DE1810341A1 - Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroisochinolin-Derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroisochinolin-DerivatenInfo
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Description
r.hi-j. /.. winder Werft
21.I0V.1968
RAN 4462/4
Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroisochinolin-Derlvaten
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Tetrahydroisochinotjnderivate
und ein Verfahren zur Herstellung derselben.
Die neuen erfindungsgemäss hergestellten TetrahydroisochinolInderivatejaf
sind Verbindungen der. allgemeinen Formel
worin R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R.
909832/UA7 ·
und Rp je eine niedere Alkylgruppe oder zusammen die
Methylengruppe, R, und Rj. je Wasserstoff oder
eine niedere Alkylgruppe oder zusammen die Trimethylen-, Tetramethylen- oder Butadien-(1,3)-ylen-(1,4)-gruppe
bedeuten,
sowie deren sfäureadditionssalze. ·
sowie deren sfäureadditionssalze. ·
Der Ausdruck "niedere Alkylgruppe" wird in dieser Beschreibung verwendet, um geradkettige und verzweigtkettige
Alkylgruppen zu bezeichnen, die eine niedrige Anzahl von Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome,
enthalten (z.B. Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl und Isobutyl). .
Eine interessante Klasse von erfindungsgemäss hergestellten
Derivaten umfasst diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff oder die Methyl- oder Aethylgruppe,
R, und Rp je eine Methylgruppe oder zusammen die Methylengruppe
und R., und Rj+Je Wasserstoff oder eine Methylgruppe oder
zusammen die Trimethylen-, Tetramethylen- oder Butadien-(1,3)-ylen-(1,4)-gruppe bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze.
Die Interessantesten Derivate sindt
l-Methyl-2-i3-(3,4-dimethylphenyl)-propyl]-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
l-Methyl-2-[3-(4-methylphenyl)-propyl]-6,7-dimethoxy-
1$ 2,3,4-tetrahydroisochinolinj
909832/14 47.
rap"1·'·1 ':··'■: ]'■ ■-.■■■ ■ ar
2-[3-(3,4-Dimethylphenyl)-propy1]-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
l-Methyl-2-(3-phenylpropyl)-6,7-dimethoxy-l,2,3,4~ tetrahydroisochinolin;
l-Methyl-2-[3-(4-isopropylphenyl)-propyl]-6,7-dimethoxy-1,2,3^-tetrahydroisochinolin;
l-Methyl-2-[3-{naphthyl-(2)} -propyl]-6,7~dimethoxy-1
*2,3j'^-tetrahydroisochinolin;
l-Methyl-2-[3-(3,4-dimethylphenyl)-propyl]-6J7-methylendioxy-l,2,3»^-tetrahydroisochinolinj
l-Methyl-2-[3-(5,6,7,8~tetrahydronaphthyl-[2])-propyl]-6,7-dimethoxy-l,2,3»i<-tetrahydroisochinolin}
l-Methyl-2-l3-(indanyl-{5])-propyl]-6,7-dimethoxy-1,2,3,4
tetrahydroisochinolinj
l-Aethyl-2-[3-(3,4-dimethylphenyl)-propyl]-6,7-dimethoxy-Ii2,3,4-tetrahydroisochinolinj
und Säureadditionssalze hiervon. Besonders bevorzugt ist hiervon das l-Methyl-2-[3-(3*^-dimethylphenyl)-propyl]-6,7-dimethoxy-l,2,3i4-tetrahydroisochinolin
und Säureadditionssalze hiervon.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der
erwähnten neuen Tetrahydroisochinolinderivate der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man
a) ein Tetrahydroisochinolin der allgemeinen Formel
9098 3? / 1 LUl
worin R, R, und R„ die obige Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
X-CH2-CH2-CH2
III
worin R, und R2. die obige Bedeutung haben und X
Halogen oder eine niedere Alkylsulfonyloxy- oder eine Arylsulfonyloxygruppe bedeuten,
kondensiert, oder dass man
b) ein Amid der allgemeinen Formel
-C-CH2-CH
worin R9 R1, R2, R_-und R^ die obige Bedeutung haben,
mit einem Alkalimetallaluminiumhydrid reduziert, oder dass man
■ 909 8 3 27 U 47 .'
c) ein quartäres Salz der allgemeinen Formel
■—CH2-CH2-CH2
worin R/R-,
und R1, die obige Bedeutung
haben und Hai ein Halogenanion bedeutet,
mit einem Alkalimetallborhydrid, einem Alkalimetallaluminiumhydrid
oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators re duziert, oder dass man
d) ein Säureadditionssalz eines Ketons oder eines
Carbinols der allgemeinen Formel
VIII
worin R, R-, R3, R, und R2, die obige Bedeutung
haben und A eine Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe
bedeutet,
katalytisch,in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und einer
starken Säure, hydriert,.oder dass man
90 9832/1447 ·
■ΐ
e) eine acetylenische oäer olefinische Verbindung der
allgemeinen Formel :
worin R, R,, R«, R- und R^. die-obige Bedeutung haben"
und die punktierte Linie eine fakultative Bindung
darstellt, ". -_ '. -'. .
oder ein Säureadditionssalz hiervon*-katalytisch hydriert und
ein so erhaltenes Produkt gewiinsciitenfalls. in ein Säure-additionssalz
überführt.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Tetrahydroisochinoline
der obigen Formel II sind bekannte Substanzen und können nach bekannten Methoden hergestellt werden.
Die als Äusgangsmaterial verwendeten yerbindungen
der obigen Formel III können beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass man eine Säure der allgemeinen Formel
HO, O'
9 0 9 8 3 2/1447
worin R- und R^, die obige Bedeutung haben,
oder einen niederen Alkylester hiervon, mit einem Alkalimetallaluminiumhydrid· reduziert und die Hydroxylgruppe des
so erhaltenen Alkohols durch ein Halogenatom, eine niedere Alkylsulfonyloxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe substituiert.
Die Reduktion einer Säure der Formel IV oder eines niederen Alkylesters hiervon mit einem Alkalimetallaluminiumhydrid
(vorzugsweise Lithiumaluminlumhydrid) kann in einem
inerten organischen Lösungsmittel (z.B. Aether oder Tetrahydrofuran) bei erhöhter Temperatur (z.B. bei Rtlckflusstemperatur
des Reaktionsgemisches) durchgeführt werden. Die Substitution der Hydroxylgruppe in dem durch Reduktion erhaltenen
Alkohol durch ein Halogenatom kann mittels eines geeigneten Thionylhalogenides (z.B. Thionylchlorid), eines
geeigneten Wasserstoffhalogenids (z.B. Wasserstoffbromid) oder
eines geeigneten Phosphostrilialogenids (z.B. Phosphortribromid
in Aether bei Rückflusstemperatur) durchgeführt werden. Die Substitution der Hydroxylgruppe in dem durch Reduktion
erhaltenen Alkohol durch eine niedere Alkylsulfonyloxygruppe oder eine*1 Arylsulfonyloxygruppe kann mittels eines geeigneten
nieder Alkylsulfonyl- oder Arylsulfony!halogenides
(z.B. Methansulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid) durchgeführt
werden.
Die Kondensation eines Tetrahydroisochinolins der Formel II
909832/1447 .
mit einem Halogenid der Formel III kann unter Verwendung
von mindestens 2 Mol des Tetrahydroisochinolins pro Mol des
Halogenids erfolgen. Bevorzugt verwendet man jedoch äquimolare
Mengen des Tetrahydroisochinolins und des Halogenide, in Gegenwart
einer genügenden Menge eines säurebindenden Mittels^
um das bei der Kondensation freiwerdende/Wasserstoffhalogenid
zu binden.
Geeignete säurebindende Mittel sind Alkalimetallcarbonate (z.B. Natriumcarbonat), Alkalimetallbicarbonate
(z.B. Natriumbicarbonat)oder vorzugsweise tertiäre organische.
Amine wie beispielsweise Triäthylamin oder Pyridln»
Die Kondensation kann in einem Temperaturintervall von etwa 200C bis etwa 300C in einem unter den Kondensationsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt
werden. Polare organische Lösungsmittel sind bevorzugt,.
Eine bevorzugte Ausführungsform der oben beschriebenen
Methode betrifft die Kondensation eines Tetrahydroisochinolins
der obigen Formel II worin R Wasserstoff oder die Methyl oder
die Aethylgruppe bedeutet und R. und R2 je eine Methylgruppe
oder zusammen eine Methylengruppe bedeuten mit einer Verbindung der Formel III, worin R, und R1, je Wasserstoff oder
eine Methylgruppe oder zusammen eine Trimethylen-, Tetramethylen- oder Butadien-(1,3)-yien-(1,4)-gruppe und X ein
Chlor-oder Bromatom bedeuten. Eine besonders bevorzugte Aus-
909832/1447
fUhrungsform betrifft die Kondensation von l-Methyl-6,7-dimethoxy-l^J^-tetrahydroisochinolin
mit J5-(j5,4-Dimethylpheny1)-propylbromid.
Die als Ausgangsmaterial der obigen Formel V verwendeten
Amide können beispielsweise durch UeberfUhrung einer
Säure der obigen Formel IV in das entsprechende Säurehalogenid und Kondensation dieses Säurehalogenides mit einem
Tetrahydro!sochinolin der obigen Formel II erhalten werden.
Die UeberfUhrung einer Säure der obigen Formel IV in ein Säurehaiogenid ( vorzugsweise Säurechlorid) kann in geeigneter
Weise unter Verwendung eines Thionylhalogenids (vorzugsweise Thionylchlorid) in einem inerten organischen Lösungsmittel
(z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol) bei erhöhter Temperatur (z.B. bei Rückflusstemperatur des
Reaktionsgemisches) durchgeführt werden. Die Kondensation
des so erhaltenen Säurehalogenides mit einem Tetrahydroisochinolin
der Formel II kann unter Verwendung von mindestens 2 Mol des Tetrahydroisochinolins pro Mol des Säurehaiogenids
erfolgen. Vorzugsweise werden jedoch äquimolare Mengen des Tetrahydroisochinolins und des Säurehalogenides verwendet und
die Kondensation wird in Gegenwart einer genügenden Menge eines säurebindenden Mittels durchgeführt um das dabei freiwerdende
Wasserstoffhaiogenid zu binden. Geeignete säurebindende Mittel sind tertiäre organische Amine (z.B. Trläthylamin oder Pyridin).
909832/U kl .
■"■■-. 181.Ö341
Die Kondensation kann in einem inerten organischen Lösungsmittel
wie beispielsweise Aetiiylacetat bei einer Temperatur von etwa
200C bis etwa 300C durchgeführt werden«,
Bevorzugte,als Äusgangsmaterial verwendete Amide der
obigen Formel V sind diejenigen, worin R Wasserstoff oder dLe Msthyl-oder Aethylgrappe, R1 und R0 je eine Methylgruppe
oder zusammen die Methylengruppe und .R- und Rj. je Wasserstoff
oder die Methylgruppe oder zusammen die Trimethylen-, Tetramethylen- oder Butadien-{1,3)-ylen-(1,4)-gruppe bedeuten.
Besonders bevorzugt ist dasl-Methyl-2-[3-(3,4-dimethylphenyl)-propi
onyl]-6,7-dimethoxy-1,2,3* 4-tetrahydroisochinolin.
Die Reduktion eines als Ausgangsmaterlältf verwendeten
Amides der obigen Formel ¥ mit einem Alkalimetallaluminlumhydrid
(vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid) kann in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dloxan
oder Diäthyläther und bei einer Temperatur oberhalb der Raumtemperatur,
vorzugsweise bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden.
Die quartären Salze der obigen Formel VI können beispielsweise
durch $uaternlsierung eines Dihyärolsoehlnolins
der allgemeinen Formel
90983
VII
worin R, R. und
die obige Bedeutung haben,
werden mit einem Halogenid der obigen Formel III erhalten w
Die Quaternisierung kann in einem polaren organischen
Lösungsmittel (z.B. einem niederen Alkanol wie Aethanol) bei einer Temperatur oberhalb der Raumtemperatur, vorzugsweise
bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches ,durchgeführt
werden.
Bevorzugte quartäre Salze der obigen Formel VI sind diejenigen, worin R Wasserstoff oder die Methyl- oder Aethylgruppe,
R, wad R2 je eine Methylgruppe oder zusammen die Methylengruppe,
R._ und R2, je Wasserstoff oder eine Methylgruppe oder
zusammen die Trimethylen- Tetramethylen- oder Butadien-(1,3)-ylen-(1,4)-gruppe
und Hai" ein Chlor-oder Bromanion bedeuten.
Besonders bevorzugt ist das l-Methyl-2-[2-(3,4-dimethylphenyl)
-propyl \ -eiT-dimethoxy^* 4-dihydro-isochinoliniumbromid.
Die Reduktion eines quartären Salzes der Formel VI mit einem Alkalimetallborhydrid (z.B. Natriumborhydrid oder
Kaliumborhydrid) kann in einem inerten organischen Lösungsmittel
909832/U47
(z.B. in einem niederen Alkenol wie Aethanol) und bei einer
Temperatur von etwa 200C bis etwa 300C erfolgen„Die- Reduktion
eines quartären Salzes der Formel VI mit einem Alkalimetall- .
aluminiumhydrid ( vorzugsweise Lithiumalurainiumhydrid) kann
in einem inerten organischen Lösungsmittel (z.B. DiäthylSther,
Dioxan oder Tetrahydrofuran) und bei einer Temperatur von etwa 200C bis etwa 5O0C.erfolgen» ■
Die Reduktion'eines quartäreri Salzes der Formel ¥1
mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators kann bei Raum» temperatur und Atmosphärendruck unter Verwendung eines Edel- '
metallkatalysators , wie beispielsweise Palladium oder Platin
durchgeführt werden. Bevorzugt wird ein Platinkatalysator, Diese Reduktion kann-in einem niederen Alkanol wie beispielsweise
Aethanol erfolgen. Unter gewissen Umständen kann es'
möglich oder sogar wünschenswert sein die Reduktion ,bei Verwendung eines Alkalimetallborhydrids oder bei Verwendung von
Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators ,ohne Isolierung
des quartären Salzes aus dem Medium, in welchem es gebildet wurde,durchzuführen.
Die Säureadditionssalze von Ketonen oder Carbinolen der obigen Formel VIII können beispielsweise durch Reaktion
eines Tetrahydroisochinolins der Formel II oder eines Säureadditionssalzes
hiervon,mit Formaldehyd und einem Keton der allgemeinen Formel
909832/14 47 .
IX
worin 'R_ und R2, die obige Bedeutung haben.
mittels einer Mannich-Reaktion und gewünschtenfalls Reduktion
der erhaltenen Ketone zu den entsprechenden Carbinolen, entweder katalytisch oder durch Behandlung mit einem Alkalimetallaluminiumhydrid
oder Alkalimetallborhydrid und wenn nötig, Ueberführung der erhaltenen Ketone oder Carbinole in Säureadditionssalze,
hergestellt werden. Bevorzugte Säureadditionssalze von Ketonen und Carbinolen der obigen Formel VIII sind
diejenigen worin R Wasserstoff oder die Methyl- oder Aethylgruppe, R1 und R« je eine Methylgruppe oder zusammen die
Methylengruppe und R, und R2, je Wasserstoff oder eine Methylgruppe,
oder zusammen die Trimethylen-,Tetramethylen- oder Butadien-(1,J)-ylen-(1,4)-gruppe bedeuten. Besonders bevorzugt
ist das l-Methyl-2-(3-(3,4-dimethylphenyl)-3-(hydroxy oder
oxo)-propyl3-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid.
Die katalytische Hydrierung eines Säureadditionssalzes eines Ketons oder Carbinols der obigen Formel VIII kann in Gegen
wart einer starken Säure, vorzugsweise in Gegenwart von Salzsäure oder Perchlorsäure durchgeführt werden. Die katalytische
Hydrierung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel,
909832/ 1447 ·
. -- 18 TO34 t
wie einem niederen Alkenol■"( z.BV-Methanol) erfolgen;«, Die
Reduktion kann bei Raumtemperatur.und - Atmosphärendrucfc - .
durchgeführt werden* -obwohl auch hoiaere oder .niedriger Temperaturen
und/oder Drucke gewünsehtenfalls angewendet werden
können. . ' --.".- .". ■ ■'■.-." ;
Die acetylenischenVerbindungen der -.obigen-·- Formel X
können beispielsweise dadurch erhalten werden," dass man-.ein"
substituiertes Acetylen der allgemeinen Formel ■ ■
XI
worin R_ und Rj, obige Bedeutung haben, ' ...- . ■
mit einem (nieder Alkyl)-magnesiumhalogenid und Formaldehyd
behandelt, die erhaltene metallorganische Verbindung hydrolysiert,
den so erhaltenen acetylenisehen Alkohol der allgemeinen Formel
HO-CH2-C=C-// ^Y--R-, XII
worin R_ und Rj, die obige Bedeutung haben*
in ein entsprechendes Bromid, oder Chlorid überführt und dieses
Chlorid oder Bromid mit einem Tetrahydroisochlnolin der obigen
909832/U47 -
Ί810341
Formel II kondensiert.
Die Behandlung eines substituierten Acetylene der obigen Formel XI mit einem (nieder Alkyl)-magnesiumhalogenid
(vorzugsweise Aethylmagnesiumbromid) und Formaldehyd kann
unter den üblichen Bedingungen für Grignardreaktionen erfolgen. So kann ein substituiertes Acetylen der Formel XI zu einem
(nieder Alkyl)-magnesiumhalogenid in trocknem Aether gegeben werden und gasförmiges Formaldehyd durch das resultierende
Gemisch geleitet werden. Die so erhaltene metallorganische
Verbindung kann in üblicher Weise hydrolysiert werden; beispielsweise
durch Behandlung mit einer wässrigen Ammoniumchloridlösung. Die Ueberführung des erhaltenen acetylen!sehen
Alkohols der Formel XII in ein entsprechendes Chlorid oder Bromid, kann unter Verwendung eines Phosphortrichlorides oder
Phosphortribromldes durchgeführt werden. Diese Ueberführung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel (z.B. in
Aether) und in Gegenwart einer tertiären organischen Base
(z.B. Pyridin), bei einer Temperatur unterhalb Raumtemperatur (z.B. 00C erfolgen). Die Kondensation der so erhaltenen Chloride
oder Bromide mit einem Tetrahydroisochinolin der Formel II, kann unter Verwendung von mindestens 2 Mol Tetrahydroisochinolin
pro Mol des Chlorids oder Bromids erfolgen. Bevorzugt ist jedoch die Verwendung äquimolarer Mengen an Tetrahydroisochinolin und
des Chlorids oder Bromids und unter Verwendung einer genügenden Menge eines säurebindenden Mittels, um den bei der Reaktion
freiwerdenden Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff zu binden.
909832/1447 ·
16 Γ - 181
Bevorzugte säurebindende Mittel sind tertiäre organische
Aminej-wie beispielsweise Triäthylamin und Pyridin. Die Kondensation kann bei einer Temperatur von etwa 20üC bis etwa
300C in einem organischen Lösungsmittel,welches unter den
Kondensationsbedingungen inert ist, durchgeführt werden (bei*
spielsweise in Aceton)» .
