DE1807887A1 - 2,7-Diamino-6-arylpyrido [2,3-d] pyrimidinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

2,7-Diamino-6-arylpyrido [2,3-d] pyrimidinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number
DE1807887A1
DE1807887A1 DE19681807887 DE1807887A DE1807887A1 DE 1807887 A1 DE1807887 A1 DE 1807887A1 DE 19681807887 DE19681807887 DE 19681807887 DE 1807887 A DE1807887 A DE 1807887A DE 1807887 A1 DE1807887 A1 DE 1807887A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
diamino
pyrimidine
group
arylpyrido
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19681807887
Other languages
English (en)
Inventor
John Shepperton Davoll
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Parke Davis and Co LLC
Original Assignee
Parke Davis and Co LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Parke Davis and Co LLC filed Critical Parke Davis and Co LLC
Publication of DE1807887A1 publication Critical patent/DE1807887A1/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

DR. ING. F. WIJESTIIOFF DIPL. ING. G. PHLS DR.E.v.PECHMANN DR. ING. D. BEHRENS PATENTANWiWE
8 MÜNCHEN 90
SCHWEIGERSTRASSE 8 28 06 91
PBOTECTPATEKT MCSCHK.V
1A-35 281
Beschreibung zu der Patentanmeldung
Parke, Davis & Company Joseph Oampau Avenue at the River D.etroit? Michigan, U,S#A.
betreffend
2,7-Diamino-6-arylpyrido/2,3-d/pyrimidinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue heterocyclische Aminverbindungen, insbesondere neue 2,7-Diamino-6-arylpyrido/2,3-d/-pyrimidinverbindungen und deren Salze sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen in Form der freien Base besitzen die allgemeine Formel
NR1R2
1 2
in der R und R Wasaerstoffatome oder niedere Alkylgruppen und Ar eine Thionyl-, 3?uryl-, Pyrrolyl- ader Pyridylgruppe
-2-
000821/1900
oder eine Gruppe der Formel
in, der
4- 5
R Tand R Wasserstoffatome, niedere Alkylgruppeng
niedere Alkoxygruppen, niedere Alkylthiogruppenj, Halogenatomej Hydroxygruppen, litrogruppenf Aminogruppen oder niedere Dialkylaminogruppen bedeuten. Die niederen. Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthiogruppen sind solche mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest und stellen vorzugsweise Methylgruppen, Methosygruppen und Methylthiοgruppen dar»
Erfindungsgemäss werden die Verbindungen und deren Salze durch Umsetzen einer iJ-Pyrimidincarboxaldehydverbindung der allgemeinen Formel
? 1
RTl If
CHO
1 2
in der R und R die genannte Bedeutung haben, mit einer Aryl aoetonitrilverbindung der allgemeinen Formel
κ>· in der Ar die genannte Bedeutung hat, in Gegenwart einer Base ^ und anechliessender Isolierung des Produkts unmittelbar als freie *"*■ Base oder als Phenolat oder nach einer Behandlung mit einer Säure «c* als Additionssalz mit dieser Säure hergestellt« Beispiele geeigneter Basen, die zur Durchführung des Verfahrens verwendet werden können sind Natriumhydrid und Alkalinaetallalkoxide® Das
Natriumsalz von 2-Ä'thoxyäthanol (Natrium-2-äthoxyäthoxid) ist dabei bevorzugt· Beispiele geeigneter Lösungsmittel für die Verwendung im erfindungsgemessen Verfahren sind niedere Alkenole, niedere Alkoxyalkanole, Nitrobenzol, Dimethylsulfoxid und tertiäre Amide. Das bevorzugte Lösungsmittel ist 2-Äthoxyäthanol, Gewöhnlich wird das 5-Pyrimidincarboxalkdehyd und das Arylacetonitril in etwa äquimolaren Mengen verwendet, obwohl gewünschtenfalls ein massiger Überschuss jeder dieser Verbindungen verwendet werden kann. Reaktionszeit und -temperatur sind nicht besonders kritisch. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen etwa 80 und 1500C oder bei Rückflusstemperatur des Lösungsmittels 1 bis 6 Std. durchgeführt. Bei Verwendung des bevorzugten Lösungsmittels 2-Äthoxyäthanol bei Rückflusstemperatur ist die Reaktion im wesentlichen innerhalb von 2 Std. beendet. Das Produkt wird unmittelbar aus dem basischen Reaktionsgemisch als freie Base oder Phenolatsalz oder nach weiterer Behandlung mit einer Säure als Additionssalz dieser Säure isoliert.
Nach einem zweiten Verfahren können die erfindungsgemäasen Verbindungen durch Umsetzen einer in 2-Stellung substituierten 7-Amino-6-arylpyrido^2,3-d/pyrimidinverbindung der allgemeinen Formel
in der Ar die genannte Bedeutung hat und X ein Halogenatom, ein niederer Alkoxyrest oder ein niederer Alkylthiorest bede\itet, mit Ammoniak oder einem Amin der allgemeinen Formel
R1R2NH ,
n werden
in der R und R*" die genannte Bedeutung haben, hergestellt^ Ue eine gute Ausbeute des Produkts in einem grossen Bereich von Reaktionsbedingungen zu erzielen, ist bevorzugt, dass keiner der
009821/1900
•χ 4 5
Substituenten R , R und R , falls solche Substituenten in der Gruppe Ar vorliegen, einen niederen Alkylthiorest oder ein Halogenatom bedeutet· Geeignete Lösungsmittel für die Umsetzung sind relativ wenig reaktive Lösungsmittel wie Äthanol, wässriges Äthanol, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, !Toluol, Xylol, Chloroform und Dimethylformamid, Insbesondere in den lallen,
1 2
wenn die Verbindung R R NH ein höher siedendes Amin ist, kann ein Überschuss dieses Amins als Lösungsmittel verwendet werden.
Es wird wenigstens die berechnete Menge, vorzugsweise ein grosser
12
Überschuss der Verbindung R R NH verwendet» Reaktionszeit und -temperatur können über einem relativ grossen Bereioh schwanken· Im allgemeinen wird die Umsetzung bei einer Temperatur von etwa 35 bis 1750O 1 bis 48 Std. durchgeführt. Wenn einer der Reaktionsteilnehmer Ammoniak oder ein niedrig siedendes Amin ist, wird die Umsetzung gewöhnlich in einem verschlossenen Reaktionsbehälter durchgeführt. Ist einer der Reaktionsteilnehmer ein höher siedendes Amin, so wird die Umsetzung gewöhnlich bei Rückfluss temperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Das Produkt wird aus dem Reaktionsgemisch in form der freie Base, als Phenolate al ζ oder als Additionssalz mit einer Säure isoliert, wotei der pH-Wert nach Bedarf eingestellt wird.
