DE2549999C2 - - Google Patents

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DE2549999C2
DE2549999C2 DE2549999A DE2549999A DE2549999C2 DE 2549999 C2 DE2549999 C2 DE 2549999C2 DE 2549999 A DE2549999 A DE 2549999A DE 2549999 A DE2549999 A DE 2549999A DE 2549999 C2 DE2549999 C2 DE 2549999C2
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Piperidinderivate der allgemeinen Formel I
in welcher
R Wasserstoff, Halogen, eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen oder eine Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen bedeuten,
sowie deren Salze mit anorganischen und organischen Säuren und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Es wurde gefunden, daß die neuen Verbindungen der Formel (I) wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen mit nützlichen pharmazeutischen Eigenschaften, z. B. antiallergischer, kreislauf-beeinflussender (z. B. hypotensiver) oder ZNS-dämpfender Wirkung, darstellen. So erhält man beispielsweise durch Umsetzung der Verbindungen der Formel I mit 1-Brom-3-chlor-propan die entsprechenden 3-(4-Phenoxymethylpiperidino)- propylchloride, deren Reaktion mit Adenin zu antiallergisch wirksamen 9-[3-(4-Phenoxymethyl-piperidino)-propyl]- adeninen führt.
Die erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I sind dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
  • a) ein Phenoxymethylpyridinderivat der allgemeinen Formel II worinR die oben angegebene Bedeutung hat, oder ein Säureadditionssalz hiervon hydriert oder
  • b) ein N-substituiertes 4-Phenoxymethylpiperidinderivat der allgemeinen Formel III worinR die oben angegebene Bedeutung hat und R′ einen gegebenenfalls substituierten C₁-C₆ Alkyl- bzw. Arylrest oder einen C₁-C₄ Alkyloxy- bzw. Aryloxyrest darstellt, im sauren oder basischen Medium hydrolysiert oder
  • c) ein Piperidinderivat der allgemeinen Formel IV oder ein Säureadditionssalz hiervon und ein Benzolderivat der allgemeinen Formel V umsetzt, in welcherR die oben angegebene Bedeutung hat, wobei einer der Reste X und Y eine Hydroxygruppe und der andere einen reaktiven Rest darstellt,
und die erhaltenen Basen gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt bzw. aus den Salzen die gewünschten Basen freisetzt.
Als Halogenderivate kommen Fluor, Chlor und Brom infrage.
Reaktive Reste X und Y können das Chlor- oder Bromatom, die Mesyloxy- oder Tosyloxygruppe sein.
Die niederen Alkylgruppen des Substituenten R′ können geradkettig oder verzweigt sein und bevorzugt 1-4 Kohlenstoffatome enthalten.
Außer den in den Beispielen genannten Verbindungen sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung insbesondere alle Substanzen, die jede mögliche Kombination der in den Beispielen genannten Substituenten aufweisen. Die Hydrierung von Verbindungen der Formel II erfolgt zweckmäßig in einem organischen Lösungsmittel unter Protonenkatalyse, z. B. in einem halogenwasserstoffhaltigen niederen Alkohol, vorzugsweise methanolischer Chlorwasserstofflösung, oder in essigsaurer Lösung, in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, z. B. eines Platinkatalysators, vorzugsweise Platindioxid, bei Temperaturen von 10-50°C, vorzugsweise Raumtemperatur und Wasserstoffdrucken von 0,05-0,5 MPa, vorzugsweise Atmosphärendruck.
Die Hydrolyse von Verbindungen der Formel III erfolgt zweckmäßig in einem organischen Lösungsmittel wie einem niederen Alkohol, vorzugsweise Methanol oder Äthanol, oder einem cyclischen Äther, z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, in Gegenwart einer Mineralsäure oder überschüssigen Alkalihydroxids bei Temperaturen zwischen 20°C und Rückflußtemperatur.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel IV mit denen der Formel V geschieht zweckmäßig in alkalischem Medium, z. B. in einem niederen Alkohol in Gegenwart eines Alkalihydroxids oder Alkalialkoholats, bei Reaktionstemperaturen zwischen 20°C und Rückflußtemperatur.
In den folgenden Beispielen wird die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen näher beschrieben.
Beispiel 1 4-Phenoxymethyl-piperidin Variante I
Eine Mischung von 18,5 g (0,1 mol) 4-Phenoxymethyl-pyridin, 250 ml Methanol, 250 ml 3 N methanolische Chlorwasserstofflösung und 2 g Platindioxid wird bei Raumtemperatur unter 1010 hPa Wasserstoffdruck geschüttelt. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird vom Katalysator abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 12,0 g 4-Phenoxymethyl- piperidin-hydrochlorid (53% d. Th.) vom Schmp. 218-219°C. Die freie Base wird durch Behandeln mit wäßriger Natronlauge erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Phenoxymethyl-pyridin entsteht wie folgt:
Eine Mischung von 37,0 g (0,25 Mol) 4-Hydroxymethyl-pyridin-hydrochlorid und 150 ml Thionylchlorid wird 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man 250 ml Benzol zu, filtriert und wäscht den Niederschlag mit Benzol.
Man erhält 32,0 g 4-Chlormethyl-pyridin-hydrochlorid (76% d. Th.) vom Schmp. 171-172°C.
Zu einer Lösung von 3,5 g (0,15 mol) Natrium in 100 ml Methanol gibt man 14,1 g (0,15 Mol) Phenol, engt ein, versetzt mit 50 ml N,N-Dimethylformamid und 8,2 g (0,05 mol) 4-Chlormethyl-pyridin-hydrochlorid und erhitzt 20 Stunden auf 100°C. Nach dem Abkühlen versetzt man mit Äther, wäscht mit verdünnter Natronlauge und Wasser, trocknet über Natriumsulfat, engt ein und destilliert im Vakuum.
Man erhält 8,2 g 4-Phenoxymethyl-pyridin (88% d. Th.) vom Sdp. 115- 117°C (0,13 hPa).
Variante II
Eine Mischung von 22,0 g (0,075 Mol) N-Benzoyl-4-phenoxymethyl- piperidin, 25 ml 10 N Natronlauge und 175 ml Äthanol wird 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Darauf engt man im Vakuum ein, nimmt in Äther auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab.
Man erhält 12,0 g 4-Phenoxymethyl-piperidin (84% d. Th.) vom Schmp. 42-43°C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete N-Benzoyl-4-phenoxymethyl-piperidin wird wie folgt hergestellt:
Eine Mischung aus 135,0 g N-Benzoyl-4-hydroxymethyl-piperidin (Schmp. 83-85°C, erhältlich aus 4-Hydroxymethyl-piperidin und Benzoylchlorid; 4-Hydroxymethyl-piperidin erhält man durch Hydrierung von 4-Hydroxymethyl-pyridin in Methanol bei 140°C und 20,2 MPa Wasserstoffdruck in Gegenwart von Rutheniumoxid. Sdp.: 126-130°C, Schmp. 55-56°C), 90 ml Thionylchlorid und 900 ml Chloroform wird 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Danach versetzt man unter Eiskühlung mit Wasser, wäscht die organische Phase mit Natriumhydrogencarbonatlösung neutral, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Man erhält 132,0 g N-Benzoyl-4-chlormethyl-piperidin (90% d. Th.) vom Schmp. 68-70°C.
Zu einer Mischung aus 28 ml 30proz. Natriummethanolatlösung und 50 ml Methanol gibt man 14,1 g (0,15 Mol) Phenol, engt im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in 120 ml N,N-Dimethylformamid auf, fügt 35,5 g (0,15 Mol) N-Benzoyl-4-chlormethyl-piperidin zu und rührt 12 Stunden bei 60-70°C. Nach dem Abkühlen versetzt man mit Äther, wäscht mit Wasser und verdünnter Natronlauge, trocknet mit Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Der ölige Rückstand wird mit Äther/Ligroin verrieben. Man erhält 23,0 g N-Benzoyl-4-phenoxymethyl-piperidin (52% d. Th.) vom Schmp. 95-96°C.
Variante III
Zu einer Mischung aus 28 ml 30proz. Natriummethanolatlösung und 50 ml Methanol gibt man 14,1 g (0,15 Mol) Phenol, engt im Vakuum ein, versetzt mit 50 ml N,N-Dimethylformamid und 7,8 g (0,05 mol) 4-Chlormethyl-piperidin- hydrochlorid und erwärmt 18 Stunden auf 70-80°C. Nach dem Abkühlen versetzt man mit Äther, wäscht mit Wasser und verdünnter Natronlauge, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Man erhält 3,1 g 4-Phenoxymethyl-piperidin (32% d. Th.) vom Schmp. 41-42°C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Chlormethyl-piperidin-hydrochlorid erhält man wie folgt:
Zu einer Lösung von 58 ml Thionylchlorid in 250 ml Chloroform tropft man die Lösung von 45 g (0,39 Mol) 4-Hydroxymethyl-piperidin in 200 ml Chloroform. Nach 1 Stunde Rühren unter Rückfluß engt man im Vakuum ein und verreibt den Rückstand mit Äther.
Man erhält 54,2 g 4-Chlormethyl-piperidin-hydrochlorid (88% d. Th.) vom Schmp. 130-132°C.
Beispiel 2
In analoger Weise wie in Beispiel 1, Variante II, beschrieben, erhält man durch Hydrolyse von folgenden Ausgangsverbindungen die zugehörigen Endprodukte:
Beispiel 3
In analoger Weise wie in Beispiel 1, Variante II, beschrieben, erhält man durch Hydrolyse von folgenden Ausgangsverbindungen die zugehörigen Endprodukte: (nachgereicht am 13. 10. 1976)

Claims (4)

1. 4-Phenoxymethyl-piperidine der allgemeinen Formel I in welcherR Wasserstoff, Halogen, eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen oder eine Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen bedeuten,sowie deren Salze mit anorganischen und organischen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung von Piperidinderivaten gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
  • a) ein Phenoxymethylpyridinderivat der allgemeinen Formel II worinR die oben angegebene Bedeutung hat, oder ein Säureadditionssalz hiervon hydriert oder
  • b) ein N-substituiertes 4-Phenoxymethylpiperidinderivat der allgemeinen Formel III worinR die oben angegebene Bedeutung hat und R′ einen gegebenenfalls substituierten C₁-C₆ Alkyl- bzw. Arylrest oder einen C₁-C₄ Alkyloxy- bzw. Aryloxyrest darstellt, im sauren oder basischen Medium hydrolysiert oder
  • c) ein Piperidinderivat der allgemeinen Formel IV oder ein Säureadditionssalz hiervon und ein Benzolderivat der allgemeinen Formel V umsetzt, in welcherR die oben angegebene Bedeutung hat, wobei einer der Reste X und Y eine Hydroxygruppe und der andere einen reaktiven Rest darstellt,
und die erhaltenen Basen gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt bzw. aus den Salzen die gewünschten Basen freisetzt.
3. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I als Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmazeutischen Produkten.
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