AT213890B - Verfahren zur Herstellung neuer 3,5-Dioxo-1,2,4-triazolidine - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer 3,5-Dioxo-1,2,4-triazolidine

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AT213890B
AT213890B AT889259A AT889259A AT213890B AT 213890 B AT213890 B AT 213890B AT 889259 A AT889259 A AT 889259A AT 889259 A AT889259 A AT 889259A AT 213890 B AT213890 B AT 213890B
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dioxo
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung neuer   3, 5-Dioxo-l, 2, 4-triazolidine   
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 worin R Wasserstoff, Acyl, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl   oder - (CH2) n-R1   bedeutet und   Zi   und Z2 Cycloalkyl-oder Arylreste sind, die 
 EMI1.3 
 der für den Substituenten R stehen kann, kommt dem Symbol n die Bedeutung einer ganzen Zahl 
 EMI1.4 
 
 EMI1.5 
 
 EMI1.6 
    SH,-OH,-NH2,-S-Alkyl,-0-Alkyl,1, 2, 4-Triazole   vielfach gearbeitet worden ist (vgl. z. B. Thiele und Strange, Liebigs Annalen, Bd. 283, S. 41, 1894 ; Pinner, Ber. d. Dtsch. 



  Chem. Ges., Bd. 21, S. 1219, 1888 ; Manchot, Ber. d. Dtsch. Chem. Ges., Bd. 31, S. 2444, 1898 ; Arndt und Mitarbeiter, Ber. d. Dtsch. 



  Chem. Ges., Bd. 55, S. 12 und S. 341,1922 und Bd. 54, S. 2089, 1921 ; Fromm und Mitarbeiter, Liebigs Annalen, Bd. 426, S. 313,1922, Bd. 437, S. 106,1924). 



   Es wurde gefunden, dass die neuen 3, 5-Dioxo-   1, 2, 4-triazolidine   hervorragende analgetische und antiphlogistische Eigenschaften besitzen. 



   Gegenstand der Erfindung ist dementsprechend ein Verfahren zur Herstellung neuer 3, 5-Dioxo-   1, 2, 4-triazolidine   der allgemeinen Formel I, welches darin besteht, dass man ein Semicarbazid der Formel II : 
 EMI1.7 
 worin R,   Z   und Z2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Phosgen oder Kohlensäurealkylester kondensiert. 



   Die Kondensation mit Phosgen kann in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z. B. 



  Pyridin, Dimethylanilin oder einer andern basischen Substanz, durchgeführt werden ; sie gelingt aber auch ohne einen solchen Zusatz. 



   Die Umsetzung mit Kohlensäurealkylester wird vorteilhafterweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie z. B. Natriumamid oder Natriumhydridsuspension, sowie vorzugsweise unter Verwendung eines inerten Lösungsmittels und bei erhöhter Temperatur (etwa   100-200   C)   durchgeführt. Als inertes Lösungsmittel eignet sich z. B. Xylol, Toluol oder Benzol. 



   Die als Ausgangsmaterial benötigten 3, 4-disubstituierten Semicarbazide der oben angegebenen Formel sind in der Literatur bisher nicht beschrieben. Sie können z. B. durch Kochen von einem Mol   Hydrazobenzol-N-carbonsäurechlorid   mit 2 Molen Ammoniak bzw. des entsprechenden Amins in einem indifferenten Lösungsmittel erhalten werden. Das Verfahren kann vereinfacht werden, indem man das Hydrazobenzol-N-carbonsäurechlorid aus seiner Herstellungslösung nicht isoliert, sondern vom ausgefallenen Pyridihydrochlorid (Pyridin wird als Protonenakzeptor zugesetzt) abfiltriert und das Filtrat direkt mit 2 Molen Amin oder Ammoniak kocht. Das so hergestellte Semicarbazidderivat kristallisiert aus der Reaktionslösung aus.

   Die Darstellung der entsprechenden   N, N'-Dicyc1oa1ky1semicarb-   azide erfolgt analog durch Umsetzung eines 
 EMI1.8 
 Ammoniak bzw. einem Amin. 



   Die neuen   3, 5-Dioxo-l, 2, 4-triazolidinderivate   können als Arzneimittel verwendet werden. 



   Beispiel 1 : 283 g   (1   Mol)   N- [n-Butyl]-N', N"-   diphenylsemicarbazid in 150 cm3 absolutem 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 Xylol werden mit 215 g (0, 18 Mol) 20%iger Natriumhydrid-Xylolsuspension unter Rühren eine halbe Stunde bei 60  C behandelt. Dann wird die Mischung auf etwa 25-30  C abgekühlt und es werden   118 g (0, 1   Mol) Kohlensäurediäthylester zugefügt, worauf vorsichtig erwärmt wird. Bei etwa 70-80 C Badtemperatur setzt eine heftige Gasentwicklung ein, die die Mischung stark aufschäumen lässt. Durch zeitweiliges Kühlen mit Eis/Wasser wird die heftige Reaktion unter Kontrolle gehalten. Nach ihrem Abklingen wird noch 3 Stunden am Rückflusskühler gekocht, abgekühlt, die Xylollösung mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.

   Der Rückstand wird aus 70%igem Äthanol umkristallisiert. 



     Ausbeute : 22lg (71, 5O   d. Th.) 1, 2-Diphenyl- 3,5-dioxo-[n-butyl]-1,2,4-triazolidin vom Schmelzpunkt   880 C.   
 EMI2.1 
 Pyridin zugefügt sind, werden unter Rühren und Kühlung mit Eis/Wasser in die Lösung von 7, 5 g (0, 075 Mol) Phosgen in 75 cm3 absolutem Benzol gegeben. Die Mischung wird 5 Stunden am Rückfluss gekocht, abgekühlt und der unlösliche Rückstand abgesaugt. Der hydroskopische Filterrückstand wird mit Wasser verrührt. Die unlöslichen Anteile werden abgesaugt und aus Hexan umkristallisiert. Ausbeute   : 0, 85 g (6%   
 EMI2.2 
 
2-Diphenyl-3, 5-dioxo-4-[n-buty1]-1, 2, 4-N',N"-diphenylsemicarbazid in 200 cm3 absolutem Benzol werden mit 7, 8 g (0, 2 Mol) Natriumamid und   11, 8 g (0, 1   Mol) Kohlensäurediäthylester unter Rühren langsam erwärmt.

   Bei 125   C Badtemperatur setzt eine heftige Gasentwicklung (NH3) ein, die das Reaktionsgemisch selbständig im Kochen hält. Nach dem Abklingen der Reaktion wird noch 3 Stunden am Rückflusskühler gekocht ; schliesslich wird wie unter Beispiel 1 aufgearbeitet. 
 EMI2.3 
 punkt   87-88   C.   



   Beispiel 4:34 g N-(n-Propyl)-N',N"-dicyclohexylsemicarbazid, 28,7 g 20%ige NatriumhydridXylol-Suspension und 14, 2 g Kohlensäurediäthylester werden in 250 cm3 absolutem Xylol langsam erhitzt. Bei etwa   80  C   Innentemperatur setzt allmählich eine Reaktion ein. Anschliessend wird die Mischung 3 Stunden am Rückflusskühler gekocht, abgekühlt und mit Wasser ausgeschüttelt. 



  Die getrocknete   Xylollöxung   wird im Vakuum eingedampft und der ölige Rückstand über Kieselgel chromatographiert. Das mit Chloroform eluierende Öl ist   l, 2-Dicyclohexyl-3, 5-   dioxo-4- (n-propyl)-1,2,4-triazolidin. 



   Beispiel 5: 26,9 g (0,1 Mol) N- (n-Propyl)-   N', N"-diphenylsemicarbazid,   in 300 cm3 absolutem Xylol gelöst, werden mit der Lösung von 15 g (0,15 Mol) Phosgen in 200 cm3 Xylol versetzt und auf 100  C erhitzt. Alsbald setzt sichtbare   Cl-entwicklung   ein. Die Mischung wird 3 Stunden unter Durchleiten von N2 bei 100  C gerührt, abgekühlt und im Vakuum eingedampft. 



  Der Rückstand, ein dunkelrotes Öl, liefert nach Chromatographie an Aluminiumoxyd 8 g 1, 2Diphenyl-3,5-dioxo-4- (n-propyl)-1,2,4-triazolidin. 



    Auf analoge Weise werden z. B. unter anderem noch die folgenden 1,2,4-Triazolidine erhalten:   
 EMI2.4 
 
 EMI2.5 
 
<tb> 
<tb> R <SEP> Zi <SEP> und <SEP> Z2 <SEP> Schmelzpunkt <SEP> (  <SEP> C)
<tb> - <SEP> H <SEP> CaHs <SEP> I <SEP> 216-217 <SEP> 
<tb> -CH3 <SEP> C6H5- <SEP> 141-142
<tb> -CH2H5 <SEP> C6H5- <SEP> 130-131
<tb> n-CaH7- <SEP> CaHs- <SEP> 80- <SEP> 81 <SEP> 
<tb> i-C4H9- <SEP> C6H5- <SEP> 91-92
<tb> tert. <SEP> C4H9- <SEP> C6H5- <SEP> 163-165
<tb> - <SEP> (CH2)3-OCH3 <SEP> C6H5- <SEP> 78-79
<tb> - <SEP> C2H4C, <SEP> H,) <SEP> C. <SEP> Hs- <SEP> 153-154 <SEP> 
<tb> C6H5- <SEP> C6H5- <SEP> 183-184
<tb> CHn-.

   <SEP> I <SEP> CaHs- <SEP> 127-128 <SEP> 
<tb> n-C3H7- <SEP> C6H11- <SEP> Öl
<tb> i-C3H7- <SEP> p-Cl-C6H4- <SEP> 153-154
<tb> n-C3H7- <SEP> m-Cl-C6H4- <SEP> Öl
<tb> n-C3H7- <SEP> o-C1-CeH4- <SEP> 126-127 <SEP> 
<tb> n-C3H7- <SEP> p-BrC6H4- <SEP> 81-82
<tb> n-CsH7-m-BrCeH-. <SEP> 107-108 <SEP> 
<tb> 
   Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen können wie folgt hergestellt werden :    a)   552 g   (3 Mol) Hydrazobenzol werden in 5, 5 1 absolutem Benzol, dem   250 g (3, 15   Mol) 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 Pyridin zugesetzt werden, gelöst. Die benzolische Lösung wird unter Kühlung mit Eis/ Wasser bei Temperaturen zwischen 20 und 30   C in eine Lösung von 320 g (3, 2 Mol) Phosgen in 1, 8 absolutem Benzol eingerührt. Die Mischung wird dann 1 Stunde am Rückfluss gekocht und über Nacht stehengelassem.

   Am andern Morgen wird die Suspension, welche eine Temperatur von etwa 35   C aufweist, abgesaugt. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand aus Alkohol umkristallisiert. 
 EMI3.1 
 b)   130 g (0, 5   Mol) Hydrazobenzol-N-carbonsäurechlorid werden in 500   cm3   10%igem alkoholischem Ammoniak 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Anschliessend wird der überschüssige Alkohol abdestilliert, der Rückstand mit Wasser gut durchgerührt und der wasserunlösliche Rückstand aus etwa 8 1 Alkohol umkristallisiert. Die 
 EMI3.2 
 säurechlorid werden in 5 1 absolutem Benzol gelöst und mit 296 g (4 Mol)   n- Butylamin 1   Stunde am Rückfluss gekocht. Die Mischung, die beim Stehen über Nacht bei Zimmertemperatur abkühlt, wird am Morgen vom ausgefallenen n-Butylaminhydrochlorid abgesaugt, worauf das Filtrat eingeengt wird.

   Der Rückstand wird unter Zusatz von Aktivkohle aus Alkohol umkristallisiert. 



   Ausbeute: 288 g (51% d. Th.)   N-[n-Buty1]-   N,'N"-diphenyl-semicarbazid vom Schmelzpunkt 138-140  C. d) 73, 8 g (0, 3 Mol) Hydrazobenzol-N-carbonsäurechlorid werden in 500 cm3 absolutem Benzol gelöst und dann in eine Lösung von 18, 6 g (0, 6 Mol) Methylamin in 200 cm3 absolutem Benzol eingetragen. Die Mischung wird 3 Stunden am Rückfluss gekocht, abgekühlt und ohne Beachtung des ausgefallenen Methylaminhydrochlorids mit Wasser gewaschen. Die benzolische Lösung wird eingeengt und der Rückstand aus Alkohol umkristallisiert. 



     Ausbeute : 70 g (97% d.   Th. )   l-Methyl-3, 4-   diphenylsemicarbazid vom Schmelzpunkt 162 bis 1640 C. e) In eine Mischung von 170 g symmetrischem   Dicyclohexylhydrazinhydrochlorid   (Journ. Am. 



  Chem. Soc., Bd. 46, S. 452,1924) und 74 g Phosgen in 2 1 Benzol werden im Rührkolben bei   30  C   Innentemperatur 120 g Pyridin, die in 700 cm3 Benzol gelöst sind, eingetropft. Der Kolbeninhalt wird eine halbe Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und dann 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Das nach dem Abkühlen ausgefallene Pyridinhydrochlorid wird abgesaugt und mit frischem Benzol gewaschen, worauf die vereinigten Benzollösungen eingedampft werden. Der Rückstand wird aus wenig Aceton umkristallisiert. Dicyclohexylhydrazin-N-carbonsäurechlorid hat einen Schmelzpunkt von 66 bis 670 C. f)   34 g   symmetrische Dicyclohexylhydrazin-Ncarbonsäurechlorid und 15, 3 g n-Propylamin werden in 300 cm3 Benzol 3 Stunden am Rückfluss gekocht, abgekühlt und der Niederschlag abgesaugt. 



  Der Nutschenrückstand wird mit Benzol und Äther gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft und der Rückstand aus Alkohol mit Äther gefällt. Der Schmelzpunkt des N- (nPropyl)-N',N"-dicyclohexylsemicarbazids liegt bei   269-2700 C.    



   Durch analoge Umsetzungen können z. B. noch die folgenden Semicarbazidderivate erhalten werden : 
 EMI3.3 
 
 EMI3.4 
 
<tb> 
<tb> R) <SEP> Zi <SEP> und <SEP> Z2 <SEP> Schmelzpunkt <SEP> (  <SEP> C)
<tb> C2Hg- <SEP> C, <SEP> Hs- <SEP> 157-159 <SEP> 
<tb> -CH2CH2OH <SEP> C6H5- <SEP> 167-169
<tb> n-CgH,- <SEP> C6Hg-153-154 <SEP> 
<tb> i-C- <SEP> CgHg-160-161 <SEP> 
<tb> -CH2- <SEP> (CH2)2OCH3 <SEP> C6H5- <SEP> 147-148
<tb> i-QH.-C, <SEP> Hg- <SEP> 139-141
<tb> tert.

   <SEP> C4H9-C6Hg- <SEP> 180 <SEP> 182
<tb> - <SEP> C, <SEP> H4-C6Hs <SEP> C6Hs- <SEP> 195-196 <SEP> 
<tb> - <SEP> CH2-C6H5 <SEP> C6Hg-166-168 <SEP> 
<tb> C6H11- <SEP> C6H5- <SEP> 155-156
<tb> C6Hs- <SEP> CaHs <SEP> 211-212 <SEP> 
<tb> n-C3H7- <SEP> C6H11- <SEP> 269-270
<tb> i-C-p-C1C-116
<tb> n-CgH7-p-C1C6H4-143
<tb> n-C3H7- <SEP> m-ClC6H4- <SEP> Öl
<tb> n-CgH7-o-C1C6H4-114-116
<tb> n-CaH7- <SEP> p-BrC6H4-125-126 <SEP> 
<tb> n-C3H7- <SEP> m-BrC6H4- <SEP> Öl
<tb> 


Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer 3, 5-Dioxo- 1, 2, 4-triazolidine der allgemeinen Formel I : EMI4.1 worin R Wasserstoff, Acyl, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl oder einen (CHn-Ri-Rest EMI4.2 EMI4.3 EMI4.4 fach substituiert sein können, dadurch gekennzeichnet, dass man ein N, N'-disubstituiertes Semicarbazid der allgemeinen Formel II : EMI4.5 worin R, Z1 und Z2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Phosgen oder Kohlensäure- alkylestern kondensiert.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl oder einen -(CH2)n-R1-Rest bedeutet, in dem n 1-3 und EMI4.6 EMI4.7 EMI4.8 N (oder -Nfalls durch Brom, Chlor,-OCHs oder-OCOCHg einfach substituiert sein können, ausgeht und diese mit Phosgen oder Kohlensäurealkylestern kondensiert.
AT889259A 1958-12-17 1959-12-07 Verfahren zur Herstellung neuer 3,5-Dioxo-1,2,4-triazolidine AT213890B (de)

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