DE2253927A1 - Indolderivate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Description

DR.- IfI 3. H. FIMCKE
DIPL.-Iin'G. H SCHS
DIPi.-INÖ. S. STASOER „

CUENS -ι

MOLLERSTR. 31

Imperial Chemical Industries Limited, London,

Grossbritannien

Indolderivate und Verfahren zu deren Herstellung

Die Erfindung betrifft IndoXderivat©, insbesondere neue heterocyclische IndQl«3~ylGarbonsäur©derivate mit entzündungsmildernden, schmeirzstillenden und antipyretisehen Eigenschaften. _o

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Gemäß a der Erfindung werden Vei-bin&ungen dar Formel

H¹

R¹

und deren pharmazeutisch zulässige üal«e geschaffen,

R ein hefcürocyclisches Radikal ausgewählt aua Pyrimidinyl«, Chinoiyl-, Isochinolyl~_t Cinnolin;/l«»_t Chinazolinyl«·, Chinoxalinyl-₁ Bensthiaaolyl- und Eenzoxaaolylradikalen darstellt, das mit dem Stickstoffatom des Indolkerns über ©in Ringkohlenstoffatom verbunden ist, das mit einem Ringstickstoffatom des heterocyclischen Radikale R konjugiert ist, wobei das heterocyclische Radikal R gegebenenfalls höchstens zwei Sub™ stituenten ausgewählt aus C^- bis Cc-C₁-bis C₅-AIkOXy-, C₁- bis C₅-AIlCyIthio-, Amino- (-NHo)₁ Halogen-, Trifluonaethyl-, Trichlormethyl- und Phenylsubstituenten trägt;

R ein Wasserstoffatom oder ein C₁- bis C,-Alkylradikal darstellt;

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BAD ORIGINAL

^ 4

H-' ·η,η& H _t die ©inander gleich oder voneinander verschieden sein können,, jeweils ein Wasserstoffafcom odor ein Methylradikal darstellen?

E" ein Badikal der Formel -COR^ ©der -GH₂OR⁸ dar-

stellt, wobei R' ein Hydroxy«_t C»° bis Cc-AIkOXy-, Benssyloxy-, Phenoxy-, Bialkylaminoal&oxy=» mit O₁- Με Gc-Alkyl- und -Alkoxyresten, C,- bis Og-Cycloalkyl-»methoxy-, Amino-_f G..- "bis Cc-Alkylamino-, Malkylamino- mit G₁- bis Cc-Alkylresten, Anilino-, Eydrazino- oder K-I^^-Dicycloliexylureidoradikal bedeutet und K ein Wasserstoff atom oder ein C.- bis Cg-Alkanoylradikal darstellt} und
K ein Wasserstoffatom oder ein Methylendioxy- oder Äthylendioxyradikal oder höchstens zwei Substituenten ausgewählt aus C^- bis Cc-Alkoxy-, C₁- bis Cc-Alkyl«, Cycloalkyl- mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, und Dialkylaminoradikalen mit C₁- bis G^-Alkylresten, sowie Halogenatomen darstellt«

Wie oben erwähnt, ist das heterocyclische Radikal R mit dem Stickstoffatom des Indolkerns über eines seiner Ringkohlenstoff atome verbunden, das mit einem Ringstickstoffatom konjugiert ist. Demgemass kann das

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BAD ORIGINAL

Radikal E mit dem Stickstoffatom des Indolkerns über eine der folgenden Stellungen des E verbunden sein:

über die 2-, 4— oder 6-Stellung des E , wenn dieses ein Pyrimidinylradikal darstellt; über die 2-Stellung des E , wenn dieses ein Benzthiazolyl- oder Benzoxazolylradikal darstellt; über die 2- oder 4-Stellung des E , wenn dieses ein chinolyl- oder chinazolinylradikal darstellt; b'er die 4-Stellung des E , wenn dieses ein Cinnolinylradikal darstellt;

über die 2- oder 3-Stellung des E , wenn dieses ein Chinoxalinylradikal darstellt; und über die 1-Stellung des E , wenn dieses ein Isochinolylradikal darstellt.

Sem Fachmann wird es klar sein, dass einige Verbindungen der Formel I mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen, wie beispielsweise bei verschiebt h

denen Badikalen "Br und E . Diese asymmetrische Verbindungen können nach bekannten Methoden in die entsprechenden optisch aktiven Formen (d.h. die enantiomorphen Formen) aufgelöst werden. Die Racemate der Formel I haben entzündungsmildernde, schmerz«· stillende und antipyretische Eigenschaften, und

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mindestens einige der optisch aktiven Verbindungen der Formel I haben eine entzündungsmildernde, schmerzstillende und/oder antipyretische Wirkung _o Die vorliegende Erfindung umfasst sowohl diejenigen Verbindungen der Formel I, die Racemate sind, als auch diejenigen optisch aktiven Verbindungen der Formel I, die eine entzündungsmildeg&de, schmerzstillende und/oder antipyretische Wirkung haben.

Der oder die Substituenten, dl© gegebenenfalls im heterocyclischen Radikal R vorhanden sein können, können s.B· aus Methyl-, Äthyl-, Xsopropyl-, Methoxy-, Methylthio-, imino·=·, Fluor-, Chlor-, Brom?·, Srifluormethyl-», iDrichlormethyl- und Phenylsubstituenten ausgewählt werden»

Stellt R ein O₁- bis C^-Alkylradikal dar, so kann dieses beispielsweise ein Methylradikal sein«

Das Radikal R kann ζ_βΒ_β ein Wasserstoff atom oder ein Methylendioxy- oder Äthylendioxyradikal oder höchstens zwei Substituenten ausgewählt aus Methoxy-, Ithoxy-, Propoxy-, Methyl-, Ithyl-, Propyl-, Butyl- und Dimethylaminoradikalen und Fluor-, Chlor- und Bromatomen sein.

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Als Hadikal H' kommt z.B. ein Hydroxy-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butoxy-, 2-Dimethylaminoäthoxy-, Benzyloxy-, Phenoxy-, Cyclohexylmethoxy-, Amino-, !!ethylamino-, Dimethylamine-, Anilino-, Hydrazino» oder N-Ijj-Dicyclohexylureidoradikal in Frage.

Als Hadikal R kommt z.B. ein Wasserstoffatom oder ein Formyl-, Acetyl- oder Propionylradikal in Präge_β Der Einfachheit halber umfasst also der Ausdruck "Alkanoylradikal" in dieser Beschreibung auch ein Formylradikal.

Wenn die Verbindung der Formel I ausreichend basisch ist, kommt als erfindungsgemässe Salz ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz wie &_OB_O ein Hydrochlorid, Hydrobromid oder Citrat in Frage» Wenn

7
R' ein Hydroxyradikal darstellt, kommt als Salz ein solches in Frage, bei dem das Anion von der Verbindung der Formel I hergeleitet ist und das Kation ein pharmazeutisch zulässiges Kation ist, z.B. ein Alkalimetallsalz, ein erdalkalisches Metallsalz oder ein Aluminium— oder Ammoniumsalz, oder aber ein Salz mit einer pharmazeutisch zulässigen Base, z.B. Triethanolamin.

Besonders wirksame Verbindungen nach der Erfindung

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sind 1-(7"^hlorcli3_incl-^/l-yl)-»5-M©tlioxy*-2-metliylindol-.

1-(7~BroiacMnazolin-»4-yl ^S-metnoxy^-methylindol-^ylessigsäure, 1-(7-Fl\iorcMnazolin-A-yl)-5-metlioxy-2-Hiethylindol«»3-ylessigsäure, 5-Methoxy-2-methyl-1-(2-metliylchinazolin-4~yl)indol~3-ylessigsäure, 1-(7-Chlorcirinolin-4-.yl)-5-netlioxy-2-metliylindol-3-ylessigsäure, 1-(7-Ch.loi>· chinazolin-4«yl)-2,5-dimeth.ylindol«-3-ylessigsäure, 1 - ( 2,6-Dimethoxypyriinidin-4-yl) -2,5 -dime thylindol-3-ylessigsaure, 1-(7~C3ilorcliinazolin-4-yl)-5-fluor-2-»meth3?lindol-3-*ylessigsäure, Methy].-1-(7-clilorcliinazoliii-4-yl)-5-metlio3q5r-2~methylindol-3-ylacetat und Methyl-1 - (7-chlorcliinol-4-yl) -5-methoxy-2-methylindol-3-ylacetat sowie die pharmazeutisch zulässigen Balze dieser Verbindungen.

Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin B¹, R², R?_t K^, H⁵ und R⁶ die o.a_e Bedeutungen, haben, E' jedoch kein Hydrazinoradikal darstellen darf, sowie zur Herstellung der pharmazeutisch zulässigen Salze solcher Verbindungen vorgeschlagen, das darin besteht, dass eine Verbindung der Formel

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II

worin R und R die o.a. Bedeutungen haben und Q ein Aminoradikal (-HHg) oder ein Radikal der Formel _Q

-B*C III

q
worin R ein Wasserstoffatom oder ein Methyl- oder

Ithylradikal darstellt und B¹⁰ ein Kethyl-, Äthyloder Phenylradikal bedeutet, oder ein Säureadditionssalz einer solchen Verbindung zur Reaktion gebracht wird mit einer Verbindung der Formel

R²COCH₂CR³E⁴R⁵ IV

ρ 5 /L 5

worin R , R , R und R die eben angegebenen Bedeutungen haben, wobei die Umsetzung in der Warme stattfindet.

Als Säureadditionssalz der Verbindung der Formel II kommt z.B. ein Hydrochloride Hydrobromid, Sulfat oder ^luorborat in Frage. Die Umsetzung kann z.B.

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bei 40 bis 150?G, insbesondere bei 60 bis 120°0 durchgeführt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer Säure« z_oB. Lävulinsäure (die ja der Definition des Reaktionspartners IV entspricht), Essigsaure oder einer relativ starken Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure oder Polyphosphor« säure, durchgeführte Unter diesen Bedingungen kann die Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt v/erden, Z₀Bo in 1sl&ss©2?V ©inem CL- "bis C^-Alkanol wie Ithanol, oder in Essigsäure oder in einem Gemisch dieser und/oder in @in@m Überschuss einer niedrigschmelsenden Yerbindung &©r Formel I¥, z_eBo Lavulinsäure«,

Venn der Ausgangsstoff der Formel IY sine Garben» säure ist und ein C-- bis 0^,-Alkanol als Losungs«· mittel verwendet wird, so ist das erhaltene Produkt der entsprechende Alkylester_β Andererseits wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Lewis-Säure, z.B. Bortrifluoridätherat, durchgeführt« Ein Cjbis C*-Alkenol, z_eB„ Methanol oder Äthanol, kann gegebenenfalls auch zugegen sein, wobei in diesem Fall das Produkt wieder ein Alkylester ist, wenn der Ausgangsstoff der Formel IV eine Carbonsäure ist.

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- ίο -

Di© Ausgangsstoffe der Formel II, die Hydrazine sind, können dadurch erhalten werden, dass das entsprechende Pheiiylhydrazin der Formel

worin H die o„a. Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel R Hai, worin R die o_ea_e Bedeutung hat und Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, in Gegenwart von Natriumacetat oder einem Hydrat des Natriumacetats und in Gegenwart von einem Lösungsmittel wie Wasser, einem C-- bis C₁.-Alkanol, Benzol oder 1,2-Dimethoxyäthan, umgesetzt wird. Die restlichen Ausgangsstoffe, d.h. die Hydrazone der Formel II, können durch Umsetzung des entsprechenden Hydrazins der Formel II mit dem entsprechenden Aldehyd oder Keton der Formel R⁹COR¹⁰ erhalten werden, wobei R⁹ und R¹⁰ die 0_oa. Bedeutungen haben. Diese Reaktion kann in einem Überschuss des Aldehyds bzw. Ketone und/oder in Gegenwart von einem organischen Lösungsmittel, z.B. Benzol oder Toluol, durchgeführt werden. Die Reaktion kann gegebenenfalls mit einer anorganischen

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oder organischen Saure, z.B. Schwefelsäure oder Essigsaure« katalysiert werden« Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung derjenigen Hydrazone, bei denen R ein Chinazolinyl- oder Cinnolinylradikal darstellt, besteht jedoch darin, dass eine Verbindung der formel

VI

mit einer Verbindung der Formel R Hai in der Warme, z.B. unter Rückfluss, und in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, z.B. 1,2-Dimethoxyäthan, umgesetzt wird, wobei R , R , R und Hai die o.a. Bedeutungen haben und R die eben angegebene Bedeutung hat.

Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, bei denen R¹, R², R?, R^ und R⁶ die o.a. Bedeutungen haben und E ein Carboxyra&ikal darstellt, sowie zur Herstellung der pharmazeutisch zulässigen Salze solche Verbindungen vorgeschlagen, das darin besteht, dass die entsprechende Verbindung der Formel

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worin H¹, R², R⁵,

VII

.11

und R die o.a. Bedeutungen

haben und R'¹ ein Cyan-, Carbamoyl-, Alkoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- oder Fhenoxycarbonylradikal darstellt, einer Hydrolyse unterworfen wird«

Als Hydrolysiert Ittel kommt z.B, ein Alkalimet allhydroxyd, z.B., Natrium- oder Kaliumhydroxyd, in Frage. Die Hydrolyse erfolgt in Gegenwart von Wasser und gegebenenfalls von einem organischen Lösungsmittel, z.B. einem C..- bis C^-Alkanol, beispielsweise Äthanol. Die Reaktion kann gegebenenfalls durch Wärmezufuhr beschleunigt oder zu Ende geführt werden. So kann sie z.B. bei 50 bis beispielsweise unter Rückfluss, erfolgen.

Diejenigen Ausgangsstoffe der Formel VII₁ bei denen

11 ³J 4-

R ein Cyanradikal daxatellt, R und R jeweils ein

12 6 Wasserstoffs toni darstellen und R , R und R die o.a. Bedeutungen haben, können durch die folgende Reaktions-

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folge hergestellt werden;

XII

"XIII

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Die Amid-Ausgangsstoffe der Formel VII (d.h. die Verbindungen, bei denen B ein Carbamoylradikal darstellt) entstehen als Nebenprodukt bei der Herstellung der Nitrile der Formel XIII nach der obigen Reaktionsfolge, und sie können aus den letzteren Verbindungen durch Hydrolyse gewonnen werden. Die Ester-Ausgangsstoffe der Formel VII können nach einem bereits beschriebenen Verfahren erhalten werden.

Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, bei denen E¹, R², R⁵, H* und R⁶ die o.a. Bedeutungen haben und R ein Radikal der Formel -COR' oder -CH₂OR , worin r" die o.a. Bedeutung hat

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und R ein Co- bis Cg-Alkanoylradikal bedeutet, darstellt, sowie zur Herstellung der pharmazeutisch zulässigen Salze solcher Verbindung vorgeschlagen, das darin besteht, dass das entsprechende Indolinderivat der Formel

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« ρ TL Λ C.

worin R , R _t R , R und R die o*a. Bedeutungen

5
haben und R die eben angegebene Bedeutung hat, dehydriert wird«

Unter Dehydrierung soll hier die Abspaltung eines Wasserstoffatoms in der 2-Stellung und eines Wasserstoff atoms in der 3-Stellung des Indolinderivats unter Bildung des entsprechenden Indolderiyats verstanden werden. Die !Dehydrierung kann mit einem Dehydrierungskatalysator, z.B. einem aus Palladium auf Kohle bestehenden Trägerkatalysator, in Gegenwart von einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B_e Diphenylether, bei erhöhter Temperatur, z_eB„ bei oder nah der Rückflusstemperatur, durchgeführt werden. Es ist aber auch möglich, die Dehydrierung mittels einer bekannten Verbindung mit Dehydrierungswirkung, z.B. 2,5_t5,6-Tetrachlor-1,4~benzochinon oder 2,3-Dichlor-'5,6-dicyan->1,4-benzochinon, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. wasserfreiem Xylol, 1,2-Dimethoxyäthan oder Dimethylformamid, bei 20 bis 160⁰C, z.B. bei der Rückfluss temperatur, zu bewirken«,.

Die Indolin-Ausgangsstofie der Formel XI? mit

5 ■ Ausnahme der Hydrazine, bei denen R^ die Gruppe ₀ darstellt, können analog dem obigen Ver-

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fahren zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formel JX dargestellt werden. Die erwähnten Hydrazide können durch Umsetzung eines entsprechenden Esters der Formel XIV mit Hydrazin analog dem weiter unten beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung derjenigen Verbindungen

der Formel I, bei denen R¹, H², R^, R und R

5 die o.a. Bedeutungen haben und R ein Radikal der

Formel -COR? darstellt, worin R? ein C₁- bis C₅-Alkoxyradikal, ein Benzyloxyradikal, ein Dialkylaminoalkoxyradikal mit C..- bis C^-Alkyl- bzw» -Alkoxyresten oder ein (C,- bis Cg-CycIoalkyl)methoxyradikal darstellt, sowie zur Herstellung der pharmazeutisch zulässigen Salze solcher Verbindungen vorgeschlagen, das darin besteht, dass die entsprechende Carbonsäure der Formel I, worin R ein Carboxyradikal darstellt, oder ein Salz, Säurehalogenid oder Säureanhydrid einer solchen Carbonsäure verestert wird.

Diese Veresterung kann nach Jeder geeigneten allgemeinen Methode durchgeführt werden, beispielsweise wie folgt:

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1) Die Carbonsäure wird mit einem alkoholischen Reaktionsteilnehmer umgesetzt, der gegebenenfalls im Überschuss vorhanden sein kann, wobei die Umsetzung in Gegenwart einer Säure« z„B. einer Lewis-Säure, beispielsweise Bortrifluoridätherat, oder Schwefelsäure (nicht geeignet für den Fall, wo R ein Chinazolinyl- oder Cinnolinylradikal darstellt) stattfindet« Diese Heaktion kann zweckmässig bei etwa 40 bis 120⁰C₉ z.B. unter Bückfluss, durchgeführt werden.

2) Ein Säurehalogenid, z„B. ein Säurechlorid, oder ein Säureanhydrid (darunter ist auch ein Säuremischanhydrid zu verstehen) wird mit dem alkoholischen Reaktionsteilnehmer umgesetzt. Diese Umsetzung kann in einem Überschuss am alkoholischen Reaktionsteilnehmer und/oder in Gegenwart von einem organischen Lösungsmittel, z.B. Chloroform, Dimethylformamid, Acetonitril, !tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan durchgeführt werden, wobei der alkoholische Reaktionsteilnehmer und das

vorzugsweise organische Lösungsmittel/in wasserfreier Form verwendet werden. Diese Umsetzung kann zweckmässig bei etwa 20 bis 100⁰C, z.B. unter Rückfluss, durchgeführt werden.

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3) Die Carbonsäure wird mit einem Carbodiimid, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, umgesetzt, worauf das Produkt ohne Isolierung mit dem alkoholischen Reaktionsteilnehmer umgesetzt wird. Die Reaktion kann in Gegenwart von einem organischen Lösungsmittel, z.B. Chloroform, 1,2-Dimethoxyäthan, Dimethylformamid, Acetonitril oder Tetrahydrofuran, durchgeführt werden, wobei das Lösungsmittel vorzugsweise in wasserfreier Form verwendet wird. Die Reaktion kann zweckmässig bei etwa 20 bis 10O⁰C₁ vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt werden.