Die äthylenischen Verbindungen der obigen Formel X können in Cis» oder Transform vorliegen und können-beispielsweise dadurch erhalten werden« dass man' ein Halogenid der
allgemeinen Formel
XIII
worin R_ und Rj, die obige Bedeutung haben und
X^ ein Chlort, oder Bromatom bedeutet*,
mit einem Tetrahydroisochinolin der obigen Formel II kondensiert.
Diese Kondensation kann in ,,zur Herstellung der acetyle-
durchgeführt nlschen Verbindung der Formel X,analoger -Weise fe€*g0s*#4i4-
CO werden. Alternativ hierzu kann die eis-äthylenische Verbindung
ο
^ der Formel X durch katalytische Hydrierung einer acetyleniscneii
ro Verbindung der Formel X11In Gegenwart eines teilweise des»
^ aktivierten Palladiumkatalysators^erhalten werden» Geeignete
<ϊPalladiumkatalysatoren sind solche, welche teilweise mit Blei
Wismut, Kupfer, Zink, Zinn, Quecksilber, Cadmium oder Thorium desaktiviert wurden, wobei solche besonders bevorzugt sind,
welche teilweise mit Blei desaktiviert wurden in Gegenwart von Chinolin. Diese katalytische Hydrierung kann in
einem inerten organischen Lösungsmittel (beispielsweise in einem niederen Alkanol wie Methanol) bei Raumtemperatur
und Atmosphärendruck erfolgen.
Bevorzugte acetylenische und olefinische Verbindungen der Formel X sind solche, worin R Wasserstoff oder die Methyloder
Aethylgruppe, R, und Rg je eine Methylgruppe oder zusammen
die Methylengruppe und R-, und Rj, je Wasserstoff oder
eine Methylgruppe oder zusammen die Trimethylen-,Tetramethylenoder
Butadien-(l,3)-ylen-(l,4)-gruppe bedeuten. Besonders
bevorzugt ist das l-Methyl-2~ij5-(3.>4-dimethyl-phenyl)— propyn-(2)-yl]-6,7-dimethoxy-l,2,5,^-tetrahydroisochinolin,
sowie das l-Methyl-2-[3-(3,4-dimethyl-phenyl)-allyl]-6,7-dimethoxy-l,2,3,
4-tetrahydroisochinolin.
Die katalytische Hydrierung einer acetylenischen oder olefinischen Verbindung der Formel X ,oder eines Säureadditionssalzes
hiervon,kann unter Verwendung von Platinoxyd oder Palladium als Katalysator erfolgen. Andere Kata-
° lysatoren, wie beispielsweise Raney-Nickel können eben-
(J0 falls verwendet werden. Die katalytische Hydrierung kann
"*- in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels (bei-"T
spielsweise in Gegenwart eines niederen Alkanol, wie Methanol)
- lö -
bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck erfolgen. Es können
auch höhere oder niederere Temperaturen und/oder Drucke verwendet werden. Die Hydrierung kann, wenn nötig oder falls
erwünscht ohne Isolierung der acetylenischen oder olefinischen
Ausgangsverbindung aus dem Reaktionsmedium in welchem sie hergestellt wurde* erfolgen.
Diejenigen Verbindungen der' obigen Formel I-, worin R eine
niedeife Alky!gruppe bedeutet, enthalten ein asymmetrisches
Kohlenstoffatom und kommen in Form eines stereoisomeren Racemates
vor. Gewünschtenfalls kann dieses Raeemat in die optisch aktiven
Isomeren nach bekannten Methoden gespalten werden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation von entsprechenden
Salzen. Die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der
Formeln II, V, VIII und X worin R eine niedere Alkylgruppe
bedeutet, können ebenfalls in die optischen Isomeren gespalten werden und diese Isomeren können,entsprechend den vorhergehend
■ beschriebenen Methoden, zur Herstellung der gewünschten Isomeren
der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel I sind viskose OeIe mit
basischen Eigenschaften. Sie können mittels anorganischer Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure und mit organischen Säuren, wie Essigsäure,
(o Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Oxalsäure oder
^ Toluolsulfonsäure in Säureadditionssalze übergeführt werden.
κ) Diese Salze sind kristallin, in Wasser und in Lösungsmittel,
wie Methanol und
Aethanol löslich und relativ unlöslich in nicht polaren
Lösungsmitteln, wie beispielsweise Benzol und Aether.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen, d.h. die Verbindungen der Formel I und deren
Säureadditionssalze haben analgetische und amoebicide Eigenschaften.
Die Verfahrensprodukte können daher als Heilmittel in
Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche diese Produkte in Mischung mit einem für die enterale, z.B. orale,
oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen Trägermaterial·*
enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können für die enterale, z.B. orale oder parenterale Verabreichung
bestimmt sein. Zu den festen Präparaten für die orale Verabreichung
gehören Tabletten, Pillen, Pulver, Kapseln und Körner, wobei der Träger anorganisch, z.B. Talk, oder organisch, z.B..
Lactose oder Stärke sein kann. Zusatzstoffe, wie z.B. Magnesiumstearat (ein Gleitmittel), können ebenfalls vorhanden sein. Zu
den flüssigen Präparaten für die orale Verabreichung gehören Emulsionen, Lösungen und Suspensionen, und in solche Präparate
können Verdünnungsmittel, die gewöhnlich in der Pharmazie verwendet werden, z.B. Wasser und Paraffinöl, einverleibt werden.
ο Die flüssigen Präparate können die Form von sterilen wässrigen
oo oder nicht wässrigen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen haben,
Polyoxyäthylenglycole und pflanzliche OeIe sind brauchbare
Suspendiermedien. Emulgatoren, Dispergiermittel und andere Hilfsstoffe können ebenfalls vorhanden sein» Die pharmazeutischen
Präparate können üblichen pharmazeutischen Operationen unterworfen werden, und es können auch andere pharmazeutisch wertvolle Materialien darin vorhanden sein.
Beispiel 1 - -
5*7 g (0,025 Mol) 2-(2,4-Dimethylptoenyl)-propylbromid
werden_auf einmal zu einer Lösung von 5*2 g (0,025 MbI)
6,7-Dimethoxy~l-methyl-iJ12j,3i4-tetrahydroisochinolin und
2,5' g (0,025 Mol) Triäthylamin in 25 ml Aceton gegeben» Das
resultierende Gemisch wird 3 Tage bei Raumtemperatur stehen
gelassen, während welcher Zelt Triäthylamin-hydrobromld ■
in Kristallform 'ausfällt. Die Kristalle werden abfiltriert
und das FiItrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird
mit verdünnter Natriumhydroxydlösung basisch gestellt.und zweimal mit Aether extrahiert. Die vereinigten Aetierextrakte
werden mit Wasser und Sole gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Um nichturagesetstes
6,7-Dimethoxy-lHriethyl-l,2,;%4-tetrahydrQiSQGhInolln zu
entfernen, wird das rückständige OeI an Aluminiumoxyd chromatographiert
unter Verwendung von Benzol als ElutionsmitteX. Das
° Eluat wird eingedampft und man erhält ein schwaohgelbes
ω OeI. Eine äthanolische Lösung hiervon wird mit äthanolischem
^ Chlorwasserstoff behandelt und der erhaltene Niederschlag
j^ wird aus Isopropanol umkristallisiert« Man erhält
4,4 g 6,7-Dimethoxy-l-methyl-2-[3-(3,4-dimethylphenyl)-propyl3-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid
in Form von weissen Prismen rait einem Schmelzpunkt von 172-174°C.
Das hierbei als Ausgangsmaterial verwendete 3-(3.Λ-Dimethylphenyl)-propylbromid
kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 103 g (0,5 Mol) Aethyl-3-(3,4-dimethylphenyl)-propionat
in 300 ml trockenem Aether wird tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 19 g (0,5 Mol)
Lithiumaluminiumhydrid in 400 ml trockenem Aether in solchem.
Weise zugesetzt, dass das Gemisch noch leicht am Rückfluss kocht. Das resultierende Gemisch wird während 1 Stunde am
Rückfluss erhitzt und dann mit Eis abgekühlt. 50 ml Aethylacetat werden zugesetzt^ um das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid
zu zersetzen. Hierauf wird verdünnte Schwefelsäure zugesetzt, das erhaltene Gemisch durch Diatomeenerde
filtriert, die Schichten getrennt und die wässrige Schicht zweimal mit Aether extrahiert. Die vereinten organischen
Lösungen werden mit Wasser und Sole gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck
eingedampft. Das zurückbleibende farblose OeI wird destilliert
und man erhält 75*7 g 3-(3»4-Dlmethylphenyl)-propanol mit
einem Siedepunkt von 100-104°c/0,6 mm.
28 g (9,83 ml) Phosphortribromid werden während 0,25 Stunden zu einer, in einem Eis/Salzgemisch gekühlten Lösung^
von. 4l g (0,25 Mol) 3-(3,4-Dimethy!phenyl)-propanol in 50 ml
909832/U47
trockenem Aether und 4 ml Pyridin gegeben. Das erhaltene
Gemisch wird drei Stunden"am Rückfluss erhitzt, in Masser
gegossen und dreimal, mit Aether extrahiert-. Die vereinten Extrakte werden nacheinander mit verdünnter Natriumcarbonatlösung
,Wasser und Sole gewaschen, Über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet, abfiltriert und unter vermindertem Druck
eingedampft. Das zurückbleibende OeI wird destilliert und
man erhält 41,5 g 3-(3,4-Mmethylphenyl)-propylbromid inForm
eines farblosen Oeles mit einem Siedepunkt von 108-110°c/
1,5 mm,
Beispiel 2 . .. " "
Ein Gemisch von 2,0? g (0,01 Mol) {-)-6,7-DimethQxyl-methyl-l^^^-tetrahyöTQisochinolinj,
2,0 g (0,02 Mol) Triäthylamin und 2,27 g (0,01 Mol) 3-(J,4-Dimethy!phenyl)-propylbromid
in 20 ml N,lf--Dimethyl formamid wird 2 Stunden
am Rückfluss erhitzt, hierauf über Macht abkühlen gelassen
und dann in 200 ml Wasser gegossen. Das resultierende Ge- .
misch wird mit Natriumhydroxydlösung basisch gestellt und
zweimal mit Aethylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte werden mit Wasser und Sole gewaschen, Über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Um geringe Mengen nichtumgesetztes (-)-6,7-Dimethoxyl-methyl-l,2,3i4-tetrahydrolsochinolin
zu entferne^ wird das zurückbleibende schwachgelbe OeI (3 g) in Benzol gelöst und
an einer Kolonne mit aktiviertem Aluminiuinoxyd unter Verwendung
809832/1447
von Benzol als Elutionsmittel chromatographiert. Die Eluate werden eingedampft und man erhält ein farbloses OeI* Eine
äthanolische Lösung dieses Oeles wird mit ä$hanolischem
Chlorwasserstoff behandelt, worauf dann Aether zugesetzt wird. Der erhaltene Niederschlag wird aus Aethanol umkristallisiert
und man erhält 2 g (+)-6,7-Dimethoxy-l-methyl-2-[3-(3,4-dimethylphenyl)-propyll-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid
in Form von weissen Kristallen mit einem Schmalζ-punkt
von l89-190°Cj |α]^κ mi. » + 111»9P (c= 0,5 in Aethanol).
Das als Ausgangsmaterial verwendete (-)-6,7-Dimethoxyr
l-methyl-l,2,3*4-tetrahydrolsochinolin kann gemäss Späth
und Dengel in Ber.» 1958» ü* 113*durch Spaltung des entsprechenden
Racemates in seine optischen Antipoden mittels d-Weinsäure ujiöl· !-Weinsäure erhalten werden.
Das ebenfalls als Ausgangsmaterial verwendete j5-(3>4
Dimethylphenyl)-propylbromid kann in zu Beispiel 1 analoger Weise hergestellt werden.
o Ein Gemisch von 5,3 g (0,0256 Mol) (+)-6,7-Dimethoxy-
CD -
l-methyl-l^^^-tetrahydroisochinoiin, 5*1 g (0,051 Mol)
ü Triäthylamin und 5,8 g (0,0256 Mol) 3-(3f4-Dimethylphenyl)-
*"" propylbromid in 70 ml N,N-Dimethyl-formamid wird während 2 Stundm
am Rückfluss erhitzt, danach über Nacht abkühlen gelassen und
hierauf in zu Beispiel 2 analoger Weise aufgearbeitet. Man
erhält 4,4g (-)-l-Methyl-2-[5-(5,4-dimethylphenyl)-propyl]»
6 s 7-<äime thoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid
in Form von weissen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 189-19O°C (aus Aethanol);
^365 m **' ~112° (°~ °'5 in Aethanol). '
^365 m **' ~112° (°~ °'5 in Aethanol). '
Das als Ausgangsmaterial verwendete (+)-6,7-Dimethoxy
l-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin kann gemäss Späth
und Dengel in Ber., 1938, 21* 1]L3* durch Spaltung des entsprechenden
Racemates in seine optischen Antipoden mittels d-Weinsäure und 1-Weinsäure erhalten werden.
Das ebenfalls als Ausgangsmaterial verwendete"3-(3*4-Ditnethylphenyl)-propylbromid
kann in zu Beispiel 1 analoger Weise hergestellt werden.
4 g (0,02 Mol) 3-Phenylpropylbromid werden bei Raumtemperatur
auf einmal zu einer Lösung von 4,14 g (0,02 Mol) 6,7-Dimetho:^-l-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin und
co 2,02 g (0,02 Mol) Triäthylamin in 20 ml Aceton gegeben,
ο
^ Das erhaltene Gemisch wird 3 Tag® hei Raumtemperatur stehen
po gelassen, wobei Kristalle von Triäthylamin-hydrobromid aus-
^ fallen. Anschliessend wird das Aceton abgedampft und der
^3 Rückstand zwischen verdünnter Natriumhydroxydlösung und Aether
verteilt. Die Schichten werden getrennt, die wässrige alkalische
Lösung wird mit Aether extrahiert, die vereinigten ätherischen
Lösungen werden mit Wasser und Sole gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende blassgelbe OeI wird an Aluminiumoxyd unter
Verwendung von Benzol als Elutionsmittel chromatographiert. Das Eluat wird zur Trockene eingedampft und das zurückbleibende
farblose OeI in Aethanol gelöst. Aethanoliseher Chlorwasserstoff wird zugegeben und der Niederschlag aus
Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 4,6 g 1-Methyl-2-(j5-phenylpropyl)-6,7
-dimethoxy-l^J^-tetrahydroisochinolinhydrochlorid
in Form von weissen Prismen mit einem Schmelzpunkt
.von 181-182°C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Phenylpropylbromid
kann wie. folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch von 100 g 3-Phenylpropanol und 330 g
48^-igeiwässrigetBromwasserstoffsäure wird 8 Stunden am
Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt, mit Wasser verdünnt und zweimal mit Aether extrahiert. Die vereinten Aetherextrakte
werden mit Natriumcarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält
130,8 g 3-Phenylpropylbromid in Form eines farblosen Oeles
co
mit einem Siedepunkt von 120°c/20 mm.
Beispiel 5... . Eine Lösung von 22 g l-Methyl-2-[3-(3^-dimethylphenyl)-
propionyl ] -6,7-dimethotsj-1,2,5,4-tetrahydroisochinolin in
100 ml trockenem Tetrahydrofuran wird während 0*5 Stunden
unter Stickstoff be^i 0°C*.tropfenweise zu einer gerührten
Suspension von 2,2 g Lithiumaluminiumhydrid in einem, Gemisch
von 50 ml trockenem Aether und 50 ml trockenem Tetrahydrofuran
gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 24 Stunden unter
a ■ - -■-■■■-■■-·*■ ^v.---.,
Rühren am Rückfluss erhitzt. Nach jibkühlen auf O^Cwird überschüssiges
Lithiiaaaluäffliniumhydrid durch vorsichtige Zugabe
von Aethylacetat zersetzt und der Komplex wird durch Zugabe von verdünnter Schwefelsäure zersetzt. Die Schichten werden
getrennt und die organische Schicht mit verdünnter Schwefelsäure extrahiert. Die vereinten, wässrigen, sauren Lösungen
werden mit Aether gewaschen, mit verdünnter Matriumhydroxydlösung basisch gestellt und zweimal mit Aether extrahiert.
Die vereinten ätherischen Extrakte werden mit Wasser und Sole gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und
unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende gelbe OeI wird in trockenem Aethanol gelöst, mit äthanol is ehern
Chlorwasserstoff versetzt und der erhaltene Wiederschlag aus
Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 10,3 S l-Methyl-2-(3-(3,4-dimethylphenyl)-propyl1-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochlnolin-hydrochlorid
in Form von weisseri Primen, mit einem Schmelzpunkt von X70-172°C,
Das als Äusgangsmaterial verwendete l-Methyl-2-[3-(3»4-dime
thy1phenyl)-propionyl]-β,7-dimethoxy-1,2,3» 4-te trahydrο-isochinolin
kann wie folgt hergestellt werden: ϊ; ·
909832/1447 ^
15 ml destilliertes Thionylchlorid werden bei 200C
zu einer Lösung von 15 g 3-(3,4-Dimethylphenyl)-propionsäure
in 15 ml trockenem Benzol gegeben und das erhaltene Gemisch j5 Stunden am Rückfluss erhitzt und hierauf auf Raumtemperatur
abgekühlt. Das Benzol und das überschüssige Thionylchlorid werden unter vermindertem Brück abgedampft und das
zurückbleibende OeI destilliert. Man erhält 15,2 g >(3,4-Dimethylphenyl)-propionylchlorld
mit einem Siedepunkt von 95°C/1 mm.
Eine Lösung von 22 g (0,11 Mol) 3-(j5,4-Dimethylpheny])-propionylchlorid
in 50 ml trockenen Aethylacetat wird während
0,25 Stunden und bei 20eC zu einer gerührten Lösung von
23 g (0,11 Mol) öjT-Dimethoxy-l-methyl-l^Ji^-tetrahydroisochinolin
und 11 g (0,11 Mol) Triäthylamin in 150 ml trockenem Aethylacetat gegeben; es bildet sich sofort ein
weisser Niederschlag von Triäthylaralnhydrochlorid. Das erhaltene
Gemisch wird weitere 3 Stunden gerührt, hierauf der Niederschlag abfiltriert und mit Aethylacetat gewaschen.
Die vereinigten Filtrate und Waschlösungen werden nacheinander mit 2N Chlorwasserstoff säure, Wasser und Sole gewaschen und
hierauf über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und unter vermindertem Druck eingedaapft. Das zurückbleibende'
viskose OeI (38,5 g) wird destilliert und man erhält 1-Methyl-2-{3-(3,4-dimethylphenyl)-propionyl]-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-
tetrahydroisochinolin,mlt einem Siedepunkt von 22O°/lO~ mm,
welches sich in Form einer bernsteinfarbenen, glasartigen Masse
verfestigt. 90983 2/1447 .
- 28'-' MM ."
Eine Lösung von 18,5 ß 6,7-Dimethoxy-2-{;3-(;5,4-dimethylpheny1)-propionyl]-1,2,3,4-tetrahydrolsoehinolin
in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wird tropfenweise
während 0,5 Stunden bei O0C zu einer gerührten Suspension
von 1,9 g Lithiumaluminiumhydrid in einem Gemisch von 50 ml Aether und 50 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das erhaltene Gemisch
wird 24 Stunden am Rückfluss erhitzt und dann in Eis abgekühlt.
