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Verfahren zur Herstellung von- analgetisch wirksamen Tetrahydronaphthalinverbindungen
Die vörliegende Erfindung betrifft die Herstellung neuer, analgetisch wirksamer
Tetrahydronaphthalinverbindungen.
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Erfindungsgemäß werden i-Oxotetrahydronaphthalinverbindungen, die
in :2-Stellung durch einen Piperidin- oder Tetrahydroisochinolinring über deren
Stickstoffatom substituiert sind . bzw. ihre mit Alkyl-, Oxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppen
substituierten Derivate in der Weise: hergestellt, daß man i - Oxo - 2 -halogentetrahydronaphthaline
mit Piperidinen hzw. Tetrahydroisochinolinen in Gegenwart organischer Lösungsmittel,
mit Ausnahme von wasserfreiem Methylalkohol, umsetzt. Statt die i-Oxo-2-halogentetrahydronaphthaline
mit Piperidinen bzw. Tetrahydroisochinolinen umzusetzen, kann man sie auch mit 'Pyridinen
bzw. Isochinolinen umsetzen (vgl. Chemisches Zentralblatt 1935 1I ioio) und anschließend
eine Hydrierung vornehmen.
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Die Durchführung des Verfahrens findet unter den üblichen Bedingungen
statt, d. h. es können die verschiedensten Lösungsmittel, Temperaturbedingungen
und molaren Mengenverhältnisse angewendet werden. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise
Benzol,-Aceton, Äthylalkohol, Propylalkohol, Butylalkohol, Toluol, Xylol, Dioxan
und höher siedende Äther, wie Propyläther und Butyläther, in Frage.
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Von S t r a u s (vgl. Annalen der Chemie, 444, Seite 184) wird angegeben,
daß bei der Umsetzung von i Mol a-Brom-a-tetralon mit 2 Mol Piperidin in wasserfreiem
Methylalkohol ein dimolekulares 2-Piperido-i-oxotetrahydronaphthalin von der Formel
C3o H3$ O. N= entsteht. Dieses Ergebnis ist insofern überraschend, als bei der Umsetzung
von a-Halogenketonen mit primären oder sekundären Aminen im allgemeinen das entsprechende
Aminoketon zu erwarten ist. S t r au s bringt die von der allgemeinen Regel abweichende
Bildung eines dimeren Piperidinoketons mit den besonderen Bindungsverhältnissen
des Tetrahydronaphthalinringes in Zusammenhang. Wie aber Vergleichsversuche ergaben,
ist bei der Bildung der Straus'schen Verbindung der als Lösungsmittel verwendete
wasserfreie Methylalkohol für die von dem üblichen Verlauf abweichende Umsetzung
verantwortlich zu machen. Während bei An-
«-endung von wasserfreiem
Methylalkohol tatsächlich das von S t r a u s beschriebene dimere Piperidinol;eton
entsteht, werden bei Anwendung der üblichen obenerwähnten Lösungsmittel die normalerweise
zu erwartenden monomeren Aminoketone erhalten.
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Als Ausgangsstoffe kommen die i-Oxo-zhalogen-i, 2. 3,4-tetrahydronaphthaline
in Betracht, daneben vor allein noch ihre Alkoxy-oder Acyloxyderivate. Statt des
Piperidins oder Tetrahydroisochinolins selber sind auch Derivate dieser Verbindungen,
wie beispielsweise das 6-Äthoxy-i-methyltetrahydroisochinolin, geeignet. Da bei
dieser Umsetzung i Mol Halogenwasserstoff gebildet wird, verwendet man zweckmäßigerweise
je i Mol i-Oxo-2-halogen-i, 2, 3,.f-Tetrahvdronaphthalin mindestens 2 Mol Piperidin
bzw. Tetrahydroisochinolin.
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Zur näheren Veranschaulichung der Erfindung dienen die folgenden Beispiele:
Beispiel i i-Oxo-2-'-piperidyl-i,2,3,.4-tetrahvdronaphthal in. 225 g ß-Brom-a-tetralon
(i,o Mol) werden in 20o ccm Benzol gelöst und diese Lösung in eine siedende Lösung
von 26o g Piperidin in 300 ccm Benzol eingetragen. Es tritt sofort starke
Reaktion ein. 1549 Piperidinbromhydrat = 93 % der Theorie scheiden sich hierbei
aus. Aus der benzolischen Lösung wird durch verdünnte Säuren das Aminoketon herausgeholt,
der saure Extrakt wird alkalisiert und mit Benzol ausgeschüttelt. Die benzolische
Lösung hinterläßt beim Verdampfen i4.o g i-Oxo-2-N-piperidyl-i, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalin
(= 7o % der Theorie) vom KP- 0,3 i72°. Das farblose Chlorhydrat zeigt den
Schmelzpunkt 22o°.
