AT328431B

AT328431B - Verfahren zur herstellung von neuen indolderivaten und von deren pharmazeutisch zulassigen salzen

Info

Publication number: AT328431B
Application number: AT100174A
Authority: AT
Original assignee: Ici Ltd
Priority date: 1971-11-03
Filing date: 1972-11-03
Publication date: 1976-03-25
Also published as: ATA100174A; CS178144B2

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 pyretischen Eigenschaften. 



   Die Erfindung bezieht sich somit auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 in welcher Ri einen heterocyclischen Rest, ausgewählt aus Pyrimidinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Cinnolinyl-,   Chinazolinyl-,   Chinoxalinyl-, Benzthiazolyl- und Benzoxazolylresten, darstellt, der mit dem Stickstoffatom des Indolkerns über ein Ringkohlenstoffatom verbunden ist, das mit einem Ringstickstoffatom des 
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 Substituenten, ausgewählt aus C1- bis C5-Alkyl, C1- bis C5-Alkoxy, C1- bis C5-Alkylthio, Amino   (-NH),   Halogen, Trifluormethyl, Trichlormethyl und Phenyl,   trägt ; R2   Wasserstoff oder eine   Ci - bis C3 -Alkyl-   gruppe darstellt ;

   R3 und   R4,   die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeuten ; R6 Wasserstoff oder eine   Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe   oder höchstens zwei Substituenten, ausgewählt aus Ci-bis C5 -Alkoxy, Ci-bis C5 -Alkyl, Cycloalkyl mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit   Ci     &num;5-Alkylteilen   und Halogen, darstellt ;

   sowie von deren pharmazeutisch zulässigen Salzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 in welcher   R1,   R2,   R3,   R4 und   R6   die obige Bedeutung haben und R5 für eine Cyano-, Carbamoyl-, Alkoxycarbonyl-,   Benzyloxycarbonyl-oder Phenoxycarbonylgruppe   steht, hydrolysiert und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gewünschtenfalls in ihre pharmazeutisch zulässigen Salze überführt. 



   Als Hydrolysierungsmittel ist beispielsweise ein Alkalimetallhydroxyd, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, geeignet. Die Hydrolyse erfolgt in Gegenwart von Wasser. Gegebenenfalls kann ein organisches Lösungsmittel, beispielsweise ein   Ci-bis 04-Alkanol,   z. B. Äthanol, anwesend sein. Die Reaktion kann gegebenenfalls durch Wärmezufuhr beschleunigt oder zu Ende geführt werden. So kann sie z. B. bei 50 bis   150 C,   beispielsweise unter Rückflusskühlung, erfolgen. 



   Diejenigen Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel (II), in welcher R5 eine Cyanogruppe darstellt, 
 EMI1.5 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 
Die Amid-Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel (II)   (d.   h. die Verbindungen, in welchen   R5   eine Carbamoylgruppe darstellt) entstehen als Nebenprodukt bei der Herstellung der Nitrile der allgemeinen Formel   (phi)   nach der obigen Reaktionsfolge, und sie können aus den letzteren Verbindungen durch Hydrolyse gewonnen werden.

   Die Ester-Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel (II) können hergestellt werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 in welcher   R1   und   R   die obige Bedeutung haben und Q für eine Aminogruppe   (-NH)   oder eine Gruppe der allgemeinen Formel 
 EMI2.3 
 
 EMI2.4 
 steht oder ein Säureadditionssalz hievon, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 
R2COCH2CR3R4R5 (XI) in welcher   R2,   R3 und R4 die obige Bedeutung haben und R5 eine Alkoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-oder Phenoxycarbonylgruppe darstellt, bei 60 bis 120 C in Gegenwart einer Säure, beispielsweise Lävulinsäure, Essigsäure oder Salzsäure, umgesetzt wird.

   Alternativ können die Ester-Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel (II) hergestellt werden, indem das entsprechende Indolinderivat der allgemeinen Formel 

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 EMI3.2 
 eines Wasserstoffatoms aus der 2-Stellung und eines Wasserstoffatoms aus der 3-Stellung). 