UeberschUssiges Lithiumaluminiumhydrid und der Komplex werden hierauf unter sukzessiver, vorsichtiger Zugabe von Aethylacetat
und verdünnter Schwefelsäure zersetzt. Die Schichten werden hierauf getrennt und die organische Schicht mit verdünnter
Schwefelsäure extrahiert. Die vereinten, wässrigen,sauren
Lösungen werden einmal mit Aether gewaschen, mit verdünnter Natriumhydroxydlösung basisch gestellt und zweimal mit
Aether extrahiert. Die vereinten Aetherextrakte werden mit Wasser und Sole gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende schwachgelbe OeI wird in Aethanol gelöst,
mit äthanolischem Chlorwasserstoff versetzt, worauf sich
ein Niederschlag bilde^ welcher aus Aethanol umkristallisiert
wird. Man erhält 12,3 g 6,7-Dimethoxy-2-[3-(3,4-dimethylphenyl)-propyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid
in Form von weissen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 216-219°C.
909832/U47
: 18103Λ1
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6,7-Dimethoxy-2-(3-(j5*^-dimethylphenyl)
-propionyl] -1,2,3* 4-tetrahydroisochinolin
kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von l6,3 g 3-(3,4-Dimethylphenyl)-propionylchlorid
(hergestellt gemäss Beispiel 5) in 100 ml trockriem Aethylacetat wird tropfenweise während 0,25 Stunden und bei
Raumtemperatur zu einer gerührten Lösung von 16 g 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
und 8,4 g Triäthylamin in 150 ml trockenem Aethylacetat gegeben. Das erhaltene Gemisch wird
weitere 3 Stunden gerührt, worauf das ausgefallene Triäthylamlnhydrochlorid
abfiltriert und mit Aethylacetat gewaschen wird. Die vereinten Filtrate und WaschflUssigkeiten werden nacheinander
mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, Wasser und
Sole gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet,
abfiltriert und eingedampft. Das zurückbleibende viskose OeI (26,5 g) wird bei 200°c/l0"2'5 ^11 destilliert und man
erhält 6,7-Dimethoxy-2-[3-(3,4-dimethy!phenyl)-propionyl]-1,2,
3,4-tetrahydroisochinolin, welches sich in Form einer bernsteinfarbenen,
glasartigen Masse verfestigt.
In zu Beispiel 5 und 6 analoger Weise erhält man ausgehend von l-Methyl-2-(3-phenylpropionyl)-6,7~dimethoxyii2,3,4-tetrahydroisochinolin
das l-Methyl~2-(3-phenylpropyl)-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid
mit eine'm Schmelzpunkt von 177-179°C.
909832/UA7
In zu Beispiel $ und 6 analoger Weise erhält man
ausgehend von.l-Methyl-2-[3-(^-methylphenyl)-propionyl]-6,7-dimethoxy-l,2,;5,4-tetrahydroisochinOlin
das l-Methyl-2-[5-(^- methylphenyl)-propyl]-6,7-dimethoxy-l,2,3i^-tetrahydroisochinolin
hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von l89-190°C. ,
In zu Beispiel 5 und 6 analoger Weise erhält man ausgehend von l-Methyl-2-(3-(^-isopropylphenyl)-propionyl]-6,7-dimethoxy-l,2,3j^-tetrahydroisochinolin
das 1-Methy1-2- - [3-(4-isopropylphenyl)-propyl]-6i7-dimethoxy-l,2J,3i4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von
In zu Beispiel 5 und 6 analoger Weise erhält man
ausgehend von l-Methyl-2~/~3-[naphthyl-(2)]-propionyl7-6,7-dimethoxy-1,2,3,4·-tetrahydroisochinolin
das l-Methyl-2-,/3-(naphthyl-(2)
J -propyl7-6ί7-dimethoxy-l,2J3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von
909832/ .1 U7
In zu Beispiel- 5 und 6 analoger Weise erhält man
ausgehend von l-Methyl-2-[j5-(;5,4-dimethylphenyl)~propionyl]-6,7-methylendioxy-l,2,3#^-tetrahydroisochinolin
das 1-Methyl-2-{>-(;5,4-dimethylphenyl)-propyl]-6,7-methylendioxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 200-2020C.
In zu Beispiel 5 und 6 analoger Weise erhält man ausgehend von l-Methyl-2-/f3-{5,6,7,8-tetrahydronaphtnyl-(2)]-propiony^-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochi:iolin
das l-Methyl-2-/~5-{5,6,7,8-tetrahydronaphthyl-(2)j-prapyl/ 5,7-dimethoxy-l^ijf^-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid
";«i einem Schmelzpunkt von 150-1510C.
In zu Beispiel 5 und 6 analoger Weise erhält man ausgehend von l-Methyl-2-^"5-[indanyl-(5)]-propionyl7-6>7-dimethoxy-l^i^i^-tetrahydroisochinolin
das 1 -Methy 1-2-,/"j~ (indanyl-(5) ]-propylZ-ö^-dimethoxy-l^J, 4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von l66-l67°C.
909832/ U47
- 181Ό34! ;
1 g Natriumborhydrid wird zu einer Lösung von l-Methyl-2-i3"(3i^-dimethylphenyl)"propyl]~6J,7-dimethoxy-'3,4-dihydroisochinollniumbromid
in ,40 ml Aethanol gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur'gerührt ■
und dann mit verdünnter Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt..
Das Aethanol wird sodann unter vermindertem Druck abgedampft, das zurückbleibende wässrige Gemisch mit Wasser
verdünnt und dreimal mit Aether extrahiert« Die vereinten Extrakte werden mit Wasser und Sole gewaschen! über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft« Der schwachgelbe ölige Rückstand wird an aktiviertem Aluminiumoxyd unter
Verwendung von Benzol als Elutionsmittel Chromatographiert
und das Eluat wird eingedampft. Eine äthanolische Lösung des zurückbleibenden farblosen Oeles wird mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäure
behandelt und der erhaltene Niederschlag aus Isopropanol umkristallisiert» Man erhält l-Methyl-2-(3-(3,4-dimethylphenyl)-propyl]-6,7-dimethoxy-l,2r3,1l—te'bi'a-·
hydroisochinolin-hydrochlorid in Form von weissen Prismen
mit einem Schmelzpunkt von 170-1720C. Γ ' '
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Methyl»2-[3-(3,4~
dimethylphenyl)-propyl]-6,7-dimethoxy-3,4~dihydroisochinolinlum»
bromid kann wie folgt hergestellt Werdens
Eine Lösung von 4 g 3-(3,4-Dimethylphenyl)-propyl-'
bromid (erhalten gemäss Beispiel 1) und 3,6 g 6,7-Dimethoxy-
9 0 9 8.3 27 U 4 7
l-methyl-3/4-dihydroisochinolin in 20 ml Aethanol wird während
8 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird sodann abgedampft, das zurückbleibende rote OeI mit Aether
angeteigt. Der Aether wird abdekantiert und der Rückstand in warmem Aceton aufgelöst. Die sich durch Reiben abscheidenden
Kristalle werden abfiltriert und zweimal aus Isopropanol umkristallisiert.
Man erhält l-Methyl-2-[>(3,4-dimethylphenyl)-propyl]r-6,7-dimethoxy-3*^-dihydroisochinoliniumbrornid
in Form von schwachgelben Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 169°C.
Eine Lösung von 4 g j5-(3*4—Dime thy lphenyl)-propy 1-bromid
(hergestellt gemäss Beispiel 1) und 3,6 g 6,7-Dimethoxy-l-methyl-3,4-dihydroisochinolin
in 20 ml Aethanol wird 8 Stunden am Rückfluss erhitzt. 1 g Natriumborhydrid
und 20 ml Aethanol werden der gebildeten Lösung von rohem l-Methyl-2-[3-(3,4-dimethylphenyl)-propyl]-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisochinoliniumbromid
zugesetzt und das Gemisch wird weitere 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf
wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt, der Aethanol unter vermindertem Druck abgedampft
und das zurückbleibende wässrige Gemisch gemäss Beispiel A aufgearbeitet. Man erhält 5,8 g 1-Μβ«^1~2-[3-(3,4-dimethylphenyl)-propyl3-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-
isochinolin-hydrochlorld mit einem Schmelzpunkt von 170-1720C.
909832/U47
Eine Lösung von 9,08 g (0,04 Mol) 3-(3,4-Dimethylphenyl)-propylbromid
(hergestellt gemäss Beispiel 1) und 8,76 g (0,04 Mol) ö^-Dimethoxy-l-äthyl^^-dihydroisochinolin
in. 30 ml Aethanol wird 8 Stunden unter Rühren am Rückfluss
erhitzt und dann abgekühlt. Dem erhaltenen Gemisch werden 2 g (0,05 Mol) Natriumborhydrid in kleinen Portionen während
20 Minuten zugesetzt. 20 ml Aethanol werden zugegeben und das
Gemisch weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Aethanol unter vermindertem Druck abgedampft, der
Rückstand mit verdünnter Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und dreimal mit Aether extrahiert.· Die vereinten Extrakte
werden mit Wasser und Sole gewaschen, über wasserfreiem . Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende
schwachgelbe OeI wird an aktiviertem Aluminiumoxyd unter
Verwendung von Benzol als Elutionsmittel chromatographiert und das Eluat wird eingedampft. Eine äthanolische Lösung des
zurückbleibenden farblosen Oeles wird mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäure
behandelt und der erhaltene kristalline Niederschlag
aus Aethanol/Aether umkristallisiert. Man erhält 3g'
l-Aethyl-2-[3-(3,4-dimethylphenyl)-propyl3-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid
in Form von weissen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von Γ59Ο<3. .
909832/1A47
- 3£τ.
20 ml 72^-ige Perchlorsäure und eine Aufschlämmung von 40 g
5^-igem Palladium-Kohlekatalysator in 80 ml Wasser werden unter
Atmosphärendruck und Stickstoff zu einer Lösung von 202 g (0,05 Mol) l-Methyl-2-[3-(3i4-dimethylphenyl)-3-oxo-propyl]-6,7-dimethoxy-l,2,3*il-~tetrahydrolsochlnolin-hydrochlorid
in 2000 ml Methanol gegeben. Das erhaltene Gemisch wird bis zur Aufnahme
von 1 Mol Wasserstoff hydriert (7 Stunden). Anschliessend
wird der Katalysator abfiltriert, das Piltrat unter vermindertem
Druck bis auf ein Volumen von etwa 600 ml eingedampft, dann mit Wasser verdünnt, mit Natrlumhydroxydlösung
alkalisch gestellt und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die zurückbleibende ölige Base (I70 g)
wird in das Hydrochlorid übergeführt und zweimal aus Wasser umkristallisiert. Man erhält l-Methyl-2-[>(3,4-dimethylphenyl)-propyl]-6,7-dimethoxy-l,2,3,il-tetrhydroisochinolin-hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 174-176°C.
0,1 g eines 5^-igen Palladium-Kohlekatalysators und
0,1 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure werden zu einer
Lösung von 0,4 g (0,001 Mol) (+)-l-Methyl-2-[>(3,4-dinBthylphenyl)-3-oxo-propyl3-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-
909832/1U7 ·
hydrochlorid in 15 ml Aethanol gegeben, Das erhaltene Gemisch
wird bei Raumtemperatur solange hydriert bis die " ■_-
berechnete Menge (0,002 Mol) Wasserstoff aufgenommen 1st. Hierauf wird der Katalysator abfiltriert und das Filfcrafc
mit Aether verdtinnt. Die sich ausscheidenden weissen Kristall© werden aus Aethanol/Aether umkristallisiert und man erhält
0,3 g (+)-l-Methyl-2-[5r(3,4-dimethylphenyl)-propyll-6,7-dimethoxy-l^iJ^-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 187°C.
■ία]?55 mfi « +107° (c= 0,5 In Aethanol)*
■ία]?55 mfi « +107° (c= 0,5 In Aethanol)*
Das als Ausgangsmaterial verwendete (-f)-l*-Methyl-2~
D-(3#4-dlmethylphenyl)-3-oxo-propyl]-6>7-dimethoxy-l,2$J,k~
tetrahydroisochinolin-hydrochlorid kann wie folgt hergestellt werden;
wird unter Verwendung von d-Weinsäure und !-Weinsäure gemäss
Späth und Dengel in Ber., 1938, Jl* 113* In seine optischen
Antipoden gespalten.
Ein Gemisch von 3,7 g (0,025 Mol) 3,4-Dimethyl-acetophenon,
1,5 g Paraformaldehyd, 5,6g (0,025 Mol) (-)-6,7-Dimethoxy-l-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid,
30 ml Aethanol und 0,3 ml konzentrierter Chlorwasserstoff-
\/trcL
säure a 48 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das erhaltene
Gemisch wird abgekühlt und mit Aether versetzt. Der sich
9098 3 2/U4 7
abscheidende weisse Niederschlag wird zweimal aus Aethanol umkristallisiert und man erhält 4,4 g (+)-l-Methyl-2~f3-(3,4-dimethylphenyl)05-oxo-propyl]-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetra-
hydroisochinolin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von
171-172°C.
'Ia]IgK m = +109,2° (c=0,5 in Aethanol).
0,4 g (0,001 Mol) (-)-l-Methyl-2-[3-(3,4-dimethylphenyl)-3-oxo-propyl]-6,7-dimethoxy-l,2,3*4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid
werden,in zu Beispiel 17 analoger Weise Jiydriert
und man erhält 0,3 g (-)-l-Methyl-2-[3-(3,4-dimethylphenyl)-propyl]-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 185-186°C, (aus Aethanol/Aether).
[a]?g° m = -109° (c=0,5 in Aethanol).
[a]?g° m = -109° (c=0,5 in Aethanol).
Das als Ausgangsmaterial verwendete (-)-l-Methyl-2-[3-(3,4-dimethylphenyl)-3-oxo-propyl]~6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid
kann wie folgt erhalten · werden;
6,7-Dimethoxy-l-methyl"'l,2,3,4-tetrahydroisochinolin
wird unter Verwendung von d-Weinsäure und !-Weinsäure,gemäss
Späth und Dengel in Ber,, 1938, Jl1 113 ,in seine optischen
Antipoden aufgespalten.
909832/1447
Ein Gemisch von 3,3 g (0,022 Mol) 3,4-Dimethylacetophenon,
1,4 g Paraformäldehyd, 5 g (0,022 Mol) (+)-6,7-Dimethoxy-l-methyl-l,2,3»2l--tetrahydroisochinolin-hydrochlorid,
30 ml Aethanol und 0,3 ml konzentrierte Chlor- ·
wasserstoffsäure wird 48 Stunden am Rückfluss erhitzt. Hierauf
wird das erhaltene Gemisch abgekühlt und mit Aether versetzt. Der sich bildende Niederschlag wird zweimal-aus
Aethanol umkristallisiert und man erhält 3*7 g (-)-l-Methyl-2-[3-(3,4-dimethylphenyl)-3-oxo-propyl]-6,7-dimethoxy-l,2i3,4~
tetrahydroisochinolin-hydrochlorid in Form von welssen Micror
kristallen mit einem Schmelzpunkt von 173-174°C.
[a]^5 m = -103° (c= 0,5 in Aethanol).
' Beispiel 19
0,1 ml 72^-ige Perchlorsäure und eine Aufschlämmung
von 0,1 g Palladium-Kohlekatalysator in 0,5 ml Wasser werden
zu einer Lösung von 0,81 g (0,002 Mol) l-Methyl-2-[3-(3^-
dimethylphenyl)-3-hydroxy-propyl]-6,7-dimethoxy-l,2,3i4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid
in 25 ml Methanol gegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert
bis 0,002 Mol Wasserstoff aufgenommen sind. Hierauf hört die Wasserstoffaufnahme auf. Der Katalysator wird sodann
abfiltriert und das Fiitrat mit Wasser verdünnt>
mit verdUnnter NatriumhydroxydlÖsung alkalisch gestellt und zweimal
mit Aether extrahiert. Die vereinten Extrakte werden mit Wasser und Sole gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat ge-
909832/1447
t t »I
trocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende
farblose OeI wird in Aethanol gelöst, mit
äthanolischer Chlorwasserstoffsäure versetzt und hierauf der sich ausscheidende Niederschlag zweimal aus Isopropanol umkristallisiert.
Man erhält 0,7 g l-Methyl-2-t3-(5,4-dimethylphenyl)-propyl]-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid
in Form von weissen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 170?C.
0,4 g konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und 0,8 g
eines 5#~igen Palladium-Köhlekatalysators werden zu einer
Lösung von 3,9 g (0,01 Mol) l-Methyl-2-(3-(4-methylphenyl)~
3-oxo-propyl-]-6,7-dimethoxy-l,2,3*4-tetrahydroisoehinolinhydrochlorid
in 40 ml Methanol gegeben und das Gemisch wird solange bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert bis
0,02 Mol Wasserstoff aufgenommen sind. Hierauf hört die Wasserstoff aufnahme auf. Der Katalysator wird abfiltriert und das
Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus
Isopropanol umkristailieiert und man erhält 1,5 g 1-Methyl-*
2-[3-(4-methylphenyl)-propyl]-6,7-dimethe3?-i,2,3,4-tetrahydroieochinolin-hydroohlorid
in Form von weissen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 187-188°C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Methyl-2-(3-(4-
methylpheny1)-3-oxo —propyl]-6,7-dime thoxy-1,2,3,4-tetra-
909832/1447
- 4ο -
hydroisochinolin-hydrochlorid kann wie folgt hergestellt werden?
Ein Gemisch von 13,4 g (0,1 Mol) 4-Methyl-acetophenon^
4,5 g Paraformaldehyd, 24,4 g'(0,1" MpI) 6,7»Dimethoxy-l»methyl~
1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid und 70 ml Aethanol
■■·'■' ' ■ - Λ .
wird 24 Stunden am Rückfluss erhitzt« Der sich beim - Hbkühlen
bildende weisse kristalline Niederschlag wird äbflltriert
und aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält 11,7 g
l-Methyl-2-|3-(4-methylphenyl)-3--oxo -propylj-6,7~dimethoxy-l,2,
3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlQrid in Form von weissen
Prismen mit einem Schmelzpunkt von 192-1930G.
Beispiel 21 -
Eine Lösung von 1,2 g trans-l-Methyl-2-(3-phenylpropen-(2)~yl]-6,7-dimethoxy-l,2,3,4~tetrahydroisochinollnhydrochlorid
in 25 ml Methanol wird bei Raumtemperatur und unter atmosphärischem Druck in Gegenwart von 5$-igem Palladium-Kohlekatalysator
hydriert. Nach der raschen Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert.
Das Filtrat wird aufgearbeitet und man erhält' nach Umkristallisation aus Isopropanol 0,95 g l-Methyl-2-(3-phenylpropyl)-6,7-dimethoxy-l,2,3>4-tetrahydroisochinölin~
hydrochlorid in Form von farblosen Blättchen mit einem Schmelzpunkt von 177-179°C.
909832/U47-
Das als Ausgangsmaterial verwendete trans-1-Methyl-2-i3-phenylpropen-(2)-yl]-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid
kann wie folgt hergestellt werden:
a) Eine Lösung von 1,52 g (0,01 Mol) trans-Cinnamyl-Chlorid
und 4,14 g (0,02 Mol) 6,7-Dimethoxy-l-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin
in 20 ml Aceton wird 2 Tage bei 2200C stehen gelassen. 1,3 g o^-Dimethoxy-l-methyl-l^J^-tetrahydroisochinolin-hydroehlorid
wird sodann abfiltriert und das FiItrat eingedampft. Das zurückbleibende OeI wird in
einer Natriumcarbonatlösung suspendiert und die Suspension mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Behandlung des zurückbleibenden Oeles mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäure
und Aether sowie Umkristallisation aus Aethanol/ Aether erhält man 1,5 g trans-l-Methyl-2-[3-phenyl-propen-(2)-yl]-6,7-dimethoxy-l,2,3j4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 2l4-215°C.
b) Eine Lösung von 4,9 g trans-Cinnamylbromid, 5,2 g
6,7-Dimethoxy-l-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2,5 g
Triäthylamin in 25 ml Aceton wird 2 Tage bei 200C stehen
gelassen. Triathylaminhydrobromid wird dann abfiltriert und das Piltrat,in zu unter a) dieses Beispiels analoger
Weise,aufgearbeitet. Man erhält 4,45 g trans-l-Methyl-2-[3-phenyl-propen-(2)-yl]-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-
isochinolin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 2l4-215°C.
90983 2/1U 7
Beispiel 22 . . ■ .
Eine Lösung von rohem trans-l-Methyl-2~[3-(3,4-dimethylphenyl)-propen-(2)-yl]-o^-dimethoxy-l,2,3,^-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid
in 50 ml Methanol wird bei Atmosphärendruck in Gegenwart von 0,1 g Platinoxyd hydriert.
Das erhaltene Gemisch wird aufgearbeitet und man erhält nach Umkristallisation aus Methanol/Aether 2,8 g 1-Methyl-2-l3-(3,4-dimethyl-phenyl)-propyll-öiT-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid
in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 168~17O°C .
Das als Ausgangsmaterial verwendete trans-l-Methyl-2-[3-(3,4-dlmethylphenyl)—-propen-(2)-yl3-6,7-dime
thoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid
kann wie folgt hergestellt werden:
6l,l g l-Brom-3,4-dimethylbenzol werden tropfenweise
bei 20° zu einer Suspension von 8,9 g Magnesium in 50 ml Aether, welcher ein Jodkristall enthält, gegeben. Nachdem die Reaktion
angesprungen ist werden weitere 250 ml Aether ,gleichzeitig mit dem l-Brom-3,4-dimethylbenzol, zu dem Gemisch gegeben. Die
so erhaltene Lösung wird filtriert und auf 00C abgekühlt. l8,6 g
frisch destilliertes Acrolein werden während 0,5 Stunden zugesetzt und das erhaltene Gemisch Über Nacht bei 00C stehen
gelassen. Hierauf werden 15 ml einer gesättigten,wässrigen
Ammoniumchloridlösung zugesetzt und der erhaltene l-(3,4-Dimethyl-
909832/U47
phenyl)-allylalkohol isoliert und destilliert; Siedepunkt 110-112<>C/0,8 mmi
*1 g Thionylchlorid werden tropfenweise während
0,25 Stunden und bei 200C zu einer Lösung von 17*7 g l-(3,4-Dimethylphenyl)-allylalkohol
in 120 ml Aether gegeben. Nach 1 Stunde wird der Aether und überschüssiges Thionylchlorid
abgedampft und das zurückbleibende OeI in Aether aufgenommen. Die ätherische Lösung wird mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen
und destilliert und man erhält 8,2 g trans-3,4-Dimethyl-cinnamylchlorid
mit einem Siedepunkt von 76°c/l mm welches ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet werden kann.
7 g trans-3*^-Dimethylcinnamylchlorid werden zu einer
Lösung von 16,1 g 6,7-Dimethoxy-l-methyl-l,2,3f4-tetrahydroisochinolin
in 100 ml Aceton gegeben und das Gemisch 2 Tage bei 20°C stehen gelassen. Hierauf wird das 6,7-Dimethyl-1-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolln-hydrochlorid
abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Das zurückbleibende OeI wird
in einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung suspendiert und die Suspension mit Aether extrahiert. Nach Behandlung des
Aetherextrakts mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäure erhält
man rohes trans-l-Methyl-2f3-(3,4-dimethylphenyl)-propen-(2)-yl]-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorld
in Form eines Oeles.
909832/1447
' :w.i α\<έ
Vi-. ■--X> ■·?? l.oyUiiÄS
y ΰ 3 μ ,■ 2 /■ ·; 1.1, 7
BAD
n2,0 = 1,5792.
Eine Lösung von 16 g 3-(^i^-Dimethylphenyl)-propargylalkohol
in l6 ml Aether und 2 ml Pyridin wird während 0,25
Stunden bei 0° mit 10,82 g Phosphortrlbromid behandelt. Das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann
auf Eis gegossen und mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird mit Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und
eingedampft. Das zurückbleibende OeI wird destilliert und man
erhält 17,4 g reines 3-(3,4-Dimethylphenyl)-propargylbromid mit
einem Siedepunkt von 106-112°c/0,l mm; χξ° = 1,608.
Eine Lösung von 33,45 g 3-(3,4-Dimethylphenyl)-propargyl■
bromid, 31,05 g öjT-Dimethoxy-l-methyl-l^^^-tetrahydroisochinolin
und 15,15 g Triäthylamin in 300 ml Aceton wird 1 Tag bei 200C stehen gelassen. Ausgefallenes Triäthylamin- ·
hydrobromid wird abfiltriert, das Piltrat konzentriert, mit
Natriumbicarbonatlösung behandelt und mit Aether extrahiert. Nach Behandlung der so erhaltenen Base mit äthanolischer
Chlorwasserstoffsäure erhält man 23,5 g l-Methyl-2-[3-(3,4-dimethylphenyl)-propin-(2)-yl]-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 175°-177°C nach Umkristallisation aus Aethanol/Aether.
l-Methyl-2-[3-(3,4-dimethylphenyl)-propin-(2)-yl]-6,7-dimethoxy-l,
2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid kann auch
l)-propargylbromid 909832/UA7"
aus.3~(3,4-Dimethylphenyl)-propargylbromid und 6,7-jiimethoxy-l-
methyl-l^^^-tetrahydroisochinolin wie folgt erhalten werden;
Eine Lösung von 11,15 g 3-(3*4-Dimethylphenyl)-propargylbromid
und 20,7 S 6,7-Dimethoxy-l-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin
in Aceton wird bei 200C stehen gelassen. 6,7-Dimethoxy-l-methyl-l^^^-tetrahydroisochinolin-hydrobromid
(welches hauptsächlich während der ersten 2 Stunden der Reaktion
gebildet wird) wird hierauf abfiltriert und das Filtrat aufgearbeitet. Man erhält 8,8 g l-Methyl-2-[>-(3,4-dimethylphenyl)-propin-(2)-yl]-6,7-dimethoxy-l,2,j5,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 175-177°C.
Eine Lösung von 0,9 g cis-l-Methy1-2-(3-(3,4-dimethylpheny
1)-pr open-(2)-y 1 ]-β, 7-dimethoxy-1 ,"2, J5 * 4-te tr any dr oisochinolin-sesquioxalat
in 20 ml Methanol wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart von 0,1 g
Platinoxyd als Katalysator hydriert. Nach der raschen Aufnahme von 71 ml Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert,
das Filtrat konzentriert, mit 2N Natriumhydroxydlösung be- · handelt und mit Benzol extrahiert. Bas Benzolextrakt wird
an einer Aluminiumoxydkolonne chromatographiert und die Eluate/
welche das l-Methyl-2-[3-(3,4-dimethylphenyl)-propyl]-6,7-dimethoxy-l,2,3*4-tetrahydroisochinolin
enthalten, werden zusammengegeben und in die entsprechenden Hydrochloride Überführt.
Nach Kristallisation erhält man 0,2 g l-Methyl-2-(3-(3*4-
909832/ΊU7
-ι -.j τ
Es werden in üblicher Weise Tabletten mit folgender Zusammensetzung hergestellt: .
| l-Methyl-2-(3-phenylpropyl)~6,7- . | 23 mg |
| chinolin-hydrochlorid | 98 mg |
| Milchzucker | 4O mg |
| Maisstärke | 10 mg |
| Vorhydrolisierte Maisstärke | 2 mg |
| Calciums te ar at | 175 mg |
| Gesamtgewicht pro Tablette | |
| Beispiel 26 | |
Es werden in üblicher Weise Kapseln hergestellt mit folgender Zusammensetzung:
l-Methyl-2-0-phenylpropyl)-6,7-dimethoxy-l,2,3»4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid
25 mg
Milchzucker 155 mg
Maisstärke 30 mg
Talk 5
Gesamtgewicht 215 mg
909832/ 1U7
Es werden in Üblicher Weise Tabletten folgender Zusammensetzung
hergestellt:
l-Methyl-2-i3-(3,4-dimethylphenyl)-propyl]-6,7-dimethoxy-l,2,2,4-tetrahydrolsochinolin-hydrochlorid
Milchzucker
Malsstärke
Vorhydrolisierte Maisstärke CaIeiumstearat
Gesaratgewicht 175 mg
Es werden in üblicher Weise Kapseln folgender Zusammensetzung
hergestelltj
1-Me thy l-/[ >
(>, 4-dime thy !phenyl )-
-propyl]-6,7-dimethoxy-l,2,3i4-tetra-
hydroisochinolin-hydrochlorid Milchzucker
Maisstärke
Talk
Gesamtgewicht 215 mg
| 25 | mg |
| 98 | mg |
| 40 | mg |
| 10 | mg |
| 2 |
| 25 | mg |
| 155 | mg |
| 30 | mg |
| mg |
909 8 32/ UUl
Claims (1)
- Patentansprüche1. Verfahren^ zur Herstellung von Tetrahydroisochinolin· derivaten der allgemeinen Formel-CH2-CH2-CH2worin R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe,
R1 und R2 je eine niedere Alkylgruppe oder zusammen die Methylengruppe, R, und Rj, je Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe oder zusammen die Trimethylen-, Tetramethylen- oder Butadien-(1,3)-ylen-(1>4·)-gruppe bedeuten,sowie von Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass mana) ein Tetrahydroisochinolin der allgemeinen Formel—H909832/ 14 4 7worin R, R, und Rg die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelX-CH2-CH2-CH2IIIworin R, und R^ die obige Bedeutung haben und X Halogen oder eine niedere Alkylsulfonyloxy- oder eine Arylsulfonyloxygruppe bedeuten,
kondensiert» oder dass manb) ein Amid der allgemeinen Formel-0-CH2-CH,worin R, R., Rp, R, und Rj, die obige Bedeutung haben,mit einem Alkalimetallaluminiumhydrid reduziert, oder dass man c) ein quartäres Salz der allgemeinen Formel-CH2-CH2-CH2Hai VI909832/ 1 A 47worin R,E^ Rg, My und R^ die obige ;haben und Hai ein Haiogenanion bedeutet*. «mit einem Alkalimetal'lborhyÖriö, einem Alkalimetallaluminiunihydrid oder tyi^.Wasserstoff^in $e.genwart ^i ^reduziert, oder dass mand) ein SäureadciitionssalÄ eines Ketons oder Carbinole der allgemein©!!. FormelVIIIworin R, R^, Rp, R, und R^, die obige Bedeutung haben und A eine Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe bedeutet,katalytisch, in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und einer starken Säure, hydriert, oder dass manj,e) eine ace'tylenische oder olefinische Verbindung der allgemeinen Formel-CH2-C909832/14 47worin R, R,, R2, R, und R^. die obige Bedeutung haben und die punktierte Linie eine fakultative Bindung darstellt,oder ein Säureadditionssalz hiervon, katalytisch hydriert und ein so erhaltenes Produkt gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz überfuhrt.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterialien der Formeln II, III, V, VI, VIII und X Verbindungen verwendet, worin R Wasserstoff oder die Methyl-.oder Aethylgruppe, R1 und Rg je eine Methylgruppe oder zusammen die Methylengruppe und R, und R^ je Wasserstoff oder eine Methylgruppe oder zusammen die Trimethylön-, Tistramethylen- .oder Butadien-(1,3)-ylen-(1,4)-gruppe und Hai ein ChIor-oder Bromanion bedeute^«», verwendet.3, Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn- ■ zeichnet, dass man l-Methyl~6,7-dimethoxy-l,2>3,4-tetrahydroisochinolin rait 3-(3*^-Dimethylphenyl)-propylbromid kondensiert.4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, daduroh gekennzeichnet, dass man äquimolare Mengen des Tetrahydroisochinoline der Formel II und des Halogenide der Formel III verwendet und dass man die Kondensation in Gegenwart einer genügenden Menge eines säurebindenden Mittels durchf Uhrt; um den freiwerdenden Halogenwasserstoff zu binden,909832/1447-ι ι r-'ΐίΐ• # * 45. Verfahren, nach Anspruch 4y dadurch gekennzeichnet, dass man als säurebindendes Mittel ein tertiäres organisches AmIn verwendet. ·6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als tertiäres organisches Amin^Triäthylamih oder Pyridin verwendet.7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel V^ 1-Methyl-2-i3-(3,4-dimethylphenyl)-propionyl]-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin verwendet.8. Verfahren nach Anspruch 1,2 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass man Lithiumaluminiumhydrid als Älkalimetallaluminiumhydrid verwendet.9. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel VI, 1-Methyl-2-(3-(3,4-dimethylphenyl)-propyl]-6,7-dimethoxy-0,4-' dihydraisochinoliniumbromid verwendet.10. Verfahren nach Anspruch 1,2.oder 9, dadurch gekennzeichnet, daös man Natrium- oder Kaliumborhydrid als Alkalimetallborhydrid und Lithiumaluminiumhydrid als Alkalimetallaluminiumhydrid verwendet.909832/ 1U7et tenach AnapruQh 1,2 oder 9> dadurch gekennzeichnet, aase Palladium oder Platin ale Katalysator verwendet wird."■■'·.12. Verfahren naoh einem der Ansprüche 1,2 oder 9 bis11, dadurph gekennzeichnet, dass man bei Verwendung eines Alkaiimeiallbarhydridft oder von Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysator*», eur Reduktion des quartären S al ie 3 der Formel VI, die lie Reduktion ohne Isolierung des quartären Salzes* aus dem Medium, in welchem es hergestellt wurde» durchfuhrt.13. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Auegangsmaterial der Formel VIII« 1-Methyl-2-(3-{3,4-dimethylphenyl)-3-(hydroxy oder GJco)*propyl]-6,7-dimethoaQr^iiajJt^-tetrahydroisochinoiin-hydrochlorid verwendet.14. Verfahren nach Anspruch 1,2 oder IJ* dadurch gekennzeichnet« dass man als starke Säure Chlorwaseerstoff- oder Perchlorsäure verwendet«15» Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet« dass man als Ausgangsmaterial der Formel X, l-Methyl-2-[3-(3,4-dimethylphenyl)-propyn(2)-yl]-6,7-dimethoxy-Ij2,3«4-tetrahydroisochinolin oder l-Methyl-2[3-(3*4-dlmethylphenyl)-allyl}-6,7-dimethoxy-l,2,3*4-tetrahydroisochinolin verwendet.909832/1U71β» Verfahren nach Anspruch 1,2 oder 15#dadurch·gekennzeichnet, dass man bei der katalytischen Hydrierung«. Platinoxyd oder Palladium als Katalysator verwendet.17. Verfahren nach Anspruch 1,2,15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, dass man die katalytische Hydrierung ohne Isolierung des acetylenischen oder olefinischen Ausgangsmaterials» aus dem Medium.In welchem es hergestellt wurde, durchführt.909832/U47l8. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten mit analgetischer und/oder amöbizider Wirksamkeit, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel-CH2-CH2-CH2worin R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R, und Rp je eine niedere Alkylgruppe oder zusammen die Methylengruppe, R, und R, je Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe oder zusammen die Trimethylen-, Tetramethylen- oder Butadien-(1,J)-ylen-(1,4)-gruppe bedeuten, oder ein. pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalζ hiervon als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht toxischen, inerten an sich in solchen Präparaten Üblichen, festen oder flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt.909 8 32/U4719· Pharmazeutisches Präparat mit anaigetischer und/oder amöbizider Wirksamkeit, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der allgemeinen Formel-GH2-CH2-CH2. worin R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R1 und Rp je eine niedere Alkylgruppe oder zusammen die Methylengruppe, R, und R^ je Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe oder zusammen die Trimethylen-, Tetramethylen- oder Butadien-(1,3)-ylen-(1,4)-gruppe bedeuten,oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz hiervon, sowie ein pharmazeutisches Trägermaterial enthält.909832/U4 720* Ieoohinolinderivate der allgemeinen Formel-CH2-CH2-CH2worin R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R, und Rp Je eine niedere Alkylgruppe oder zusammen die Methylengruppe, R, und Rj, Je Waeeerstoff oder eine niedere Alkylgruppe oder zusammen die Trimethylene, Tetramethylen- oder Butadien-(1,$)-yien-(1,4)-gruppe bedeuten, und Säureadditionssalze hiervon.21. Isochinolinderivate nach Anspruch 20, worin R Wasserstoff oder eine Methyl- oder Aethylgruppe, R1 und Reine Methylgruppe oder zusammen die Methylengruppe und R- und"'Wasserstoff ojterJe/eine Methylgruppe oder zusammen die Trimethylen-, Tetra-methyien- oder Butien-(1,3)-ylen-(1,4)-gruppe darstellen, und Säureadditionssalze dieser Verbindungen.22. l-Methyl-2-(3-(3*4-dimethylphenyl)-propyl]-6,T-dimetho3cy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin und Säureadditionssalze hiervon.909 83 2/U4 723. l-Methyl-2-i>t4-methylphenyl)-propyl]-6,7-dimethoxy-l,2i3,4-tetrahydroisochinolin und Säureadditionssalze hiervon. · ! . .24. 2-[3-(3,4-Dimethylphenylj-propyl]-6,7-dimethoxy-l,2,3i4-tetrahydrolsochinolin und Säureaddifcionssalze hiervon.25. l-Methyl-2-(3-phenylpropyl)-6i7-diinethoxyl>2,3/4-tetrahydroisochinolin und Säureadditionssalze hiervon.26. l~Methyl-2-[3-(4-isopropylphenyl)-propyl]-6,7-dimethoxy-l,2J3,4-tetrahydroisochinolin und Säureadditionssalze hiervon.27. l-Methyi-2-[3-/naphthyl-(2)7-propyl]-6,7-dimethoxy-l,2,3*4-tetrahydroisochinölin und Säureadditionssalze hiervon.28. l-Methyl-2-[3-(3,4-dimethylphenyl)-propyl]-6,7-methylendioxy-l,2,3ί4-tetrahydroisochinoiin und Säureadditionssalze hiervon.29. l-Methyl-2-[3-^5,6,7,8-tetrahydronaphthyl-(227-propyl]-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin und Säureadditionssalze hiervon.909832/UA7- βΐ -I,2.,j5>4~tetrahydroisochinolin und Säureadditionssalze hiervon .31. l-Aethyl-2-[3-(3i4-dimethylphenyl)-propyl]-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisoehinolin und Säureadditionssalze hiervonΘ09832/1447
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