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Beispiel e 6-Methoxy-i-oxo-2-N-piperidyli, 2, 3,4-tetrahydronaphthalin.
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382 g 6-Methoxy-2-brom-i-oxo-i, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalin (i,5
Mol) vom Schmelzpunkt 8i° werden in 6oo ccm Benzol gelöst und diese Lösung in eine
siedende Lösung von 4oo g Piperidin (.a.,7 Mol) mit 750 ccm Benzol eingetragen.
Nach geringer Reaktion scheidet sich bald Piperidinbromhydrat aus. Das Gemisch wird
einige Zeit am Wasserbad erhitzt, dann wird vom ausgeschiedenen Piperidinbromhydrat
abgesaugt (24o g = 96,2 %
der Theorie) und das Aminoketon aus der benzolischen
Lösung mit verdünnten Säuren extrahiert. Aus der sauren Lösung wird das Aminoketon
durch verdünnte Alkalien als dickes Öl abgeschieden, mit einem organischen Lösungsmittel,
wie z. B. Benzol oder Äther, aufgenommen, der nach dem Verjagen des Lösungsmittels
verbleibende Rückstand destilliert oder auch direkt auf Chlorhydrat oder andere
Salze verarbeitet. Es werden 325 g 6-Methoxy-i-oxo-:2-N-piperidyl-i, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalin
(Mol-Gew. 2.59) vom Kp. 0.s 1953 = 838°/o der Theorie als dickes 01, das zu einer
kristallinen Masse erstarrt, erhalten. Die farblose Base läßt sich au: Äther umkristallisieren
und schmilzt dann bei 68°. Das Chlorhydrat wird nach üblichen Methoden daraus hergestellt
und zeigt einen Schmelz- und Zersetzungspunkt von 202'. Beispiel 3 6-Oxy-i-oxo-2-N-piperidvli,
2, 3, d-tetrahy dronaphthal in. 85 g 6-Acetoxy-i-oxo-2-brom-i, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalin
(= 0,3 Mol) werden in Benzol mit ioo g Piperidin umgesetzt. Erhalten werden nach
der für die Gewinnung des Aminoketonsalzes (vgl. Beispiel i) üblichen Aufarbeitung
51 g 6-Oxy-i-oxo-2-N -piperidyl-i, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalinchlorhydrat vom Schmelzpunkt
i62° in einer Ausbeute von 6o % der Theorie.
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Die gleiche Verbindung erhält man durch Entalkylierung von 6-Methoxy-
oder 6-Äthoxy-i-oxo-2-N-piperidyl-i, 2, 3, 4-tetrahy dronaphthalin, die in derselben
Weise wie die Verbindung gemäß den Beispielen i und 2 gewonnen werden können, mittels
siedender 4o bis 45 0/,i,-er Bromwasserstoffsäure. Beispiel d. 6-Methoxy-i-oxo-2-N-tetrahydroisochinolyl-i,
2, 3, 4.-tetrahydronaphthalin. i8o g 6-Methoxy-i-oxo-2-brom-i, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalin
(o,7 Mol) werden mit 270 g Tetrahydroisochinolin in 700 ccm
Benzol umgesetzt. Erhalten werden 172 g 6-2vIethoxy- i -oxo - 2- N - (tetrahydroi
socliinolyl) -.i, 2, 3, -#-tetrahydronaphthalin vom Schmelzpunkt 13o bis
1320 (aus Aceton) in einer Ausbeute von 8o % der Theorie. Das Chlorhydrat
hat einen Schmelzpunkt von 2i5°. Beispiel 5 6-1lethoxy-i-oxo--a-N-(6'-äthoxyi'-methyl-i',
2', 3', 4.'-tetrahvdroisochinolyl)-i, 2, 3,.I-tetrahydronaphthalin.
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77 g 6-Metlioxy-i-oxo-2-brom-i, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalin (o,3
Mol) «erden finit i6og 6-Äthoxy-i-methyl-i, 2, 3,.f-tetrahydroisOchinolin in 40o
bis 5oo ccm Benzol siedend
umgesetzt. Erhalten werden 58 g 6-Methoxy-i-oxo-2-N-(6'-äthoxy-i'-methyl-
i', 2', 3', 4'-tetrahydroisochinolyl)-i, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalin vom Schmelzpunkt
13o° in einer Ausbeute von 55 % der Theorie. Das Chlorhydrat hat einen Schmelzpunkt
von 1920. Beispiel 6 6-Methoxy-i-oxo-2-'L\T-piperidyl-1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalin.
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38 g 6-Methoxy-2-brom-i-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalin (0,15
Mol) werden mit 4o g Piperidin (0,47M01) kalt in i 5o ccm Aceton gelöst und die
Temperatur der Lösung durch Kühlung bei 2o° gehalten. Nach einiger Zeit scheiden
sich 23 g Piperidinbromhydrat = 93 0/0 der Theorie aus. Die Acetonlösung wird gemäß
Beispiel i auf Aminoketon aufgearbeitet. Erhalten werden 23 g 6-Methoxy-i-oxo-2-N-piperidyl-i,
2, 3, 4-tetrahydronaphthalin vom Kp.0,2 172°. Der Schmelzpunkt der aus Äther umkristallisierten
Verbindung beträgt 68°. Das Chlorhydrat weist einen Schmelzpunkt von 2o2° auf. Die
Ausbeute beträgt 59 0/0 der Theorie. Beispiel 7 6-Methoxy-i-oxo-2-N-piperidyli,
2, 3, 4-tetrahydronaphthalin.
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38 g 6-Methoxy-2-brom-i-oxo-i, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalin (o,i5
Mol) werden in 15o ccm Alkohol warm gelöst und in eine siedende Lösung von 4o g
Piperidin (o,47 Mol) und i5o ccm Alkohol eingetragen. Nach einstündigem Kochen wird
wie in Beispiel i aufgearbeitet. Es werden erhalten 27 g 6-Methoxy-i-oxo-2-N-piperidyl-1,
2, 3, 4-tetrahydronaphthalin vom Kp. 0,2 172°. Der Schmelzpunkt beträgt 68°. Das
Chlorhydrat hat einen Schmelzpunkt von 2o2°. Die Ausbeute beträgt 70 0(0 der Theorie.
Beispiel 8 6-Methoxy-i-oxo-2-N-piperidyl-1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalin.
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2o g 6-Methoxy-i-oxo ;i, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalin-2-pyridiniumbromid
(o, o6Mo1) vom Schmelzpunkt 25o° (aus äquimolekularer Menge 6-Methoxy-i-oxo-2-brom-i,
2, 3, 4-tetrahydronaphthalin und Pyridin in Xylol hergestellt) werden in methylalkoholischer
Lösung mit Platin als Katalysator hydriert. Nach einer raschen Aufnahme von o,i8
Mol Wasserstoff kommt die Wasserstoffaufnahme zum Stillstand. Bei Aufarbeitung der
Reaktionslösung auf Aminoketon nach Beispiel i werden erhalten 14,5 g 6-Methoxy-i-oxo-2-N-piperidyl-i,
2, 3, 4-tetrahydronaphthalin v om KP.,., 172°. Der Schmelzpunkt beträgt 68°. Das
Chlorhydrat hat einen Schmelzpunkt von 2o2°. Die Ausbeute beträgt 93 0/0 der Theorie.
Beispiel 9 6-Methoxy-i-oxo-2-N-x-pipecolyl-1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalin.
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51 g 6-Methoxy-i-oxo-2-brom-i, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalin (o,2 Mol)
werden in siedender benzolischer Lösung mit 60 g a-Pipecolin (2-Methylpiperidin)
(o,6 Mol) umgesetzt. Es werden 35 g a-Pipecolinbromhydrat (- 98 0/0 der Theorie)
ausgeschieden. Bei Aufarbeitung der benzolischen Reaktionslösung auf Aminoketon
werden 33 g 6-Methoxy-l-oxo-2-@,T-a-pipecolyl-1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalin vom
Kp. ias 192° erhalten. Das Chlorhydrat besitzt einen Schmelzpunkt von 192'. Die
Ausbeute beträgt 6o % der Theorie.