   Wie bereits erwähnt, ist in den erfindungsgemäss   erhätlichen   Verbindungen der heterocyclische Rest   R1   
 EMI3.3 
 über die 2-Stellung des R1, wenn dieses einen Benzthiazolyl-oder Benzoxazolylrest darstellt ; über die 2-oder 4-Stellung des   R1,   wenn dieses einen Chinolyl- oder Chinazolinylrest darstellt ; über die 4-Stellung des   R,   wenn dieses einen Cinnolinylrest darstellt ; über die   2- oder 3-Stellung   des   R1,   wenn dieses einen Chinoxalinylrest darstellt ; und über die 1-Stellung des R1, wenn dieses einen Isochinolylrest darstellt. 



   Es ist offensichtlich, dass einige Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen, wie beispielsweise bei verschiedenen Substituenten   R3   und   R4.   Diese asymmetrischen Verbindungen können nach bekannten Methoden in die entsprechenden optisch aktiven Formen (d. h. die enantiomorphen Formen) gespalten werden. Die Racemate der allgemeinen Formel (I) haben entzündungsmildernde, schmerzstillende und antipyretische Eigenschaften, und mindestens einige der optisch 
 EMI3.4 
 
Verbindungenantipyretische Wirkung.

   Die Erfindungumfasst sowohl die Herstellung jener Verbindung der allgemeinen Formel   (1),   die Racemate sind, als auch jener optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel   (1),   die eine entzündungsmildernde, schmerzstillende und/oder antipyretische Wirkung haben. 



   Der oder die Substituenten, die gegebenenfalls in dem heterocyclischen Rest    R1   vorhanden sein können, können   z. B.   aus Methyl, Äthyl, Isopropyl, Methoxy,   Methylthio,   Amino, Fluor, Chlor, Brom, Trifluor- methyl, Trichlormethyl und Phenyl ausgewählt werden. 



   Stellt R2 eine   Ci - bis C3 -Alkylgruppe   dar, so kann diese beispielsweise eine Methylgruppe sein. 



     R6   kann z. B. Wasserstoff oder eine Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe oder höchstens zwei Sub- stituenten, ausgewählt aus Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl und Dimethylamino sowie Fluor, Chlor und Brom darstellen. 



   Als Salz, das gemäss der Erfindung erhalten werden kann, ist beispielsweise ein Salz geeignet, bei welchem sich das Anion von der Verbindung der allgemeinen Formel (1) ableitet und das Kation ein pharmazeutisch zulässiges Kation ist, z. B. ein Alkalimetallsalz, ein Erdalkalimetallsalz oder ein Aluminium- oder Ammoniumsalz, oder aber ein Salz mit einer pharmazeutisch zulässigen Base, z. B. Triäthanolamin. 
 EMI3.5 
 methylindol-3-ylessigsäure,   l- (2, 6-Dimefhoxypyrimidm-4-yl)-2, 5-dimethylindol-3-ylessigsäure   und 1- (7- -Chlorchinazolin-4-yl)-5-fluor-2-methylindol-3-ylessigsäure sowie   die pharmazeutisch zulässigen Salze die-   ser Verbindungen. 



   Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, auf welche sie jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert. 



     Beispiel l :   Ein Gemisch aus   2-Methyl-l-chinol-4-ylindol-3-yl-acetonitrilund2-Methyl-l-chinol-   4-ylindol-3-ylacetamid (das in der weiter unten beschriebenen Weise erhalten wurde) wird in 50 cm3 Ätha- 
 EMI3.6 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 misch wird 15   h unter Rückflusskühlung   erhitzt. Die Lösungsmittel werden dann im Vakuum abgedampft, und   der Rückstand wird mit 100 cm3 Wasser versetzt. Die wässerige Lösung wird mit Chloroform (3 x 50 cm3)   
 EMI4.1 
 



   Man erhält so 2-Methyl-l-chinol-4-ylindol-3-ylessigsäure, Fp. 235 bis   240 C,   Ausbeute 2, 7 g. 



   Das als Ausgangsmaterial verwendete Gemisch aus Nitril und Amid wird wie folgt hergestellt :
Eine Lösung von 3,96 g 2-Methylindolin und 5, 91 g 4,   7-Dichlorchinolin   in 100    cm3   Äthanol mit einem
Tropfen konz. Salzsäure wird 4   h unter Rückflusskühlung   erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt und mit einer gesättigten Lösung von Natriumacetat in 100    cm3   Äthanol und anschliessend mit 200    cm3   Wasser versetzt. 



  Das Gemisch wird mit Chloroform (2 x 50 cm3) extrahiert, und die Extrakte werden über MgSO4 getrocknet und eingedampft. Man erhält so 7-Chlor-4-(2-methylindolin-1-yl)-chinolin als gelbes Öl [das entsprechende
Hydrochlorid wird in herkömmlicher Weise dargestellt und hat einen Schmp. von 248 bis 2500C   (Zers.)].   



   Eine Lösung von 17 g 7-Chlor-4- (2-methylindol-l-yl)-chinolin in 50 cm3 Diphenyläther mit einem aus
10   Gew.-%   Palladium auf Holzkohle bestehenden Trägerkatalysator (6,5 g) wird 3 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und filtriert, und der feste Rückstand wird mit heissem Chloroform von etwa   600C   (3 x 50 cm 3) extrahiert. Aus dem Extrakt wird das Chloroform abgedampft. Der Rückstand wird   chromatographisch getrennt, u. zw. auf einer Säule aus chromatographischem Kieselgel (Säulenabmessungen 20 x 3, 5 cm) unter Anwendung eines Gemisches aus Diäthyläther und Petroläther (Kp. 40 bis 60 C) im Vo-   lumenverhältnis wie 1 : 3 als Lösungsmittel. Aus dem   Eluat werden die Lösungsmittel im Vakuum   abgedampft. 



   Man erhält so 4-(2-Methylindol-1-yl-chiolin, Fp. 78 bis 80 C. 



   Eine Lösung von 6 g 4-(2-Methylindol-1-yl)chinolin in 50   cm3   Dioxan wird zu 50 cm3   2NEssigsäuremit   einer 37 gew.-%igen Formalinlösung (1,6 g) und einer 30 gew. -%igen wässerigen Dimethylaminlösung   (3,     2g)   zugegeben. Das Gemisch wird 4 h auf   800C   gehalten. Dann wird eine weitere Menge 37%iger Formalinlösung 
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 halten wird. Das Gemisch wird dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. 50 cm3 2NKalilauge werden dem Rückstand zugesetzt, worauf das Gemisch mit Chloroform (3 x 50 cm) extrahiert wird.   Dievereinigten   Chloroformextrakte werden mit 4NSalzsäure (3 x 50 cm3) extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte werden mit 40%iger Kalilauge alkalisch gemacht und dann mit Chloroform (3 x 50 cm3) extrahiert.

   Die vereinigten Chloroformextrakte werden über MgSO4 getrocknet und eingedampft. Das zurückgebliebene Öl (6, 8 g) wird in 50 cm3 wasserfreiem Äthanol gelöst und mit 3 cm3 Methyljodid versetzt. Die erhaltene Lösung wird 20 h bei Zimmertemperatur gerührt. Der dabei ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und bei   600C   getrocknet. Man erhält so N-(1-Chinol-4-yl-2-methylindol-3-ylmethyl)trimethylammoniumjodid, Fp. 213 bis   215 C (Zers.).    



   Ein Gemisch aus   6,   5 g N-(1-Chinol-4-yl-2-methyl-indol-3-ylmethyl)trimethylammoniumjodid, 10 g Ka- 
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 misch wird dann abgekühlt und mit 150 cm3 Wasser verdünnt. Das erhaltene Gemisch wird mit Äthylacetat (3 x 50 cm3) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält so ein Gemisch aus 2-Methyl-l-chinol-4-ylindol-3-ylacetonitril und 2-Methyl-l-chinol- -4-ylindol-3-ylacetamid. 



