentrierte Salzsäure hinzugefügt und das Gemisch im Vakuum eingedampft. Es
909850/1706
!unterbleibt ein OeI. Der Rückstand wird in 25 ml Wasser aufgenommen und durch Zugabe von IO a" Natriumhydroxyd-Lösung stark alkalisch gemacht. Das ausgefallene OeI wird dreimal mit jeweils 100 ml Aether extrahiert, der Aetherauszug zweimal mit jeweils 50 ml Wasser und dann einmal mit 50iml?iner gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das anfallende OeI wird in 25 ml Methanol gelöst, das Gemisch im Eisbad gekühlt und mit 1 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Nach langsamer Zugabe von Aether kristallisiert l-(l-Methyl-4-piperidyl)-2-phenyl-3-(4~Pyridy1)~ProPan~ciisuli>at in Form farbloser Prismen, die bei 210-222 C schmelzen, aus. Man erhält die freie Base l-£l-Methyl-4-piperidy.;i}-2-phenyl-3-(4-pyridyl)-propan durch Lösen des Disulfates in Wasser und anschliessendes Alkalistellen der Lösung mit verdünnter Natriumhydroxydlösung. Die so in Freiheit gesetzte Base wird mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanschicht wird mit Wasser gewaschen, der gewaschene Extrakt wird über Natriumsulfat (wasserfrei) getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Beispiel 20
Eine Lösung von 4,9 g (l6,7 MillimolJ l-(l-Methyl-4-piperidyl}-2-phenyl-3-(4-pyridyl)-propan, hergestellt nach der in Beispiel 19 angegebenen Vorschrift, in 200 ml 1 η Salzsäure wird in Gegenwart eines Platinkatalysators bei Atmosphären-
imperatur von 25°
909850/170S
druck und einer Temperatur von 250C hydriert. Nachdem die be-
rechnete Menge Wasserstoff aufgenommen ist, wird der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wird mit 100 g Eis gekühlt und mit einer 10 η Natriumhydroxydlösung stark alkalisch gemacht. Das ausgefallene OeI wird dreimal mit jeweils 100 ml einer Aether-Benzolmischung (1:1) extrahiert. Die vereinigten Auszüge werden dreimal mit jeweils 50 ml einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Es hinterbleibt ein farbloses OeI. Dieses ungereinigte und ölige l-(l~Methyl-4-piperidyl)-2-phenyl-3-(4-piperidyl)-propan wird in 25 ml Aethanol gelöst, im Eisbad gekühlt und mit der stöchiometrischen Menge p-Toluolsulfonsäure versetzt. Bei langsamer Zugabe von Aether kristallisiert l-(l-Methyl-4-piperidyl)-2-phenyl-3-(4-piperidyl)-propan p-Toluolsulfonat in Form farbloser Prismen, die bei 153-1560C schmelzen, aus.
Beispiel 21
Eine Lösung von 2,7 g (9,0 Millimol) des rohen 1-(1-Methy1-4-piperidyl)-2-pheny1-3-(4-piperidyl)-propan, hergestellt nach der in Beispiel 20 angegebenen Vorschrift, in 25 ml 90#iger Ameisensäure wird auf dem Eisbad gekühlt und mit 10 ml einer 37,556igen Pormaldehy dlö sung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 21 Stunden auf dem Wasserbad am Rückfluss erhitzt, mit 2 ml konzentrierter Salzsäure versetzt, das Reaktionsgemisch dann im Vakuum eingeengt. Es hinterbleibt ein OeI.
909850/170$ D
BAD
Dieser Rückstand wird in 25 ml Wasser aufgenommen und mit 10 η Natriumhydroxydlösung stark alkalisch gemacht. Das ausgefallene OeI wird dreimal mit jeweils 100 ml Aether extrahiert, der Aetherauszug zweimal mit jeweils 50 ml Wasser und einmal mit 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und auf dem Wasserbad auf ein kleines Volumen eingeengt. Nach Abkühlen der ätherischen Lösung in einem Eisbad kristallisiert l,3-Di-(l-methyl-4-piperidyl)-2-phenylpropan in Form farbloser Stäbchen aus, die bei 96-97 C schmelzen.
Beispiel 22
Eine Lösung von 1,5 g (4,9 Millimol) tris{4-Pyridylmethyl)-methanol in 35 ml Aethanol wird bei 100° und 100 Atmosphären Druck in Gegenwart von 0,25 g Rhodium als Katalysator hydriert. Das Hydriergefäss wird mit Aethanol ausgespült und der Katalysator durch Abfiltrieren entfernt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und es hinterbleibt tris(4-Piperidylmethyl)-methanol, das bei 170-1770C schmilzt. Umkristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan liefert die freie Base in Form farbloser Prismen, die bei 175-179OC schmelzen.
Tris(4-pyridy!methyl)-methanol mit einem Schmelzpunkt von 205-206 C wird durch tropfenweise Zugabe von 0,2 Mol
909850/170$ bad original
Chlorameisensäure-Aethy!ester in trockenem Tetrahydrofuran zu etwa 0,5 Mol 4-Picolyl-lithium bei -40° hergestellt. Das Reaktionsgemisch wird nach Hydrolyse mit Salzsäure in der üblichen Weise aufgearbeitet.
Beispiel 25
Eine Lösung von 12,3 g (38,4 Millimol) 2-(4-Methoxyphenyl)-l,3-di(4-pyridyl)-2-propanol in 300 ml 3 η Salzsäure wird mit Wasserstoff bei 60 C und einem Druck von 60 Atm. in der Gegenwart von 1,0 g Platin als Katalysator hydriert. Nach Beendigung der Hydrierung wird das Reaktionsgemisch filtriert und so der Katalysator entfernt. Das Filtrat wird in eine eisgekühlte Ammoniumhydroxydlösung gegossen. Die Extraktion mit Methylenchlorid gefolgt von trocknen des Auszuges über wasserfreiem Magnesiumsulfat und abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum liefert 2-(4-Methoxyphenyl)-l,3-di(4-piperidyl)-propan in Form eines blassgelben Oeles. Behandlung der so erhaltenen freien Base mit einem Ueberschuss an Maleinsäure in Aethanol liefert das 2-(4-Methoxy-phenyl)-l,3-di(4-piperidyl-propan dimaleinsaure Salz, das bei 17O-174°C schmilzt, Zur Analyse wird aus Aethanol umkristallisiert und die erhaltenen farblosen Prismen schmelzen bei 0
Das als Ausgangsmaterial benutzte 2-.(4-Methoxyphenyl)-l,3-di(4-pyridyl)-2-propanol wird durch Umsetzung von 0,5 Mol 4-Picolyl-lithium mit 0,2 Mol p-Methoxy-benzoylchlorid in
909850/170S
BAD OR1 1GiNAL
Tetrahydrofuran als Lösungsmittel hergestellt,
Beispiel 24
Ein Gemisch von 4,95 g (23 Millimol) l,3~Di(4-pyridyl)~
2-propanol in 100 ml Aethanol wird bei einer Temperatur von
ο
100 C unter 100 Atmosphären Wasserstoff in Gegenwart von 1,0 g Rhodium als Katalysator hydriert. Nach Beendigung der Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und das hinterbleibende farblose OeI durch stehen lassen zur Kristallisation gebracht. Man erhält so l,3-Di(4-piperidyl)-2-propanol in Form farbloser Nadeln, die bei 115-117 ° schmelzen .nach üinkristallisation aus Methanol.
Das l,3-Di(4-pyrldyl)-2-propanol, das als Ausgangsmaterial dient, lässt sich folgendermassen herstellen: Zu 0,5 Mol 4-Picolyl-lithium werden unter Rühren 14,8 g (0,20 Mol) Araeisensäure-Aethylester in 50 ml Tetrahydrofuran unter Rühren und unter Verwendung von trockenem Stickstoff als Schutzgas bei -50 C gegeben. Das Reaktionsgemisch lässt man auf Zimmertemperatur erwärmen uriQrrührinidann über Nacht nach. Das Gemisch wird hydrolisiert und mit 6 N Salzsäure extrahiert. Der saure Extrakt wird mit eisgekühlter Ammoniumhydroxydlösung neutralisiert und die erhaltene Lösung mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen im Vakuum erhält man r,3-Di(4-pyridyl)-2-propanol, das aus Hexan kristallisiert und einen Schmelzpunkt von 95-1050C zeigt.
909850/1701 ,
BAD CP!'