4) Ein Metallsalz, z.B. ein Natriumsalz, der Carbonsäure wird mit einer Verbindung der Formel R'X, die gegebenenfalls im überschuss vorhanden sein kann, umgesetzt, wobei R' ein C.- bis Cc-Alkylradikal, ein Benzylradikal, ein Dialkylaminoalkylradikal mit C₁- bis Cc-Alkylresten

oder ein (C^- bis C₆-Cycloalkyl)methylradikal darstellt und X ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder ein Toluolsulfonyloxy- oder Hethansulfonyloxyradikal darstellt. Die Reaktion kann in Gegenwart von einem organischen Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, 1,2-Dimethoxyäthan, Acetonitril oder Tetrahydrofuran,

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durchgeführt werden, wobei das lösungsmittel vorzugsweise in wasserfreier Form verwendet wird. Sie Reaktion kann zweckmässig bei etwa 20 bis 100⁰C, ζ.Β« bei Raumtemperatur, durchgeführt werden,

Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, bei denen R ein Chinazolinyl-, Cinnolinyl-, Benzoxazolyl- oder Benzthiazolylradikal darstellt, das mit dem Stickstoffatom des Indolkerns über ein Ring-Kohlenstoffatom verbunden ist, das mit einem Ring-Sticks to ff atom des Radikals konjugiert ist, und das gegebenenfalls in der o»a„ Weise substituiert sein kann, und bei denen R^ ein Radikal der Formel -COR' oder -CH₂OR darstellt, worin R^ ein C₁- bis C^- Alkoxyradikal, ein Benzyloxyradikai_s ein Hienoxyradikal, ein Dialkylaminoalkoxyradikal mit 0«.- bis Cc-Alkyl-"bsw- -Alkoxyradikalen oder ein (G-," bis Cg-Cyclo-ί *»3:7.l)mebhoxyradikal darstellt und U ein Gg- "bis :₍₎-/U.karoylradikal darstellt und R², R^, R^ und R⁶ c'i:,e o.a. Bedeutungen haben, sowie zur Herstellung der pharmazeutisch.zulässigen Salze solcher Verbindungen vorgeschlagen, das darin besteht_T class eine Verbindung der Formel

~ 20 -

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• » I

• ·

XV

in Gegenwart von Natrium oder Kalium oder Natriumöder Kaliumhydrid oder -amid oder n-Butyllithium oder Idthiumdiisopropylamid mit einer halogenhe terocyclischen Verbindung der Formel R Hal umgesetzt wird, wobei H und E die eben angegebenen Bedeutungen haben und R₁ R , R , R und Hai die o.a. Bedeutungen haben.

Das Verfahren wird zweckmässig in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid oder Hexamethylenphosphortriamid, bei etwa 20 biß 50⁰C durchgeführt.

Die Ausgangsstoffe der Formel XV können nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden, bei denen eine Verbindung der Formel IV mit einer entsprechenden Verbindung der Formel II unter Säurekatalysierung umgesetzt wird.

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..L

Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung derjenigen Verbindungen der-Formel I, bei denen H ein Chinazolinyl- oder Cinnolinylradikal darstellt, das mit dem Stickstoff» atom des Indolkerns über ein Ring-Kohlenstoffatom verbunden ist, das mit einem Ring-Sticketoffatom des besagten Radikals konjugiert ist, und das gegebenenfalls in der o.a. Weise substituiert sein kann, und bei denen R ein Radikal der Formel -GOU' oder -GH₂OR⁸ darstellt, worin R^ ein C₁- bis Cj-Alkoxyradikal, ein Benzyloxyradikal, ein Ehenoxyradikal, ein Dialkylaminoalkoxyradikal mit C-- bis Cc-Alkyl- bzw„ -Alkoxyresten, ein (Cz- bis Cg-Cycloalkyl)methoxyradikal, ein Aminoradikal, ein C₁- bis Cc-Alkylaminoradikal, ein Dialkylaminoradikal mit C₁- bis Cc-Alkylresten, ein Anilinoradikal oder ein N-1,3-Di-

cyclohexylureidoradikal darstellt und S ein C₂- bis Cg-Alkanoylradikal bedeutet, und bei denen R , R , R und R die o.a_e Bedeutungen haben, sowie zur Herstellung der pharmazeutisch zulässigen Salze solcher Verbindungen vorgeschlagen, das darin besteht, dass eine Verbindung der Formel

*²

f - XVI I 3 4 5 KH,N=C.CH₂CR R R

- 22 309819/1129

ti t ·

- 22 -mit einer Verbindung der Formel

B¹Y

umgesetzt wird, so dass eine Verbindung der Formel

R²

j XVII

KR¹.N-C.CH₂Cl³H⁴R⁵

entsteht, worauf die Verbindung der Formel XVII einem Ringschluss unterworfen wird, so dass das gewünschte Produkt der Formel I entsteht, wobei R

5 und R die eben angegebenen Bedeutungen haben und R , R , R und R die o.a. Bedeutungen haben und Y ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder ein Phenoxyradikal darstellt.

Dieses Verfahren wird zweckmässig durchgehend in einem wasserfreien, relativ hochsiedenden, Inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem solchen Lösungsmittel mit einem Siedepunkt von 50 bis 200^eC, beispielsweise 1,2-Dimethoxyäthan, Diäthylenglykoldimethyläther, Dioxan, Diphenylether oder Dimethylformamid, durchgeführt. Die erste Stufe des Verfahrens wird

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zweckmässig "bei 20 bis 100⁰C, insbesondere bei 60 bis 80⁰C durchgeführt· Der Ringschluss wird dadurch erreicht, dass das Produkt der Formel XVII auf erhöhte Temperatur, z.B„ 40 bis 150°C, beispielsweise unter Rückfluss, erhitzt wird, und zwar vorzugsweise im sauren Bereich. Eine ausreichende Acidität kann durch das Vorhandensein des Halogenwasserstoffs HHaI, das ein Produkt der ersten Stufe des Verfahrens ist (d.ho bei der Umwandlung der Verbindung XVI in die Verbindung XVII anfällt), gegeben sein. Es ist aber auch möglich, dem Reaktionsgemisch ein relativ starke Säure, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure oder Polyphosphorsäure, oder eine Lewis-Säure, ζ „Β* Bortrifluoridätherat in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, oder Lävulinsäure oder Essigsäure zuzugeben«

Die Ausgangsstoffe der Formel XVI können durch Umsetzung eines Phenylhydrazinderivats der Formel V, worin R die o_oa. Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel IV, worin R , R , R und R die eben angegebenen Bedeutungen haben, erhalten werden«, Die Reaktion kann bei 0 bis 100⁰C, insbesondere bei 25 bis 50⁰C, in einem geeigneten organischen Lösungs-

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mittel, z.B. einem C₁- bis C^-Alkanol,wie Äthanol, oder Benzol 1,2-Dimethoxyäthan oder Diäthyläther, durchgeführt werden. Auch kann eine Säuret z.B.

Essigsäure, Schwefelsäure oder Perchlorsäure, in

ι einer katalytischen Menge gegebenenfalls vorhanden

Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, bei denen E¹, R , R , R und R die o.a. Bedeutungen haben und R ein Radikal der Formel -COR' bedeutet, wobei R' ein Aminoradikal, ein C₁-bis Cc-Alkylaminoradikal, ein Dialkylaminoradikal mit C₁- bis C^-Alkylresten, ein Anilinoradikal oder ein Hydrazinradikal darstellt, sowie zur Herstellung der pharmazeutisch zulässigen Salze solcher verbindungen vorgeschlagen, das darin besteht, dass ein bekanntes Verfahren zur Herstellung von Amiden durchgeführt wird, wobei als Ausgangsstoff eine Carbonsäure der Formel I, worin R^ ein Carboxyradikal oder ein Säurehalogenid, Säureanhydrid oder Nitril eines solchen Radikals bedeutet, verwendet wird, so dass das gewünschte Produkt erhalten wird.

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Diese Amide können ζ.Β«, wie folgt hergestellt; werden:

1) Ein entsprechender Ester, ζ.B₀ ein Ester der Formel I, worin R ein Alkoxycarbonylradikal darstellt, oder ein Säurehalogenid oder Säureanhydrid (darunter ist auch ein Säuremischanhydrid zu verstehen) wird mit einem Seaktionsteilnehmer

7 7

der Formel R'H umgesetzt, wobei E' die eben angegebene Bedeutung hat« Dieses Verfahren kann in Gegenwart von einem organischen Lösungsmittel, z„B. Dimethylformamid, Chloroform, Acetonitril, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan, durchgeführt werden. Wenn E ein Alkoxycarbonylradikal darstellt, und zwar nur dann, kann als Lösungsmittel ein C₁- bis C^-Alkanol gewählt werden. Wenn als Eeaktionsteilnehmer ein Säurehalogenid oder Säureanhydrid verwendet wird, so wird das Lösungsmittel vorzugsweise in wasserfreier Form verwendet. Das Verfahren kann bei 20 bis 100^e0 durchgeführt werden; und wenn als Eeaktionsteilnehmer ein Ester gewählt wird, so wird die Reaktion vorzugsweise unter Rückfluss durchgeführt, in den anderen Fällen aber vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur.

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2) Die Carbonsäure wird mit einem Carbodiimid, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, umgesetzt, und das er~ hßltene Produkt wird mit dem Reaktionsteilnehmer

7 7

der Formel R'H, worin R' die eben angegebene Bedeutung hat, umgesetzt. Das Verfahren wird zweckmässig in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Chloroform, Acetonitril oder 1,2-Dimethoxyäthan, bei 20 bis 100⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt«

Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung derjenigen Verbindungen

der Formel I, bei denen R¹, R², R⁵, R⁴ und R⁶

5 die o.a.. Bedeutungen haben und R ein Radikal der Formel -COR' darstellt, worin R' ein N-1,3-Dicyclohexylureidoradikal bedeutet, sowie zur Herstellung der pharmazeutisch zulässigen Salze solcher Verbindungen vorgeschlagen, das darin besteht, dass die entsprechende

5 Carbonsäure der Formel I, worin R ein Carboxyradikal darstellt, mit Dicyclohexylcarbodiimid in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt wird.

Als geeignetes organisches Lösungsmittel hierfür kommt z.B₀ 1,2-Dimethoxyäthan in Frage. Das Verfahren wird zweckmässig bei Raumtemperatur durchgeführt.

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Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ' ein Verfahren sur Herstellung derjenigen Verbindungen

der Formel I» "bei denen E einen oder zwei C-- bis

p X h

G₅-Alkox,frest© als Substituenten enthält, R , R , R

und R die o_oa„ Bedeutungen haben und R ein Carboxy- oder Hy&:?oxymethylradikal darstellt, sowie zur Herstellung der pharmazeutisch Zulässigen Salze solcher Y©rbindungen vorgeschlagen, das darin besteht, dass die entsprechende Verbindung der Formel I₁ bei der R ein oder zwei aktive Ealogenatome als Sub-

a,

stituenten enthält, mit einem All&imetallderivat eines C." bis C^-Alkanols umgesetzt wird.

Unter einem "ektiven Halogenatom als Substitnenten" s3dl ein Halogenatom verstanden werden, das wegen seiner cliemischen Natur, seiner Stellung im heterocyclischen Radikal R und der chemischen Natur des heterocyclischen Radikals R selbst ausreichend aktiv ist, um an normalen nukleophilen Verschiebungs reaktionen teilnehmen zu können_c Zwei Beispiele für solche aktive Halogensubstituenten sind die Chlorsubstitusnten im 2,6°Dichlorpyrimid-4°ylradikal„ Die Reaktion kann in einem organischen Lösungsmittel durc-fegeführt werden, das das dem ι

als Reaktiönsteilnehmer eingesetzten Alkalimetall-

- 29 309819/1129

BAD ORIGINAL

I t · I * I * ·

alkylat entsprechendes Alkenol sein kann. Die Reaktion wird zweckmässig bei 60 bis 120⁰C, z.B. unter Rückfluss, durchgeführt.

Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I_t bei denen R¹, R², Br₁ R^ und R die o.a. Bedeutungen haben und R ein C.~ bis Cc-Alkoxyradikal gegebenenfalls zusammen mit einem C₁- bis Cc-Alkylradikal, einem Cycloalkylradikal mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, einem Dialkylaminoradikal mit C₁- bis Cc-Alkylresten oder einem Halogenatom als Substituenten darstellt, sowie zur Herstellung der pharmazeutisch zulässigen Salze solcher Verbindungen vorgeschlagen, das darin besteht, dass die entsprechende Verbindung der Formel I, worin R ein Hydroxyradikal darstellt und gegebenenfalls noch einen zusätzlichen Substituenten der eben angegebenen Art bedeutet, oder das entsprechende Alkalimetallderivat (d.h. bei Ersatz des Wasserstoffatoms des Hydroxyradikals durch ein Alkalimetallatom), mit einer Verbindung der Formel R¹²X, worin R¹² ein C₁- bis C₅-Alkylradikal darstellt und X die o.a. Bedeutung hat, umgesetzt wird, wobei bei Verwendung des Hydroxyderivats als Reaktionsteilnehmer zusätzlich ein säurebindendes Mittel vorhanden ist.

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Als säurebindendes Mittel kommt Natrium- oder Kaliumhydrid oder Natrium* oder Kaliumcarbonat in Präge, Die Reaktion wird zweckmässig in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, z.B« Aceton, Dimethylformamid, 1,2-Dimethoxyäthan oder Tetrahydrofuran, durchgeführt«

Die als Ausgangsstoff verwendeten Hydroxyderivate können durch Debenzylierung der entsprechenden Benzyloxyderivate hergestellt werden, und zwar entweder durch Hydrogenolyse beispielsweise mit Wasserstoff und einem aus 10% Palladium auf Holzkohle bestehenden Trägerkatalysator oder durch Verwendung einer Lösung von Bromwasserstoff in Eisessigsäure bei 0 bis 20⁰G_β

Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, bei denen H einen Fluor- , Chlor- oder Brom-Substituenten trägt und R², R⁵, R⁴, R⁵ und R⁶ die o„a_o Bedeutungen haben, wobei aber R' kein Hydrazinradikal darstellt, sowie zur Herstellung der pharmazeutisch zulässigen Salze solcher Verbindungen vorgeschlagen, das darin besteht, dass die entsprechende Verbindung der Formel I, worin ΙΪ ein Aminoradikal als

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Substituenten trägt_T diazotiert wird, worauf beim Chlor- oder Brom-Substituenten das Diazoniumsalz mit einer Lösung von Kupfer(I)chlorid oder -bromid in Salzsäure bzw. Bromwasserstoffsäure bei 10 bis 40^eC umgesetzt wird oder, beim Fluor-Substituenten, das trockene Diazonium-fluorborat-salz bei 4-0 bis 100⁰C thermisch zersetzt wird.

Die Diazotierung wird in herkömmlicher Art und Weise bei einer relativ niedrigen Temperatur, z.B. 0 bis 5°C, durchgeführt. Im Falle des Chlor- oder Brom-Substituenten wird die zweite Stufe des Verfahrens zweckmässig bei Raumtemperatur durchgeführt.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Aminoderivate können dadurch orhalten werden, dass die entsprechenden Nitroderivate mit Wasserstoff und einem Hydrierungskatalysator, z„B_o einem aus Palladium auf Holzkohle bestehenden Trägerkatalysator, reduziert werden. Diese Nitroderivate selbst können nach dem zuerst beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Fornuil I₁ bsi denen H¹, R², R^, R⁴ und R⁶

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5 die o_ea. Bedeutungen haben und H ein Hydroxymethylradikal darstellt, sowie zur Herstellung der pharmazeutisch zulässigen Salze solcher Verbindungen vorgeschlagen, das darin besteht, dass ein entsprechender Ester der Formel I, worin R^ ein Alkoxycarbonyl-, Aralkoxycarbonyl- oder Aryloxycarbonylradikal darstellt, mit Natriumborhydrid, Kaliuborhydrid oder Iiithiumaluminiumhydrid imgesetzt wird.

Bei Verwendung von Natrium- oder Kaliumborhydrid wird die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel, ZeBo einem C-- bis Cy,-Alkenol, wie z„B_e Methanol, bei einer temperatur von 20 bis 120⁰C, z_oB_e unter Bückfluss, durchgerührte Bei Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid kommt als Lösungsmittel zweckmässig wasserfreies Tetrahydrofuran oder Ither in Frage_o Die als Ausgangsstoffe verwendeten Ester können in der vorstehend beschriebenen Veise hergestellt werden«

Gcmäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, bei denen R¹, R², H⁵, R⁴ und R⁶ die o.a«, Bedeutungen haben und R^ ein Radikal der Formel -CH₂OR⁸ darstellt, wobei R⁸ ein C₁- bis C₆-

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Alkanoylradikal bedeutet, sowie zur Herstellung der pharmazeutisch zulässigen Salze solcher Ver~ bindungen vorgeschlagen, das darin besteht, dass die entsprechende Verbindung der Formel I, worin H ein Hydroxymethylradikal darstellt, acyliert Wird.

Die Acylierung kann in herkömmlicher Veise durchgeführt werden» Wenn R z.B, ein C₂- bis Cg-Alkanoylradikal darstellt, kann die Acylierung durch Umsetzung des Hydroxyderivats mit einem Säurehalogenid oder -anhydrid, z_oB. Acetanhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart von einem organischen Lösungsmittel bewirkt werden. Die Reaktion kann durch Wärmezufuhr beschleunigt oder zu Ende geführt werden_β Wenn R ein Formylradikal darstellt, kann die Acylierung z.B. durch Umsetzung des Hydroxyderivats mit einem C-- bis C*- Alkylfo:miat, z.B. Äthylformiat, das gegebenenfalls im überschuss eingesetzt wird, bewirkt werden, und zwar in Gegenwart von einer katalytischen Menge einer Saure, Z₀B. Schwefelsäure oder einer Lewis-Säure. Es ist aber auch möglich, die Formiete durch Umsetzung des Hydroxyderivats mit Ameisensäure zu erzeugen. Beide Pormylierungsreaktionen können durch Wärmezufuhr beschleunigt oder zu Ende geführt werden.

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Die pharmazeutisch zulässigen Salze nach der Erfindung können nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden.

Die entziindungsmildernde Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen ist mit zwei bekannten Tests auf Wirksamkeit gegen mit einem Adjuvans induzierte Arthritis bzw, mit Karragheenin induziertes Odem bei Hatten nachgewiesen worden« Ihre schmerzstillende Wirkung ist mit dem sogenannten Mäusewindungstest (engl* "mouse squirm test") und mit einem weiteren Test auf Wirksamkeit gegen manifest gewordene Arthritis bei Ratten nachgewiesen worden, und ihre antipyretische Wirkung wurde mit einem üblichen Antipyresistest bei Hatten nachgewiesen«, Die Wirksamkeit der Verbindungen in diesen Tests hängt von der chemischen Struktur der betreffenden Verbindung ab«, Im allgemeinen sind die erfindungsgemässen Verbindungen bei einer Dosis im Bereich von 0,5 bis 100 mgAg wirksam» Bei Ratten und Mäusen sind keine toxischenpder ungünstigen
Nebenwirkungen bei Verwendung der Verbindungen in den bei den erwähnten Tests wirksamen Dosen beobachtet worden.

Bei Verwendung einer Verbindung nach der Erfindung als ein entzündungsmilderndesm schmerzstillendes

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oder antipyretisches Mittel zur Behandlung von Varmblütlern, z.B. Menschen, beispielsweise für die Behandlung von Rheumarthritis, wird empfohlen, dass die betreffende Verbindung mit einer Gesamttagesdosis von 25 bis 1000 mg pro 70 kg Körpergewicht oral verabreicht wird, und zwar in Form einer wässerigen oder wasserfreien Lösung oder Suspension oder in Form von Dosiseinheiten, z.B. Tabletten oder Kapseln mit je 5 bis 250 mg der besagten Verbindung. Es ist auch möglich, die Verbindung als Barmzäpfchen mit einer Gesamttagesdosis von 25 bis 1000 mg pro 70 kg Körpergewicht oder aber nach Bedarf topisch zu verabreichen.

Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung werden pharmazeutische Massen geschaffen, die ein Verbindung der Formel I, worin R¹, H², R⁵, R⁴, R⁵ und R⁶ die o.a. Bedeutungen haben, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz einer solchen Verbindung in Mischung mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Träger enthält.

Biese pharmazeutischen Massen können die Form von Dosiseinheiten, z.B. Tabletten oder Kapseln, oder die Form von Zäpfchen, wässerigen oder wasserfreien Lösungen oder Suspensionen, sterilen in^jizierbaren

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wässerigen oder wasserfreien Lösungen, Cremes, Lotionen oder Selben haben. Die Kassen können in herkömmlicher Weise unter Anwendung von her« kömmlichen Verünnungsmitteln und Trägern erhalten werdenο

Die pharmazeutischen Kassen nach der Erfindung können ausser der Verbindung nach der Erfindung mindestens ein bekanntes entzündungsmilderndes und/oder schmerzstillendes Kittel enthalten, wie z.B. Aspirin, Paracetamol, Kodein, Chlor ochin, Phenylbutazon, Oxypheributazon, Indomethacin, Mefenaminsäure, Flufenaminsäure, Ibufenac, oder ein milderndes Steriod wie Prednisolon. Die für eine orale Verabreichung bestimmten Kassen können ausserdem mindestens ein Kittel gegen Kagensäure, z.B. Aluminiumhydroxyd, und/oder ein urikosurisches Kittel wie Probeneeid enthalten»

Die Erfindung ist im folgenden nahand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.

Beispiel 1

N-Phenyl-N-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)hydrazin (7 g) wurde in LäVulinsäure (25 g) suspendiert, und das

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- Vf-

Gemisch wurde 1 Stunde auf 100*C gehalten, wahrend trockener Chlorwasserstoff hindurchgeleitet wurde. Das Gemisch wurde dann weitere 5 Stunden auf 100.C gehalten, abgekühlt und mit Äthylacetat (150 ml) versetzt. Der ausgefällte Feststoff wurde abgefiltert, mit Äther (150 ml) gewaschen und dann in heiesem Wasser mit etwa 70·C (150 ml) suspendiert. Der Suspension wurde wässeriges Ammoniumhydroxyd (Sp.Gew. 0,88) zugesetzt, bis der pH-Wert der Lösung 10 betrug. Das erhaltene Gemisch wurde filtriert, und das noch heisse Filtrat wurde vorsichtig mit Eisessigsäure angesäuert, bis kein weiterer Niederschlag erhalten wurde. Das Gemisch wurde auf Baumtemperatur abgekühlt und anßchliessend gefiltert. Der feste Hockstand wurde in Methanol (100 ml) eingegeben, worauf das Gemisch 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt und filtriert wurde. Der feste Bücketand wurde aus Methanol (300 ml) umkristallisiert. Somit erhielt man 1-(2-Amino-6-methylpyrimidin-4-7l)-2H&eth7lindol-3-ylessigsäure, Smp. 154 bis 155*C (Zersetzung).

Das als Ausgangsstoff verwendete Bydrazinderivat wurde wie folgt hergestellt:

Ein Gemisch aus Phenylhydrazin (66 ml), 2-Amino-4-

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3?·

chlor-6-aethylpyrimidin (86 g) und Natriumacetattrihydrat (120 g) in Wasser (2 1) wurde 16 Stünden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und auf einem pH-Wert von 9,0 durch Zugabe einer 40 gew%-igen wässerigen Natriumhydroxydlösung eingestellt. Der erhaltene Niederschlag wurde abgefiltert und zunächst mit Wasser (2 1) und dann mit Äthanol (200 ml) gewaschen. Der Feststoff wurde aus Äthanol umkristallisiert. Somit erhielt man N-Phenyl-li-(2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl)hydrözin, Smp. 173 bis

Beispiel 2

Ein Gemisch aus N-Ilienyl-H-(2,6«-dichlorpyrimidin-4-yl)hydrazin (30 g) und Lävulinsäure (50 g) wurde 3 Stunden auf 100^eC gehalten, während Ch^Lorwasserstoffgas hindurchgeleitet wurde. Das Gemisch wurde abgekühlt und in Wasser (400 ml) eingegeben« Das erhaltene Gemisch wurde filtriert* Somit erhielt man 1-(2,6-Dichlorpyrimidin-4-yl)-2-.methylindol-3-yl essigsäure, Smp. 205 bis 207°C.

Das als Ausgangsstoff verwendete Hydrazinderivat wurde wie folgt hergestellt:

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Ein GeBisch aus 2,4,6-Trichlorpyrimidin (50 ml) und Fhenylhydrazin (4-5 ml) wurde zu einer Lösung von Natriumacetat-trihydrat (100 g) in Wasser (270 ng) und Äthanol (720 ml) zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 3 lage auf Raumtemperatur gehalten. Der entstehende kristalline Niederschlag wurde abgefiltert, mit Äthanol (100 ml) gewaschen und bei 60⁰C getrocknet. Somit erhielt man N-fhenyl-N-(2,6-dichlorp7rimidin-4-yl)hydrazin, Smp. 114 bis 116^eC.

Beispiel^

Ein Gemisch aus 2-Methyl- i-chinol-A-ylindol-J-ylacetonitril und 2-^iethyl-1-chinol-4-ylindol~3-ylac et amid (das in der weiter unten beschriebenen Weise erhalten wurde) wurde in Äthanol (50 ml) gelost. Eine 10 gew%ige wässerige Kaliumhydroxydlösung (50 ml) wurde hinzugegeben, und das Gemisch wurde 15 Stunden unter Bückfluss erhitzt. Die Lösungsmittel wurden dann im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde mit Wasser (100 ml) versetzt. Die wässerige Lösung wurde mit Chloroform (3 x 50 ml) gewaschen und dann vorsichtig mit einer 2N-Salzsäurelösung auf einen pH-Wert von 5 eingestellt. Das erhaltene Gemisch wurde filtriert. Der feste Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und dann bei 60⁰C getrocknet. Somit erhielt

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L. L.

SJ

man 2-Methyl-1 -chinol-A-ylindol^-ylessigsaure, Smp. 235 bis 240⁰C.

Sas als Ausgangsstoff verwendete Gemisch aus Nitril und Amid wurde wie folgt hergestellt:

Eine Lösung von 2-Methylindolin (3,96 g) und 4,7-Dichlorchinolin (5,91 g) in Äthanol (100 ml) mit einem Tropfen konzentrierter Salzsäure wurde 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Sie Lösung wurde abgekühlt und mit einer gesättigten Lösung von Natriumacetat in Äthanol (100 ml) und anschliessend mit Wasser (200 ml) versetzt. Sas Gemisch wurde mit Chloroform (2 2t'50 ml) extrahiert, und die Extrakte wurden an MgSO^ getrockne und eingedampft. Somit erhielt man 7-Chlor-4-(2-methylindolin-1-yl)chinolin als gelbes Ol [das entsprechende Hydrochlorid wurde in herkömmlicher Weise dargestellt' und hatte einen Schmelzpunkt von 248 bis 250 C (Zersetzung)].

Eine Lösung von 7-Chlor-4-(2-methylindolin»1-yi)_!- chinolin (17 g) in Siphenyläther (50 ml) mit einem aus 10 Gew% Palladium auf Holzkohle bestehenden Trägerkatalysator (6,5 g) wurde 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Sas Gemisch wurde abgekühlt und filtriert, und der feste Rückstand wurde mit heissem

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Chloroform mit etwa 60⁰C (3 x 50 ml) extrahiert» Bern Extrakt wurde das Chloroform abgedampfte Der Bückstand wurde chromatographisch getrennt, und zwar auf einer Säule aus chromatographischem Kieselgel (Säulenabmessungen 20 χ 3,5 cm) unter Anwendung eines Gemisches aus Diethylether und Petroläther (Sdp. 40-60⁰C) im Volumenverhältnis wie 1 : 3 als Lösungsmittel. Sem Eluat wurden die Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, Somit erhielt man 4-(2-Methylindol-1-yl)chinolin, Smp. 78 bis 8O⁰C.

Eine Lösung von 4-(2~Methylindol-1-yl)chinolin (6 g) in Dioxan (50 ml) wurde zu 2N-Essigsäure (50 ml) mit einer 37 gew%-igen Formalinlösung (1,6 g) und einer 30 gew%-igen wässerigen uimethylaminlöeung (3«2 g) zugegeben«, Das Gemisch wurde 4 Stunden auf 80⁰C gehalten. Dann wurde eine weitere Menge an 37%-iger Formalinlösung (1,6 g) sowie an der 30%-igen Dimethylaminlösimg (3,2 g) hinzugegeben, worauf das Gemisch noch 16 Stunden auf 80⁰C gehalten wurde. Das Gemisch wurde deim im Vakuum zur Trockne eingedampft. 2N-KaIilauge (50 ml) wurde dem Bückstand zugesetzt, worauf das Gemisch mit Chloroform (3 x 50 ml) extrahiert wurde«, Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit 4N-SaIzsäure (3 χ 50 ml) extrahiert« Die vereinigten sauren

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Extrakte wurden mit Kalilauge 40%-ig alkalisiert und dann mit Chloroform (3 x 50 ml) extrahiert,, Die vereinigten Chloroformextrakte wurden an MgSO^ getrocknet; und eingedampfb _β Das zurückgebliebene öl 13,8 g) wurde in wasserfreiem Ithanol (50 ml) gelöst η αά mit Hethyl^odid (3 ml) versetzt₀ Die erhaltene lösung vurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt» Der dab€d ausgefällte Feststoff wurde abgefiltert und bei 60⁰C getrocknet* Somit erhielt man N-(1-Chinol- *l—yl-2-methylindol-3-ylmethyl) trimethylammoniumjodid, Smp„ 213 bis 215⁰C (Zersetzung),

SLn Gemisch aus N-(i-Chinol-4-yl-2-methylindol-3-yiiatiV^lOtidmethylammonium^odid (6,5 g), Kaliumcyanid [IC ι;), 2-Hethoxyäthanol (50 ml) und Wasser (50 ml) viirde 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde denn abgekühlt und mit Wasser (150 ml) verdünnt. Das erhaltene Gemisch wurde mit Ithylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden an MgSO^ getrocknet und im Vakuum eingedampft. Somit erhielt man ein Gemisch aus ^-Methyl-i-chinol-^-ylindol^-yl-■iiei.onitril und 2-Kethyl-1-chinol-4-ylindol-3-ylacetamid,

Ein Gemisch aus 1-Chinazolin-4-ylindolin-3-ylessigsäure-

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äthylester (2,6 β) und einem aus H) Guii/ύ Pa L lad Ium auf Holzkohle bestehenden Trägerkatalynator (1,3 g) in üiphenylather (20 ml) wurde $0 Minuten unter Rückfluss β rhi bat. Da* Guiaiach wimle auf Raum tempera tür abgekühlt, mit Uinüvfiäther (50 ml) verantKt und durch Distomeenerde filtriert_o Db.i.· roste iiiickiitend wurde mit Diäthyläther (50 ral) gewaaoheno Die vereinigten Diätliyläther-Lösuügen wurden im Vakuuii eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kie^elgoi (et»a 150 g) chromafcij£p*ui>hijieh ^,iferemit, iribei «Lß I.üuuu^oäiltbel Petroläthsr (il.Lp. ^:ii b .ü 60^j0) Mil· 3i xev vucheend«n Henge an DiUfch/l.äthac revüsudit wird, Aus den erstjn, petrolätherrsichen Fraktionen wurde dar Diphenyläther wiedergewonnen· Die ipäberen Prektionen mirden in Vakuum eingedampft und ergaben einen Sirup, dar aus einem Gemisch aus Diäthyläther und Petroläther (Sdp_e 40 bis 60^eC) kristallisierte* Somit erhielt man i-CMnazolin-^-ylindol^-ylessigsäureäthylester, Smp. 65 bis '67⁰G _a

Ea wurden analog aus den entsprechenden Indolinderivaten die folgenden Verbindungen erhalten:

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■ t 0 «» 8 I ·) /IN !)

CH,

Kenndaten

—yl BenstIiia.5ol-2-yl

yp
pyrimidiii-6-yl

Chinol-4-yl

(Dieses Produkt wurde aus dem entsprechenden 7-Chlorchinol=4-ylderivat - siehe unten - erhalten, d.h., d&ss der 7-Chlorsubstituent "bei der Reaktion entfernt wurde) 121 fels 123°C

158 bis 160^eC

160 bis 162°C

Eernmagnetisches spektrum: ~0CH,_t τ 6,15. Rein gemäss ° Dünnschichtcliroinatograpliie auf Kieselgel bei Elution mit Ither und Petrolathep (ßdp.40-60⁰C) i Ylhlti 1:1*_e

Eernmagnetisclies Resonanzspektrum: -OCH;*, τ 6,12. Rein gemäss Dunnschichtcliromatographie nach obigem System«

* Im folgenden als System A bezeichnete

Der als Ausgangsstoff verwendete

indoline 5-ylessigsäureätherest(5r wurde wie folgt

hergestelltί

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-W-

Ein Gemisch aus ^-Chlorchinazolin (2,3 g) und Indolin-3-ylessigsäureäthylester (2,6 g) in 1,2-Dimethoxyäthan (30 ml) wurde 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt* Das Gemisch, wurde abgekühlt und filtriert« Der feste Rückstand wurde in eiskaltem Wasser (40 ml) gelöst. Der Lösung wurde eine gesättigte Natriumacetatlösung (10 ml) zugegeben, und die Mischung wurde mit Ithylacetat (3 χ 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden an Na₀SO₂, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft» Somit erhielt man 1-ChinazoΙχη-Λ-ylindolin-3-ylessigsäureäthylester als Sirupι rein gemäss Dünnschichtchromatographie (System A)„

Der als Ausgangsstoff verwendete 5-Kethoxy-2-methyl-1-chinazolin-4-ylindolin-3-ylessigsäureäthylester (Smp«, 126 bis 128⁰C) wurde analog aus 5-Methoxy-2-methylindolin-3~ylessigsäureäthylester hergestellt»

Der als Ausgangsstoff "verwendete 5~Methoxy-2-methyl-1-( 4-me thyl~2-phenylpyrimidin-€>~yl) indolin-3~yles sigs äur e· äthylester wurde wie folgt hergestellt:

Ein Gemisch aus S-Methoxy^-methylindolin-^-ylessigsäureäth;irlester (2,0 g), ö-Chlor-A—methyl-2-phenyl-

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_BAD original

pyrimidin (1,76 g) und konzentrierter Salzsäure (0,5 ml) in Äthanol (50 ml) wurde 5 Stunden unter !Rückfluss erhitzte Die Lösung wurde, abgekühlt und mit gesättigter Natriumacetatlösung (3 ml) versetzt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingedampft „ Der Bückstand wurde mit Wrsser (30 ml) verdünnt und mit Äthylacetat (3 x 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und dann an Ha2S0^ getrocknet und anschliessend im Vakuum bei r.. etwa 50°C eingedampfte Somit erhielt man den 5-Methoxy-2-me thyl-1 - (4-me thyl-2-phenylpyrimidin*-6-yl) indolin-3-ylessigßäureäthylester als Sirup, rein gemäss Dünnschichtchromatographie (System A) sowie gemäss kernmagnetischen Hesonanzspektroskopie (-OGH^ bei τ 6,23).

Analog wurden die folgenden Indolinausgangsstoffe aus den entsprechenden chlorheterocyclischen Verbindungen hergestellt:

309819/

*i ·

R Kenndaten

Chinol-2-yl Kernmagnetisches Resonanz

spektrum: -OCHz, τ 6,20.

Bein gemäss Dünnschichtchromatographie (System A),

7-Chlorchinol-^yl Kernmagnetisches Resonanzspektrum: -OCH,, τ 6,18.

Hein gemäss Dünnschichtchromatographie (System A),

Bexuithiazol~2-yl Sap, 91 bis 93⁰C

Beispiel S>

Ein Gemisch aus 1-(7-Ch.lorcliinol-4-yl)-5-methoxy-2-methylii(.äolin-3-ylessigS8*ureäthylester (7,0 g) und 2,3,5,6-TeITaChIOr-I,^-benzochinon (5,6 g) in wasserfreiem Xylol (50 ml) wurde 1,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde zunächst mit 2N-Hatronlauge (2 χ 30 ml) und dann mit Wasser (2 :c 50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde an MgSO^ getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft» Der Rückstand (gelöst in der bleinstmöglichen Menge an Diethylether) wurde von einer Säule aus chromatographischem Kieselgel (Säulene.bmessungen 15 χ 3,5 cm) adsorbiert,, Die

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Elution erfolgte mit einem Gemisch aus Diäthyläther und Petroläther (Sdp. 40 bis 60^e0) im Tolumemrerhältnis wie 1 : 3» und das Eluat wurde im Yakutia eingedampft. Somit erhielt man ^<S-*(7-^aGfelorcliinol-4-yl)-5-methoxy-2-methylindol-3-ylessigsäiH?eäthylester als 01; Eernmagnetisclies'Eesoaansspekteuiis -OCH,, τ 612_O

Die Darstelliong des als Ansganagsstoff verwendeten . Indolinderivats ist in Beispiel 4- "b©sc]arie"b@n_s

Bgisp,iel__6

2N-Uatronlaiige (50 ml) waräe au. ©ia@r Läsimg von

ylessigäthylester (2 g) in Äthanol (50 ml) zugegeben, und das G-emisch wurde 15 Miimtea auf BQ¹³G gehalten=, Das Äthanol wurde im Yakram abgedampft® und. ü,®r Eücfe- stand vmrde in Wasser (50 ml) verdünnt« Das eÄalt@ne Gemisch wurde filtriert, worauf der fest© !Rückstand in Wasser (30 ml) gelöst %-mräe_c Die Lösung wurde auf pH 5 mit konzentrierter Salzsäur© ©ingestellt«, Der entstandene Niederschlag wurde abgefiltert und "bei 60⁰C getrocknete Somit erhielt man 1-(7-Chlorchinol-^ -.yl) -5~methoxy-2'-methylindol-3-yles sigs äur e _s Ss-p, 2Λ? Vis 250⁰C₀

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BAD ORIGINAL

I I Γ

Beispiel 7

Ein Gemisch aus 5-Hethoxy-2~me"üiyl-1-chinol-4-ylindol-3-ylessigsäureäthylester (1,8 g), Äthanol (25 ml) und «Kalilauge (25 ml) wurde 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Das Äthanol wurde dann zum grössten Teil abgedampft, und zwar im Vakuum. Der Ruckstand wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt, und das erhaltene Gemisch wurde filtriert. Das Piltrat wurde mit 2N-Salzsäure auf pH 5 angesäuert„ Das entstandene Gemisch wurde filtriert, und der feste Rückstand wurde mit Wasser (2 χ 20 ml) gewaschen und bei 6O⁰C getrocknet» Somit erhielt man 5-Methoxy-2-methyl-1-cninol-4—ylindol· 3-ylessigsaure, Smp« 262 bis 265⁰C.

Analog wurde aus S-Methoxy^-methyl-i-chinol^-ylindol-3~ylö3sigsäureäthylester die 5-Methoxy-2-methyl-1-chinol-2-ylindol-3-ylessigsäure mit Smp«. 173 bis 175⁰C und aus dem 5-Metho:xy™2-metJhyl--1-chinazolin-4-ylindol»3~ylessigsäureäthylester die 5-Methoxy-2-methyl·» 1-chinazolin-4-ylindol-3-ylessigsäure als Monohydrat mit Srnp«, 101 bis 103⁰C hergestellt.

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Beispiel 8

Es wurde wie bei Beispiel 4 gearbeitet, wobei als Ausgangsstoff der Äthylester der 5-Methoxy-2~methyl~· 1 - ( 2-phenylchinol-4-yl) indolin-3-ylessigs äur e verwendet wurde. Somit erhielt man 5-Methoxy-2-methyl~1~ (2-phenylchinol-4-yl)indol-3-ylessigsäureäthylester, kernmagnetisches Resonanzspektrum: -OCH₁Z bei τ 6,12_O Das Produkt war rein gemäss Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel bei Elution mit einem Gemisch aus Äther und Petroläther (Sdp_o 40 bis 60⁰O) im Volumenverhältnis wie 5:1.,

Das als Ausgangsstoff ©ingesetzte Indolinderivat wurde nach der für Verbindungen der Formel XII oben beschriebenen Methode hergestellte Kernmagnet!aches Hesonana» spektrum: -OCH, bei τ 6,15» rein gemäss Dünnsehichtchromatographie auf Kisselgel bei Elution mit einem Gemisch ais Äther und Petroläther (Sdp. 40 bis 60⁰G) im Volumenverhältnis wie 1:1.

Analog Beispiel 5 wurde aus dem Methylester der 1-(7-Chlorchinol-4-yl)-2-methylindolin-3«ylessigsäure der Methylester der 1-(7-Chlorchinol-4-yl)-2«m@thylindol-

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BAD ORIGINAL

3~ylesaigsäure als 0I₁ kernmagnetisches Resonanz-Spektrum: -OGHx, τ 6,21.

Analog wurde bei Verwendung von 2,3-Dichlor-5,6-dicyan«1,4-benssochinon anstelle von 2,3,5 „6-Tetrachlor-1,4~ben2iochinon aus dem Äthylester der i-(6-Chlor-4-me thylchino l~2-yl) -5 -methoxy-2-methylindolin-3-ylessigsäure der Äthylöster der 1-(6-ChIOr^- methylchinol-2-yl)-5-methoxy~2-methylindol--3-ylessigsäure, Sntp. 137 bis 138°C» und uus dem Itiiylester der 1--(7-Clilor-2-methylchinol-'4—yl)«5--methoxy-2-methyl-· indolin-3-ylessigsäiire der Ithylester der 1-(7-Chior-2-metliylchinol-4'»yl)~5-methoxy~2-jaethylindol~3-ylessigsäure als öl (kernmagnetisches ReBonanzspektrum: bei τ 6,1?) hergestellt»

Die folgenden, als Ausgangsstoffe eingesetzten Indolin derivate wurden analog dem Verfahren geiaass Beispiel 4· zur Herstellurig des Äthylesters der 5-Methi>xy-2-methyl 1 -(4—mettyl"-2~phonyli)yriiaidin-6-yl) indolin-3-yleasigsäui'e hergestellt:

- 52 -

3 0 9819/1129
BAD ORIGINAL

$4

CH₂COE'

E¹

Kernmagnetisch.es
Kesonanz Spektrum

7-Chlorchinol-4-yl -OCH₃

6-Chlor-4~methyl- , chinol-2-yl

-OCH₃ "bei τ 6,22

(r©in gemäss Bünnsehichtchromato-

feel τ 6,15

gemass Suimhtlt

"bei τ 6_&18

(rein gemäss DiinnseMchtchromato-

*System A Beispiel 10

Analog Beispiel 7 wurden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Methyl- bzw- It&ylestern hergestellt:

309819/1129 BAD ORtGINAL

CH₂CO₂H

R¹

Kenndaten

7-Chlorchinazolin-4*-yl Methoxy

6-Chlor-4~methyl- Methoxy

chinol-2-yl

7-Chlor-2-methyl- Methoxy

chinol-4-yl

7-Chlorchinol-4-yl H

7-Clilorcinnolin-4-yl Methoxy

Chlnazolin-4-yl

Smp. 94-95⁰C (Halbhydrat)

Smp. 226-227^eC (Monohydrat)

Smp. 258-259^eC

Smp. 113-115°C (HaIbhydrat)

Smp. 19O-193°C (Zersetzung)

Smp. 240-241^eC (Zersetzung)

Beispiel 11

Eine Lösung von Methylester der 1-(7-Chlorcinnolin-4-yl)-5-methoxy-2-methylindolin-3-ylessigsäure (7|9 g) in wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthan [80 ml; getrocknet an Natriumaluminiumsilikat (Molekularsieb Typ 4A);

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309819/1129

von BDH Chemicals Limited, Foole, England erhältlich)] wurde mit einer Losung von 2,3-Dichlor~5,6-dicyan-1 ,4-benzochinon (4,5 g) in wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthan (30 ml) vermischt« Die Lösung wurde 20 Minuten unter Rückfluss erhitzt und dann im Vakuum eingedampft· Der Rückstand wurde mit Chloroform (5 χ 50 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden eingedampft, und das erhaltene öl wurde chromatographisch auf Kieselgel (350 g) unter Anwendung von Äther als Lösungsmittel gereinigt. Somit erhielt man 1-(7-Chlorcinnolin-4-yl)-5-methoxy-2-methylindol-3-ylessigsäuremethylester als. einen roten Sirup, homogen gemäss Dunnschichtchromatographie (Äther: Kieselgel - im folgenden als System C bezeichnet), mit einem ausreichenden kernmagnetischen Resonanzspektrum (5-0CHx bei τ 6,13).

Analog worden aus den entsprechenden Indolinderivaten der Methylester der 1-(7-Chlorchinazolin«-4-yl)-5-methoxy-2-methylindol-3-ylessigsäure (Smp. 112 bis 114⁰C), der Methylester der 1-(6,8-Dichlorchinazolin-4-yl)-5-methoxy-2-methylindol-3-ylessigsäur© (Smp· 135 bis 137^eC) sowie der Methylester der 2-Methyl-1-chinazolin-4-ylindol-3-ylessigsäure [als Sirup, rein gemäss Dünnschichtchromatographie (System A und C) und nach kernmagnetischer Resonanzspektroskopie (-OCHz, τ 6,1)] hergestellt.

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309819/1129

Die als Ausgangsstoffe eingesetzten^Indolinderivate wurden analog dem Verfahren gemäss Beispiel 4- zur Herstellung des Ithylesters der i-Chinazolin-A-ylindolin-3-ylessigsäure hergestellt:

Kenndaten

CH₃O

CH₃O

OH₃O

7-Chlorcinnolin-4-yl Orangenfarbiger Sirup, kernmagnetisches Resonanzspektrum: -OCHz bei τ 6,15; rein gemäss Dünnschichtchromatographie (System C).

7-Chlorchinazolin-4-yl

,ta.

6,8-Dichlorchinaaolin-4-yl

Gelber Sirup, kernmagnetisches Resonanzspektrum: -OCHz bei τ 6,13; rein gemäss Dünnschichtchromatographie (System A).

Gelber feststoff, Smp. 109 bis 110⁰C, rein gemäss Dünnschichtchromatographie (System A und C).

Gelber Sirup, rein gemäss Dünnschichtchromatographie (System A und C).

- 56 -

305819/1129

Beispiel 12

S-Methoxy^-methyl-i-chinol-^ylindol^-ylessigsäure (2 g) in Methanol (30 ml) mit konzentrierter Schwefel» säure (1 ml) wurde 2 Stunden unter Ruckfluss gekocht. Die erhaltene rote Lösung wurde mit einer gesättigten metha^olischen Natriumacetatlösung (30 ml) behandelt, worauf das Methanol im Vakuum abgedampft wurde. Der Rückstand wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Diethylether (2 π 30 ml) extrahiert. Die Itherextrakte wurden an MgSO^ getrocknet und eingedampft· Somit erhielt man den Methylester der 5-Methoxy-2-methyl-1~ chinol-4-.ylindol-3-ylessigsäure, Smp. 103 bis 105⁰C.

Beispiel 13

Ein Gemisch aus dem Äthylester der S-Methoxy^-methyl-1-(2-phenylchinol-4-yl)indol-3-yl®ssigsiare (2,1 g) in Äthanol (20 ml) und einer 2N-Nat2?iWäiiydro2£yd-' lösung (20 ml) wurde 0,25 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Äthanol wurde im Vakuum zum grössten Teil abgedampft, und der Rückstand wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt. Das erhaltene Gemisch wurde filtriert; und der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und bei 60⁰C getrocknet. Somit erhielt man das Natriumsalz der 5-Methoxy-2-methyl-1 - ( 2-phenylchinol-4-yl) indol-3-ylessigseure eis Monohydrat, Smp. 179 bis 180⁰C.

- 57 -309819/1129 BAD ORIGINAL

Sb

Beispiel 14

Ein Gemisch aus 1~(7^hloixstenol-4-yl)-5-methoxy-2-methylindolin-3-ylessigsäure (1 g) und 2,3,5,6-Tetrachlor-1,4~benzochinon (1 g) in wasserfreiem Xylol (50 ml) wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, und der Bückstand wurde von einer Säule aus chromatographischem Kieselgel (50 g) adsorbiert. Die Säule wurde, mit Chloroform mit wachsenden Mengen an Methanol eluiert, wobei man mit reinem Chloroform anfing und dann Inkremente von 1 161% Methanol in Chloroform benutzte. Das Produkt wurde hauptsächlich mit 5% Methanol in Chloroform eluiert. Somit erhielt man 1-(7-Ohlorchinol-4-yl)-5-methoxy-2-methylindol--3-ylessigsäure, Smp. 248 bis 25O^eC.

Das als Ausgangsstoff verwendete Indolinderivat wurde aus dem Äthylester der 1-(7-Chlorchinol-4-yl)-5-methoxy-2-methylindolin-3-ylessigsäure analog dem Beispiel 7 hergestellt. Sein Schmelzpunkt betrug 248 bis 250^eC.

Beispiel 15 Eine Lösung von dem Hydrochlorid des 1-(7-Chlor-

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china25olin-4-yl)-5-methoxy-2-methylindolin-3-ylessigsäuremethylesters (2,15 g) in wasserfreiem Dimethylformamid (50 mlj getrocknet an Calciumhydrid) wurde mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4--benzochinon (1,2 g) behandelt. Das Gemisch wurde 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt, worauf ±eine weitere Menge am Benzochinonderivat (0,6 g) hinzugegeben wurde. Die Lösung wurde noch 1 Stunde erhitzt und dann in Wasser (500 ml) mit wasserfreiem Natriumacetat (10 g) eingegossen. Das Gemisch wurde mit Chloroform (3 x 100 ml) extrahiert, und der feste Rückstand an der Lösungsmittelgrenzflache wurde abgetrennt und ausser Acht gelassen· Die Chloroformextrakte wurden nacheinander mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Sole gewaschen und dann an MgSO^ getrocknet«, Die Lösung wurde eingedampft. Das zurückgebliebene Ol wurde chromatographisch auf Kieselgel (100 g) unter Verwendung von wachsenden Mengen an Äther in Petroläther (Sdp. 40 bis 60⁰C) (die Polarität wurde durch inkrementale Zugabe von 10 Vol% Äther erhöht) gereinigt. Somit erhielt man den Methylester der 1-(7-Chlorchinazolin-4-yl)-5-methoxy-2-methylindol-3-ylessigsäure als gelben Feststoff, Smp. 112 bis 114°C.

Der Ausgangsstoff wurde wie folgt hergestellt:

309819/1129

Ein Gemisch aus 5-Hethoxy-2-methylindolin-3~ylessigsäuremethylester (9,5 g) und 4,7-Dichlorchinazolin (8,0 g) in wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthan (100 ml; getrocknet an Natriumaluminiumsmlikat gemäss Beispiel 11) wurde 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Bas Gemisch wurde auf 20 bis 25⁰C abgekühlt, und die erhaltene Mischung wurde filtriert. Somit erhielt man das Hydrochlorid des 1-(7-Chlorchinazolin-4-yl)-5-methoxy-2-methylindolin-3-yl)essigsäuremethylesters, Smp. 188 bis 190⁰C (Zersetzung).

Beispiel 16

Eine Suspension von Natriumhydrid (0,24 g) in wasser» freiem Dimethylformamid (20 ml; getrocknet an Calciumhytlrid) wurde bei 5 bis 10°C mit einer Lösung von 2-lthyl-5-methoxyindol->-ylessig8äuremethylester (2,3 g) in wasserfreiem Dimethylformamid (10 ml) unter Rühren behandelt. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei 25 bis 30⁰C nachgeruhrt, und die so erhaltene Lösung wurde mit einer frisch zubereiteten Lösung von 4-Chlorchinazolin (1,65 g) in wasserfreiem Dimethylformamid (10 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei 30 bis 40⁰C gerührt und dann in Wasser (500 ml) eingegossen. Das Gemisch wurde mit Äthylacetat (4 χ

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100 ml) extrahiert, und die Extrakte wurden zunächst mit Wasser (2 χ 100 ml) und dann mit Sole (100 ml) gewaschen und anschliessend an natriumsulfat getrocknet, Bas Lösungsmittel wurde abgedampft. Das erhaltene Öl wurde chromatographisch auf Kieselgel (250 g) gereinigt, wobei eine wachsende Menge an Ither in Petroläther (Sdp. 40 bis 60⁰C) verwendet wurde (die Polarität wurde durch inkrementale Zugabe von 10 Vol% Äther erhöht). Somit erhielt man 5~Hethoxy~2»methyl~1-(chinazolin-^h*yl)indol~3-7lessigsäureäthylester, Smp. 121 bis 123°C.

Analog wurde der Methylester der 1-(7-Chlorchinazolin-4-yl)-5-methoxy-2-methylindol-3-ylessigsäure, Smp. 112 bis 114-⁰C,aus den entsprechenden Ausgangsstoffen hergestellt.

Beispiel 17

Eine Lösung von ithyllävulinat-pHmethoxyphenylhydrazon (2,64 g) in wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthan (50 ml; getrocknet an Natriumaluminiumsilikat gemäss Beispiel 11) wurde mit einer Lösung von 4-Chlorchinazolin (1,7 g) in wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthan (20 ml) behandelt. Die erhaltene Lösung wurde 4 Stunden unter Rückfluss

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(tu

erhitzt und dann im Vakuum eingedampft. Dem Rückstand wurde ein gesättigte Lösung von Natriumacetat (30 ml) zugegeber _f und das Gemisch wurde mit Äthylacetat (50 ml) extrahiert. Die wässerige Phase wurde abgetrennt und mit Äthylacetat (3x 50 ml) weiter extrahiert. Die vereinigten Äthylacetat-Ebctrakte wurden nacheinander mit Wrsser (50 ml), gesättigter Natriumbicarbonatlösung (50 ml), Wasser (50 ml) und Sole (50 ml) gewaschen und anschliessend an Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der zurückgebliebene Sirup WUi¹CLe chromatographisch auf Kieselgel (300 g) gereinigt, wobei eine wachsende Menge an Äther in Petrolätter (Sdp. 40 bis 60⁰C) verwendet wurde (die Polarität wurde durch inkrementale Zugabe von 10% 4-ther erhöht). Somit erhielt man den Äthylester der 5-Methoxy-2-methyl- 1-(chinazolin-4-yl )indol-3-ylessigsäure, Smp. 121 bis 123°C.

Analog wi^rde der Methylester der 2-Methyl-5-methoxy-1 - (7-chlc i.'chinazolin-4-yl )indol-3-ylessigsäure, Smp. 112 bis 114°C, aus den entsprechenden Ausgangsstoffen hergestellt.

Beispiel 18 Ein Gemisch aus Lävulinsäure (15 g) und Acetaldehyd-

- 62 -309819/ 1 129

N · - (7-chlorchinazolin-4^-yl )-p-methoxyphenylhydr*zon~ hydrochlorid (3,3 g) wurde 18 Stunden auf 95 bis 100⁰C gehalten. Das Gemisch wurde in Wasser (etwa 300 ml) eingegossen, und der leicht gelber Niederschlag wurde abgefiltert und in einem Gemisch aus Wasser (80 ml) und Ammoniaklösung (Sp. Gew. 0,88; etwa 5 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit Äthylacetat (2 χ 25 ml) gewaschen. Durch die Zugabe von Natriumchlorid (etwa 10 g) schlug ein gelber Feststoff nieder. Dieser wurde abgefiltert und in Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit Eisessigsaure angesäuert, bis kein Niederschlag mehr auftrat. Das Gemisch wurde filtriert. Somit erhielt man 2-Methyl-5-methoxy-1-(7«*chlorchinazolin-4-yl)indol-3-ylessigsäure-monohydrat als Feststoff, Srnp. 98 bis 100⁰C.

Der Ausgangsstoff wurde wie folgt hergestellt:

Zu einer Lösung von 4,7-Dichlorchinazolin (2,0 g) in wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthan (50 ml; getrocknet an Natriumaluminiumsilikat gemäss Beispiel 11) wurde Acetaldehyd-p-methoxyphenylhydrazon (1,6 g) zugegeben, worauf das Gemisch 30 Minuten unter Eück-· fluss erhitzt wurde. Das Gemisch wurde auf etwa 25⁰C abgekühlt, und der Niederschlag aus Acetaldehyd-N¹-(7-chlorehinazolin-4-yl )-p-methoxyphenylhydrazonhydrochlorid, Smp. 193 bis 195⁰C (Zersetzung) wurde

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309819/1129

durch Filtration gesammelt. Beispiel

Analog dem Beispiel 4 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

CHoCOH'

Verbin» dung Hr. Kenndaten

Chinazolin-4-yl Methoxy Dimethyl- Snp. 142-145^eC

amino

6-Methoxy~4- -Äthoxy Methoxy

Kernmagnetisches Resonanz Spektrum: -CXIHz bei τ 6_A1, rein^gemäss Dunnschichtchromato- graphie*

Kernmagnetisches Resonanzspektrum: -OCH, bei τ 6,1, rein gemäss Dunnschichtchromatographie (System C)

Chinoxalin-2-yl Methoxy Methoxy Smp. 110-112^eC

(3) 7-Methylchinol-4-yl Methoxy Methoxy

309819/1

ca

♦Auf Kieselgel unter Anwendung von einem Gemisch aus Äther und Fetroläther (Sdp. 40 Ms 60⁰C) im Volumenyerhältnis wie 1 : 3 - im folgenden als System D bezeichnet.

Das als Ausgangsstoff für die Herstellung der Verbindung (O <[d.h. der Methylester der 5-Dimei&ylamino-2-methyli-chinazolin-^ylindoliji^-ylessigsäure^ verwendete Indolinderivat^fwurde wie folgt hergestellt:

Ei.ne Lösung von 1-Acetyl~2-methylindolin-3-ylessigsüuremethylester (6,83 g) in konzentrierter Schwefelsäure (4-5 ml) wurde auf 0⁰C gekühlt, und eine Losung von Natriumnitrat (2,67 g) in konzentrierter Schwefelsäure (20 ml) wurde innerhalb 30 Minuten tropfenweise hinzugegeben. Das Gemisch wurde noch 30 Minuten bei O⁰C nachgerührt und dann auf Eis (300 ml) aufgegossen. Der erhaltene Niederschlag wurde abgefiltert und mit Wasser gründlich gewaschen. Er wurde dann aus Methanol υ kristallisiert. Somit erhielt man den Methylester ά j:p 1 -Ace tyl-2-methyl-5-nitroindolin-3-ylessigsäure, Smp, 106⁰C.

Eine Lösung von diesem Mtroderivat (12,3 g) in Methanol (400 ml) mit 37^-iger Formalinlösung (7 ml) wurde mit einem aus 10% Palladium auf Holzkohle

*. 65 -

309819/112 9

BAD ORIGINAL

bestehenden Trägerkatalysator (10,5 g) in einer Wasserstoff atmosphäre bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck ausgeschüttelt. Die Wasserstoffaufnahme betrug 5150 ml. Nach der Hydrierung wurde der Katalysator abgefiltert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der Bückstand wurde aus Benzol umkristallisiert. Somit erhielt man den Kethylester der 1-Acetyl-5-dimethylamino-2-methylindolin-3-*yleBBigsäure, Smp. 122°C.

Eine Lösung von diesem Dimethylaminoderivat (8 g) in Methanol (125 ml) wurde 1 Stunde unter Bückfluss gekocht, während Chlorwasserstoff gas hindurchgeleitet wurde. Dem Reaktionsgemisch wurde wasserfreies Natriumacetat (5 g) zugesetzt, worauf das Methanol bei 40⁰C im Vakuum zum grossten Teil abgedampft wurde.

Der Rückstand wurde in Äther (50 ml) gelöst, und die Lösung wjirde nacheinander mit gesättigter Natriumacetatlösung (20 ml) und Wasser (20 ml) gewaschen. Die ätherische Lösung wurde an MgSO^ getrocknet und eingedampft. Somit erhielt man den Hethylester der 5-Dimethylamino-2-methylindolin-3-yle88igsäure als 01, rein gemäss Dünnschichtchromatographie, System C.

Dieses Indolinderivat wurde dann mit^KChlorchinazolin

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ι ι r ι ί t t ■

t I i. I -J

S S K * I

analog dem Verfahren gemäss Beispiel 4- zur Herstellung

von i-Chinazolin-^-ylindolin^-ylessigsäureäthylester umgesetzt« Somit erhielt man den Methylester der 5-Dimethylamino-2-methyl■-1-chinäzolin-4-ylindolin-·3-ylessigsäure als Sirup, rein gemäss Dünnschichtchromatographie, System A und B.

Die als Ausgangsstoffe für die Herstellung der Verbindungen (2) und (3) in der obigen Tabelle verwendeten Indolinderivate wurden analog dem Verfahren gemäss Beispiel 4- zur Herstellung des Äthylesters der 5-Methoxy-2-methyl-1-(4-methyl-2-phenylpyrimidin-6-yl)indolin-3-ylessigsäure hergestellt, Beide Verbindungen hatten folgendes kernmagnetisches Resonanzspektrum: -OCHj bei τ 6,2} und beise Verbindungen waren rein gemäss Dunnschichtchromatographie, System A, C und D.

Das als Ausgangsstoff für die Herstellung der Verbindung (4) der obigen Tabelle verwendete Indolinderivat wurde wie folgt hergestellt:

Wasserfreies Natriumacetat (3«6 g) wurde zu einem Gemisch aus 5-Hethoxy-2-methylindolin-3-ylessigsäuremethylester (8*0 g) und 2,3-Dichlorchinoxalin (6,8 g) in Diäthylenglykoldimethyläther (150 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch

- 67 309819/1129

fe

wurde dann abgekühlt und in Wasser (800 ml) eingegossen· Die wässerige Suspension wurde mit Äthylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden zunächst mit Wasser (4 χ 30 ml) und dann mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung (50 ml) gewaschen und dann an MgSO^ getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Sirup wurde auf chromatographischem Kieselgel (HFC, 300 g) chromatographiert, wobei eine wachsende Menge an Diethylether in Fetroläther (Sdp. 40 bis 60⁰C) verwendet wurde (die Polarität wurde durch inkrementale äitSabe von 10 Vol% Äther erhöht). Die vereinigten Eluate wurden eingedampft» Somit erhielt man den Methylester der 1~(3-Chlorchinoxalin-2-yl)-«5-methoxy-2-methylindolin-3-ylessigsäure_t Smp. 155 bis 157°C.

Beispiel 20

Analog dem Beispiel 7 wurden die folgenden Verbindungen atvs den entoprechenden Methyl- bzw- Ithylestern hergestellt:

CH₂CO₂H

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- βθ-	E1	«0*	E6	Kenndaten
e-Chlorochinol-^-yl	Methoxy	Smp. 193-1950C
e-Chloroehinol-^-yl	Methosy	Smp. 272-273°C (Halbhydrat)
7-Bromchinol-4-yl	Methoxy	Smp. 251-153°C (Halbhydbpat)
7-Methoxychinol-4-yl	Methoxy	Sap. 123-125°0 (Halbhydrat)
7-Methylehinol-4-yl	Methoxy	Smp. 268-269β0
6-Methoxy-4-methyl- chinol-2-yl	Methoxy	Smp* 108-1100C (Halbhydrat)
Isochinol-1-yl	Methoxy	Smp. 1950C (Halbhydrat)
7-Chlorochinagolin- 4-yl	Methyl	Smp. 115-118°C
7-Trifluormethyl- chinol-4~yl	Methoxy	Smp. 180-182°C
6,7-Dichlorchinol- 4-yl	Methoxy	Smp. 258-260°C
6-0hlo2v^s—phenyl- chinazolin-2-yl	Methoxy	Smp. 98-1000C (Monohydrat)
Beispiel 21	-

Analog dem Verfahren gemäss Beispiel 11 wurden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Ausgangsstoffen hergestellt, wobei entweder 2,3-Dichlor-Sie-dicyan-ii^-benzochinon (DDC) oder 2,3_vS^Tetrachlor-i^benzochinon (CA) verwendet wird:

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er-

L L ü O Ό L I

CH₂COE⁷

Kenndaten

Chinon

7-Chlorchinazolin-4-yl

Methoxy

6-Chlorcid.nol-2~yl 8-Chlorchinol-4~yl

Methoxy

Methoxy

7-Br omchi.no l-4--yl Methoxy

Ithoxy

chinazolin-2-yl

6,7-Dichlorochinol-4-yl

Methyl Kerrmagnetisches BDC Resonanzspektrum (KMR): -CH, bei 7_Ä6 τ, rein^nach Dunnschichtchro— matographie (DSC) System A«

Methoxy Smp. 104-105^eC DDC

Methoxy KMR: 5-OCH₅ bei DDC 6,18 τ, rein nach DSC System C

Methoxy KMR: 5-OCH₃ bei DDC 6,20 τ, rein gemäss DSC System C

Methoxy Smp. 143-144°C DDC

Methoxy Methoxy KMR: 5-OCH₃ bei DDC

6,15 τ, rein n. DSC System Au. C

^r/-Trill 103-methjl- Methoxy

Methoxy KMR: 5-OCH₃ bei DDC 6.20 τ, rein n. DSC System Au, C

7-Methoxychinol-4-yl

Isochinol-1-yl

Methoxy Methoxy KMR: 5-OCH₅ bei CA

6,18 τ, rein n. DSC System C

Methoxy Methoxy KMR: 5-OCH₅ bei CA

6,22 τ, rein n« DSC System A ü. C

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309819/ 1

ORlGlNAL INSPECTED

Der Ausgangsstoff fur die Herstellung der ersten Verbindung in der obigen Tabelle, d.h« der Methylester der 1-(7«-Chlorchinazolin-4-yl)-.2,5-dimethylindolin-3-ylessigsäure_t wurde analog dem Vern gemäss Beispiel 4 zur Herstellung von 1-Chinazolin-4-ylindolin-3-ylessigsäureäthylesteä? hergestellt« Die Verbindung hatte ein KMR: -CHz bei 7»6 τ und war rein gem£ss SSC System A und B,

Sie Indolinderivate , die als Ausgangsstoffe für die Herstellung der restlichen Verbindungen der obigen Tabelle verwendet wurden, wurden analog dem Verfahren gemäss Beispiel 4 zur Herstellung von 5-Methoxy«»2~ me thyl-1-(4-methyl-2-phenylpyrimidin-6-yl)indolin-3-ylessigsäureäthylester hergestellt und haben die folgenden Kenndaten:

CH₂COE

- 71 -

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>J <J L· I

7-MethoxycMn.ol--4~.yl - Methoxy Isochinol-1-yl

Methoxy

Kenndaten

6-Chlorchinol-2-yl	Hethoxy	-Smp. 128-150eC
e-Cnlorchinol-A-yl	Methoxy	KMR: 5-OCH3 bei 6,20 τ, rein η· DSc System C
7--Bromchinol-4-yl	Methoxy	KMRi 5-OCH, bei 6,18 τ, rein nach ^DSC System C
6-Chlor-A-phenyl-· chinazolin-2-yl	Ithoxy	Smp. 174-175°C
6,7-Dichlorchinol- 4-yl	Methoxy	KMR: 5-0CH, bei 6,15 τ, rein nacg 5DSC System A und C
7-Trifluormethyl- chinol-4-yl	Methoxy	KKE: 5-OCH, bei 6,20 τ, T-ein nach 5DSC System A und C

KKR: 5-OCH, bei 6,17 τ, rein nach ⁵DSC Systea C

KMR: 5-0CH-, bei 6,20 τ, rein nach DSC System
A und C

Beispiel 22

Es wurde wie bei Beispiel 17 gearbeitet, mit der Abweichung, dass als Ausgangsstoff Äthyla-methyllävulinat-p-methoxyphenylhydrazon verwendet wird, wobei man a-[i-(7-Chlorchinazolin-4-yl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]propionsäureätherester als viscosen Sirup erhielt, der rein nach DSC System C war und ein KMR: -OCH^ bei 6,20 τ hatte«

- 72 -

3 0 9 8 13/1129

Beispiel 2g

Analog dem Verfahren gemäss Beispiel 18 (wobei jedoch das Ammoniumsaiz nicht in jedem Falle isoliert wurde) wurden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Phenylhydrazonderivaten hergestellt:

,1

Kenndaten

7-Fluorchinazolin-4-yl Methosy

7-Bromchinazolin-4-yl Mtethoxy"

S-Chlorchinazolin-^-yl Methoxy

7-Methylchinazolin-4-yl Metlioxy

7-Chlorchinazolin-»4-yl Methyl

2-Methylchina3olin-4-yl Hetfcoxy

90-93⁰C (Halbhydrat) i0^!-106^aG (Halbhydrat) 102-105®C" (Halbhydrat) 95<°1Ο0^ΘΟ (Mbnohydrat) i15-118^eG

97-99⁶C (Halbhydrat)

Auf analogt vfeise wurde bei Verwendung von «-Methyl— lä-Tulinsilure und Acetaldehyd-N⁸-(7»chlorchijaazolin-4-yl)-p-methoxyphenylhydrazcn~hydrochl©rid als Ausgangsstoffe α«[i-(7-Chlorchinazolin-4-yl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl!propionsäure, Bmp_a 110-i12°C hergestellt.

- 73 -

3 0 9 8 19/1129

BAD ORIGINAL

-■rr-

Me folgenden Hydraaonderivate, die als Ausgangsstoffe ί'ύ? die Herstellung der Indolderivate gemäss diesem Beispiel (mit Ausnahme der letzten Verbindung, die in Beispiel 18 behandelt wurde) verwendet wurden, wurden analog dem Verfahren gemäss Beispiel 18 hergestellt:

^ι6-~Ο~τ

H
CHz

Kenndaten

7-illuorchinazol5 n-4-yl	Methoxy	KMR: -OCH5 bei 6,13 τ, rein nach DSC System A und D
7-Bromchinazo.lir,«-ii—yl	Methoxy	Smp. 156-158°C
8-Chlorchinazol a n-4-yl	Methoxy	KMR: -OCHx bei 6,20 τ, rein nach^DSC System A und C
7 "Y ί it 3.' ·- hi n;i t- ο .1 i η -4—yl	Methoxy	Smp,» 130-1320C
• f-s .''. 3" 1Ji5 :xiT-i-'. r< *4—yl	lietlKrl	Sup, 200 bis 2050C (Zersetzung) (Hycrochl
.^MfUji^iaaioiin^-yl	Methoxy	Sup. 190-1920C (Hydrochlorid)
Beispiel 2A-

1-(7-Ch3.

c ι

'l)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl-

30981 9/1129

BAD ORIGINAL

essigsau^emethylester (1,7 s) in Methanol (50 ml) mit 30 gew%-iger Methylaminlosung (25 ml) wurde 10 Stunden unter Huckfluss erhitzt. Sie Lösungsmittel wurden im Vakuum abgedampft« und der Bückstand wurde aus einem Gemisch aus Benzol und Cyclohexan im Volumenverhältnis wie 1 : 1 umkristallisiert. Somit erhielt man 1-(7*· 0hlorehinol-4~-yl )-5-methoxy-N_t 2-dimethylindol-3-ylacetamid, Smp. 168 bis 169°G.

Auf analoge Weise wurde aus 1-(7-Chlorchinol«-4-yl)-5-methoxy-S-methylindol-^-ylessigsaureiaethylester und Ammoniumh^droxydlösung (Sp₀ Gew. 0,88) 1-(7-0hlorchinol-4«-yl)-5-methoxy-2-methylindol-3-ylacetamid, Smp. 147 bis 148⁰C, und aus 1-(7-Chlorchinol-4-yl)« 5-methox:yr-2-methylindol-3-ylessigsäur©methylester und Hyd Jan liJiydratlösung 1-(7-0hlorchinol-4-yl )~5-metho3iy-2!~m3thyl:Lndol-3-ylacethydrazid, Smp_o 183 bis 184⁰C, lind aus 3-(7-Ghlorchinazolin«-4-yl)-5~methoxy-2«methylindol-3-;rlessigsäuremethylester und Hydraainhydratlosung 1-(7~Chlorchinazolin-4-yl)-5«m©thoxy='2~methylindol-3-srlacethydraaid, Smp« 164 bis 165 ^eG, hergestellt,,

Beispiel 25

Lösmig γοη wasserfreier 1-(7-0hlorchinazolin-4-3U-5~Me-;3icxy-2-methylindol»3-ylessigsäure (1,9 g) in

- 75 -

309819/112 9

BAD ORIGINAL

äthanolfreiern Chloroform (30 ml; getrocknet an Calciumchlorid) wurde mit Triethylamin (0,3 ml; getrocknet an Kaliumhydroxydtabletten) bei 0⁰C behandelt. Eine Lösung von Ithylchlorformiat (0,48 ml) in wasserfreiem, äthanolfridem Chloroform (10 ml) wurde dann hinzugegeben, lind das Gf misch wurde 90 Minuten bei 0⁰C gerührte Dann wurde eine Lösung von 2-N,N-Dimethylaminoäthanol (0,56 ml) in Chloroform (5 ml) hinzugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Bückfluss erhitzt und dann in Wasser (100 ml) eingegeben, Di© Chloroformschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, an MgSOj₁₊ getrocknet waä eingedampfte Das rückständliche öl wurde chromatogi'aphisch auf Kieselgel (150 g) gereinigt, wobei als Lösungsmittel ein Gemisch aus 5 Vol% Methanol imd 95 Vo]$ Chloroform verwendet wurde. Nach der Elution der Verunreinigungen niedriger Polarität erhielt man den ß-(N,li-Dimethylamino)äthylester der 1-(7-Chlorchinazolin-4-yl)«.5-methoxy-2-methylindol-3-ylessigsäure als ein leicht gelbes öl, KMR: -OCH₅ bei 6,23 τ*

man
Auf ähnliche Weise erhielt/aus der entsprechenden, in der 1-Stellung substituierten Indol-3-ylessigsäure sowie dem entsprechenden Alkohol oder Fhenol als Ausgangsstofj'en die folgenden Verbindungen:

- 76 -

3 0 9 8 19/1129
BAD ORIGINAL

XXC

Ε¹

,6 Kenndaten

7-Clilorchinazolin- n-Bütosy 4-yl

7-Chlo:rcliinazolin-4-yl

7-Chlorchinazolin- Bensyloxy 4-yl

7-Ghlorchinazolin- Phenoxy 4-yl

7-Ghlorchinazolin- Gyclohexyl M©fä 4-yl

7-Gnlorchinazolin-4-yl

7-Chlorcliinazolin-4-yl

7-Ghlorchinazolin·= 4-yl

7-Clilorchinazolin- Methoxy 4-yl "bei 6,2 τ, rein n? BSC Syst©m A und G

103»105⁰C

, SMEs 5-₅

b@i 6,23 τ, rein η, BSG System A nand B

p j ^

Tbei 6,15 τ, rein ^y DSG System 1 12nd I)

6_S2 τ,

System A nand B

bei

,33 τ,

mnd JB

s 2-0H₅, "feel

7s7 „

'DSG System A und B

	Hethoxy Emi	- BSC Systea	. A -and G
7-CMorcinnolin-4-yl	Kfhoxy Mei	ihwcj Si^TIp5 Hlffl ■ bei 6^13 τ DSG System	.s 5-OCH^ Β rein J: . G
Ghinazoli3a-4-yl	Methoxy M©1	ihQXj Sup, 121-1	230G
7-Ghlorcninazolin- 4-yl	Methoxy Me1	sho2c^· Smpo "112-1	ΐ4·σ
7-Chlorch±nol-4-yl	siioxy Sapo 105° 1	05 0G

309819/112 BAD OFiIGlMAL

- Ψ7 -

Beispiel 26

Analog dem Verfahren gemäse Beispiel 25 wurden bei Verwendung der entsprechenden, in der 1-Stellung
substituierten Indol-3-ylessigsäure sowie des entsprechenden Amins als Ausgangsstoffe die folgenden Amide Hergestellt:

CH₂COH'

,1

Kenndaten

7-ChlorcMnol-4-yl IHMe 7-Chl ο rchinol-4-yl 7-Chl orchi.no 1-4-yl 7-Chlorc] ii η a ζ ο 1 In-4-yI HHHi.

7- Gill orcl; ■,» aaolin-4-yl Mp

"} -CMorcil <.:'-nazolin-4-yl

Smp, 168-t69⁰C Smp. 147-H8°C Srnp, 183-184°G Smp-,132-133⁰C Smpο Τ97-198°σ Smp« 164-165⁰C

Beispiel 2}[

Ein Gemicir;Ji enc, Phenol (0,27 g) und wasserfreier 1-(7-

3 0 9 8 19/1129

BAD ORIGINAL

'-

essigsäure (1,0 g) in wasserfrei©® äthan (20 ial} getrocknet aa

pulver) wurde bei KatMteiipeEatur g@iH3tat und »it Dicyclohexylearbodiiiiid (O₃75 g) lbdh,sadeit_o

wurde opak- und wurde SbcE» Jfa©ht geratet^ ma EaumtemperatuTo Bas Geniscls. ward© filteie^t Filtrat wurde eingedasapfto Soai-fe esfeielt «aa ©ia© dunkelgelbea Sirup,, d©r etooMatogS'apMscfe maf -(175 g) gereimg-fe mird©₉ w©Tb@i ©in© iii;li@r in Peteelltfees¹ (Säpo 4-0 bis 69®<S) wurde (die Polarität wj?d@ Ämsfsk iafe?@a@atal© von je 10 ¥ol% lth@? osfeSht)« Bas Hsuptppoäüik^s, ü,_oh

ws&ä.® bIb oia

bei 6 „20

fe SS

aus den pet3?oleuM?ei©J&@n

zweites

ii.a.ras1;o:'f, wurde als leicht g@l"b©2? feststoff₉ 105 Ms 107⁰C (EMRs »OOH^ bei 6,23 τ_δ System G) eriialt®n_o

Analog wurden die fol

jeweils entsprecnenden, ia ά©^ 1~Sfc®lli2Bg Indol-3-yl'3Ssigsäure imd

309819/1 129

ORIGINAL INSPECTED

Alkohol oder Phenol erhalten:

-nS

Bonasyloxy

j KHIO

7-Chlorchin- Methoxy a2olin-4-yl

7-Chlo: Tc I ino 1- 1 Is fchoxy

7-Chlorchin- n-Butoxy He thoxy azolin-4-yl

Il	ι Ui ι , l	ι ρ H ι ι >f y
π	P! ι en oxy	Methj 1
If	Plienoxy	}?1ΐ':ΐί>Γ
it	K: hoxj	Fluor
ti		Methyl
7 -Chlorcin- nolin-4—yl	Methoxy	Methoxy
Chinaaolin - 4-yl	!„■'blioxy	Methoxy

Kenndaten

Sirup, KMHi 5«OCH, bei 6,2 τ,

:;: -«in n. DSC System A und C

Sap, 103-1OS⁰O

Lu .up, FKR: 5-00Π', bei 6»25 τ

.h' ·· η, JlSC Sjstem A und T:

p JWi: 5-0CHz "bei b, 15 τ, rein q_(j J)UO System A und D

Sirup, MIR: 5-OCH, bei β,Γ¹ ι»

rein n. .DISC System. A und D

Si- "»ir?:), KHR: 5-CI₁. bei 7,55 τ»

r iiii η, BSC System, A und I)

Smp. 122-124^eC

Sirup, KMR: 2-CH, bei 7,7 τ,

rein n. DSC System A und 1)

Sirup, KMR: 5~CH, bei 7,6 τ,

rein, nach DSC System A und C

irup _t

*..iJLX U.J,./ I SkSk ΑΛΛ m y*»WU.U7 LZ

rein'n. DSC System C

Sirp_o 121-123⁰C

: 5--0CH, bei 6,13 τ,

Methoxy Smp. 112-114'

Kethoxy Smp. f 0 3-105 ⁰C

.- 80 -

3 0 9 8 19/1129

ORIGINAL INSPECTED

Beispiel 28

Analog dem Verfahren gemäss Beispiel 2? worden die folgenden Amide aus der jeweils .entspree&enden, in der 1-Stellung substituierten Indol~3-»yl@ssigsäure und dem jeweils entsprechendem Amia er&altens

S'

5 ^c0

ag von Nati^o^im (O₅? -g) in {30 aiii; getrocknet an ITa

309819/ 1129

81

BAD ORIGINAL

SO

wurde zu einer Losung von 1-(2,6-Dichlorpyriiaid-4-yl)· 2,5-dimethylindol-3-ylessigsäure (3,5 g) in wasserfreiem Methanol (90 ml) zugegeben, worauf das Gemisch. 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt wurde. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abgedampft, und der Bückstand wurde in Wasser (50 ml) gelöst. Diese Lösung wurde mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 4-eingesteilt. Das erhaltene Gemisch wurde filtriert, und der feste Rückstand wurde aus Benzol umkristallisiert. Somit erhielt man 1-(2,6-Dimethoxypyrimid-4~ yl)-2,5-dimethylindol-3-ylessigsäure, Smp„ 197 bis 198°C.

Analog wurde ausgehend von der entsprechenden 1-(2,6-Dichlorpyrimid-4-yl)indol-3-ylessigsäure die Verbindung 1-(2,6-Dimethoxypyrimid-4-yl)-2-methylindol-3-ylessigsäure, Smp. 122-123*0 sowie die Verbindung 1-(2,6-Dimothoxypyrimid-4-yl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yleseigeäure, Smp. 155-158°C, erhaltene

Beispiel 30

Ein Gemisch aus 1-(7-Chlorchinol-4-yl)-5-methoxy-2-methylindol-3-ylessigsäuremethyleßter (1g) und Natriumborhydrid (1 g) in Methanol (30 ml) wurde 1 Stunde

- 82 3098 19/1129

unter Buckfluss erhitzte Das Methanol wurde dann im Vakuum zum gross ten Teil abgedampft, und der Rückstand wurde mit Wasser (50 ml) versetzt und dann mit Ithylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurde an HgSO₂, getrocknet und eingedampft· Der Rückstand bestand aus einel öl, das chromatographisch auf Kieselgel (100 g) gereinigt wurde, wobei als Lösungsmittel eine wachsende Menge an Äther in Petroläther verwendet wurde, d„h., dass die Polarität des Lösungsmittelgemisches durch inkrementale Zugabe von jeweils 10 Vol% Äther erhöht wurde. Somit erhielt man 1-(7-Chlorchinol-4-yl )-3- (2-hydroxyäthyl)-5-methoxy-2-methylindol, Smp_e 143-145⁰C.

Analog wurde aus 1-(7-Chlorchinazolin-4-yl)-5-methoxy-2-methylindol-3-ylessigsäuremethylester die Verbindung 1 - (7-Chlorchinazolin-4-.yl )-3- ( 2-hydroxyäthyl) -5-me thoxy-2-methylindol, Smp. 148 bis 150°0,~ und aus 1-(7-Chlorchinazolin-4-yl)-2,5-dimethylindol-3-ylessigsäuremethylester die Verbindung 1-(7-Chlorchinazolin-4-yl)-2,5-dimethyl-3-(2-hydroxyäthyl)indol als Glas [rein nach DSG System A, ausreichendes KMR (-GH, bei 7»6 τ und -CH₅ bei 7,7 τ)] erhalten«

- 83 -

3 0 9 8 19/112 9

Beispiel 31

Eine Lösung von 1-(7-Chlorchinazolin-4-yl)-2,5-dimethylindol-3-ylessigsäure (1,8 g) in Dimethylformamid (30 ml; getrocknet durch Abdestillation von Calciumhydrid) wurde zu Natriumhydrid (0,13 g) zugesetzt, und das Gemisch wurde unter schwachem Vakuum (etwa 150 mm Hg) gerührt, bis der Feststoff restlos aufgelöst war. Dann wurde Methyljodid (2 ml) hinzugegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 40 bis 50⁰C gerührt. Die Mischung wurde dann in Wasser (200 ml) eingegeben, und das erhaltene Gemisch wurde mit Äthylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (3 x 30 ml), Wasser und Sole (50 ml) gewaschen. Sie wurden dann an

im Vakuum getrocknet und anschliessend/eingedampft. Somit

erhielt man 1-(7-Chlorchinazolin-4-yl)-2,5-dimethylindol-3-ylessigsäuremethylester als einen dickflüssigen Sirup (KMR: 5-CH, bei 7,6 τ, rein nach DSC System A).

Ausgehend vom jeweils entsprechenden Alkylhalogenid wurden die folgenden Verbindunger) analog hergestellt:

309819/1129

CH₂COE'

R^!

Kenndaten

7-Chlorchin- n-Butoxy Methoxy azolin-4-yl

If

A'thoxy Methoxy Benzyloxy Methoxy

«^rlohexyl- Methoxy methoxy

Ithoxy

7-Chlorcin- Methoxy
nolin-4-yl

Chinazolin-^l— ltl\oxy

fluor

Hethoxy

Methoxy

7-Chlorchin» Methoxy Methoxy

aaolin-4-yl

Sirup, KMR: 5-OCH, bei 6,2 τ, rein nach -⁷DSO System A und C

Smp, 1O3-1O5°C

Sirup, KMRi 5-OCH, bei 6,23 τ, rein nach¹³ DSC System A und I)

Sirup, KMR: 5-0CHz bei 6,2 τ, rein nach ^DSG System A und D

Sirup, KMR: 2-CH, bei , rein nacM DSC System A und D

Sirup, KMR: 5-OCH, bei 6,13 τ, rein nach^ DSC System C

121-123^eC

Smp. 112-114°C

ispie.l 32

Bine Lösung von Acetaldehyd·^⁰-(7"Chlorchinazoiin-4~yl). p-metiioxypIienylliydraEon-hydrocljJorid (3,2 g) und

- 85 -

309S1 9/1129 BAD ORIGfNAL

5-Hydroxypentan-2-on (1,1 g) in Äthanol (60 ml) wurde 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt» Das Gemisch wurde abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselgel (100 g) chromatographiert, wobei als Lösungsmittel Petroläther (Sdp„ 40 bis 60⁰C) mit einer wachsenden Menge an Äther verwendet wurde (d„h. die Polarität wurde durch inkrementale Zugabe von Je 10 Vo 1% J^ther erhöht). Somit erhielt man 1-(7-Chlorchinazolin^-yl)-3-(2-hydroxyäthyl)-5-methoxy~2-methylindol, Smp. 148-150⁰C.

Analog wxrde aus Acetaldehyd-N°-(7-chlorchinazolin~4-yl)~p~m<ithylphenylhydrazon-hydrochlorid und 5-Hydroxypentan-2-on die Verbindung 1-(7~Chlorchinazolin~4-yl)-2,5-dim(jthyl-3-(2-hydroxyäthyl)indol als Glas [rein nach DSC System C; KMB (-CH* bei 7,60 τ und -CH₅ bei 7,70 τ) ausreichend)] erhalten«

Beispiel 33

Eine Lorning von 1-(7-Chlorchinazolin-4-yl)-.3-(2-hydroxyaihyl)"5-methoxy-2-methylindol (0,6 g) und Acetanhydrid (0,4 g) in Benzol (20 ml, getrocknet an Natriumdraht) wurde 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt» Die erhaltene leicht gelbe Lösung wurde

- 86 -

309819/1 129

BAD ORIGINAL

«Γ

abgekühlt und nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (2 χ 20 ml) und Wasser (20 ml) gewaschen und anschliessend an MgSO^ getrocknet,, Die Losung vmrde eingedampfte Somit erhielt man Chlorchinazolin-4~yl)-5~methoxy~2~methylindol-3-ylJ-essigsäureäthylester als öl [rein nach DSG System A, KMR ausreichend (-OCH* bei 6,18 τ)]_β

Beispiel 34-

Eine Lösung von 1-(7-Chlorchinazolin~4-yl)-5~hydroxy-2-methylindol-3-ylessigsäureäthylester (1,0 g) in wasserfreiem Dimethylformamid (10 ml, getrocknet durch Abdestillation von Calciumhydrid und gelagert über Natriumaluminiumsilikat) wurde zu Natriumhydrid (0,068 g) gegeben, und das Gemisch wurde 15 Minuten unter schwachem Vakuum (etwa 150 Torr) bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde n-Propyljodid (0,9 g) hinzugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde in Wasser (300 ml) eingegossen und mit Äthylacetat (3 x 40 ml) extrahierte Die vereinigten Extrakte wurden mit einer gesättigten Natriumchloridlösung (30 ml) gewaschen und dann an

3 0 9 819/1129

MgSCv getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das so erhaltene gelbe Ol wurde mit Tetrachlorethylen (100 ml) behandelt, und die Lösung wurde im Vakuum eingedampft» Biese Verfahrensweise wurde dann mit Äthanol (50 ml) wiederholt. Somit erhielt man i-Cy-Chlorchinazolin-^-yl)-2-methyl-5-n-propoxyindol~3~ylessig3äureäthylester als einen zähflüssigen gelben Sirup (KMR: 2-CHx bei 7,65 τ, rein nach USC System Λ und D).

Analog wurde unter Anwendung von Methyljodid der Äthylester der 1-(7-Chlorchinazolin-^K.yl)->ii-methoxy-2-metliylindol-3-y!essigsäure als gelber Feststoff, Smp. 105 bis 105⁰C, erhalten I'KMH: 5-OCH, bei 6,2 τ, rein nach DSC [System Δ und C)L

Das als Ausgangs stoff verwundete S-Hiyciroxyindoldsrivat wurde wie folgt hergestellt:

Eine Lösung vom X thy Le.tt er der 5*-üenisyloxy-1~(y«chlo.Y-chinazoli]i"4~yl)~2-m«itiu,yl.}mlol-3-yl3Ssigsäure (1,5 g) in Eisess iRseure f5 ml) wurde mit einer 50 göw/vol%~:Lcen Lösung vo;i Bromwasserstoff Ln Eises3igsäure (5 ml) behandelt. Die erhaltene dunkelrote Lösung wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt und darm durch Zugabe zu einem Gemisch aus gesättigter Natriumacetat-

_ 88 -

309819/1129

BAD ORIGINAL

lösung (50 ml) und Wasser (150 ml) neutralisiert« Das Gemisch wurde mit Äthylacetat (3 x 50 ml) extrahiert, und die Extrakte wurden nacheinander mit Wasser (2 χ 40 ml), gesättigter Natriumbicarbonatlösung (2 χ 40 ml), W sser (40 ml) und gesättigter IJatriumchloridlösung (40 ml) gewaschen« Sie wurden dann an MgSO^ getrocknet und eingedampft. Das erhaltene gelbbraune öl wurde auf Kieselgel (200 g) in einem Gemisch aus 50 Vol% Äther und 50 Vol% Petrolather (Sdp_o 40 bis 60°C) chromatographierto Somit erhielt man den Äthylester der 1-(7-Chlorehinazolin-4-yl )->5«hydro^r«»2-iiethyliadol-3-ylessigsäure als leicht gelbes Glas [KMRs 2-CH^ bei 7,7 τ, rein nach DSC (System A, C und

Der als Ausgangsstoff verwendete 5~Benzyloxy-1-(7« chlorchinazolin-4-yl)«-2»methylindol»3'°-ylessigsä¹ureäthylester wurde als gelber Sirup [KMR: 5^OCJL, bei 6,25 τ₉ rein nach DSG (System A und C)] aus der entsprechenden Essigsäure analog dem Verfahren gemass Beispiel 31 erhalten»

Die als Ausgangsstoff verwendete 5-Benzyloxy-1-(7-Chlorchinazolin-4-yl)-2~methylindo1«3-ylessigsäur e wurde als gelber Peststoff, Snqu 97 bis 99⁰C (Zersetzung) aus Acetaldehyd-N'-(7-chlorchinazolin-4-yl)-

- 89 - '

3 0 9 8 19/1129

BAD ORIGINAL

p-benzyloxyphenylhydrazon-hydrochlorid analog dem Verfahren gemäss Beispiel 18 hergestellte

Beispiel 35

Ein Gemisch aus Acetaldehyd-N ¹Jj(Q^7-chlorchinazolin-4~ yl)-p-methoxyphenylhydrazon-hydrochlorid (25 g) und Lävulinsaure (50 g) in Essigsäure (120 ml) wurde 1 bis 2 Stunden unter Bückfluss erhitzt«, Das dunkelrote Gemisch wurde dann in Wasser (1,5 1) eingegebene Der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt und in einem Gemisch aus Wasser (50 ml) und 5N-Aminoniaklösung it Wasser (50 ml) gelöst« Die Lösung wurde mit Ither (3 x 50 ml) extrahiert, und die wässerige Schicht wurde mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 4- eingestellt, Pas Gemisch wurde dann mit Athylacetat (3 x 50 ml) extrahiert, und die Extrakte wurden zunächst mit Wasser (30 ml) und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung (30 ml) gewaschen und anschliessend getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der erhaltene dunkelbraune Sirup wurde durch Zugabe von Metnanol (40 ml) zur Kristallisation gebracht. Somit erhielt ir.an 1-(7-Chlorchinazolin~4-yl)-5-methoxy-2-· methylindol~3-ylessigsäure als pellen Feststoff, Srap_o 205 bis 208⁰C

- 90 -

3098 19/1129

ORIGINAL INSPECTED

Beispiel 36

Analog dom Verfahren gemäss Beispiel 18 (wobei jedoch das Ammoniumsalz nicht in allen Fällen isoliert wurde) wurden die folgenden Verbindungen aus dem Jeweils entsprechenden substituierten Phenjlhydrazon erhalten:

CH₂GD₂H

Kenndaten

7"Ghlorc rlnazoli-n

5-It

6 j, B-Mbr Mchinazo- 5-OMe lin-4-jl

7-Chlor-2-methyl- 5-OMe 7-01ι1ο.ΓΛηΒΖοΠη- 5-t-Bu

4~yl

5-Me

Smp. 120^eC

(Viertelhydrat)

Smp ο 108-109 ⁰C (Halbhydrat)

Smp. 123-13O°C (Monohydrat)

Smp. 103-108⁰C

(Viertelhydrat)

Smp_e 120-122°C Smpo 212-216°O

Ghinaaol i.n-4-yl

7-Chlorcft.lna2ol.tn- 5,6-Ithylen- Smp* 128-130°C 4«*7l dioxy

Smp_P 117°G

Gemisch aus Smp. 94-98^e0

4- und 6~QMe

309819/1129

- 91 -

BAD ORIGINAL

H1	R6	aus 5,6-	Kenndaten	114-118°	C	(HaIb- hydrat)	C
7-Chlorchinazolin- 4-yl	Geniinch 4,5- und Dimethyl		Smp«	95-1OOeC
Il	5-Br		ömp.	130-135°
5 ^-Dichlorchinazo- lin-4-yl	S-OMe	Smp«

7-Chlorcbinazolin- 5-P iimp, 99» 100"C (Mono-

hydrat)

5,6-Mefchylen- ilmp» 105-108 ⁰G (Monodi hydrat)

iJmp, 213-2i7^eiJ

rein nach DSC System E* KMR: 2-ΟΗχ bei 7,80 τ

rein nach I)SC iiyafeem A, C und E, KMR: 2».l»Pr bei 8,60 urul 0,68 τ

Smp. 95-1OO°C (Honohydrat)

rein nach DSG System C und E, KMR: -OCHx bei 6,18 τ ^y

Il	dioxy 5-Cl
2-Methylchinasolin- 4-yl	5-F
2-Isoproxvlchinazo- lia-4-yl*	5-OHe
2-Methylchinasolin-	5-Me
2-Äthylchinazolin- ^-yl	5-OMe

•95 Teile Chloroform, 4 Teile Methanol, 1 Teil Ameisensäure, auf Kieselgel; im folgenden als System Σ bezeichnet,

Analog wurden a-[i»(7-Chlorchinazolin-4-yi)-5-metho3Ey--2-methylindol-3-ylJisobuttersäure, ömpo 105 bis 107⁰C, und α-[1-(7-Chlorchinazolin-4-yl)-2,5-dime thylindol-

- 92 -309819/1129 _{BAD 0R|G|NAL}

3-yl!propionsäure, Smp«, 98 bis 102⁰C (Monohydrat) aus den entsprechenden Ausgangsstoffen hergestellt«.

Die dabei als Ausgangsstoffe verwendeten Hydrazonderivate wurden' analog dem Verfahren gemäss Beispiel 18 hergestellt:

//* \V_4j. ■Haß-

3"

R* Kenndaten

7»GhlorcMnasolin- 4-Olt 4-yl

6,8-Dibrcmchinazo- 4~0Me lin-4-yl

7™Chlor-2-mQthylchinazolin—'i—yl

7-CJhlorcl]inazolin-

3,4-iÄthyl dioxy

Smp_o (

setssung) (Hydroehlorid)

setzuug) (Eydroeialorid) 113-115°C

po 775

(HydroÄLorid)

rein nach, DSC System und C_$ EM: t-Bu bei 8,65 τ

203-206^cC

j rein nach BSC

C, IMR 3,5-Dibei 7,55 τ

3,^Dimethyl Sup. 205-206^cC (^fdroclilorid)

3 0 9 8 19/1129 6AD ORIGINAL

Kenndaten

7-Chlorchinazolin- 4-yl	4-Br	Smp. 175-178°C (Zers.)
5,7-Dichlorchinazo- lin-4-yl	4-OMe	Glas, rein nach DSC System A und D, KMR: -OCH, bei 6,2 τ
7-Chlorchinazolin- 4-yl	4-F	Smp. 198-20O0C (Zers <,) (Hydrochlorid)
Il	3,4-Methylen- dioxy	Smp. 209-2100C (Zers.) (Hydrochlorid)
ti	4-Cl	Smp. 200 bis 2060C (Zers.) (Hydrochlorid)
2-Methylchinazolin- 4-yl	4-F	Sirup, rein nach DSC System A und C, KMR: -CH, bei 7,2 τ
2-Isopropylchinazo- lin-4-yl	4-OMe	Sirup, rein nach DSC System A und D1 KMR: -CH,, Doublett bei
2-Methylchinazolin- 4-yl	4-Me	Sirup, rein nach DSC System A, KMR: 4-CH, bei 7,8 τ 7
Chinazolin-4-yl	4-Me	Sirup, KMR: -CH, bei 7,85 τ, rein η. DSC System A und C
Beispiel 37

Eino Lösung rom Methylester der 1»(7-Aminochinazolin-4-yl)-5-meth(-xy~2-methylindol-3-ylessigsäure (0,5 g) in Essigsäure (12 ml) wurde mit konzentrierter Salzsäure

- 94 -

3098 19/1129

BAD ORIGINAL

(1,5 ml) behandelt. Die erhaltene Losung wurde bei O bis 5*0 gerührt, wahrend eine Lösung von Natriumnitrit (0,15 g) in Wasser (2 ml) innerhalb 15 Minuten hinzugegeben wurde. Die erhaltene dunkelrote Lösung wurde tropfenweise zu einer Losung von Kupfer(I)chlorid (0,2 g) in konzentrierter Salzsäure (5 ml),auf Raumtemperatur gehalten, zugegeben„ Das Gemisch wurde dann 1 Stunde nachgerührt, worauf der pH-Wert durch Zugabe von Natriumacetat auf 4-5 eingestellt wurde« Das Gemisch wurde dann im Vakuum eingedampft, und der Bückstand wurde mit Wasser (100 ml) und .Äthylacetat (50 ml) behandelt. Die wässerige Schicht wurde mit Äthylacetat (2 χ 30 ml) extrahiert, und die Extrakte wurden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (2 χ 30 ml) gewaschen» Anschliessend wurde mit Wasser (30 ml) gewaschen und an Na₂SO^ getrocknet« Die Lösung wurde dann im Vakuum eingedampft. Das erhaltene Ol wurde langsam fest. Somit erhielt man als Feststoff den Methylester der 1-(7-Chlorchinazolin-4-yl)-5-methoxy-2-methylindol-3-ylessigsäure, Smp· 111 bis 1H°0,

Das als Ausgangsstoff verwendete Aminoderivat wurde wie folgt hergestellt:

- 95 309819/1129

Eine Lösung vom Methylester der 5-lIethoxy-2-methyl-1-(7-nitrochinazolin-4-yl)indol-5-ylessigsäure (2,0 g) in Äthanol (80 al, getrocknet an Natriumaluminiumsilikat) wurde mit einem aus 10 Gew% Palladium auf Holzkohle bestehenden Trägerkatalysator (0,3 g) ver setzt und bei Atmosphärendruck hydriert» Nach der Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge wurde der Katalysator durch Filtration durch ein CELITE-Ussen abgetrennt. Bas Äthanol wurde abgedampft, und es blieb ein roter Sirup zurück, der chromatographisch auf Kieselgel (150 g) gereinigt wurde. Die weniger polaren Nebenprodukte wurden durch Elutinn mit Äther entfernt. Durch anschliessende Elution mit Methanol erhielt man den Methylester der 1-»(7~Aminochinazolin~ 4-yl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl«ssigsäure als ein orangenfarbiges Glas mit ausreichendem kernmagnetischen Besonanzspektrum (5-OCH, bei 6,15 τ), rein nach JDSC System C.

Der als Ausgangsstoff verwendete Methylester der 5-Methoxy-2-methyl-1-(7-nitrochinazoLin-4-yl)indol-5-ylessigsäure wurde als roter Feststoff mit ßmp* 179 bis 181 ^eC aus dem entsprechenden Indolinderivat gemäss Beispiel 11 hergestellt» Man erhielt den Methylester der 5-Methoxy-2-methyl--1-(7-nitrochinazolin-4-yl)indolin-3-ylessigsäure als ein rotes Glas [KMH:

- 96 -

309819/1129

as-

5-OCH, bei 6,15 ,τ, rein nach DSO (System A und C)] analog dem Verfahren gemäss Beispiel 4· zur Herstellung des Sthylesters der i-Chinazolin-^ylindolin-3-ylessigsäure.

Beispiel 38

Analog dem Verfahren gemäss Beispiel 16 -wurde der Hethylester der 1-(Benzoxazol~2-yl)-5-metS2oxy->2-c-etiiylindol-J-ylessigsaure, Smp₀ 125"126⁰Gg aus den entsprechenden Ausgangsstoffen hergestellt*

■inalog dem Verfahren gemäss Seispiel 18 wurde 1-(7- ¹ ihlorchinaz ο lin-4-yl) -5-me thos3r-2«methylindol-3-ylessigsäure aus Aceton-N^l-(7-chlorchinazolin-4-yl)·» p ^-methoxyphenylhydrazon-hydrochlorid und lävulin-/fäure hergestellt* Diese Essigsäure wurde auch aus Benzaldehyd-N^β-(7-chlorchinazolin-4-yl)-p-methoxyphenylhydraaon-hydrochlorid und Lävulinsäure erhalten.

Die Ausgangsstoffe wurden analog dem Verfahren gemäss

eispj.el 18 zur Herstellung von Acetaldehyd-N^e-(7-■ :-hlorc}iiD as olin-4*-yl )-p-me thoxyphc-nylhydrazon-hydroclilorid hergestellt« Aus Aceton-p-metho3grplierf7.1»

- 97 -

30981 9/1129

BAD ORIGINAL

hydrazon und 4,7-Dichlorchinazolin wurde also Aceton-U ·« (y-chlorchinazolin-^-yl )-p-methoxyphenylhydrazonhydrochlorid hergestellt [diese Verbindung var labil; die freie Base war sofort nach der Isolierung rein gemäss DSC (System C), zerfiel aber beim Lagern]; und aus Benzaldehyd-p-methoxyphenylhydrazon und 4,7-Dichlorchinazolin erhielt man Benzaldehyd-K¹-(7-chlorchinazolin-4-yl)-p-methoxyphenylhydrazon<-hydrochlorid, Sap. 227 bis 228^eC.

Beispiel 40

Ein Gemisch aus 1-(7-Chlorchinazolin-4—yl)-p-methoxyphenylhydrazin (2,0 g) und Lavulinsäure (8,0 g) wurde 4 Stunden auf 90 bis 95 ^eC gehalten. Das dunkelrote Gemisch wurde in Wasser eingegossen. Der gelbe Niederschlag wurde abgefiltert, in einem Gemisch aus 2N-Ammoniaklösung in Wasser (25 ml) und Wasser (25 ml) gelöst und dann gefiltert. Das Filtrat wurde mit Ither (2 χ 30 ml) gewaschen, und die wässerige Schicht wurde mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 4 eingestellt. Somit erhielt man 1-(7*Chlorchinazolin-4-yl)-5-methoxy-2-methylindol-3-ylessigsäure-halbhydrat, Smp. 94 bis 96°C (Zersetzung). Das Halbhydrat (1,8 g) wurde in Ithylacetat (50 ml) gelöst, worauf die Lösung an MgSO^ getrocknet und dann im Vakuum einge-

- 98 -

30981 9/1129

dampft. Das erhaltene gelbe Glas wurde mit Methanol (10 ml) behandelt» Somit erhielt man wasserfrei® 1 - ( 7-Chlorchinazolin-4»yl )-5-metfooxy<»2-m@thylind©l«< 3-ylessigsäure, Sap. 206 bis 208⁰C.

Analog wurde bei Verwendung der entsprechenden Verbindung als Ausgangsstoff die folgenden Derivate hergestellt:

HeO

Smp. (⁰C)

7-Chlorchinazo- lin-4-yl	H	H	CO2Me	112-114
ti	H	H	CH2OH	148-150.
ft	Me	H	CO2H	110-112
ti	Me	Me	CO2H	105-107
It	H	H	COHH2	197-198

Der Ausgangsstoff wurde nach den folgenden b@i&©n Methoden hergestellt:

309 8-19/1 129

1) Eine Lösung von 4,7-Dichlorchinasßolin (1,0 g) und p-Methoxyphenylhydrazin (0,7 g) in 1,2-Dimethoxyäthan (25 ml, getrocknet an Natriumaluminiumsilikat) wurde 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Bas erhaltene rote Gemisch wurde im Vakuum eingedampft, wobei sich ein klebriger Rückstand ergab, der mit Wasser (50 ml) und Äthylacetat (50 ml) versetzt wurde. Die wässerige Schicht wurde mit Äthylacetat (2 χ 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, an NagSO^ getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene rote Sirup wurde chromatographisch auf Kioaelgel (HFC, 130 g) mit einer wachsenden Menge an Äther in Petroläther (Sdp. 40 bis 60°0) gereinigt (d.h., dass die Polarität des Lösungsmittels durch inkrementale Zugabe von je 20 Vo 1% Äther erhöht wurde). Somit erhielt man, aus den ätherreichen Fraktionen, N · - (7-Chlorchinazolin-4-yl )-pmethoxyphenylhydrazin als gleben Feststoff, Smp. 125-127^eC

2) Eine Suspension von Acetaldehyd-N'-(7-chlorc»inazolin-4-yl) -p-me thoxyphenylhydrazon-hydrochlorid (15,0 g) in Äthanol (120 ml, getrocknet an Magnesiumäthylat) wurde gekühlt und 3 Stunden bei

- 100 -

309819/1 129

5 bis 10°C gerührt, während trockenes Chlorwasserstoffgas hindurchgeleitet wurde« Dann Hess man das Gemisch 3 Tage bei 0 bis 5⁰C stehen« Das Gemisch wurde filtriert, und der feste Rückstand wurde mit wasserfreiem Ither (10 ml) gewaschen und dann in einem Gemisch aus Vasser (30 ml), gesättigter Natriumacetatlösung (5 ml) und Äthylacetat (25 ml) gelöst. Die wässerige Schicht wurde mit mehr Äthylacetat (2 χ 15 ml) extrahiert, und die Extrakte wurden mit Vasser (20 ml) gewaschen, an IfagSO^ getrocknet und anschliessend eingedampfte Somit erhielt man N^l-(7-öhlorcMnazolin-4-yl)-p-methoxy-phenylhydrazin, Smp_o 124 bis 127°0_e

Beispiel 41

Analog Beispiel 11 wurde der Methylester der 1-(2-MethoxycMnazolin-4-yl )-5-methoxy-2-methylindol-3-ylessigsäure, Smp· 152 bis 154°0, aus dem entsprechenden Ausgangsstoff hergestellt.

Der Ausgangsstoff wurde wie folgt hergestellt:

Ein Gemisch aus 2,4-Dichlorchinazolin (3,2 g), 5-Methoxy-2-methylindolin-3-ylessigßäureäthylester

- 101 -

309819/ 1129

(4,0 g) und Triethylamin (2,23 ml« getrocknet an Kaliumhydroxydtabletten) in wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthan (50 ml) wurde 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde mit Wasser (100 ml) und Äthylacetat (50 ml) versetzt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und mit Äthylacetat (2 χ 30 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser (30 ml) gewaschen, an MgSO₁, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Sirup kristallisierte langsam. Somit erhielt man 1-(2-Chlorchinazolin-4-yl)-5-methoxy-2-methylindolin-3-ylessigsäureäthylester, Smp. 111 bis 112⁹C. Dieser Indolinester (3,6 g) wurde zu einer Lösung Ton Natrium (0,5 g) in Methanol (50 ml, getrocknet an Magnesiummethylat) zugegeben, und die erhaltene Lösung VTurde 18 Stunden unter Bückfluss erhitzt. Das Methanol wurde im Vakuum abgedampft, und das Gemisch wurde ii Wasser (50 ml) eingegeben und mit Essigsäure angesäuert. Somit erhielt man 1-(2-Methoxychinazolin-4-yl)-5-methoxy-2-methylindolin-3-ylessigsäure-halbhydratm Smp. 115 bis 120⁰C. Diese Säure (3,0 g) wurde in wasserfreiem Methanol (40 ml) mit konzentrierter Schwefelsäure (0,1 ml) gelöst, und das Gemisch wurde 5 Stunden -inter Rückfluss erhitzt. Gesättigte Natriumgcetatlc£!uig (2 ml) wurde hinzugegeben, und das Gemisch rde i-B Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde

- 102 3098 19/1129

BAD ORIGINAL

zwischen Wasser (50 ml) und Ither (40 ml) geteilte Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und mit Äther (2 χ 20 ml) extrahiert, Die ätherischen Extrakte wurden nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (20 ml) und Wasser (20 ml) gewaschen, an Na₂SO^ getrocknet und eingedampft. Somit erhielt man 1 - ( 2-Methoxychinazolin-4-yl) -S-methoxy-^-methylindolin-3-ylessigsäurömethylester als dunkelgelben Sirup [rein gemäss DSC (System A), KMR: 5-OCH* bei 6,3 τ, 2-OCH-bei 6,15 τ],

Beispiel 42

Zu einer Losung von 1-(7-Chlorchinazolin-4-yl)-5-methoxy-2-methylindol-3-ylessigsäure (1,0 g) in wasserfreiem Methanol (50 ml) wurde frisch destilliertes Bortrifluoridätherat (0,5 ml) zugegeben, und die dunkelrote Lösung wurde 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt,, Zu der Lösung wurde gesättigte Natriumacetatlösung (5 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde

im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Wasser (50 ml) und Chloroform (30 ml) ausgeschüttelt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und mit mehr Chloroform (2 χ 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (2 χ 10 ml),

- 103 -

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Wasser (10 ml) und gesättigter Hatriumchloridlösung (15 ml) gewaschen. Nach dem Trockner- wurden die Extrakte eingedampft. Somit erhielt man 1-(7-Chlorchinazolin-4-yl)-5-methoxy-2-methylindol-3-ylessigsäuremethylester, Smp. 111 bis 113°C.

Ausgehend von Butan-1-öl wurde analog der n-Butylester der 1-(7-Chlorchinazolin-4-.yl)-5-methoxy-2-methylindol -3-yleeeigsäure als gelber Sirup [rein nach DSC (Sytem A und C)₁ KMR: 5-OCH, bei 6,2 τ] erhalten. Auch den Äthylester der 1-(7-Chlorchinazolin-4—yl)-5-methaxy-2-methylindol-3-ylessig8äiire erhielt man analog als leicht gelben Feststoff, Smp» 103 bis 105°C.

Beispiel 43

Zu einer Lösung von wasserfreier 1-(7-Chlorchinazolin-4-yl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yleä;aigsäure (1,0 g) in äthanolireiem Chloroform (30 ml, getrocknet an Calciumchlorid) wurde eine Lösung von Thionylchlorid (O,19 ml) in Chloroform (2 ml) zugegeben. Die erhaltene dunkelrote Lösung wurde 30 Minuten bei Baumtemperatur gerührt, worauf Methanol (20 ml) hinzugegeben wurde. Bas Gemisch wurde 30 Minuten

- 104 30981 9/1129

BAD ORIGINAL

■unter Rückfluss erhitzt, worauf gesättigte Natriumacetatlösung (2 ml) hinzugegeben wurde und das Gemisch im Vakuum eingedampft wurde« Bern Bückstand wurde Wasser (30 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Äther (3 x 30 ml) extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden zunächst mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (30 ml) und dann mit Wasser (30 ml) gewaschen und anschliessend an Ua₂SO^ getrocknet. Sas Lösungsmittel wurde abgedampft» Das als Rückstand anfallende dunkelgelbe Ol kristallisierte langsame Somit erhielt man den Methylester der 1-(7-ChlOrchinazolin-»4«-yl)-5-methoxy-2-methylindol«3«-ylessigsäure, Smp« 112 bis

In analoger Weise wtml@ wxt®T Y@rw@ndrag Toa der Ithylester der 1-(?-0hl©r©iiinasBolin-»>4-yl)-.5-2nethoxy-2-methylindol-»3-ylessigsaTß3?e als zähflüssiger Sirup mit ausreichender Reinheit nach DSC (System A und C) sowie nach MR (-OCHz bie 6,2 τ) erhalten. Dieser Sirup kristallisiert® langsam zu ©inem gelben Feststoff mit Smp. 103 bis 105⁰G.

Beispiel

Eine Lösung von 1-(7-»Chlorc]liiaagolin«-4-yl)-5«»methoxy-2-methylindol~3~ylsssigsäTir@ (1,0 g) in JkmmonislrlSsung

™ 105. ~ 309819/1129

(1 ml, Sp. Gew. 0,88) und kohlendioxydfreiem Vasser (20 ml) wurde im Vakuum air Trockne eingedampft. Somit erhielt man das entsprechende Ammoniumsalz als einen gelben amorphen Feststoff.

Das Ammoniumsalz wurde in kohlendioxydfreiem Wasser (10 ml) gelöst, und die erhaltene klare, gelbe Losung wurde zu einer Lösung von Aluminiumnitrat-monohydrat (0,33 g) in Vasser (10 ml) zugegeben. Der anfallende Niederschlag (gelb) wurde abfiltriert, mit Vasser (10 ml) gewaschen und im Vakuum an Fhosphorperoaqyid getrocknet. Somit erhielt man Aluminium-1-(7-chlorchinazolin-4-yl)-5-methoxy-2-methylindol-3^ylacetat-monohydrat als gelben Peststoff, Smp. 204 bis 208°C (Zersetzung).

Analog wurde das Calciumsalz [Eineinhalbhydrat, Smp. 203 bis 205⁰C (Zersetzung)] sowie das Magnesiumsalz (Eineinhalbhydrat, Smp. 198 bis 201⁰C (Zersetzung)] aus Calciumchlorid bzw. Magnesiumsulfat erhalten.

Beispiel 45

1 - (7-Chlorchinol-4-yl) -5-methoxy-2-me thylindol-3-ylessigsäure (200 g) wurde mit Lactose (400 g) und einer 10 gew%-igen wässerigen Gelatinlosung (9g)

- 106 -

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grundlich durchmischt, worauf das Gemisch granuliert wurde. Bas Granulat wurde mit Maisstärke (35 g) und dann mit Magnesiumstear'at (6 g) versetzt, worauf das Gemisch zu Tabletten mit je 50, 100 oder 200 mg
Wirkstoff gepresst wurde«

- 107 -

3 09 819/1129

Claims (1)

1. Patentansprüche 1, Verbindungen der Formel

   und deren pharmazeutisch zulässige Salze,

   worin

   R ein heterocyclisches Radikal ausgewählt aus

   Pyrimidinyl-_f Chinolyl-, Isochinolyl-, Cinnolinyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Benzthiazolyl- und Benzoxazolylradikalen darstellt, das mit dem Stickstoffatom des Indolkerns über ein Ringkohlenstoff atom verbunden ist, das mit einem Ringstickstoffatom des heterocyclischen Radikals R konjugiert ist, wobei das heterocyclische Radikal R gegebenenfalls höchstens zwei Substituenten ausgewählt aus C₁- bis C^-Alkyl-, C₁- bis C₅-AIkOXy-, C₁- bis C^Alkylthio-, Amino- (-HHp), Halogen-, Trifluormethyl-, Trichlormethyl- und Phenylsubstituenten trägt;

   2 R ein Wasserstoffatom oder ein C,.- bis C*-Alkylradikal

   darstellt; _ 108 -

   309819/ 1129

   2253327 /D?

   ^ und R , die einander gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Methylradikal darstellen;

   R⁵ ein Radikal der Formel -COR? oder -CH₂OR⁸ darstellt, wobei R' ein Hydroxy-, C₁- bis Cc-Alkoxy-, Benzyloxy-, Phenoxy-, Dialkylaminoalkoxy- mit C₁- bis Cjj-Aikyl- und -Alkoxyresten, C^- bis Gg-Cycloalkyl-methoxy-, Amino-, C^- bis Cc-Alkylamino-, Dialkylamino- mit C-- bis Cc-Alkylresten, Anilino-, Hydrazino- oder N-t^-Dicyclohexylureidoradikal

   bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder ein G₁- bis Cg-Alkanoylradifeal darstellt; und
   R ein Wasserstoffatom oder ein Hethylendioxy- oder Äthylendioxyradikal oder höchstens zwei Sohsfcituenten ausgewählt aus Cj- bis Cc-Alkoxy-, C^- bis Cc-Alkyl-, Cycloalkyl- mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, und Dialkylaminoradikalen mit C₁- Ms Cc-Alkylresten, sowie Halogenatomen darstellte¹

   2« Verbindung der Formel I oder deren pharmazeutisch zulässiges Salz, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ ein heterocyclisches Radikal ausgewählt aus Pyrimidinyl-, Chinolyl-, Cinnolinyl-, Chinazolinyl

   - 109 -

   309819/1129

   Chinoxalinyl- und Benzthiazolylradikalen darstellt, das mit dem Stickstoffatom des Indolkerns über ein Ring-Kohlenstoffatom verbunden ist, das mit einem Hing-Stickstoffatom des heterocyclischen Radikals B konjugiert ist, wobei das heterocyclische

   Radikal R gegebenenfalls höchstens zwei Substituenten ausgewählt von C₁- bis Cn-Alkylgruppen, C₁- bis Cc-Alkoxygruppen, Aminogruppen, Halogenatomen und Phenylradikalen trägt, und dass R ein Vasserstoffatom oder ein C₁- bis Cz-Alkylradikal darstellt, und dass Br und B , die einander gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Vasserstoffatom oder ein Methylradikal darstellen, und dass R ein Radikal der Formel -COB' darstellt, wobei B^ ein Hydroxy-, C₁- bis Cc-Alkoxy-, Benzyloxy-, Phenoxy-, Amino- oder Hydrazinradikal bedeutet, und dass B ein Wasserstoffatom oder ein Hethoxyradikal darstellt.

   3. Verbindung der Formel I oder deren pharmazeutisch zulässiges Salz, dadurch gekennzeichnet, dass B ein heterocyclisches Radikal ausgewählt aus Pyrimidinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Cinnolinyl-, Chinazolinyl«, Chinoxalinyl-, Benzthiazolyl- und Benzoxazolylradikalen darstellt, das mit dem Stickstoffatom des Indolkerns über ein Ring-Kohlenstoffatom verbunden ist, das mit einem Ring-Stickstoffatom des hetero-

   - 11 0-309819/1129

   cyclischen Radikals R konjugiert ist, wobei das heterocyclische Radikal R gegebenenfalls höchstens zwei Substituenten ausgewählt von C>- his Gc-Alkylgruppen, C₁- bis Oc-Alkoxygruppen, Aminogruppen, Halogenatomen und Ehenylradikalen trägt, und dass R ein Wasserstoff atom oder ein CL- bis C^-Alkylradikal darstellt, und dass Br und R , die einander gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff atom oder ein Methylgruppe darstellen, und dass R ein Radikal der Formel -COR? darstellt, wobei R? ein Hydroxy-, O₁- bis G₅-Alkoxy-, Benzyloxy-, Phenoxy-, Amino- oder Hydrazinradikal bedeutet, und dass R ein Wasserstoffatom oder nicht mehr als zwei Substituenten ausgewählt von C₁- bis C^-Alkoxy- und G^- bis O^-Alkylradikalen und Halogenatomen darstellt.

   ο Verbindung nach Formel I oder deren pharmazeutisch zulässiges Salz, dadurch gekennzeichnet, dass R ein heterocyclisches Radikal ausgewählt von Pyrimidinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Cinnolinyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Benzthiazolyl- und Benzoxazolylradikalen darstellt, das mit dem Stickstoffatom des Indolkerns über ein Ring-Kohlenstoffatom verbunden ist, das mit einem Ring-Stickstoff atom

   - 111 -

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   des heterocyclischen Radikals H konjugiert ist, wobei das heterocyclische Radikal R gegebenenfalls höchstens zwei Substituenten ausgewählt aus C₁- bis Cc-Alkyl-, C₁- bis C^- Alkoxy-, C₁- bis C^-Alkylthio-, Amino-, Trifluormethyl- und Fhenylradikalen sowie Halogenatomen trägt, und dass R ein Wasserstoff atom oder ein C₁-bis C,-Alkylradikal darstellt, und dass R* und R , die einander gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Methylradikal darstellen, und dass R ein Radikal

   7 7

   der Formel -COR' darstellt, wobei R' ein Hydroxyradikal, ein C₁- bis Cr-Alkoxyradikal, ein Benzylox yradikal, ein Phenoxyradikal, ein Dialkylaminoalkoxyradikal mit C₁- bis Cc-Alkyl- bzw. -Alkoxyresten, ein Aminoradikal, ein C₁- bis Cc-Alkylaminoradikal, ein Dialkylaminoradikal mit C₁- bis C^-Alkylresten oder ein Hydrazinradikal bedeutet, und dass R ein Wasserntoffatom oder nicht mehr als zwei Substituenten uu£igewa"ilt aus C₁- bis Cc-Alkoxyradikalen, C₁- bis Cc-Alkylradikalen, Cycloalkylradikalen mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminoradikalen mit C₁-bis Cc-Alkylresten, und Halogenatomen darstellt.

   5, Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine optisch aktive Verbindung mit entzundungsmildernden, schmerzstillenden und/oder

   - 112 -

   309819/1129

   AM

   antipyretischen Eigenschaften ist» *

   c Verbindung nach Anspruch 1 oder deren pharmazeutisch zulassiges Salz, dadurch gekennzeichnet, dass R ein heterocyclisches Radikal ausgewählt aus Fyrimidinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Cinnolinyl-, Chinazolinyl-, Chinoxali:ayl-, Benzthiazolyl- und Benzoxazolylradikalen darstellt, das mit dem Stickstoffatom des Indolkerns über ein Ring-Kohlenstoffatom verbunden ist, das mit einem Ring-Stickstoff atom des heterocyclischen Radikals R konjugiert ist, wobei das heterocyclische Radikal R gegebenenfalls höchstens zwei Substituenten ausgewählt aus Methyl-, ithyl-, Isopropyl», Methoxy-, Hethyltfei©-_f Imino-, Fluor-, ΟΙιΓ,ογ-, B.7OBL-, TrifluQrmetl^l»^ feiehlosmethyl- und Phonylsub3tituenten trägt, und dass #* R und R , die einander gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff atom oder ein Methylradikal darstellen, und dass R ein Radikal der Formel -COR? oder -CH₂OR⁸ darstellt, wobei R? ein Hydroxy-, Methoxy-, A*thoxy-, Propoxy-, Butoxy-, 2-Dimethylaminoäthoxy-, 3enzyloxy-, Phenoxy-, Cyclohexylmethoxy-, .&ii5.nc—, M'ittiylamino-, Dimethylamine-, Anilino-, : aiii- oc er H-1, J-Dicyclohexylureidoradikal bedeutet

   und R ei:i Wasserstoff atom oder ein Formyl-, Acetyl- oder Propionylradikal darstellt, und dass R ein

   - 113 -

   3 0 9 819/1129

   JKi

   Vasserstoffatom oder ein Methylendioxy- oder Ithylendioxyradikal oder nicht mehr ale zwei Substituenten ausgewählt aus Methoxy-, Äthoxy-, Eropoxy-, Methyl-, Äthyl-, I¹TOPyI*, Butyl- und Dimethylaminoradikalen sowie Fluor-, Chlor- und Bromatomen darstellt.

   7. Salz nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass es ein pharmazeutisch zulassiges Säureadditionssalz ist.

   8. Salz nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sein Anion von einer Verbindung

   der Formel I, worin B' ein Carboxyradikal darstellt, hergeleitet ist und sein Kation ein pharmazeutisch zulässiges Kation ist.

   9. Verbindung nach Anspruch 2 bestehend aus 1-(7-Chlorchinol-4'-yl)-5-methoxy-2-methylindol-3-ylessigsäure oder einem pharmazeutisch zulässigen Salz davon.

   10. Verbindung nach Anspruch 3 bestehend aus 1-(7-Chlorcidjiazolin-4-yl )-5-methoxy-2-methylindol-3-ylessigsäure, 1 - (y-Chlorcinnolin-^-yl) -5-me thoxy-2-methylindol-3-ylessigsüure oder 1 -(7-Chlorchinazolin-4-yl )-5-methoxy-2-methylindol-3-ylessigsäuremethylester oder einem pharmazeutisch zulässigen Salz davon.

   30 9 819/1129

   11. Verbindungen nach Ansprach 4 bestehend aus 1-(7-aromchinazolin-4-yl)-5-methO37-2-methylindol-3-ylessigsäure, 1«(7-?luorchinazolin-^-yl)-3«'aethoxy->2-· methylindol-3~ylessigsäure, 5-Metlioxy-2-oethyl-1-(2-methylchinazolin-4-yl)indol-3-ylessigsaiire oder 1-(7-Chlorchinazolin.-4«-yl)--2_t5-dimethylindol-3-yl-. essigsäure oder einem pharmazeutisch zulässigen Salz davon·

   12. Verbindung nach Anspruch 1 bestehend aus 1-(2,6-Dimethoxypyrimidin-4-yl )-2₁5-dime thylindol-3-ylessigsäure, 1-(7-0hlorchinazolin-4-yl)-5-*fluor-2-methylindol-3-ylessigsäure oder 1-(7-.Ghlorchinol-4-yl)-5-methoxy-2-methylindol-3-ylessig3äuremethylester oder einem pharmazeutisch zulässigen Salz davon.

   13· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I» worin H¹, R², H⁵, H⁴, R⁵ und R⁶ die in Anspruch angegebenen Bedeutungen haben, R' jedoch kein Hydrazinradikal darstellen darf, sowie zur Herstellung der pharmazeutisch zulässigen Salze solcher Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel

   - 115 -

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   II

   worin H und R die o.a. Bedeutungen haben und Q ein Aminoradikal (-NH₂) oder ein Radikal der Formel α

   III \_E10

   9 worin R ein Wasserstoff atom oder ein Methyl- oder

   Ithylradikal darstellt und R¹⁰ ein Methyl-, Äthyloder Phenylradikal bedeutet« oder ein Säureadditionssalz einer solchen Verbindung zur Reaktion gebracht wird mit einer Verbindung der Formel

   R²OOCH₂CR³R⁴R⁵ IV

   2 'S 4 5

   worin R , R , R und R die eben angegebenen Bedeutungen haben, wobei die Umsetzung in der Warme stattfindet.

   14. Verfahren zur Herstellung jener Verbindungen der

   Formel I, bei denen R¹, R², R³, R^ und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R ein Carboxyradikal

   - 116 -309819/1 129

   t ϊ

   darstellt, sowie zur Herstellung der pharmazeutisch zulassigen Salze solcher Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass die entsprechende Verbindung der Formel

   VII

   worin E¹, E² _t R^, R und R die o.a. Bedeutungen haben und R ein Cyan-, Carbamoyl-, Alkoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- ©der Ehencxxyc&rbonylradikal darstellt, einer Hydrolyse unterworfen wird.

   15. Verfahren zur Herstellung jener Verbindungen der Formel I, bei denen R¹, R², R⁵, R*¹" und R⁶ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R ein Radikal der Formel -COR? oder -GH₂OR⁸ darstellt, wobei

   7
   R' die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R ein C₂- bis Cg-Alkanoylradikal darstellt, sowie zur Herstellung der pharmazeutisch zulassigen Salze solcher Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass das entsprechende Indolinderivat der Formel

   - 117 -

   309819/1129

   It* '

   I I *

   1 · fill

   XIV

   worin H¹, B², B^, b\ B^ und E⁶ die o.a. Bedeutungen haben, dehydriert wird.

   16. Verfahren zur Herstellung jener Verbindungen der Formel I, bei denen B¹, B², B⁵, B⁴ und B⁶ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und B ein Badikal der Formel -COE^ darstellt, wobei B^ ein C₁* bis Cc-Alkoxyradikal, ein Benzyloxyradikal, ein Dialkylaminoalkoxyradikal mit C₁- bis Cc-Alkyl- bzw. -Alkoxyresten oder ein (C,- bis Cg-Cycloalkyl)-methoxyradikal bedeutet, sowie zur Herstellung der pharmazeutisch zulässigen Salze solcher Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass die entsprechende Carbonsäure der Formel I, worin B ein Carboxyradikal darstellt, oder ein Salz, Säurehalogenid oder Säureanhydrid einer solchen Carbonsäure verestert wird.

   17· Verfahren zur Herstellung jener Verbindungen der Formel I, bei denen B ein Chinazolinyl-, Cinnolinyl-,

   - 118 -

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   ι, -1\

   . '■ ■■■ ■ -.;-■-■.«*- '■■ ' ■■-"■■■ ...: ■■".^:;"·-

   Benzoxazolyl- oder Benzthiazoly!radikal darstellt» das mit dem Stickstoffatom des Indolkerns über ein Ring-Kohlenstoff atom verbunden ist, das mit einem Ring-Stickstoff atom des Radikals konjugiert ist, und das gegebenenfalls bis zu zwei Substituenten trägt, die aus C,-C--Alkyl-, C*-C₁₂-AIkQXy-, C.-Cj.^Alkylthiö-, Amino-, Halogen-, Triflüoromethyl-, Trichloromethyl- und Phenylsubstituenten a,usgewählt sind, und bei denen R^ ein Radikai der Formel -COR' oder -CHgOR⁰ darstellt, worin R -ein C₁- bis C--Alkoxyradikal, ein Berizyloxyradikal, ein Phenöxyradikal, ein Dialkylaiainoalköxyradikal mit C₁- bis Cc-Alkyl- bzw. -Alkoxyradikalen oder ein (C,- bisC_c-Cyelo

   ρ ο 2 ¥

   alkyl )methoxyradikal darstellt und R^w ein C-·* bis C^-Alkanoyl-

   ,2 „3 «4 * ² °

   radikal darstellt und R

   R und R die in Anspruch 1

   angegebenen Bedeutungen habe|n, sowie zur Herstellung der pharmazeutisch zulässigen Salze solcher Verbindungen, dadurch gekennzeichnet» daß

   in Gegenwart von Natrium oder Kalium oder Natrium- oder Kaliumhydrid oder -amind oder n-Butyllithium oder Lithiumdiisopropylamid mit einer halogenheteroeyclischen Verbindung der Formel R Hai umgesetzt Wird, wobei

   - 119 -

   309819/1119

   BAD ORIGINAL

   J,. φ

   R , R , R ,j R , R und R die o.a. Bedeutungen haben und Hai ein 'Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt.

   l8. Verfahren zur Herstellung jener Verbindungen der Fornel I, bei denen R ein Chinazolinyl- oder Cinnolinylradikal darstellt, das mit dem Stickstoffatom des Indolkerns über ein Ring-Kohlenstoffatom verbunden ist, das mit einem Ring-Stickstoffatom des besagten Radikals konjugiert ist, und das gegebenenfalls bis zu zwei Substituenten trägt, die aus C₁-C₅-AIlCyI-, C₁-C₅-AIkOXy-, C₁-C₅-Alkylthio-, Amino-, Halogen-, Trifluoromethyl-, Trichloromethyl- und Phenylsubstituenten ausgewählt sind, und bei denen R³ ein Radikal der Formel -COR' oder -CH₉OR

   7 ·
   darstelltί worin R' ein C₁- bis Cc-Alkoxyradikal, ein Benzyloxyradikal, ein Phenoxyradikal, ein Dialkylaminoalkoxyradikal mit C.- bis C_-Alkyl- bzw. -Alkoxyresten1 ein (C^- bis Cg-Cycloalkyl)methoxyradikal, ein Aminoradikal, ein C₁- bis C,.-Alkyl* aminoradikal, ein Dialkylaminoradikal mit C₁- bis C₁.-Alkylresten, ein Anilinoradikal oder ein N-i,3*-Dicyclo-

   8 hexylureidoradikal darstellt und R ein C₃- bis Cr-Alkanoylrädikal bedeutet, und bei denen R ,R"^, R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sowie zur Herstellung der pharmazeu-

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   BAD ORIGINAL
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   tisch zulässigen Salz© eolcher Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass eine ■»■«. -M^ der Formel

   I 3 4 5 ÜH.N=O.CH₂CH E R

   XVI

   worin E², B^, E^, E^ und E^ die o.a. Bedeutlangen haben, mit einer Verbindung der Formel

   E¹X

   worin E¹ die o.a. Bedeutung hat und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder ein Rienoaqrradikal darstellt, umgesetzt wird, so dass eine Verbindung der Formel

   XVII

   .CH₂CE

   worin E¹, E², E⁵, B⁴, E⁵ und B⁶ die o.a. Bedeutungen haben, entsteht, worauf die Verbindung der Formel XVII einem Ringschluss unterworfen wird, so dass das gewünschte Produkt der Formel I entsteht.

   - 121 -

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   490

   19. Verfahren zur Herstellung jener Verbindungen der Formel I, bei denen S¹, H², B³, B⁴ und B⁶ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und B ein Radikal der Formel -COB' darstellt, wobei B' ein Aminoradikal, ein C₁- bis C^-Alkylaminoradikal, ein Dialkylaminoradikal nit C₁- bis Cc-Alkylresten, ein Anilinoradikal oder ein Hydrazinradikal bedeutet, sowie zur Herstellung der pharmazeutisch zulässigen Salze solcher Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass ein bekanntes Verfahren zur Herstellung von Amiden durchgeführt wird, wobei als Ausgangsstoff eine Carbonsäure der Formel I, worin B ein Carboxyradikal oder ein Säurehalogenid, Säureanhydrid oder Nitril eines solchen Radikals bedeutet, verwendet wird, so dass das gewünschte Produkt erhalten wird.

   20. Verfahren zur Herstellung jener Verbindungen der Formel I₁ bei denen B¹, B², B⁵, B⁴ und B⁶ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und B ein Radikal der Formel -COB' darstellt, wobei B' ein N-1,3-Dicyolohexylureidoradikal bedeutet, sowie zur Herstellung der pharmazeutisch zulässigen Salze solcher Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass die entsprechende Carbonsäure der Formel I,

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   494

   worin E ein Carboxyradikal darstellt, mit Dicyclohexylcarbodiimid in einem entsprechenden organischen Lösungsmittel umgesetzt wird«

   21. Verfahren zur Herstellung ^ener Verbindungen der Formel I, bei denen.R einen oder zwei C₁- bis Cc-

   sübstituenten darstellt_s E², E^, E und E die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und E ein Carboxy- oder Eydroxymet&ylradik&l darstellt, sowie zur Herstellung der phemaseixtisels, zulässigen Salze solcher Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass die entsprechende Verbindung der losmel I₉ worin E einen oder zwei aktiven Halogensubstitrosten tragt, mit einem AllcalimetallderiYat ©ines C₁.- bis ö umgesetzt wird.

   22. Verfahren zur Herstellung ^en©r Verbindungen Formel I, bei denen E¹, E², E^, E^ und E^ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und E ein C₁- bis Ος-Alkoxyradikal gegebenenfalls zusammen mit einem C^- bis G^-Älkylra&ikel^ einem Cycloalkyl-· radikal mit höchstens 5 Kohlenstoff atomen, einem DiaLkylaminoradikal mit C₁- bis Ce-Alkjlresten oder einem Halogenatom als weiterer Substituent darstellt, sowie zur Herstellung der pharmazeutisch zulässigen

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   Salze solcher Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass die entsprechende Verbindung der Formel I, worin R ein Hydroxyradikal darstellt und gegebenenfalls noch einen zusatzlichen Substituenten der eben abgegebenen Art bedeutet, oder das entsprechende Alkalimetallderivat zur Reaktion mit einer Verbindung der Formel R¹²X, worin H¹² ein C₁- bis C^-Alkylradikl darstellt und X ein Halogenatom oder ein Toluolsulfonyloxy- oder Methansulfonyloxyradikal bedeutet, gebracht wird, wobei bei Verwendung des Hydroxyderivats als Reaktionsteilnehmer zusätzlich ein säurebindendes Mittel vorhanden ist.

   23. Verfahren zur Herstellung Jener Verbindungen der Formel I, bei denen R ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom als Substituenten tragt und R², R⁵, R⁴¹", R⁵ und R⁶ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, wobei aber R kein Hydrazinradikal darstellen kann, sowie zur Herstellung der pharmazeutisch zulassigen Salze solcher Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass die entsprechende Verbindung der Formel I, worin R ein Aminoradikal als

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   Substituenten trägt, diazotiert wird, worauf beim. Chlor- oder Brom-Sübstituenten das Siazoniumealz mit einer Lösung von Kupfer(I)chlorid oder -bromid in Salzsäure bzw. Bromwasserstoffsäure bei 10 bis 40⁰C umgesetzt wird oder, beim Fluor-Substituenten, das trockene Diazonium-fluorborai-salz bei 40 bis 100°C thermisch zersetzt wird.

   24. Verfahren zur Herstellung jener Verbindungen der Formel I, bei denen B⁴, E^, B², Έ? und B⁶ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R ein Hydroxymethylradikal darstellt₉ sowie zur Herstellung der pharmazeutisch smlaBsigen Salze solcher Verbindungen, fe&ti^lr ggökemizeichnet, dass ein entsprechender Estes¹ übt ΓογμθΙ 1, worin E. ein Alkoxycarbonjl, Aralkoxyea^bouarl» ©der Äryloxycarbonylradikal darstellt, mit Hatriumborhydrid, Ealiumborhydrid oder Lithiumaluminium-> hydrid umgesetzt wird.

   25. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, bei denen E¹, E², E⁵, E⁴ und E⁶ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und E ein Eadikal der Formel -CH₂OE⁸ daxstellt, wobei E⁸ ein C₁,- bis Gg-Alkanoylradikal bedeutet, sowie zur

   - 125 -

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   Herstellung der pharmazeutisch zulässigen Salze solcher Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass die entsprechende Verbindungen der Formel I, worin E ein Hydroxymethylradikal darstellt, acyliert wird.

   26. Pharmazeutische Masse, dadurch gekennzeichnet, dass

   sie eine Verbindung der Formel I, worin R¹, R², R*,

   4 5 6
   R , R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz einer solchen Verbindung in Mischung mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Träger enthält.

   27. Masse nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Form von Dosiseinheiten oder von Zäpfchen, wässerigen oder wasserfreien Losungen oder Suspensionen, sterilen injizierbaren wässerigen oder wasserfreien Losungen, Cremes, Lotionen oder Salben hat.

   28. Masse in Form von Dosiseinheiten nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Form Ton Tabletten oder Kapseln mit je 5 bis 250 mg der Verbindung der Formel I hat.

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   29, Hasse nach Anspruch 26, 27 oder 28, dadurch gekennzeichnet, dass sie ausser der Verbindung der Formel I zusätzlich mindestens ein bekanntes Hittel mit einer entzundungsmildernden und/oder schmerzstillenden Wirkung enthält·

   30. Masse nach einem der Ansprüche 26 bis 29, für

   orale Verabreichung bestimmt, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens ein Hittel gegen Magnesäure und/oder mindestens ein urikosurisches Hittel enthält.

   MIEW Ot-Mt. ft FINCKE, DIPt.-ING. H. BOHR DWt-IKG. λ STACQU

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