    Beispiel 2 : 50 cm3 2NNatronlauge werden zu einer Lösung von 2 g 1-(7-Chlorchinol-4-yl)-5-methoxy-2-methylindol-3-ylessigsäureäthylester in 50 cm Äthanol zugegeben, und das Gemisch wird 15 min auf     80 C   gehalten. Das   Äthanol wird im Vakuum abgedampft,   und der Rückstand wird in 50   cm3   Wasser verdünnt. Das erhaltene Gemisch wird filtriert, worauf der feste Rückstand in 30 cm3 Wasser gelöst wird. Die Lösung wird mit konz. Salzsäure aufeinenpH-Wert von 5 eingestellt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und bei 600C getrocknet. Man erhält so 1-(7-Chlor-chinol-4-yl)-5-methoxy-2-methylindol-3-ylessigsäure, Fp. 248 bis 2500C ; Ausbeute 1,4 g. 



   In ähnlicher Weise können die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien hergestellt werden : 
 EMI4.4 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> Rt <SEP> R <SEP> R4 <SEP> R6 <SEP> Kenndaten <SEP> ( C)
<tb> 2-Amino-6-methyl-pyrimidin-4-yl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Fp. <SEP> 154 <SEP> bis <SEP> 155
<tb> 2, <SEP> 6-Dichlor-pyrimidin-4-yl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Fp. <SEP> 205 <SEP> bis <SEP> 207
<tb> 7-Fluorchinazolin-4-yl <SEP> H <SEP> H <SEP> 5-CH3O <SEP> Fp. <SEP> 90 <SEP> bis <SEP> 93
<tb> 7-Bromchinazolin-4-yl <SEP> H <SEP> H <SEP> 5-Cas <SEP> 0 <SEP> Fp. <SEP> 104 <SEP> bis <SEP> 106 <SEP> 
<tb> 8-Chlorchinazolin-4-yl <SEP> H <SEP> H <SEP> 5-CH30 <SEP> Fp. <SEP> 102 <SEP> bis <SEP> 105
<tb> 7-Methylchinazolin-4-yl <SEP> H <SEP> H <SEP> 5-CH3O <SEP> Fp.

   <SEP> 95 <SEP> bis <SEP> 100
<tb> 2-Methylchinazolin-4-yl <SEP> H <SEP> H <SEP> 5-CH30 <SEP> Fp. <SEP> 97 <SEP> bis <SEP> 99
<tb> 7-Chlorchinazolin-4-yl <SEP> H <SEP> H <SEP> 5-CHs <SEP> Fp. <SEP> 115 <SEP> bis <SEP> 118
<tb> 2, <SEP> 6-Dimethoxy-pyrimidin-4-yl <SEP> H <SEP> H <SEP> 5-CH3 <SEP> Fp. <SEP> 197 <SEP> bis <SEP> 198
<tb> 2, <SEP> 6-Dimethoxy-pyrimidin-4-yl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Fp. <SEP> 122 <SEP> bis <SEP> 123
<tb> 2, <SEP> 6-Dimethoxy-pyrimidin-4-yl <SEP> H <SEP> H <SEP> 5-CHs <SEP> 0 <SEP> Fp. <SEP> 155 <SEP> bis <SEP> 158
<tb> 7-Chlorchinazolin-4-yl <SEP> H <SEP> H <SEP> 5-C2H5O <SEP> Fp. <SEP> 120
<tb> 7-Chlorchinazolin-4-yl <SEP> H <SEP> H <SEP> 5-C2H5 <SEP> Fp. <SEP> 108 <SEP> bis <SEP> 109
<tb> 6, <SEP> 8-Dibrom-chinazolin-4-yl <SEP> H <SEP> H <SEP> 5-CH30 <SEP> Fp.

   <SEP> 123 <SEP> bis <SEP> 130
<tb> 7-Chlor-2-methyl-chinazolin-4-yl <SEP> H <SEP> H <SEP> 5-CHgO <SEP> Fp. <SEP> 103 <SEP> bis <SEP> 108
<tb> 7-Chlorchinazolin-4-yl <SEP> H <SEP> H <SEP> 5-t. <SEP> C4H9 <SEP> Fp. <SEP> 120 <SEP> bis <SEP> 122
<tb> Chinazolin-4-yl <SEP> H <SEP> H <SEP> 5-CH3 <SEP> Fp. <SEP> 212 <SEP> bis <SEP> 216
<tb> 7-Chlorchinazolin-4-yl <SEP> H <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 6-0 <SEP> (CH2hO <SEP> Fp. <SEP> 128 <SEP> bis <SEP> 130
<tb> 7-Chlorchinazolin-4-yl <SEP> H <SEP> H <SEP> 4,6-(CH3)2 <SEP> Fp. <SEP> 117
<tb> 7-Chlorchinazolin-4-yl <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-/6-CH30 <SEP> Fp. <SEP> 94 <SEP> bis <SEP> 98
<tb> Mischung
<tb> 7-Chlorchinazolin-4-yl <SEP> H <SEP> H <SEP> 4,5-/5,6-(CH3)2 <SEP> Fp. <SEP> 114 <SEP> bis <SEP> 118
<tb> Mischung
<tb> 7-Chlorchinazolin-4-yl <SEP> H <SEP> H <SEP> 5 <SEP> Br <SEP> Fp.

   <SEP> 95 <SEP> bis <SEP> 100
<tb> 5, <SEP> 7-Dichlor-chinazolin-4-yl <SEP> H <SEP> H <SEP> 5-CHsO <SEP> Fp. <SEP> 130 <SEP> bis <SEP> 135
<tb> 7-Chlorchinazolin-4-yl <SEP> H <SEP> H <SEP> 5-F <SEP> Fp. <SEP> 99 <SEP> bis <SEP> 100
<tb> 7-Chlorchinazolin-4-yl <SEP> H <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 6-OCH20 <SEP> Fp. <SEP> 105 <SEP> bis <SEP> 108
<tb> 7-Chlorchinazolin-4-yl <SEP> H <SEP> H <SEP> 5-Cl <SEP> Fp. <SEP> 213 <SEP> bis <SEP> 217
<tb> 2-Methylchinazolin-4-yl <SEP> H <SEP> H <SEP> 5-F <SEP> KMR <SEP> : <SEP> r <SEP> 7, <SEP> 8 <SEP> 
<tb> 2-Isopropyl-chinazolin-4-yl <SEP> H <SEP> H <SEP> 5-CHs <SEP> 0 <SEP> KMR <SEP> : <SEP> l'8, <SEP> 60 <SEP> 
<tb> und <SEP> 8, <SEP> 68 <SEP> 
<tb> 2-Methylchinazolin-4-yl <SEP> H <SEP> H <SEP> 5-CH3 <SEP> Fp. <SEP> 95 <SEP> bis <SEP> 100
<tb> 2-Äthylchinazolin-4-yl <SEP> H <SEP> H <SEP> 5-CH3O <SEP> KMR <SEP> :

   <SEP> r <SEP> 6, <SEP> 18 <SEP> 
<tb> 7-Chlorchinazolin-4-yl <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 5-CH3O <SEP> Fp. <SEP> 105 <SEP> bis <SEP> 107
<tb> 7-Chlorchinazolin-4-yl <SEP> H <SEP> CHs <SEP> 5-CH3 <SEP> Fp. <SEP> 98 <SEP> bis <SEP> 102
<tb> 7-Chlorchinazolin-4-yl <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> 5-CHs <SEP> 0 <SEP> Fp. <SEP> 110 <SEP> bis <SEP> 112
<tb> (Ammoniumsalz)
<tb> 7-Chlorchinazolin-4-yl <SEP> H <SEP> H <SEP> 5-CH30 <SEP> gelber <SEP> amorpher
<tb> Feststoff
<tb> 7-Chlorchinazolin-4-yl, <SEP> H <SEP> H <SEP> 5-CHs <SEP> 0 <SEP> (Aluminiumsalz)
<tb> Fp. <SEP> 204 <SEP> bis <SEP> 208
<tb> 7-Chlorchinazolin-4-yl <SEP> H <SEP> H <SEP> 5-CHgO <SEP> (Calciumsalz) <SEP> 
<tb> Fp. <SEP> 203 <SEP> bis <SEP> 205
<tb> 7-Chlorchinazolin-4-yl <SEP> H <SEP> H <SEP> 5-CHgO <SEP> (Magnesiumsalz)
<tb> Fp. <SEP> 198 <SEP> bis <SEP> 201
<tb> 7-Chlorchinazolin-4-yl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Fp.

   <SEP> 202 <SEP> bis <SEP> 205
<tb> 2-Methylthiochinazolin-4-yl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Fp. <SEP> 205 <SEP> bis <SEP> 207
<tb> 2-Methylthiochinazolin-4-yl <SEP> H <SEP> H <SEP> 5-OCH3 <SEP> Fp. <SEP> 175 <SEP> bis <SEP> 178
<tb> 2-Methylthiochinazolin-4-yl <SEP> H <SEP> H <SEP> 5-CH3 <SEP> Fp. <SEP> 208 <SEP> bis <SEP> 211
<tb> 2-Äthylthiochinazolin-4-yl <SEP> H <SEP> H <SEP> 5-OCH3 <SEP> Fp. <SEP> 214 <SEP> bis <SEP> 215
<tb> 2-Methylchinazolin-4-yl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Fp. <SEP> 95 <SEP> bis <SEP> 96
<tb> Chinazolin-4-yl <SEP> H <SEP> H <SEP> 5-CH3 <SEP> Fp. <SEP> 212 <SEP> bis <SEP> 216
<tb> 6-Chlor-2-methylchinazolin-4-yl <SEP> H <SEP> H <SEP> 5-OCH3 <SEP> Fp. <SEP> 115 <SEP> bis <SEP> 120
<tb> (Hemihydrat)
<tb> 4,6-Dimethoxypyrimidin-2-yl <SEP> H <SEP> H <SEP> 5-OCHs <SEP> Fp.

   <SEP> 213 <SEP> bis <SEP> 215
<tb> (Zers.)
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
Beispiel 3 : Ein Gemisch aus   1,   8 g 5-Methoxy-2-methyl-1-chinol-4-ylindol-3-ylessigsäureäthyl- ester, 25 cm3 Äthanol und 25 cm3   2NKalllauge   wird 15 min unter   Rückflusskühlung   erhitzt. Das Äthanol wird dann im Vakuum zum grössten Teil abgedampft. Der Rückstand wird mit 100 cm   3 Wasser verdünnt,   und das erhaltene Gemisch wird filtriert. Das Filtrat wird mit 2NSalzsäure auf einen pH-Wert von 5 angesäuert. Das entstandene Gemisch wird filtriert, und der feste   Rückstandwird   mit Wasser (2 x 20 cm3) gewaschen und bei
60 C getrocknet. Man erhält so 5-Methoxy-2-methyl-1-chinol-4-ylindol-3-ylessigsäure, Fp. 262 bis 265 C;
Ausbeute   1, 5 g.   



   Analog wird aus   5-Methoxy-2-methyl-1-chinol-2-yl-indol-3-ylessigsäureäthylester   die 5-Methoxy-2- 
 EMI6.1 
 als Monohydrat, Fp.   101 bis 10SOC,   hergestellt. 



   Beispiel 4 : Analog Beispiel 3 werden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Methylbzw. Äthylestern in einer Ausbeute von 70 bis 90% hergestellt : 
 EMI6.2 
 
 EMI6.3 
 
<tb> 
<tb> R1 <SEP> R6 <SEP> Kenndaten <SEP> (Fp. <SEP>  C)
<tb> 7-Chlorchinazolin-4-yl <SEP> Methoxy <SEP> 94 <SEP> bis <SEP> 95 <SEP> (Halbhydrat)
<tb> 6-Chlor-4-methyl-chinol-2-yl <SEP> Methoxy <SEP> 226 <SEP> bis <SEP> 227 <SEP> (Monohydrat)
<tb> 7-Chlor-2-methyl-chinol-4-yl <SEP> Methoxy <SEP> 258 <SEP> bis <SEP> 259
<tb> 7-Chlorchinol-4-yl <SEP> H <SEP> 113 <SEP> bis <SEP> 115 <SEP> (Halbhydrat)
<tb> 7-Chlorcinnolin-4-yl <SEP> Methoxy <SEP> 190 <SEP> bis <SEP> 193 <SEP> (Zers.)
<tb> Chinazolin <SEP> -4-yl <SEP> H <SEP> 240 <SEP> bis <SEP> 241 <SEP> (Zers.)
<tb> 
 
 EMI6.4 
 mit 50   cm3   Wasser verdünnt.

   Das erhaltene Gemisch wird filtriert, und der Rückstand wird mit Wasser ge-   waschen und bei 600C   getrocknet. Man erhält so das Natriumsalz der 5-Methoxy-2-methyl-1-(2-phenylchinol-   - 4-yl) indol-3-ylessigsäure   als Monohydrat, Fp.   179 bis 1800C ; Ausbeute 1, 4   g. 



     Beispiel 6 :   Analog dem Beispiel 3 werden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Me-   thyl- bzw. Äthylestern   in einer Ausbeute von 80 bis 90% hergestellt : 
 EMI6.5 
 
 EMI6.6 
 
<tb> 
<tb> R1 <SEP> R6 <SEP> Kenndaten <SEP> (Fp. <SEP>  C)
<tb> 6-Chlorchinol-2-yl <SEP> Methoxy <SEP> 193 <SEP> bis <SEP> 195
<tb> 8-Chlorchinol-4-yl <SEP> Methoxy <SEP> 272 <SEP> bis <SEP> 273 <SEP> (Halbhydrat)
<tb> 7-Bromchinol-4-yl <SEP> Methoxy <SEP> 251 <SEP> bis <SEP> 153 <SEP> (Halbhydrat)
<tb> 7-Methoxychinol-4-yl <SEP> Methoxy <SEP> 123 <SEP> bis <SEP> 125 <SEP> (Halbhydrat)
<tb> 7-Methylchinol-4-yl <SEP> Methoxy <SEP> 268 <SEP> bis <SEP> 269
<tb> 6-Methoxy-4-methylchinol-2-yl <SEP> Methoxy <SEP> 108 <SEP> bis <SEP> 110 <SEP> (Halbhydrat)
<tb> Isochinol-l-yl <SEP> Methoxy <SEP> 195 <SEP> (Halbhydrat)

  
<tb> 7-Chlorchinazolin-4-yl <SEP> Methyl <SEP> 115 <SEP> bis <SEP> 118
<tb> 7 <SEP> -Trifluormethyl-chinol-4-y <SEP> 1 <SEP> Methoxy <SEP> 180 <SEP> bis <SEP> 182
<tb> 6, <SEP> 7-Dichlorchinol-4-yl <SEP> Methoxy <SEP> 258 <SEP> bis <SEP> 260
<tb> 6-Chlor-4-phenyl-chinazolin-2-yl <SEP> Methoxy <SEP> 98 <SEP> bis <SEP> 100 <SEP> (Monohydrat)
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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten der allgemeinen Formel EMI7.1 in welcher R1 einen heterocyclischen Rest, ausgewählt aus Pyrimidinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Cinnolinyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Benzthiazolyl- und Benzoxazolylresten, darstellt, der mit dem Stickstoffatom des Indolkerns über ein Ringkohlenstoffatom verbunden ist, das mit einem Ringstickstoffatom des heterocyclischen Restes Ri konjugiert ist, wobei der heterocyclische Rest R1 gegebenenfalls höchstens zwei Substituenten, ausgewählt aus C1- bis C5-Alkyl, C1-bis C5-Alkoxy, C1-bis C5-Alkylthio, Amino (-NH), Halogen, Trifluormethyl, Trichlormethyl und Phenyl, trägt ; R2 Wasserstoff oder eine Ci-bis Cs-Alkylgruppe darstellt ;

R3 und R4, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeuten ; R6 Wasserstoff oder eine Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe oder höchstens zwei Substituenten, ausgewählt aus C1- bis C5 -Alkoxy, C1- bis C5 -Alkyl, Cycloalkyl mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit C1- bis C5-Alkylteilen und Halogen, darstellt ; sowie von deren pharmazeutisch zulässigen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI7.2 EMI7.3