Beispiel 25
2-Isopropyl-l,3-di(4-pyridyl)-2-propanol wird in Analogie zu der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift unter Verwendung von Isobutyrylchlorid als Säurechlorid hergestellt. Das ölartige Produkt, das man erhält, wenn man die organischen Extrakte vereinigt, über Magnesiumsulfat trocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, kristallisiert aus Hexan und zeigt einen Schmelzpunkt von 135-153 C. Dreimaliges Umkristallisieren dieser Verbindung aus einem Gemisch von Aceton-Hexan liefert das reine Produkt in Form farbloser Prismen, die bei 155,5-1570C schmelzen.
Beispiel 26
2-Heptyl-l,3-dij(4-pyridyl)-2-propanol, das in'Analogie zu der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift hergestellt wird, indem man Octanoylehlorid als Säurehalogenid verwendet. Der Niederschlag, der nach Behandlung der sauren Extrakte mit Eis und konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung erhalten wird, lässt sich abfiltrieren und an der Luft trocknen. Das trockene Produkt wird mit 5OO ml heissem Hexan gewaschen. Dreimaliges Umkristallisieren aus einem Aceton-Hexangemisch liefert die. Verbindung in Form farbloser Plättchen, die bei 102-1040C schmelzen.
BAD
909850/1705
Beispiel 27
2-Benzyl-l,3-di(4-pyridyl)-2-propanol wird in Analogie zu der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift hergestellt, indem man Phenyl-acetylchlorid als Säurehalogenid einsetzt. Das Gemisch, das man erhält, wenn die sauren Extrakte mit Eis und Ammoniumhydroxydlösung behandelt werden, wird dreimal mit jeweils 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridauszüge werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum bis auf einen öligen Rückstand eingedampft. Nach Stehen bei Zimmertemperatur über .'. einen Zeitraum von ungefähr 24 Stunden fällt das Produkt in kristalliner Form an. Umkristallisation der Verbindung aus einem Gemisch von Aceton-Hexan liefert farblose Prismen, die bei 153-155°C schmelzen.
Beispiel 28
2-(9-Decenenyl)-l,3-di(4-pyridyl)-2-propanol wird in Analogie zu der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift hergestellt, indem 10-Undecenoylchlorid als Säurehalogenid eingesetzt wird. Der Niederschlag, der ausf-gllt, wenn die sauren Extrakte mit Eis und Ammoniumhydroxydlösung behandelt werden, wird durch Filtrieren abgetrennt. Die Verbindung kristallisiert aus Hexan und zeigt einen Schmelzpunkt von 63-66 C. Nach Umkristallisation aus Hexan erhält man das Produkt in Form farbloser Nadeln, die bei 66-69 G schmelzen.
BAD ORIGINAL
909850/ 17-0-8
Beispiel 29
172 g 4-Picolin werden in 120 ml Aether gelöst und zu 1,5 Liter flüssigem Ammoniak, das 101,5 6 Kaliumamid enthält, hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei der Rückflusstemperatur des flüssigen Ammoniakes gerührt. Danach werden 126,5 S Isonicotinsäuremethy!ester gelöst in 15O ml Aether über den Zeitraum von 30 Minuten hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird ungefähr 4 Stunden bei der Rückflusstemperatur des flüssigen Ammoniaks gerührt. Danach werden 54 g Ammoniumchlorid hinzugegeben und das Reaktionsgemisch dann auf Zimmertemperatur gebracht. Man lässt den Ammoniak absieden. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen. Die so erhaltene wässrige Lösung wird dann mit 145 ml 6 η Salzsäure behandelt, danach wird die neutrale Lösung mit Chloroform extrahiert. Die feste Masse, die sich an der Grenzschicht des Chloroforms und der. wässrigen Lösung bildet, wird abgetrennt und durch Umkristallisation aus Acetonitril gereinigt. Man erhält so l,2,3-Tri(4-pyridyl)-2-propanol, das bei 217-219°C schmilzt.
Beispiel 30
171 g 4-Picolin werden in I50 ml Aether gelöst und zu 101,2 g Kaliumamid in 2 Liter flüssigem Ammoniak gegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten bei der Rückflusstemperatur des
90 9 8 50/17ÖÄ BADORiGlNAL
flüssigen Ammoniaks belassen und dann mit 139 S Pyridin-2-carbonsäure-äthylester, gelöst in I50 ml Aether, versetzt. " Man lässt das Gemisch 45 Minuten bei der Siedetemperatur des flüssigen Ammoniaks und fügt dann 100 g Ammonchlorid zu. Bei Zimmertemperatur wird der Ammoniak verdampft, der Rückstand mit kaltem Wasser gerührt und dann filtriert. Das wässrige Piltrat wird mit Chloroform extrahiert und der Chloroform-Extrakt getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton kristallisiert, die erste Kristallfraktion verworfen und die Aceton-Mutterlauge eingeengt. Man erhält l,3-Di(4-pyridyl)-2-(2-pyridyl)-2-propanol, das nach Umkristallisation aus Aceton bei I55-158 C schmilzt.
Beispiel 51
0,5 Mol 4-Pieolyl-lithium, gelöst in Tetrahydrofuran wird bei ungefähr -3O0C mit 0,2 Mol Puran-2-carbonsäurechlorid, gelöst in 150 ml Tetrahydrofuran, versetzt. Das Säurechlorid wird im Laufe von 60 Minuten tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei ca. -30°C gerührt und danach mit 100 ml Wasser verdünnt. Das Gemisch wird dann dreimal mit jeweils I50 ml 6 η Salzsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden vereinigt und dreimal mit jeweils I50 ml Aether extrahiert. Das Reaktionsprodukt wird dann durch einrühren von 300 ml konzentrierter Ammoniumhydroxydlosung und Versetzen mit 500 g Eis abgeschieden. Während dieses Schrittes wird das Reaktionsgemisch auf einer Temperatur von ungefähr 0° gehalten.
909850/1705
Das beim Arbeiten nach der im vorstehenden Abschnitt angegebenen Vorschrift anfallende Produkt ist eine farblose Kristallmasse, die kräftig mit 400 ml Wasser und 100 ml Methylenchlorid geschüttelt wird. Nach Abfiltrieren erhält man 2-(2-Furyl)-l,3-di(4-pyridyl)-2-propanol, das nach viermaligem Kristallisieren aus Aethanol in Form farbloser Prismen erhalten wird, die bei l42-l44°C schmelzen.
Beispiel 52
0,2 Mol Thiophen-2-carbonsäureChlorid, gelöst in 150 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise über einen Zeitraum von 60 Minuten hinweg und unter Rühren zu einer Lösung von 0,5 Mol 4-Picolyl-lithium ebenfalls in Tetrahydrofuran gelöst, gegeben. Die Zugabe der SäureChloridkomponente wird unter .trockenem Stickstoff als Schutzgas vorgenommen und die 4-Pi-
colyl-lithiumlösung wird auf -30 C vor Zugabe dieses Säurechlorides abgekühlt. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt. Man verdünnt mit 100 ml Wasser und extrahiert dreimal mit jeweils 150 ml 6 η Salzsäure. Die sauren Extrakte werden vereinigt, dreimal mit jeweils I50 ml Aether gewaschen und die angestrebte Verbindung durch Zugabe von 500 g Eis und 300 ml konzentrierter Ammonium-Hydroxydlösung zum Reaktionsgemisch unter Rühren abgeschieden. Während dieses Reaktionsschrittes wird immer so viel Eis der Lösung zugesetzt, dass die Temperatur auf ungefähr O0G eingestellt bleibe.
909850/1705
Das so erhaltene Produkt wird abfiltriert und aus wässrigem Aethanol umkristallisiert. Man erhält 1,3-Di(^- pyridyl)-2-(2-thienyl)-2-propanol in Form gelber Nadeln, die.· bei 96-990C schmelzen.
Beispiel 33 pro Kausei
Kapselherstellung 5 mg
2-Phenyl-l, 3-di(4-pyridyl)propan 17C ng
Lactose 30 rag
Maisstärke 5 Ώ£
Talk 210 ng
Gesamtgewicht
2-Phenyl-l,3-di(4-pyridyl)-propan wird mit Laktose und der Maisstärke in einem geeigneten Mischer vermischt Die erhal tene Mischung wird sodann durch eine Verkleinerungsnaschine gegeben und danach in den Mischer zurückgebracht« Man versetzt mit Talk, mischt gut durch und füllt auf einer Abfüllmaschine in Hartgelatinekapseln ab.
Beispiel 34 Tablettenherstellun/r pro Tablette
2-Phenyl-l,3-di(4-pyridyl)propan 25*00 mg
Lactose 6*1,50 mg
BAD ORIGINAL
909850/1705
Maisstärke 10.00 mg
Magnesiumstearat 0.50 mg
Gesamtgewicht 100 00 mg
2-Pheny1-1,3-di(4-pyridyl)propan wird in einem geeigneten Mischer mit Laktose, Maisstärke und Magneeiumstearat vermischt„ Anschliessend wird die Mischung durch eine Verkleinerungsmaschine gegeben und danach in den Mischer zurückverbracht. Man befeuchtet mit Wasser zu einer dicken Paste, drückt diese Paste durch ein Sieb und trocknet das Granulat. Das erhaltene Granulat wird auf einer Tablettenpressmaschine zu Tabletten mit einem Gewicht von 100 mg verpresst. (Die Tabletten können entweder flach oder bikonvex sein und können eine Bruchrille besitzen.)
Beispiel 35 Taronterale. Form SJQ.JL--
2-Pheny1-1,3-di(4-pyridyl)propan 1 ν σ
Salzsäure In q.s. ad pH 3.0
Wasser für Injektionszwecke q.a. ad i ni
2-Phenyl-l,3-di(4-pyridyl)propan wird in Wasser für Injektionszwecke aufgeschlämmt. Die Wirksubstanz wird durch ianp sames Zufügen von In Salzsäure bis zu einem pH von ungefähr 3 0 j η LöFunf gebracht. D:i·-· Lösung wird at'iiliru-it und 24 U imide n ■-!Γ·κ.ΐ:^-·ΚΠβ'ί11, EC :": ' T η Hl Οι··. H Φ'Τ-i· .Λ..· ^rriif: F LJ '. <-. rkC- ·:
■'-Ti .'■; ; - ; OK BAD OR/G/NAL
filtriert, die Lösung wird in die Ampullen der gewünschten Grosse eingefüllt und unter Stickstoff als Schutzgas eingeschmolzen. Man sterilisiert 20 Minuten bei 120°C. Die Ampullen werden geprüft und diejenigen, die nicht einwandfrei sind, werden verworfen.
Beispiel 36
Suppositorienherstellung pro 1?3 g
Suppo3itorien
2-Pheny1-1,3-di(4-pyridyl)propan 0.010 g
Wecobee M (ein von B.P. Drew Company,
New York hergestelltes hydriertes
Kokosnussöl) 1.245 g
Carnauba Wachs 0.045 g
Man schmilzt Wecobee M und das Carnauba-Wachs in einem geeigneten Behälter, der mit Glas ausgekleidet ist oder aus rostfreiem Stahl besteht, mischt gut durch und kühlt die Mischung auf 450C ab. Man setzt nun den Wirkstoff zu, der feinpulverisiert ist und keine Klumpen aufweist, und rührt, bis eine gleichmässige Dispersion entstanden ist. Sodann wird die Mischung in Suppositorien-Formen gegossen, die ein Suppositoriengewicht von je 1,3 g auf Grund ihrer Grosse liefern. Man kühlt und entfernt die Suppositorien aus den Formen, die einzeln in Wachspapier oder Folien abgepackt werden können*
BAD ORIGINAL 909850/170S
Beispiel 37 Tablettenherstellung pro Tablette
2-Phenyl-l,3-di(4-piperidyl)propan- 10.20 mg
dihydrochlorid-hydrat
Lactose 79.30 mg
Maisstärke 10.00 mg
Magnesiumstearat 0,50 mg
Gesamtgewicht 100.00 mg
v-dihydrο chlorid-hydrat s
2-Phenyl-l, 3-di(4-piperidyx;propan\/wira in einem geeigneten Mischer mit Lactose, Maisstärke und Magnesiumstearat vermischt. Anschliessend wird die Mischung durch eine Verkleinerungsmschine gegeben und danach in den Mischer·zurückverbracht. Man befeuchtet mit Wasser zu einerdicken Paste, drückt diese Paste durch ein Sieb und trocknet das Granulat. Das erhaltene Granulat wird auf einer Tabletteripressmaschine zu Tabletten mit einem Gewicht von 100 mg verpresst. (Die Tabletten können entweder flach oder bikonvex sein und können eine Bruchrille besitzen.) v
Beispiel 38 Kapselherstellung
2-Phenyl-l,3-di(4-piperidyl)propandihydrοchlorid-hydrat Lactose
Maisstärke
Talk
Gesamtgewicht 210 mg 909850/170$
BAD ORIGINAL
pro Kapsel mg
25 mg
150 mg
30
5
2-Phenyl-l,3-di(4-piperidyl)propan-dihydrochlorid-hydrat wird mit Lactose und der Maisstärke in einem geeigneten Mischer vermischt. Die erhaltene Mischung wird sodann durch eine Verkleinerungsmaschine gegeben und danach in den Mischer zurückgebracht. Man versetzt mit Talk, mischt gut durch und füllt auf .einer Abfüllmaschine in Hartgelatinekapseln ab.
Beispiel 39 Parenterale Form pro ml
2-Phenyl-l,3-di(4-piperidyl)propandihydrochlorid-hydrat 5*0 mg
Maleinsäure q.s. ad pH 3?0
wasserfreies Phenol 4t5 mg
Wasser für Injektionszwecke q.s. ad I9O ml
2-Phenyl-l,3-di(4-piperidyl)propan-dihydrochlorid-hydrat wird in Wasser für Injektionszwecke geschlämmt. Die Wirksubstanz wird durch langsames Zufügen von ?Maleinsäure bis zu einem pH von 3,0 in Lösung gebracht. Die Lösung wird abfiltriert und 24 Stunden stehengelassen. Is wird nun erneut durch eine poröse Filterkerze filtriert, die Lösung wird in die Ampullen der gewünschten Grosse eingefüllt und unter Stickstoff als Schutzgas eingeschmolzen. Man sterilisiert 20 Minuten bei 12O0C. Die Ampullen werden geprüft und diejenigen, die nicht einwandfrei sind, werden verworfen.
rl 0 ) ; u $ "bad original
Beispiel 40
Suppositorienherstellung pro 1,3 g
Suppositorien
2-Phenyl-l,3-di(4-piperidyl)propandihydrochlorid-hydrat 0,025 g
Vecobee M (ein von E.P. Drew Company,
New York hergestelltes hydriertes
Kokosnussöl) 1.230 g
Carnauba-Wachs 0.045 g
Man schmilzt Wecobee M und das Carnauba-Wachs in einem geeigneten Behälter, der mit Glas ausgekleidet ist oder aus rostfreiem Stahl besteht, mischt gut durch und kühlt die Mischung auf 45°C ab. Man setzt nun den Wirkstoff zu, der feinpulverisiert ist und keine Klumpen aufweist, und rührt, bis eine gleichmässige Dispersion enstanden ist. Sodann wird die Mischung in Suppositorien-Formen gegossen, die ein Suppositoriengewicht von je 1,3 g auf Grund ihrer Grosse liefern. Man kühlt und entfernt die Suppositorien aus den Formen, die einzeln in Wachspapier oder Folien abgepackt werden können.

Claims (18)

Pat ent anspräche
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
/ A
worin R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohienstoffabomen, Aralkyl, Aryl oder ein heterocyclisches 5- oder 6-gliedriges Radikal darstellt, und die Ringe A oder B oder beide gesättigt sein können, in welchem letzteren Falle das entsprechende Stickstoffatom eine Alkylgruppe tragen kann und besagtes heterocyclisches 5- oder 6-gliedriges Radikal gesättigt ist,
und Salze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass ~in al ηen Alkohol der allgemeinen Formel
Ix
worin A und B die oben angegebene Bedeutung besitzen und R1 die gleiche Bedeutung wie oben für R definiert
BAD ORiGINAL 909850/170S
hat und im Falle dass A und B ungesättigt sind, zusätzlich noch eine Alkenylgruppe mit Z bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Alkinylgruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt,
oder ein Salz dieser Verbindung mit einem Dehydrierungsmittel· behandelt und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
?1
0H2-0=CH
worin R,, A und B die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder ein Salz dieser Verbxndung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators hydriert, erwünschtenfalls eine anfallende aromatische Verbindung hydriert, gegebenenfalls eine auf jeder Stufe des Verfahrens anfallende Verbindung Γ-alkyliert und/oder gegebenenfalls eine derartige Verbindung in ein Salz überführt .
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R2 Alkyl mit.1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl
909850/1705 - —_<v
BAD ORiGiNAL
mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl, Aralkyl oder ein heterocyclisches 5- oder 6-gliedriges Radikal darstellt,
dadurch gekennzeichnet, dass man einen Alkohol der allgemeinen Formel
IT vy— CH0-C-CH ^- 2 ,
OH
worin R, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen Aryl, Aralkyl oder ein heterocyclisches 5- oder 6-gliedriges Radikal darstellt,
mit einem wasserabspaltenden Mittel behandelt und eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
R3
N VS—GH=G-
worin R, die oben angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators hydriert.
3· Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
- - ° -r ■ ■ ; 8AD ORfGlMAL
X-N
CH2-CH-CH2
N-Y
VII
worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und
X und Y jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen,
dadurch gekennzeichnet, dass man einen Alkohol der allgemeinen Formel
X-N.
I -C-C
OH
N-Y
VIII
worin R, X und Y die oben angegebene Bedeutung "besitzen, mit einem wasserabspaltenden Mittel behandelt und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
X-N
CH=C-CH
IX
worin R, X und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators hydriert.
909850/170S
4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
Z-N
CH2-CH-CH2
worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und Z Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,
dadurch gekennzeichnet, dass man einen Alkohol der allgemeinen Formel
H-N
CH2-C-CH2 OH
worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt,
mit einem wasserabspaltenden Mittel behandelt und eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
H-N
XII
worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt,
909850/1704
BAD ORIGINAL
in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators hydriert, erwünschtenfalls die erhaltene Verbindung N-alkyliert und gegebenenfalls den aromatischen Ring entweder vor oder nach der N-Alkylierung hydriert.
5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
H-N
CH2-CH-CH2
N-H
XIII
worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Alkohol der allgemeinen Formel
H-N
CH2-C-CH2 OH
XIV
worin R die in Anspruch 1 angegebene, Bedeiitung besitzt;, mit einem wasserabspaltenden Mittel behandelt und eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel ...
H-N
CH2-C=CH
9098 5 0/1705
N-H
XV
j η (iP.
\cr.u"! Ϊ, 1H. oben -mfrc/obone ~3 ed out. um- borH^t,
pTPOP Hjrjpl.Tnpijp") ΊΙζΡΐηΙν
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkohol der allgemeinen Formel
R1
\- CH2-C-CH2 OH
XVI
worin R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, mit einem wasserabspaltenden Mittel behandelt und die so erhaltene Verbindung hydriert und so eine Verbindung der allgemeinen Formel
H-N
CH2-CH-CH2
XIII
worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, erhält, und erwünschtenfalls letztere am Stickstoff alkyliert.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Mineralsäure als wasserabspaltendes Mittel verwendet wird.
909850/170$
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Palladium oder Platin als Edelmetallkatalysator verwendet wird.
9. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass 2-Methyl-l,3-di(4-pyridyl)-2-propanol als Ausgangsmaterial verwendet wird.
10. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass 2-Pheny1-1,3-di(4-pyridyl)-2-propanol als Ausgangsmaterial verwendet wird.
11. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass l,3-Di(4-pyridyl)-2-(p-tolyi)-2-propanol als Ausgangsmaterial verwendet wird.
12. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass 2-(2-Fluorphenyl)-l,3-di(4-pyridyl)-2-propanol als Ausgangsmaterial verwendet wird.
13. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, dass 2-Phenyl-l,3-di(4-piperidyl)-2-propanol als Ausgangsmaterial verwendet wird.
14. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass 2-Phenyl-lf3-di(-4-pyridyl)-2-propanol als Ausgangsmaterial verwendet wird und men das erhaltene 2-Pheny1-1,3-di(4-piperidyl)-propan erwünschtenfalls N-methyliert.
909850/1705
15. Verfahren nach Anspruch 3> dadurch gekennzeichnet, das 2-Phenyl-l,3-bis(l-methyl-4-piperidyl)-2-propanol als Ausgangsmaterial verwendet wird.
16* Verfahren nach Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet, dass 2-Phenyl-l-(4-piperidyl)-3-(4-pyridyl)-2-propanol der Wasserabspaltung unterworfen und in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators hydriert wird und erwünschtenfalls die erhaltene Verbindung IT-methyliert wird und der aromatische Ring erwünschtenfalls entweder vor oder nach der Methylierung am Stickstoff hydriert wird.
17. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass 1- (l-Methyl-4-piperidyl)-2-phenyl-3"i-(4-pyridyl)-2-propanol der Wasserabspaltung unterworfen und in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators hydriert wird.
18. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, dass l-(l-Methyl-4-piperidyl)-2-phenyl-3-(4-piperidyl)-2-propanol als Ausgangsmaterial verwendet wird.
909850/1705
DE19651545950 1964-07-07 1965-06-21 Verfahren zur Herstellung von substituierten Propan-Verbindungen Pending DE1545950A1 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38093664A 1964-07-07 1964-07-07
US38094964A 1964-07-07 1964-07-07
US76302168A 1968-09-26 1968-09-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE1545950A1 true DE1545950A1 (de) 1969-12-11

Family

ID=27409507

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19651545950 Pending DE1545950A1 (de) 1964-07-07 1965-06-21 Verfahren zur Herstellung von substituierten Propan-Verbindungen

Country Status (6)

Country Link
US (1) US3637675A (de)
BE (1) BE666383A (de)
BR (1) BR6571036D0 (de)
DE (1) DE1545950A1 (de)
FR (1) FR4642M (de)
GB (1) GB1061693A (de)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1456208A (en) * 1972-12-28 1976-11-24 Agfa Gevaert Thermographic processes and recording material for use therein
GB1465669A (en) * 1972-12-28 1977-02-23 Agfa Gevaert Pressure sensitive recording materials and pressure-recording procews
FR2387956A1 (fr) * 1977-04-20 1978-11-17 Unicler Derives de la pyridine et leur preparation

Also Published As

Publication number Publication date
FR4642M (de) 1966-12-05
US3637675A (en) 1972-01-25
BE666383A (de) 1966-01-05
BR6571036D0 (pt) 1973-08-02
GB1061693A (en) 1967-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2144080C2 (de) 4-Acylaminopiperidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten
DE3212682C2 (de)
DE2404113A1 (de) 4-phenylpiperidine und ihre salze mit pharmazeutisch annehmbaren saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2411382B2 (de) 2-Tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphane, Verfahren zur Herstellung und deren Verwendung
DE2002840B2 (de) Neue 23,5-trisubstit-2&#39;-Hydroxy-6,7-benzomorphane
DE1518489A1 (de) Substituierte N-Cyclopropylaethylendiamine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2740562C2 (de)
DD235065A5 (de) Verfahren zur herstellung von n-(2-(4-fluorphenyl)-1-methyl)-n-methyl-n-propinylamin
DE68924751T2 (de) Azacyclische Verbindungen, verwendbar als Arzneimittel.
DE2657978B2 (de) Linksdrehende Enantiomere und Racemate von Trifluormethylthio(und -sulfonyl)cyproheptadinderivaten, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2504250A1 (de) Tetrahydroisochinolin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2107989A1 (de) N-(Furyl-methy])-morphinane, deren Säureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung
DE2514914A1 (de) Verfahren zur herstellung tertiaerer amine
DE2307708A1 (de) Indolamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE2264668A1 (de) Propenylaminderivate und verfahren zu dereb herstellung
DE1545950A1 (de) Verfahren zur Herstellung von substituierten Propan-Verbindungen
EP0000013B1 (de) 4-Phenyl-8-amino-tetrahydroisochinoline, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und Verfahren zur Herstellung dieser Präparate
CH460773A (de) Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-(3-Hydroxyphenyl)-1-phenacyl-piperidinen
DE1810341A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroisochinolin-Derivaten
DE966534C (de) Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Pyridinverbindungen
DE1643265C3 (de) Kernsubstituierte 2-Aminomethylbenzhydrole, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel auf der Basis dieser Verbindungen
DE2339528C3 (de) Basische Äther und ein Verfahren zu deren Herstellung
DE2351027A1 (de) Propanolderivate
DE3020113A1 (de) 2-(1-naphthyl)piperidin-derivat, dessen herstellung sowie die verwendung als antimykotika
DE1620658C (de) l-Phenyl-4-aminopyrazolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung