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Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroisochinolinverbindungen Das
Hauptpatent 707 705 hat ein Verfahren für die Herstellung von papaverinartig wirkenden,
am Stickstoff durch einen Aralkylrest substituierten Tetrahydroisochinolinverbindungen
der allgemeinen Formel
in der n größer als i ist, zum Gegenstand. Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt
dort dadurch, daß man in an sich üblicher Weise an das Stickstoffatom eines Tetrahydroisochinolins
den gewünschten Aralkylrest anlagert oder auf ein Isochinolin ein geeignetes Aralkylhalogenid
einwirken läßt und die hierbei gebildete quaternäre Base zu der entsprechenden Tetrahydroisochinolinverbindung
hydriert. Die Anlagerung des Aralkylrestes an das Stickstoffatom des Tetrahydroisochinolins
kann z. B. dadurch erfolgen, daß man auf ein Tetrahydroisochinolin ein Aralkylhalogenid
oder bei Gegenwart von leicht oxydierbaren Stoffen, wie Ameisensäure oder Isopropylalkohol,
einen Aralkylaldehyd oder ein Aralkylketon einwirken läßt. Man kann nach dem Verfahren:
des Hauptpatents auch von Isochinolinverbindungen und bzw. oder Aralkylverbindungen
ausgehen, die im Kern und bzw. oder in" den Methylengruppen z. B. durch Alkyl-,
Aryl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Alkylendioxy- oder Hydroxylgruppen oder verschiedene solcher
Gruppen substituiert sind.
Es wurde nun gefunden, daß man die Verbindungen
des Hauptpatents auch dadurch herstellen kann, daß man ein Isochinolindihydroisochinolin
oder Tetrahydroisochinolin mit einem Abkömmling eines Aralkylenalkohols umsetzt
und das Umsetzungsprodukt in der aliphatischen Kette sowie, sofern man von Isochinolin
oder Dihydroisochinolin ausgeht, auch im Pyridinkern hydriert.
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In Ausübung der Erfindung kann man an das Stickstoffatom eines Tetrahy
droisochinolins einen Aralkylrest z. B. dadurch anlagern, daß man auf das Tetrahydroisochinolin
Abkömmlinge von Aralkylenalkoholen, wie Halogenide, Benzol- oder Toluolsulfonsäureester,
einwirken läßt.
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Die Herstellung der neuen Verbindungen gelingt ferner auch dadurch,
daß man ein Tetrahydroisochinolin mit einem ungesättigten, fettaromatischen Aldehyd
oder Keton in Gegenwart eines leicht ohydierbaren Stoffes, wieAmeisensäure oder
Isopropylalkohol, erhitzt.
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In allen diesen Fällen erhält man zunächst Tetrahydroisochinolinverbindungen,
die am Stickstoff durch einen Aralkylenrest substituiert sind. Diese Verbindungen
müssen nunmehr hydriert werden. Die Hydrierung kann z. B. katalytisch in Gegenwart
von Platin- oder Palladiumkatalysatoren durchgeführt werden.
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Weiterhin kann man die Verbindungen dadurch herstellen, daß man an
das Stickstoffatom eines Isochinolins oder Dihydroisochinolins den gewünschten Aralkylenrest
durch Einwirkung einer der beschriebenen, von Aralkylenalkoholen abgeleiteten Verbindungen,
z. B. Aralkylenhalogeniden, Benzol- oder Toluolsulfonsäureestern von Aralkylenalkoholen,
anlagert und das entstehende quartäre Salz hydriert. Diese Hydrierung muß derart
durchgeführt werden, daß sowohl die Doppelbindungen des Isochinolin- bzw. Dihydroisochinolinringes
als auch die Doppelbindungen des Aralkylenrestes hydriert werden. Auch in diesem
Fall kann die Hydrierung z. B. katalytisch durchgeführt werden.
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Ebenso wie nach dem Verfahren des Hauptpatents kann man auch nach
dem vorliegenden Verfahren von Ausgangsstoffen, d. h. Isochinolinverbindungen und
Abkömmlingen von Aralkylenalkoholen, ausgehen, die in den Kernen oder an der aliphatischen
Kette z. B. durch Alkyl-, Alkylen-, Aryl-, Aral'kyl-, Aralkylen-,Alkoxy-,Afkylendioxy-
oderHydroxylgruppen oder verschiedene solcher Gruppen substituiert sein können.
Durch diese Substituenten können die Eigenschaften der Grundverbindungen in mannigfaltiger
Weise abgewandelt werden. So können z. B. durch Substitution mit Alkoxy- oder Alkylendioxyresten,
vorzugsweise bei Einführung mehrerer solcher Reste, analgetische Wirkungen erzielt
werden. Beispiel i Herstellung von 2-(;1-Phenylpropyl)- I, 2,3,q.-tetrahydroisochinolinchlorhydrat
H., @l\' H` '@ -CH, #CH#CH.,-@ H Cl H.> 1,3 g Isochinolin werden mit
2,9 g y-Phenylallylbromid 1/. Stunde auf 70° C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird
mit Äther heil.l ausgezogen, der Rückstand, das 2-(y-Phenvlallyl) -isochinoliniumbromid,
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus absolutem Alkohol hei 147 bis i48° C.
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1,5 g dieses 2-(y-Phenylallyl)-isochinoliniumbromids werden in 20
ccm go°/oigem Alkohol mit o,5 g 2°/oigem Pd-Ca C03 Katalysator unter Wasserstoff
geschüttelt. Es wird genau die _drei Mol entsprechende Menge Wasserstoff aufgenommen.
Das sind 325 ccm. Aus der Hydrierlösung wird nach Eindampfen im Vakuum, Lösen des
Rückstandes in wässerigem Aceton, Alkalischmachen und Ausäthern ein Basengemisch
gewonnen, das im Hochvakuum destilliert wird. Nach einem Vorlauf bei 80 bis
85° C von o. 14 g, der durch Gberführung in das Chlorhydrat als Tetrahydroisochinolin
identifiziert wurde, geht in einer Ausbeute von o.52 g bei i5o bis I55' C a-(y-Phenylpropyl)-i,
z, 3, 4-tetrahvdroisochinolin über, dessen Chlorhydrat bei Zoo bis 2o1° C schmilzt
und keine Depression mit einem durch Kondensatioü von Tetrahydroisochinolin mit
y-Phenylpropylchlorid dargestellten Präparat gibt.
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Analyse: Cle H.. N Cl (287,6) Ber. : C = 75, r I °% H = 7,74 % Gef.:
C = 74,86 % H =7,65 °@o Beispiel Herstellung von 2-(y-Phenylpropyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinchlorhydrat
1,2 g durch Anlagerung von y-Phenylallvlbromid an das Stickstoffatom des Tetrahydroisochinolins
und Aufarbeitung über die freie Base erhaltenes Chlorhydrat des 2-(y-Phenylallyl)-I,
-2, 3, 4-tetralzydroisochinolins werden in 20 ccm 96°/aigem Alkohol mit
0,5 g 2°/oigenl Palladiumcalciumcarl)onat unter Wasserstoff geschüttelt.
Die Wasserstoffaufnahme beträgt etwas mehr als i Nfol. Man filtriert nach Beendigung
der Wasserstoffaufnahme, dampft ein und kristallisiert den Rückstand mehrmals aus
absolutem Alkohol unter Zusatz von etwas Äther um. Das erhaltene 2-(y-Phenylpropyl)-
1,
2, 3, 4 - tetrahydroisochinolinchlorhydrat schmilzt bei Zoo bis 2oi° und gibt mit
einem Kontrollpräparat keine Schmelzpunktdepression. Aus der Mutterlauge läßt sich
etwa durch hydrierende Spaltung entstandenes Tetrahydroisochinolin isolieren.
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Beispiel 3 Herstellung von 2-(y-Phenylpropyl) - i, 2, 3, 4-tetrahydroiso-,chinolinchlorhydrat
2,8 g Tetrahydroisochinolin werden mit 2,8g Zimtaldehyd und 6 ccm Ameisensäure
im Einschlußrohr, das sich zur Druckentlastung in einem Methanol enthaltenden Röhrenautoklaven
befindet, 7 Stunden auf 175 bis i8o° erhitzt. Nach dem Erkalten wird der Rohrinhalt
in Äther aufgenommen; dann werden die Basen mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt,
das hierbei erhaltene Gemisch ohne Rücksicht auf ein ausgeschiedenes schwer lösliches,
öliges Chlorhydrat alkalisch gemacht und die Basen von neuem ausgeäthert. Der Ätherrückstand
wird im Hochvakuum destilliert. Aus dem bei 126 bis i4o°/o,oi mm (Badtemperatur)
übergehenden Anteil wird mit ätherischer Salzsäure das Chlorhydrat des 2-(y-Phenylallyl)-i,
2, 3, 4-tetrahy.droi,sochinolins dargestellt, das nach dreimaligem Umkristallisieren
aus absolutem Alkohol bei 215 bis 2i6° schmilzt.
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Die katalytische Hydrierung dieses Chlorhydrats ist bereits in Beispiele
beschrieben; sie führt zum 2-(y-Phenylpropyl)-i, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolinchlorhydrat.
Beispiel 4 Herstellung von 2-(y-Pl:enylpropyl)-i,3-dimethyl-6,;-dimethoxyi,2,3,
1-tetrahydroisochinolin
436g i, 3-Dimethyl-6, 7-dzmethoxy-i, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin vom Schmelzpunkt
70 bis 77' werden mit --,649 Zimtaldehyd und 5 ccm Ameisensäure wie im vorstehenden
Beispiel 7 Stunden auf 185° erhitzt. Das wie vorstehend aufgearbeitete -Reaktionsprodukt
liefert bei .der Destillation im Hochvakuum von o,oi mm eine bei iSo bis igo° (Badtemperatur)
siedende Fraktion, aus der durch Fällen mit ätherischer Salzsäure und Umkristallisieren
aus absolutem Alkohol das Chlorhydrat des 2-(y-Phenylallyl)-i, 3-dimethyl-6, 7-dim-ethoxy-i,
2, 3, 4-tetrahydroisochinolins vom Schmelzpunkt 151 bis 154.° erhalten wird.
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3,o g Chlorhydrat des 2-(y-Phenylallyl)-1, 3-dimethyl-6, 7-dimethoxy-i,
2, 3, 4-tetrahydroisochinolins vom Schmelzpunkt 151 bis i54° werden in alkoholischer
Lösung mit 0,5 g 2°/oigem Palladium-Bariums ulfat-Katalysator unter Wasserstoff
geschüttelt. Wenn nach Aufnähme von etwas mehr als der theoretischen Menge Wasserstoff
die Hydrierung zum Stillstand gekommen ist, wird vom Katalysator filtriert, das
Filtrat eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen, die Lösung ausgeäthert
und alkalisch gemacht. Dann werden die Basen ausgeäthert und nach dem Verdampfen
des Äthers im Hochvakuum von i mm destilliert. Nach einem geringen Vorlauf geht
bei 2io bis 22o° das gesuchte 2-(y-Phenylpropyl)-i, 3-dimethyl-6, 7-dimethoxy-i,
2, 3, 4-tetrahydroisochinolin über; das durch Fällen mit ätherischer Salzsäure erhältliche
Chlorhydrat ist äußerst hygroskopisch.