Viele der für die genannten Verfahren verwendeten Ausgangsmaterialien sind bekannt und andere können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. p-Alkoxy-phenylacetonitrile können durch Umsetzung von p-Hydroxyphenylacetonitril mit niederem Alkylhalogeniden in Gegenwart von Natriumhydrid hergestellt
-cjarbonitril werden,4-Amino-2-Biethoxy-5r-pyrimJdirvwird durch Umsetzen von Methylisoharnstoff mit Äthoxymethylenmalononitril in Gegenwart von Natriumäthoxid hergestellt und durch Hydrieren in Essigsäure in Gegenwart von Phenylhydrazin in das 4-Amino-2-methoxy-5-pyrimidincarboxaldehyd-phenylhydrazon-acetat überführt. Die letztgenannte Verbindung Mird mit m-Nitr©benzaldehyd in wässriger Essigsäure erhitzt und das Produkt basisch gemacht und 4-Amino-2-methoxy-5-pyrimidincarboxaldehyd gewonnen. Diese Verbindung wird mit p-Methoxyphenylacetonitril in Gegenwart von Natrium-2-äthoxyäthoxid umgesetzt und 7-Amino-2-methoxy-6-
009621/1900
(p-methoxyphenyl)pyrido^2,3-d/-pyrimidin erhalten· Nach ähnlichen Verfahrensweisen werden verschiedene 4-Amino-2-amino-5-pyrimidincarboxaldehyde aus den entsprechenden 4-Amino-2-amino-5-pyrimidincarbonitrilen hergestellt. Andere Ausgangsmaterialien können durch Modifikationen der genannten Verfahrensweisen hergestellt werden.
Nach einem weiteren Verfahren gemäss der Erfindung können
•κ die Verbindungen, in deren Formel einer der Substituenten R , A c
R^". und R^ eine Aminogruppe ist, duroh Umsetzen einer Verbindung, in der der entsprechende Substituent eine Nitrogruppe ist, mit einem Reduktionsmittel hergestellt werden. Um konkurrierende Nebenreaktionen zu vermeiden, ist im allgemeinen bevorzugt, dass keiner der restlichen Substituenten R , R und R^ niedere Alkylthioreste oder Halogenatome darstellen. Beispiele geeigneter Reduktionsmittel sind Eisen in Essigsäure, Eisen, Zinn oder Zinn-II-chlorid in Salzsäure, Zink in wässriger Natronlauge und Zink- oder Aluminiumamalgam in Äthanol« Andere geeignete Reduktionsmittel sind Wasserstoff in Gegenwart von Raneyniokel oder Edelmetallkatalysatoren. Ein oder mehrere weitere Lösungsmittel wie Wasser, ein niederer Alkenol, Diäthylenglykol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Essigsäure können vorhanden sein. Reaktionszeit und -temperatur hängen etwas von den gewählten Reaktionsteilnehmern ab# Im allgemeinen wird die Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 15O0O 10 Min. bis 4 Std# durohgeführt. Bei der katalytischen Hydrierung betragen die üblichen Reaktionsbedingungen 15 bis 600O und 1 bis 5 Atmosphären Wasserstoffdruck einer Reaktionszeit bis zu einigen Stunden oder bis die berechnete Wasserstoffmenge absorbiert ist. Bei der Verwendung von Eisen in Essigsäure als Reduktionsmittel, als repräsentativer Vertreter der chemischen Reduktionsmittel, liegen die üblichen Reaktionsbedingungen bei 500O bis Rückfluestemperatur in einer Reaktionszeit von 10 Hin« bis 4 Std», vorzugsweise bei 1/2 Std. bis 2 Std. bei 75 bis 10O0O. Das Reduktionsmittel wird vorzugsweise im Überschuss verwendet, aueser in den fällen, wobei das Ausgangematerial andere reduzierbare Gruppen enthält, wobei die Menge des Reduktionsmittels auf die berechnete Menge beschränkt ist und die Reaktionsbedingungen so gewählt
009821/1000
werden, dass die Umsetzung "bei relati¥ milden Bedinguagen durohgeführt wird. Das Produkt wird aus dem aeaktion.ag©miscii als freie Base, als Phenolatsalz oder Additionasalz mit'einer Säure »ach der notwendigen pH-Wert-Einstellung isoliert»
Nach einem weiteren erfindiingsgemässen Verfahren, lEönnen die Verbindungen, in deren Formel einer der Subetittaenten. R , 1 und R* eine Hydroxygruppe darstellt, duroii Umsetzen einer Yertendung, in der der entsprechende Substituent der allgemeinen formel AO-entsprioht, wobei A eine Tetrahydropyranyl- oder Tritylgruppe (auoh als !Eriphenylmethylgruppe bekannt) bedeutet; mit einem sauren Hydrolyaiermittel hergestellt -werden.» Beispiele geeigneter Hydrolysiermittel sind wässrige Aiieisensäiare und wässrige Mineralsäuren wie verdünnte Schwefelsäure oder verdünnte Salzsäure* Ein zusätzliches Lösungsmittel ist notwentigf jedoch kann gewünsehtenfalls ein Lösungsmittel, ζ«Β· ein niederer Alkane1, Aceton, Tetrahydrofuran, Ithylenglykol oder Dioxan verwendet werden. Im allgemeinen wird die Hydrolyse bei Temperaturen im Bereich von 0 bis 10O0O oder bei Hüekflusstemperatur einige Minuten bis 1 Stunde durchgeführt· Bevorzugte Heaktionsbedingungen sind die Verwendung siedender wässriger Ameisensäure während einer Zeitdauer von etwa 5 Min. Die Reaktionszeiten und -tempera türen, die drastischer als notwendig sind, werden vermieden, besonders wenn das Ausgangsmaterial andere hydrolyseempfindliche Gruppen enthält· Das Produkt wird aus dem Reaktionsgemisch in Form der freien Base, als Phenolatsalz oder als Additionssalz mit einer Säure nach Einstellung des pH-Wertes nach den Erfordernissen isoliert·
Ausgangematerialien, die in diesem Verfahren verwendet werden, können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. ι Beispielsweise wird p-Hydrophenylacetonitril mit Dihydropyran in Gegenwart von p-Toluolaulfonsäure umgesetzt und das erhaltene p-(Tetrahydropyran-2-yloxy)phenylaoetonitril mit 2,4-Diamino-5-pyrimidinoarboxaldehyd in Gegenwart von Hatrium-2-äthoxyäthoxid zum 2,7-Diamino-6-^p-(tetrahydropyran-2-yloxy)phenyl/-pyrido^2,3-d7pyrimidin umgesetzt·
009321/1900
Sohliesslioh können gemäss einem weiteren erfindungsgemässen Verfahren die Verbindungen, in deren Formel einer der Substituenten R , R^ und R"^ eine Nitrogruppe darstellt, durch Umsetzen einer Verbindung, in der der entsprechende Substituent ein Wasserstoffatom ist, mit einem Nitriermittel hergestellt werden.
Um konkurrierende Nebenreaktionen zu vermeiden wird gewöhnlich
3 4. 5 bevorzugt, dass die verbleibenden Substituenten R , R oder R ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere AIkoxygruppe oder Halogenatom bedeuten. Beispiele geeigneter Nitriermittel sind Alkalimetallnitrate in Gegenwart von Schwefelsäure, ' konzentrierte Salpetersäure, Stickstofftetroxyd und Salpetersäure-Sohwefelsäure-Gemische· Bevozugte Nitriermittel sind Kaliumnitrat oder Natriumnitrat in Gegenwart von Schwefelsäure. Die Schwefelsäure oder eine andere anwesende Säure dient als Lösungsmittel, weshalb gewöhnlich kein weiteres Lösungsmittel verwendet wird. Gewöhnlich wird entweder die berechnete Menge oder ein leichter Überschuss des Nitriermittels verwendet« Grössere Überschüsse des Nitriermittels werden gewöhnlich vermieden. Sie Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur oder darunter und vorzugsweise innerhalb des Bereiohes von 10 bis 2O0C bei einer Reaktionszeit von 5 Hin. bis 1 Std. durchgeführt. Falls gewünscht, kann die Umsetzung längere Zeit fortgesetzt werden, damit eine vollständigere Reaktion erzielt wird. Bas Produkt wird aus den Reaktionsgemisch in Form der freien Base, als Phenolatsal« oder als Additionssalz Bit einer Säure nach der notwendigen Einstellung des pH-Wertes isoliert·
Sie erfindungsgemässen Verbindungen bilden, wenn sie als freie Basen vorliegen, mit vielen anorganischen und organischen Säuren Additionssalze· Pharmakologiech unbedenkliche Additionssalze sind die Salze v#n Säuren wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Glukonsäure, Ascorbinsäure und p-Aminobenzoesäure. Soweit die erfindungsgemässen Verbindungen Phenole darstellen, wobei in ihrer Formel einer der Substituenten R5, R^ und R* Hydroxygruppen sind, bilden/mit vielen
009021/1960
Basen, Phenolatsalze, ζ*Β9 mit latriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd und Cholin· Die freien Basen und ihre Salze sind durch Einstellung des pH-Wertee ineinander umwandelbar,, Ihre Löslichkeitseigenschaften sind unterschiedlich, jedoch im allgemeinen sind sie für die erfindungsgemässen Zwecke in gleicher Weise brauchbar.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung sind als Arzneimittel,,
insbesondere als Diuretika brauchbar« Sie rufen eine erhöhte Aus-
wo scheidung von Wasser und Natrium hervor^ -eime "bei der Einfluss auf/föaliuniausscheidung gering oder nicht vorhanden ist«, Die erfindungsgemässen Verbindungen wirken nach der oralen Verabreichung, können jedoch auch parenteral Yerabreicht werden, falls dies gewünscht ist· Ihre Aktivität als Diuretika kann durch standardisierte biologische -Prüfungen für Binretika gemessen werden. Beispielsweise wird eine erfindungsgemässe Verbindung oral zusammen mit Kochsalzlösung an Ratten verabreicht, die vorher 18 Std· ohne Nahrung und Wasser geblieben waren« Bs wurde das Urinvolumen} die Natriumausscheidung, die Kaliumausscheidung während der 5 Std. gemessen, die auf die Verabreichung des Mittels folgten, und mit entsprechenden Vergleiohswerten bei Ratten verglichen, die lediglich Kochsalzlösung ohne Versuchsverbindung erhalten hatten« !fach diesem Verfahren wurden bei 2,7-Diamino-6-phenylpyrido^/2,3-d7pyrimidin, einer representativen Verbindung gemäss der Erfindung in einer Verabreichungsdosis von 20 mg/kg folgende Werte gefunden? Urinvolumen 43,4 ml/kg (Vergleichswert 11,5 ml/kg){ Natrium-Exkretion 7,8 Milliäquivalente/kg (Vergleichswert 1,9 Milliäquivalente/kg)j Kalium-Exkretion 0,6 Milliäquivalente/kg (Vergleichswerfc 0,6 Milliäquivalente/kg)e Bei 2,7-Diamino-6-(p-methoxyphenyl)pyrido</2,3-d/pyrimidin, einer weiteren bevorzugten Verbindung gemäss der Erfindung in einer Dosis von 20 mg/kg wurden folgende Werte gefunden! Urinvolumen 44,0 ml/kg (Vergleichswert 10,0 ml/kg); Natrium-Exkretion 7,7 Milliäquivalente/kg (Vergleichswert 1,6 Milliäquivalente/kg)? Kalium-Exkretion 0,6 Milliäquivalente/kg (Vergleichswert 0,5 Milliäquivalente/kg), Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemässen Verbindungen ist der, dass ihre Antifolsäure-Wirkung lediglich in einem niedrigen Bereich liegt·
9821/1900
1 1"" ■' !1I!"' "U1H1I!
- 9 Die Erfindung wird durch folgende Beispiele näher erläutert·
Beispiel 1
Es wird eine Lösung von Natrium-2-äthoxyäthoxid aus 0,14 g Natrium und 60 ml 2-Äthoxyäthanol hergestellt und 2,07 g 2,4-Diamino-5-pyrimidincarboxaldehyd und 1,76 g Phenylacetonitril zugefügt· Das Gemisch wird 2 Std# am Rückfluss Erhitzt und gekühlt und das unlösliche Produkt 2,7-Diamino-6-phenylpyrido- ^2,3-d/pyrimidin abfiltriert. Zur Reinigung wird das Produkt in der heissen Lösung von 100 ml Dimethylformamid und 20 ml Eisessig gelöst und die Lösung mit Aktivkohle gerührt und filtriert· Das PiItrat wird durch Zugabe einer Lösung von 40 ml konzentriertem wässrigen Ammoniak in 100 ml Dimethylformamid basisch gemacht· Es werden weitere 100 ml Wasser zugefügt und nach vollständiger Kristallisation des Produkts dieses auf einem Filter gesammelt, ϊ1 317 - 318°C·
Ein Gemisch aus 2,37 g der freien Base und 0,48 g Schwefelsäure in 50 ml 50 #-igem wässrigem Äthanol wird zu einer klaren Lösung erhitzt und abktthlen gelassen· Das ausgefallene unlösliche Produkt wird abfiltriert, mit Wasser, mit Äthanol und mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet» Es stellt das hydratisierte Salz mit 1/2 Mol Schwefelsäure dar und zersetzt bei 229 - 2310C
Ein Gemisch von 2,37 g der freien Base und 50 ml 50 ji-iger wässriger Ameisensäure wird au einer klaren Lösung erhitzt und abkühlen gelassen« Das ausfallende unlösliche Produkt wird abfiltriert, mit Wasser, Äthanol und Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet· Das Salz kristallisiert mit 1 Mol Ameisensäure und zersetzt bei 319 - 3220C,
Ein Gemisch aus 1,0 g der freien Base, 2 ml 85 ?f~iger Milchsäure und 20 ml 50 #-igem wässrigen Äthanol wird zum Sieden erhitzt und heiss filtriert· Das filtxat wird abgekühlt und das unlösliche Milchsäuresalz auf einem filter gesammelt. Wird
009821/1900
- ίο -
anstelle der Milchsäure 2 g d-Weinsäure verwendet9 so wird ein, Produkt mit einem Mol Weinsäure vom Ϊ. 190 - 1930G erhalten.
Ein Gemisch aus 2,4 g der freien Base, 4,8 g Sulfaminsäure und 25 ml Wasser wird zu einer klaren, lösung erhitzt und abgekühlt. Das ausfallende unlösliche Produkt wird abfiltriert, mit Äthanol und Äther gewaschen und getrocknet* Es stellt ein hydratisiertes Salz mit 2 Mol Sulfaminsäure dar8 F· oberhalb 3O5°O.
Beispiel 2
G-emäss Beispiel 1, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge o-Methylphenylacetonitril anstelle des Phenylacetonitril wird 2l7~Diamino-6-(o-tolyl)pyrido/2,3-dy'pyrimidin erhatfcen· Zur Reinigung wird das rohe Produkt in überschüssiger 2n-Salzsäure gelöst und die Lösung mit Aktivkohle gerührt, filtriert, mit heissem Äthanol verdünnt, mit wässrigem Ammoniak basisch gemacht und abfiltriert„ Der Schmelzpunkt beträgt 300 302°Ce
Beispiel 3
Gemäss Beispiel 2 unter Verwendung einer äquivalenten Menge m-Methylphenylacetonitril anstelle des o-Methylphenylacetonitrile wird 2,7-DiaiainQ-6<- (m-tolyl} pyrido/2,3-d/pyrimidinj F. 297 - 2990C erhalten.
Beispiel 4
Gemäss Beispiel 2 unter Verwendung einer äquivalenten Menge p-Methylphenylacötonitril anstelle dee* o~Methylphenylacetonitrils und von Sn-Salzsäure anstelle der 2n-Salzsäure bei der Reinigungsstufe wird 2,7-Diamino-6~(p-tolyl)pyrido/2,3-d/pyrimidinj Ϊ. 332 - 3340G erhalten.
009821/190$
- .11 -
Beispiel 5
Gemäss Beispiel 1 unter Verwendung einer äquivalenten Menge p-Fluor/phenylacetonitril anstelle des Phenylacetonitril wird 2,7-Diamino-6-(p-fluorphenyl)pyrido^2,3-d/pyrimidin erhalten. Zur Reinigung wird eine Lösung des rohen Produkts in ^heissem Dimethylformamid mit Aktivkohle gerührt, filtriert und mit Wasser verdünnt. Das unlösliche Produkt wird gesammelt und zersetzt bei 340 - 3410C.
Beispiel 6
Gemäss Beispiel 1 unter Verwendung einer äquivalenten Menge p-Chlorphenylaoetonitril anstelle des Phenylacetonitrils wird 2,7-Diamino-6-(p-ohlorphenyl)pyrido^2,3-d/pyrimidin erhalten. Zur Reinigung wird eine lösung des rohen Produkts in heissem Dimethylformamid mit einem Gehalt von Ameisensäure mit Aktivkohle gerührt, filtriert und mit wässrigem Triäthylamin basisch gemaoht. Das Produkt wird abfiltriert· Es zersetzt bei 356 3570C.
Beispiel 7
Genäse Beispiel 5 unter Verwendung einer äquivalenten Menge p-Brompheaylaoetonitril anstelle des p-?luorphenylacetonitrils wird 2,7-Diamino-6~(p-brOmphenyl)pyrido^2,3-d/pyrimidin erhalten, daa bei 362 - 3630C zersetzt.
Beispiel 8
Gemäss Beispiel 5 unter Verwendung einer äquivalenten Menge 2,6-Dichlorphenylacetonitril anstelle des p-Pluorphenylacetonitrils wird 2,7-Diamino-6-(2,6-dichlorphenyl)pyrido/2,3-d7-pyrimidin erhalten, das bei321 - 3220C zersetzt.
009821/190Ö
Beispiel 9
Gemäss Beispiel 5 unter Verwendung einer äquivalenten Menge p-Methoxyphenylacetonitril anstelle des p-Fluorp]aenylaceto~ nitrile wird 2,7~Diamino-6-(p-metlioxyphenyl)pyrido/2j 3-d/-pyrimidin erhalten, das bei 327 - 3280C zersetzt« Diese freie Base wird mit Ameisensäure und mit Sulfaminsäure durch Umsetzung mit diesen Säuren in die entsprechenden Salze umgewandelte
Beispiel 10
Gemäss Beispiel 5 unter Verwendung einer äquivalenten Menge p-Methylthiophenylacetonitril anstelle des p-]?luorphenylacetonitrils wird 2,7-Diamino-6-(p-methylthiophenyl)pyrido/2,3-cJ7-pyrimidin erhalten.
Beispiel 11
Gemäss Beispiel 5 unter Verwendung einer äquivalenten Meng© 3-]?luor-4-methoxyphenyl-acetonitril anstelle des p-Fluorphenylacetonitrils, wird 2,7-Diamino-6-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-pyrido/2,3-d7pyrimidin erhalten.
Beispiel 12
Gemäss Beispiel 1 unter Verwendung einer äquivalenten Menge 3,4-Dimethoxyphenylacetonitril anstelle des Phenylacetonitrils wird 2,7-Diamino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrido/2,3-d/pyrimidin erhalten, das bei 3450C zersetzt.
Beispiel 13
Gemäss Beispiel 5 unter Verwendung einer äquivalenten Menge 3,4,5-Trimethoxyphenylacetonitril anstelle des p-Fluorphenyl-
009821/1960
acetonitrile wird 2,7-Diamino-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrido-/2,3-d/pyrimidin erhalten, das bei 290 - 2910O zersetzt·
Beispiel H
G-emäss Beispiel 5 unter Verwendung einer äquivalenten Menge p-Isobutoxyphenylaoetonitril anstelle des p-Fluorphenylacetonitrils wird 2,7-Diamino-6-(p-isobutoxyphenyl)pyrido</2J3-d7-pyrimidin vom I1· 309 - 3H0C erhalten.
Beispiel 15
Gemäss Beispiel 5 unter Verwendung einer äquivalenten Menge p-sek-Butoxyphenylaoetonitril anstelle des p-Fluorphenylacetonitrils wird 2,7-Diamino-6-(p-sek-butoxyphenyl)pyrido^2,3-d/-pyrimidin vom F. 310 - 313°ö erhalten·
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden· Eine Lösung von 2,7 g p-Hyclroxyphenylaoetonitril und 20 ml Dimethylformamid wird mit 1,0 g einer 55 #-igen Dispersion von flatriumhydrid in Mineralöl behandelt· Nachdem die Wasserstoffentwicklung aufgehört hat, werden 3,7 g sek-Butyljodid zugefügt und das erhaltene Gemisch 1 Std· gerührt.
Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt und ein Rückstand von p-(sek-Butoxy)phenylacetonitril erhalten, das ohne weitere Reinigung gebraucht werden kann·
Beispiel 16
Gemäss Beispiel 1 unter Verwendung einer äquivalenten Menge p-Aminophenylaoetonitril anstelle des Phenylacetonitril wird 2,7-Diamino-6-(p-aminophenyl)pyrido^2,3-d/pyrimidin erhalten· Diese Verbindung wird stur Reinigung in wässriger äthanoliioher
009821/1900
-H-
Salzsäure gelöst, mit Natriumhydroxid gefällt und aus wässrigem Äthanol kristallisiert. Die Verbindung zersetzt bei 319 - 32O0C.
Beispiel 17
Gemäss Beispiel 1 unter Verwendung einer äquivalenten Menge p-Dibutylaminophenylacetonitril anstelle des Pfaenylecetonitrils wird 2,7~Diamino-6-^p-( dibutylamino )plienyl/pyrido/2,3-d/pyrimi- din erhalten. Zur Reinigung wird das rohe Produkt aus Äthanol umkristallisiert. Es zersetzt bei 253 - 254°C# Das als Ausgangsmaterial verwendete p-Dibutylaminophenylacetonitril, Kp9 126 - 128°C/0,1 mm wird gemäss Chemical Abstractsf Bd9 53, Spalte 8125 (1959) erhalten, wobei anstelle des Ithyljodida eine äquivalente Menge Butyljodid verwendet wird©
Beispiel 18
Gemäss Beispiel 1 unter Verwendung einer äquivalenten Menge 4-Amino-2-dimethylamino-5-pyrimidiiicar'boxaldehyd anstelle des 2,4-Diamino-5-pyrimidincarboxaldehyds wird 7-Amino-2-(dimethylamino)-6-phenylpyrido^2,3-d7pyrimidin erhalten» Zur Reinigung wird die Verbindung in äthanolischem Eisessig gelöst und mit wässrigem Ammoniak gefällt* P. 245 - 2460C,
Beispiel 19
Gemäss Beispiel 1 unter Verwendung einer äquivalenten Menge 2-Pyridylacetonitril anateile des Phenylacetonitril wird 2,7-Diamino-6-(2-pyridyl)pyrido/2,3-d/pyrimidin erhalten. Zur Rei-> nigung wird die Verbindung in überschüssiger 2n-Salzsäure gelöst und die Lösung mit Aktivkohle behandelt, mit heissem Äthanol verdünnt und mit Natriumhydroxid basisoh gemacht· Das unlösliche Produkt wird abfiltriert unä hat einen Schmelzpunkt von 312 - 3130CU
009821/
Beispiel 20
Gemäss Beispiel 1 unter Verwendung einer äquivalenten Menge 3-Pyridylacetonitrils anstelle des Phenylacetonitril wird 2t7-Mamino-6-(3-pyridyl)pyrido/2,3-d7pyrimidin erhalten. Zur Reinigung wird die Verbindung in überschüssiger 2n-Salzsäure gelöst und die Lösung mit Aktivkohle behandelt, mit heissem Äthanol verdünnt und mit Natriumhydroxid basisch gemacht· Das unlösliche Produkt wird abfiltriert. Es zersetzt bei 317 319°C.
Beispiel 21
Gemäss Beispiel 1 unter Verwendung einer äquivalenten Menge 4-Pyridylacetonitril anstelle des'Phenylacetonitril wird 2,7-Diamino-6-(4-pyridyl)pyrido^2,3-d/pyrimidin erhalten. Das Dihydrochlorid dieser Verbindung mit einem Schmelzpunkt oberhalb 36O0C wird durch Kristallisieren der freien Base aus 2n-Salsssäure erhalten.
Beispiel 22
Eine Lösung von Natrium-2-äthoxyäthoxid wird aus 0,07 g Natrium und 30 ml 2-Äthoxyäthanol hergestellt und 1,61 g p-lthoxypheny!acetonitril und danach 1,38 g 2,4-Diamino-5-pyrimidincarboxaldehyd zugefügt. Das Gemisch wird 2 Std. am Rückfluss erhitzt und anschliessend abgekühlt und das unlösliche Produkt 2,7-Diamino-6-(p-äthoxyphenyl)pyrido^2,3-d/pyrimidin abfiltriert· Zur Reinigung wird das Produkt aus Dimethylformamid umkristallisiert. Der Schmelzpunkt der Hydratform beträgt 322 3250C.
Beispiel 23
Gemäss Beispiel 22 unter Verwendung einer äquivalenten Menge
009821/19Qd
p-Propoxyphenylacetonitril anstelle dea p-Äthoxyphenylacetonitrils wird 2,7-Diamino-6-(p-propqxyphenyl)pyrido/2,3-d/-pyrimidin vom F. 310 - 3120C erhalten·
Beispiel 24
Gemäss Beispiel 22 unter Verwendung einer äquivalenten Menge p-Isopropoxyphenylacetonitril anstelle des p-Äthoxyphenylacetonitrils wird 2,7-Diamino-6-(p-isopropoxyphenyl)pyrido/2,3-d/-pyrimidin vom P. 321 - 3230C erhalten·
Beispiel 25
Nach dem Verfahren von Beispiel 22 unter Verwendung einer äquivalenten Menge p-Butoxyphenylacetonitril anstelle des p-Äthoxyphenylacetonitrils wird 2,7-Diamino-6-(p-butoxyphenyl)-pyrido/2,3-d7pyrimidin vom F. 295 - 2980C erhalten.
Beispiel 26
Gemäss Beispiel 22 unter Verwendung einer äquivalenten Menge p-Dimethylaminophenylacetonitril anstelle des p-Athoxyphenylacetonitrils wird 2,7-Diamino-6-^p-(dimethylamine)phenyl/pyrido- ^2,3-d/pyrimidin erhalten. Das Produkt zersetzt bei 349 - 3510C.
Beispiel 27
Gemäss Beispiel 22 unter Verwendung einer äquivalenten Menge p-Diäthylaminophenylacetonitril anstelle des p-Äthoxyphenylacetonitrils wird 2,7-Diamino-6-/p-(diäthylamino Jphenyl/pyrido^, 3-d/-pyrimidin erhalten. Das Produkt zersetzt bei 344 - 3460C.
009821 /19Qd
Beispiel 28
Nach dem Verfahren von Beispiel 22 unter Verwendung einer äquivalenten Menge p-Dipropylaminophenylacetonitril anstelle des p-Äthoxyphenylaoetonitrils wird 2,7~Diamino-6-/p-(dipropylamino)ph«nyl/pyrido/2,3-d/pyrimidin vom F* 289 - 2910O erhalten. Das Ausgangsmaterial p-Dipropylaminophenylacetonitril, Kp. 1120C/ 1 mm wird durch Verwendung einer äquivalenten Menge Propyljodid · anstelle des Äthyljodids gemäss der Verfahrensweise in Chemical Abstracts, Bd. 53, Spalte 8125 (1959) erhalten.
Beispiel 29
Gemäss der Verfahrensweise von Beispiel 22 unter Verwendung einer äquivalenten Menge 2-Thienylacetonitril anstelle des p-Äthoxyphenylacetonitrils wird 2,7-Diamino-6-(2-thienyl)pyrido-/2,3-d/pyrimidin erhalten. Das Produkt zersetzt bei 315 - 317°C,
Beispiel 30
Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 22 unter Verwendung einer äquivalenten Menge 2-Purylacetonitril anstelle des p-lthoxyphenylacetonitrils wird 2,7-Diamino-6-(2-furyl)pyrido^2,3-d/-pyrimidin erhalten; das Produkt zersetzt bei 295 - 2970C.
Beispiel 31
Ein Gemisch aus 5,4 g Natriummethoxid, 11,3 g 4-Amino-2-(propylamine)-5-pyrimidincarboxaldehyd, 5f9 g Phenylacetonitril und 250 ml 2-lthoxyäthanol wird 2 Std· am Rückfluss erhitzt und abgekühlt. Das unlösliohe Produkt wird abfiltriert und ist 7-Amino-6-phenyl-2-(propylamino)pyrido^2,3-d/pyrimidin. Es zersetzt bei 265 - 2680C.
009821/1900
In gleicher Weise wird durch Verwendung einer äquivalenten Mengep-Methoxyphenylacetonitril anstelle des Phenylacetonitril 7-Amino-6-(p-methoxyphenyl)-2-(propylamino)pyrido/2,3-d/pyrimidin vom F. 269 - 270°β nach dem Umkristallisieren aus 2-Äthoxyäthanol erhalten·
Die Ausgangsmaterialien können wie folgt erhalten werden. Eine Lösung von 10,6 g 4-Amino-2-propylamino-5~pyrimidincarbonitril und 320 ml heissem Eisessig wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit 9,4 ml Phenylhydrazin behandelt. Das erhaltene Gemisch wird mit 1 g Raneynickel-Katalysator mit Wasserstoff bei Atmosphärendruck geschüttelt, bis 2,3 1 Wasserstoff absorbiert sind· Das Gemisch wird bis zum Lösen des Produkts erhitzt und durch Diatomeenerde filtriert« Das ausgefallene 4-Amino-2-propylamino-S-pyrimidincarboxaldehyd-phenylhydrazon-acetat wird auf einem Filter gesammelt. In ähnlicher Weise wird aus 4-Amino-2-dimethylamino-5-pyrimidincarbonitril als Produkt 4-Amino-2-dimethylamino-5-pyi'imidincarboxaldehyd-phenylhydrazon-acetat erhalten.
Eine Lösung von 13,2 g 4-Amino-2-propylamino-5-pyrimidincarboxaldehyd-phenylhydrazon-acetat, 7,35 g m-Nitrobenzaldehyd und 200 ml 50 $-iger Essigsäure wird 6 Std. am Rückfluss erhitzt, über Nacht abkühlen gelassen und anschliessend filtriert. Das Filtrat wird mit 100 ml Wasser verdünnt, mit Chloroform gewaschen, mit Aktivkohle gerührt und in überschüssige 10n-Fatriumhydroxidlösung von 0 bis 5 0 eingegossen. Es bildet sich unlösliches 4-Amino-2-propylamino-5-pyrimidincarboxaldehyd, das abfiltriert wird und nach der Umkristallisation aus Ammoniak enthaltendem Äthanol einen Schmelzpunkt von 146 - 1470O hat. In analoger Weise wird aus 4-Amino-2-dimethylamino-5-pyrimidincarboxaldehyd-phenylhydrazon-aoetat 4-Amino-2-dimethylamino- · 5-pyrimidincarboxaldehyd vom i1· 158 - 1590C hergestellt nach Umkristallisation aus Wasser,
009821 /19Qd
Beispiel 52
Ein Gemisch aus 8,7 g 2,4-Diamino-5-pyrimidincarboxaldehyd, 4,0 g Natrium-methoxid, 7,3 g 1-Pyrrolylacetonitril und 100 ml 2-Äthoxyä*hanol wird 1 Std. am Rückfluss erhitzt und abgekühlt. Es fällt unlösliches 2,7-Diamino-6-pyrrol-1-ylpyrido/2,3-d/-pyrimidin aus, das auf einem Filter gesammelt wird. Die Verbindung zersetzt bei 325 - 34O0C nach dem Umkristallisieren aus Äthanol·
Beispiel 33
Ein Gemisch aus 2,2 g 2,7-Diamino-6-(p-nitrophenyl)pyrido-Z213-d/pyrimidin, 30 ml Eisessig und 0,2 g 10 i» Palladium auf Aktivkohle als Katalysator wird mit Wasserstoff bei einem Wasserstoffdruck von 1 Atm bei 200C und anschliessend bei 6O0C geschüttelt, bis die Wasserstoffabsorption aufhört. Das Gemisch wird filtriert und das Piltrat auf ein Volumen von 4 ml eingeengt, mit 100 ml siedendem Äthanol verdünnt, zu einer klaren Lösung erhitzt und mit wässrigem Ammoniak basisch gemacht. Das Gemisch wird auf ein Volumen von 25 ml eingeengt, mit weiterem wässrigen Ammoniak behandelt und filtriert. Das auf dem Filter gesammelte Produkt ist 2,7-Diamino-6-(p-aminophenyl)pyrido- ^2,3-d/pyrimidin. Es zersetzt bei 319 - 32O0C nach einigen Umkristallisationen aus wässrigem Äthanol.
Die Salze der Verbindung mit Salzsäure und Zitronensäure werden durch Umsetzen der freien Base mit Salzsäure in Äther und mit Zitronensäure in Methanol hergestellt.
Beispiel 34
Eine Lösung von 1,0 g 2,7-Diamino-6-^p-(tetrahydropyran-2-yloxy)phenyl/pyridoi/2,3-d/pyrimidin und 15 ml 50 #~iger Ameisensäure wird auf Rückflusstemperatur erhitzt, auf 8O0C
009821 /1900
abgekühlt und mit 15 ml konzentriertem wässrigen Ammoniak in 50 ml warmem Äthanol verdünnt» Das Gemisch wird abgekühlt und das unlösliche p-(2,7-Diaminopyrido/2,3-d/pyrimidin-6-yl)phenol auf einem Filter gesammelt. Zur Reinigung wird die Verbindung aus 30 ml 65 $-igem Äthanol mit 3 ml konzentriertem wässrigen Ammoniak umkristallisiert. F. 3110C.
Das Hydrochlorid und das Zitrat werden durch Umsetzen der freien Base mit Salzsäure in Äther und mit Zitronensäure in Methanol erhalten. Die Natrium- und Kaliumsalze werden durch Umsetzen der freien Base (freies Phenol) mit Natriumhydroxid und Kaiiumhydroxid erhalten·
Die Ausgangsmaterialien können wie folgt erhalten werden. Eine Lösung von 1,3 g p-Hydroxyphenylacetonitril und 15 ml trockenem Äther wird mit 1,7 g Dihydropyran und anschliessend mit 0,2 g p-Toluolsulfonsäure behandelt. Das Gemisch wird 20 Std* gerührt, mit verdünnter Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft und ein Rückstand aus p-(Tetrahydropyran-2-yloxy)< phenylacetonitril erhalten. Eine Lösung von Natrium-2-äthoxyäthoxid (hergestellt aus 0,07 g Natrium und 30 ml 2-Äthoxyäthanol) wird mit 2,17 g p-(Tetrahydropyran-2-yloxy)phenylacetonitril und anschliessend mit 1,38 g 2,4-Diamino-5-pyrimidincarboxaldehyd behandelt. Das Gemisch wird 2 Std, am Rückfluss erhitzt und abgekühlt« Das unlösliche gebildete 2,7-Diamino-6-/p-(tetrahydropyran-2-yloxy)phenyl/pyrido/2,3-d/pyrimidin wird auf einem Filter gesammelt. Nach Umkristallisation aus Dimethylformamid zersetzt die Verbindung bei 2650C.
Beispiel 35
Zu 1,90 g 2,7-Diamlno-6-phenylpyrido^2,3-d/pyrimidin werden unter Rühren und Aussenkühlung zur Aufrechterhaltung einer Temperatur unter 200C 12,0 ml konzentrierter Schwefelsäure und anschliessend 1,01 g Kaliumnitrat langsam zugegeben. Das Gemisch
0 09821/190Ö
wird bei Raumtemperatur 4 Std. gerührt, auf zerstossenes Eis gegossen und mit wässrigem Ammoniak basisch gemacht. Das gebildete unlösliohe 2,7-"Diamino-6—(p—nitrophenyl)pyrido/2,3—d/— pyrimidin wird auf einem Filter gesammelt und mit Wasser gewaschen. Zur Reinigung wird die Verbindung aus einer Lösung von 50 ml Dimethylformamid und 15 ml 98 #-iger Ameisensäure umkristallisiert und das Produkt anachliessend 2 Std. mit Äthanol mit einem Ammoniakgehalt zur gewinnung der freien Base gerührt. Der Schmelzpunkt liegt über 36O0C.
Das Hydrochlorid und das Lactat der Verbindung werden durch Umsetzen der freien Base, mit Chlorwasserstoff in Äther und Milchsäure in wässrigem Äthanol hergestellt. M
Beispiel 36
Eine Lösung von 3 g 7-Amino-2-methoxy-6-(p--methoxyphenyl)-pyrido^2,3-d/pyrimidin und 30 ml 33 #-igem Methylamin in Äthanol wird in einem verschlossenem Rohr auf 15O0C 18 Std# erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und das gebildete unlösliche 7-Amino-6-(p-methoxyphenyl)-2~(methylamino) pyrido^/2,3-d/pyrimidin abfiltriert. F. 252 - 2540O nach Umkristallisation aus Dimethylformamid,
Analog wird durch Verwendung einer äquivalenten Menge (Q
Ammoniak anstelle des Methylamins 2,7-Diamino-6-(p-methoxyphenyl)pyrido/2,3-d/pyrimidin erhalten, das bei 327 - 3280C zersetzt.
Das Hydrochlorid und das SuIfamat werden durch Umsetzen der freien Base mit Chlorwasserstoff in Äther bzw» mit Sulfaminsäure in Wasser hergestellt.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden. Eine Lösung von ITatriumäthoxid (hergestellt aus 25 g Natrium und 600 ml Äthanol) wird zu 98,7 g Methylisoharnstoff-hydrochlorid zugefügt. Das Gemisch wird filtriert und das Piltrat mit 133 g
009321/1900
Ä'thoxymethylenmälononitril bei einer Temperatur unter 3O0G versetzt. Das Gemisch wird 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt, 3 Std« am Rückfluss erhitzt und abgekühlt« Das unlösliche gebildete 4-Amino-2-methoxy-5-pyrimidincarbonitril wird abfiltriert und getrocknet, F. 217 - 2190G. Eine Lösung aus 9,0 g dieses Produkts und 320 ml heissem Eisessig wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit 9,4 ml Pheny!hydrazin behandelt. Das erhaltene Gemisch wird mit 1 g Raneynickel als Katalysator mit Wasserstoff von Atmosphärendruck geschüttelt, bis 2,3 1 Wasserstoff absorbiert sind. Das Gemisch wird erhitzt, bis das Produkt gelöst ist und durch Diatomeenerde filtriert. Das ausfallende unlösliche 4-Amino-2-methoxy-5-pyrimidincarboxaldehyd-phenylhydrazon-acetat wird abfiltriert. Eine Lösung von 12,1 g dieses Produkts, 7,35 g m-Nitrobenzaldehyd und 200 ml 50 5^-iger Essigsäure wird 6 Std„ am Rückfluss erhitzt, über Nacht abkühlen gelassen und anschliessend filtriert. Das Filtrat wird mit 100 ml Wasser verdünnt, mit Chloroform gewaschen, mit Aktivkohle gerührt und in überschüssige lOn-Natriumhydroxidlösung von 0 bis 5 C eingegossen. Das gebildete unlösliche 4-Amino-2-methoxy-5-pyrimidincarboxaldehyd wird abfiltriert» F. 191 - 1920G. Eine Lösung von Natrium-2-äthoxyäthoxid wird aus 0,42 g Natrium und 180 ml 2-Äthoxyäthanol hergestellt und 6,9 g 4-Amino-2-methoxy-5-pyrimidincarboxaldehyd und 6,6 g p-Methoxypheny!acetonitril zugegeben. Das Gemisch wird 2 Std. am Rückfluss erhitzt und abgekühlt und das gebildete unlösliche 7-Amino-2-methoxy-.6-(p-methoxyphenyl)pyrido^2,3-d/pyrimidin abfiltriert. F. 230 2310C nach Umkristallisation aus wässrigem Dimethylformamidβ
Pat entans prüche
009821 / 19 OÖ

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. 2,7-Diamino-6-arylpyrido^2,3-d/pyrimidinverbindungen der allgemeinen Formel
    NR1R2
    1 2
    in der R und R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und Ar eine Thienyl-, Puryl-, Pyrrolyl- oder Pyridylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
    in der R , R und R jeweils ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkylthiogruppe, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe oder eine niedere Dialkylaminogruppe bedeuten, ist, sowie deren Salze.
    2· 217-Diamino-6-phenylpyrido/2,3-d/pyrimidin·
    3# Additionssalze von 2,7-Diamino-6-phenylpyrido^2f3-d/-pyrimidin mit Säuren.
    4. 2,T-Diamino-e-phenylpyrido^,3-d/pyrimidinsalz mit 2 Mol SuIfaminsäure·
    009821/1900
    180/887 - r-
    5. 2,7-Mamino-6-(p-methoxyphenyl)pyrido^2,3-d/pyrimidin·
    6. Additionssalze von 2,7-Diamino-6-(p-methoxyphenyl)pyrido- ^2,3-d/pyrimidin mit Säuren·
    7. Verfahren zur Herstellung der 2,7-Diamino-6-arylpyrido-
    /2j3-d/pyrimidinverbindungen nach Anspruch 1, dadurch g e k e raizeichnet, dass man ein 5-Pyrimidincarboxaldehyd der allgemeinen Formel
    R2R1N
    1 2
    in der R und R ein Waseerstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutent mit einem Arylacetonitril der allgemeinen Formel
    Ar CH2CN ,
    in der Ar die genannte Bedeutung hat, in Gegenwart einer Base umsetzt und das erhaltene Produkt als freie Base isoliert oder gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ein Salz überführt·
    8. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet! dass man als Base Natriumhydrid verwendet.
    9· Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base ein Alkalimetallalkoxid verwendet·
    10, Verfahren naeh Anspruch 7$ dadurch gekennzeichnet, dass man als Base das Natriumsalz von 2-Äthoxyäthanol verwendet»
    11· Verfahren zur Herstellung der 2,7-Diamino-6-arylpyrido» /2,3-d/pyrimidinverbindungen nach Anspruch 1, dadurch g e k e nn-
    009821/1900
    as
    zeichne ΐ, dass man ein in 2-Stellung substituiertes 7-Amino-6-arylpyrido^2,3-d/pyrimidin der allgemeinen Formel
    in der Ar die genannte Bedeutung hat und X ein Halogenatom, eine niedere Alkoxygruppe oder eine niedere Alkylthiogruppe bedeutet, mit Ammoniak oder einem Amin der allgemeinen Formel
    1 2
    R 1ETIiH ,
    1 2
    in der R und R die genannte Bedeutung haben, umsetzt und die erhaltene freie Base isoliert oder gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ein Salz überführt.
    12. Verfahren zur Herstellung der 2,7-Diamino-6-arylpyrido-/2,3-d/pyrimidinverbindungen naoh Anspruch 1, in deren allgemeiner Formel Ar ein substituierter Phenylrest 1st, wobei einer
    3 4. 5
    der Substituenten R , R^ und R eine Aminogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechende als Substituent eine Hitrogruppe enthaltende Verbindung mit einem Reduktionsmittel umsetzt und das Produkt in Form der freien Base isoliert oder gegebenenfalls in ein Salz überführt.
    13. Verfahren zur Herstellung der 2,7-3>iamino-6-arylpyrido-/2,3-d7pyrimidinverbindungen naoh Anspruch 1, in deren Formel Ar ein substituierter Phenylrest ist, wobei einer der Substitu-3 4- 5
    enten R , R und R eine Hydroxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechende Verbindung, in der der Substituent die allgemeine Formel AO- /Ln der A ein Tetrahydropyranyl^ st oder ein Tritylrest ist, mit einem sauren Hydrolysemittel umsetzt und das Produkt in Form der freien Base isoliert oder gegebenenfalls in ein Salz überführt.
    009821/1900
    18Ü7887
    14. Verfahren zur Herstellung der 2,7-Diamino-6-arylpyrido-,3-d/pyrimidinverbindungen nach Anspruch 1, in deren Formel
    Ar ein substituierter Phenylrest ist, wobei einer der Substitu-
    T, Α. ς
    enten R , R und R eine Nitrogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechende Verbindung, wobei der Substituent ein Wasserstoffatom ist, mit einem Nitriermittel umsetzt und das Produkt in Form der freien Base isoliert oder gegebenenfalls in ein Salz überführt.
    78XXVI
    0 9 8 2 1/19 0
DE19681807887 1967-11-09 1968-11-08 2,7-Diamino-6-arylpyrido [2,3-d] pyrimidinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung Pending DE1807887A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB51042/67A GB1171218A (en) 1967-11-09 1967-11-09 New Heterocyclic Amine Compounds and Methods for their Production

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE1807887A1 true DE1807887A1 (de) 1970-05-21

Family

ID=10458417

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19681807887 Pending DE1807887A1 (de) 1967-11-09 1968-11-08 2,7-Diamino-6-arylpyrido [2,3-d] pyrimidinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Country Status (10)

Country Link
US (1) US3534039A (de)
JP (4) JPS4826040B1 (de)
BE (1) BE723660A (de)
CH (1) CH500204A (de)
DE (1) DE1807887A1 (de)
ES (1) ES360000A1 (de)
FR (2) FR1594755A (de)
GB (1) GB1171218A (de)
NL (1) NL6815963A (de)
SE (1) SE340813B (de)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3939268A (en) * 1971-04-10 1976-02-17 Boehringer Ingelheim Gmbh 2,4-Diamino substituted pyridol(3,2-d)pyrimidine as antithrombotic agents
US4271164A (en) * 1979-04-16 1981-06-02 Warner-Lambert Company 6-Substituted-arylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-amines and derivatives
ES2146782T3 (es) * 1994-11-14 2000-08-16 Warner Lambert Co 6-aril-pirido(2,3-d)pirimidinas y naftiridinas para la inhibicion de la proliferacion celular inducida por la proteina tirosina quinasa.
IL115256A0 (en) * 1994-11-14 1995-12-31 Warner Lambert Co 6-Aryl pyrido (2,3-d) pyrimidines and naphthyridines and their use
US5620981A (en) * 1995-05-03 1997-04-15 Warner-Lambert Company Pyrido [2,3-D]pyrimidines for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation
IL117923A (en) * 1995-05-03 2000-06-01 Warner Lambert Co Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds
US5945422A (en) * 1997-02-05 1999-08-31 Warner-Lambert Company N-oxides of amino containing pyrido 2,3-D! pyrimidines
ES2235353T3 (es) * 1997-08-20 2005-07-01 Warner-Lambert Company Llc Naftridonas para inhibir la proteina tirasina quinasa y proliferacion celular mediada por la quinasa del ciclo celular.
US20050009849A1 (en) * 2003-01-03 2005-01-13 Veach Darren R. Pyridopyrimidine kinase inhibitors
FR2873118B1 (fr) * 2004-07-15 2007-11-23 Sanofi Synthelabo Derives de pyrido-pyrimidine, leur application en therapeutique
FR2887882B1 (fr) 2005-07-01 2007-09-07 Sanofi Aventis Sa Derives de pyrido[2,3-d] pyrimidine, leur preparation, leur application en therapeutique
FR2896246B1 (fr) * 2006-01-13 2008-08-15 Sanofi Aventis Sa Derives de pyrido-pyrimidone, leur preparation, leur application en therapeutique.
FR2910813B1 (fr) * 2006-12-28 2009-02-06 Sanofi Aventis Sa Nouvelle utilisation therapeutique pour le traitement des leucemies

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3021332A (en) * 1954-01-04 1962-02-13 Burroughs Wellcome Co Pyrido (2, 3-d) pyrimidine compounds and method of making

Also Published As

Publication number Publication date
JPS4821120B1 (de) 1973-06-26
JPS4821119B1 (de) 1973-06-26
NL6815963A (de) 1969-05-13
FR1594755A (de) 1970-06-08
JPS4826040B1 (de) 1973-08-03
FR8247M (de) 1970-10-12
CH500204A (fr) 1970-12-15
SE340813B (de) 1971-12-06
GB1171218A (en) 1969-11-19
JPS4826039B1 (de) 1973-08-03
ES360000A1 (es) 1970-06-16
US3534039A (en) 1970-10-13
BE723660A (de) 1969-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1807887A1 (de) 2,7-Diamino-6-arylpyrido [2,3-d] pyrimidinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1445904A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 4-Imidazolidon-Verbindungen
CH624937A5 (de)
CH385196A (de) Verfahren zur Herstellung analeptisch wirksamer N-substituierter Aminonorcamphanderivate
DE2225332A1 (de) 1 eckige Klammer auf 4 Hydroxy 3 (hydroxymethyl) phenyl eckige Klammer zu 1 hydroxy 2 aralkylaminoathane
EP0165322A1 (de) Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile
DE2421165A1 (de) N-substituierte dihydroxyphenylaethylamine
DE2625163A1 (de) Alpha-chlorcarbonsaeuren und verfahren zu ihrer herstellung
DE1214688B (de) Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 1-Phenyl-2-aminopropanen sowie deren nicht-toxischen Saeureadditionssalzen
DE2931255C2 (de)
AT219020B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten Amino-norcamphanderivaten sowie deren Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumverbindungen
DE2166327C3 (de) 3,4-Dihydro-2(1 H)-chinazolinone
DE2223193C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-benzylaminen
DE959097C (de) Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Diarylacetonitrilen
CH382181A (de) Verfahren zur Herstellung neuer substituierter 3,3,3-Triphenylpropylamine
AT250338B (de) Verfahren zur Herstellung neuer, basischer Derivate von substituierten Benzofuran-2-carbonsäuren und deren Salzen
DE1795309A1 (de) 2,4-Diamino-6-acylamino-chinazolinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
AT210404B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 2, 3-Diphenyl-propylaminen und deren Säureadditionssalzen
AT218520B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidin- und Tetrahydropyridinderivaten
AT273139B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 2,4,6-Triaminochinazolinen sowie von deren Säureadditionssalzen
AT341500B (de) Verfahren zur herstellung von 1- (4-amino-3,5-dihalogen-phenyl)-2-amino-athanolen-(1)
AT241441B (de) Verfahren zur Herstellung von N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure und deren Salzen
DE1445895C (de) Verfahren zur Herstellung von 2 Dehydroemetinderivaten
AT239779B (de) Verfahren zur Herstellung neuer basischer Äther von substituierten Hydroxybenzoesäureamiden und ihrer Salze bzw. quartären Ammoniumverbindungen
DE1620206C (de) N-Cyclopropylmethyl-6,14-endo-äthanotetrahydronororipavine und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen