DE1807887A1 - 2,7-Diamino-6-arylpyrido [2,3-d] pyrimidinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
2,7-Diamino-6-arylpyrido [2,3-d] pyrimidinverbindungen und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
8 MÜNCHEN 90
SCHWEIGERSTRASSE 8 28 06 91
1A-35 281
Beschreibung zu der Patentanmeldung
Parke, Davis & Company Joseph Oampau Avenue at the River D.etroit? Michigan, U,S#A.
betreffend
2,7-Diamino-6-arylpyrido/2,3-d/pyrimidinverbindungen und
Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue heterocyclische Aminverbindungen,
insbesondere neue 2,7-Diamino-6-arylpyrido/2,3-d/-pyrimidinverbindungen
und deren Salze sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen in Form der freien
Base besitzen die allgemeine Formel
NR1R2
1 2
in der R und R Wasaerstoffatome oder niedere Alkylgruppen und Ar eine Thionyl-, 3?uryl-, Pyrrolyl- ader Pyridylgruppe
in der R und R Wasaerstoffatome oder niedere Alkylgruppen und Ar eine Thionyl-, 3?uryl-, Pyrrolyl- ader Pyridylgruppe
-2-
000821/1900
oder eine Gruppe der Formel
in, der
4- 5
R Tand R Wasserstoffatome, niedere Alkylgruppeng
R Tand R Wasserstoffatome, niedere Alkylgruppeng
niedere Alkoxygruppen, niedere Alkylthiogruppenj, Halogenatomej
Hydroxygruppen, litrogruppenf Aminogruppen oder niedere Dialkylaminogruppen
bedeuten. Die niederen. Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthiogruppen
sind solche mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest und stellen vorzugsweise Methylgruppen, Methosygruppen
und Methylthiοgruppen dar»
Erfindungsgemäss werden die Verbindungen und deren Salze
durch Umsetzen einer iJ-Pyrimidincarboxaldehydverbindung der allgemeinen
Formel
? 1
RTl If
CHO
1 2
in der R und R die genannte Bedeutung haben, mit einer Aryl
aoetonitrilverbindung der allgemeinen Formel
κ>· in der Ar die genannte Bedeutung hat, in Gegenwart einer Base
^ und anechliessender Isolierung des Produkts unmittelbar als freie
*"*■ Base oder als Phenolat oder nach einer Behandlung mit einer Säure
«c* als Additionssalz mit dieser Säure hergestellt« Beispiele geeigneter
Basen, die zur Durchführung des Verfahrens verwendet
werden können sind Natriumhydrid und Alkalinaetallalkoxide® Das
Natriumsalz von 2-Ä'thoxyäthanol (Natrium-2-äthoxyäthoxid) ist
dabei bevorzugt· Beispiele geeigneter Lösungsmittel für die Verwendung im erfindungsgemessen Verfahren sind niedere Alkenole,
niedere Alkoxyalkanole, Nitrobenzol, Dimethylsulfoxid und tertiäre
Amide. Das bevorzugte Lösungsmittel ist 2-Äthoxyäthanol,
Gewöhnlich wird das 5-Pyrimidincarboxalkdehyd und das Arylacetonitril
in etwa äquimolaren Mengen verwendet, obwohl gewünschtenfalls
ein massiger Überschuss jeder dieser Verbindungen verwendet werden kann. Reaktionszeit und -temperatur sind nicht besonders
kritisch. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen etwa 80 und 1500C oder bei Rückflusstemperatur des
Lösungsmittels 1 bis 6 Std. durchgeführt. Bei Verwendung des bevorzugten
Lösungsmittels 2-Äthoxyäthanol bei Rückflusstemperatur ist die Reaktion im wesentlichen innerhalb von 2 Std. beendet.
Das Produkt wird unmittelbar aus dem basischen Reaktionsgemisch als freie Base oder Phenolatsalz oder nach weiterer Behandlung
mit einer Säure als Additionssalz dieser Säure isoliert.
Nach einem zweiten Verfahren können die erfindungsgemäasen
Verbindungen durch Umsetzen einer in 2-Stellung substituierten 7-Amino-6-arylpyrido^2,3-d/pyrimidinverbindung der allgemeinen
Formel
in der Ar die genannte Bedeutung hat und X ein Halogenatom, ein niederer Alkoxyrest oder ein niederer Alkylthiorest bede\itet,
mit Ammoniak oder einem Amin der allgemeinen Formel
R1R2NH ,
n werden
in der R und R*" die genannte Bedeutung haben, hergestellt^ Ue
eine gute Ausbeute des Produkts in einem grossen Bereich von Reaktionsbedingungen zu erzielen, ist bevorzugt, dass keiner der
009821/1900
•χ 4 5
Substituenten R , R und R , falls solche Substituenten in der Gruppe Ar vorliegen, einen niederen Alkylthiorest oder ein Halogenatom bedeutet· Geeignete Lösungsmittel für die Umsetzung sind relativ wenig reaktive Lösungsmittel wie Äthanol, wässriges Äthanol, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, !Toluol, Xylol, Chloroform und Dimethylformamid, Insbesondere in den lallen,
Substituenten R , R und R , falls solche Substituenten in der Gruppe Ar vorliegen, einen niederen Alkylthiorest oder ein Halogenatom bedeutet· Geeignete Lösungsmittel für die Umsetzung sind relativ wenig reaktive Lösungsmittel wie Äthanol, wässriges Äthanol, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, !Toluol, Xylol, Chloroform und Dimethylformamid, Insbesondere in den lallen,
1 2
wenn die Verbindung R R NH ein höher siedendes Amin ist, kann ein Überschuss dieses Amins als Lösungsmittel verwendet werden.
wenn die Verbindung R R NH ein höher siedendes Amin ist, kann ein Überschuss dieses Amins als Lösungsmittel verwendet werden.
Es wird wenigstens die berechnete Menge, vorzugsweise ein grosser
12
Überschuss der Verbindung R R NH verwendet» Reaktionszeit und -temperatur können über einem relativ grossen Bereioh schwanken· Im allgemeinen wird die Umsetzung bei einer Temperatur von etwa 35 bis 1750O 1 bis 48 Std. durchgeführt. Wenn einer der Reaktionsteilnehmer Ammoniak oder ein niedrig siedendes Amin ist, wird die Umsetzung gewöhnlich in einem verschlossenen Reaktionsbehälter durchgeführt. Ist einer der Reaktionsteilnehmer ein höher siedendes Amin, so wird die Umsetzung gewöhnlich bei Rückfluss temperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Das Produkt wird aus dem Reaktionsgemisch in form der freie Base, als Phenolate al ζ oder als Additionssalz mit einer Säure isoliert, wotei der pH-Wert nach Bedarf eingestellt wird.
Überschuss der Verbindung R R NH verwendet» Reaktionszeit und -temperatur können über einem relativ grossen Bereioh schwanken· Im allgemeinen wird die Umsetzung bei einer Temperatur von etwa 35 bis 1750O 1 bis 48 Std. durchgeführt. Wenn einer der Reaktionsteilnehmer Ammoniak oder ein niedrig siedendes Amin ist, wird die Umsetzung gewöhnlich in einem verschlossenen Reaktionsbehälter durchgeführt. Ist einer der Reaktionsteilnehmer ein höher siedendes Amin, so wird die Umsetzung gewöhnlich bei Rückfluss temperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Das Produkt wird aus dem Reaktionsgemisch in form der freie Base, als Phenolate al ζ oder als Additionssalz mit einer Säure isoliert, wotei der pH-Wert nach Bedarf eingestellt wird.
Viele der für die genannten Verfahren verwendeten Ausgangsmaterialien
sind bekannt und andere können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. p-Alkoxy-phenylacetonitrile
können durch Umsetzung von p-Hydroxyphenylacetonitril mit niederem
Alkylhalogeniden in Gegenwart von Natriumhydrid hergestellt
-cjarbonitril
werden,4-Amino-2-Biethoxy-5r-pyrimJdirvwird durch Umsetzen von
Methylisoharnstoff mit Äthoxymethylenmalononitril in Gegenwart von Natriumäthoxid hergestellt und durch Hydrieren in Essigsäure
in Gegenwart von Phenylhydrazin in das 4-Amino-2-methoxy-5-pyrimidincarboxaldehyd-phenylhydrazon-acetat
überführt. Die letztgenannte Verbindung Mird mit m-Nitr©benzaldehyd in wässriger
Essigsäure erhitzt und das Produkt basisch gemacht und 4-Amino-2-methoxy-5-pyrimidincarboxaldehyd gewonnen. Diese Verbindung
wird mit p-Methoxyphenylacetonitril in Gegenwart von
Natrium-2-äthoxyäthoxid umgesetzt und 7-Amino-2-methoxy-6-
009621/1900
(p-methoxyphenyl)pyrido^2,3-d/-pyrimidin erhalten· Nach ähnlichen
Verfahrensweisen werden verschiedene 4-Amino-2-amino-5-pyrimidincarboxaldehyde
aus den entsprechenden 4-Amino-2-amino-5-pyrimidincarbonitrilen hergestellt. Andere Ausgangsmaterialien
können durch Modifikationen der genannten Verfahrensweisen hergestellt werden.
Nach einem weiteren Verfahren gemäss der Erfindung können
•κ die Verbindungen, in deren Formel einer der Substituenten R ,
A c
R^". und R^ eine Aminogruppe ist, duroh Umsetzen einer Verbindung,
in der der entsprechende Substituent eine Nitrogruppe ist, mit einem Reduktionsmittel hergestellt werden. Um konkurrierende
Nebenreaktionen zu vermeiden, ist im allgemeinen bevorzugt, dass keiner der restlichen Substituenten R , R und R^ niedere Alkylthioreste
oder Halogenatome darstellen. Beispiele geeigneter Reduktionsmittel sind Eisen in Essigsäure, Eisen, Zinn oder
Zinn-II-chlorid in Salzsäure, Zink in wässriger Natronlauge und
Zink- oder Aluminiumamalgam in Äthanol« Andere geeignete Reduktionsmittel sind Wasserstoff in Gegenwart von Raneyniokel oder
Edelmetallkatalysatoren. Ein oder mehrere weitere Lösungsmittel wie Wasser, ein niederer Alkenol, Diäthylenglykol, Dioxan, Tetrahydrofuran,
Dimethylformamid oder Essigsäure können vorhanden sein. Reaktionszeit und -temperatur hängen etwas von den gewählten
Reaktionsteilnehmern ab# Im allgemeinen wird die Reaktion
bei einer Temperatur von 0 bis 15O0O 10 Min. bis 4 Std# durohgeführt.
Bei der katalytischen Hydrierung betragen die üblichen Reaktionsbedingungen 15 bis 600O und 1 bis 5 Atmosphären Wasserstoffdruck
einer Reaktionszeit bis zu einigen Stunden oder bis die berechnete Wasserstoffmenge absorbiert ist. Bei der Verwendung
von Eisen in Essigsäure als Reduktionsmittel, als repräsentativer Vertreter der chemischen Reduktionsmittel, liegen
die üblichen Reaktionsbedingungen bei 500O bis Rückfluestemperatur
in einer Reaktionszeit von 10 Hin« bis 4 Std», vorzugsweise
bei 1/2 Std. bis 2 Std. bei 75 bis 10O0O. Das Reduktionsmittel
wird vorzugsweise im Überschuss verwendet, aueser in den
fällen, wobei das Ausgangematerial andere reduzierbare Gruppen enthält, wobei die Menge des Reduktionsmittels auf die berechnete
Menge beschränkt ist und die Reaktionsbedingungen so gewählt
009821/1000
werden, dass die Umsetzung "bei relati¥ milden Bedinguagen durohgeführt
wird. Das Produkt wird aus dem aeaktion.ag©miscii als freie
Base, als Phenolatsalz oder Additionasalz mit'einer Säure »ach
der notwendigen pH-Wert-Einstellung isoliert»
Nach einem weiteren erfindiingsgemässen Verfahren, lEönnen die
Verbindungen, in deren Formel einer der Subetittaenten. R , 1 und
R* eine Hydroxygruppe darstellt, duroii Umsetzen einer Yertendung,
in der der entsprechende Substituent der allgemeinen formel AO-entsprioht,
wobei A eine Tetrahydropyranyl- oder Tritylgruppe
(auoh als !Eriphenylmethylgruppe bekannt) bedeutet; mit einem
sauren Hydrolyaiermittel hergestellt -werden.» Beispiele geeigneter
Hydrolysiermittel sind wässrige Aiieisensäiare und wässrige
Mineralsäuren wie verdünnte Schwefelsäure oder verdünnte Salzsäure* Ein zusätzliches Lösungsmittel ist notwentigf jedoch kann
gewünsehtenfalls ein Lösungsmittel, ζ«Β· ein niederer Alkane1,
Aceton, Tetrahydrofuran, Ithylenglykol oder Dioxan verwendet
werden. Im allgemeinen wird die Hydrolyse bei Temperaturen im Bereich von 0 bis 10O0O oder bei Hüekflusstemperatur einige Minuten
bis 1 Stunde durchgeführt· Bevorzugte Heaktionsbedingungen
sind die Verwendung siedender wässriger Ameisensäure während einer Zeitdauer von etwa 5 Min. Die Reaktionszeiten und -tempera
türen, die drastischer als notwendig sind, werden vermieden, besonders wenn das Ausgangsmaterial andere hydrolyseempfindliche
Gruppen enthält· Das Produkt wird aus dem Reaktionsgemisch in Form der freien Base, als Phenolatsalz oder als Additionssalz
mit einer Säure nach Einstellung des pH-Wertes nach den Erfordernissen isoliert·
Ausgangematerialien, die in diesem Verfahren verwendet werden, können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. ι
Beispielsweise wird p-Hydrophenylacetonitril mit Dihydropyran
in Gegenwart von p-Toluolaulfonsäure umgesetzt und das erhaltene
p-(Tetrahydropyran-2-yloxy)phenylaoetonitril mit 2,4-Diamino-5-pyrimidinoarboxaldehyd
in Gegenwart von Hatrium-2-äthoxyäthoxid zum 2,7-Diamino-6-^p-(tetrahydropyran-2-yloxy)phenyl/-pyrido^2,3-d7pyrimidin
umgesetzt·
009321/1900
Sohliesslioh können gemäss einem weiteren erfindungsgemässen
Verfahren die Verbindungen, in deren Formel einer der Substituenten R , R^ und R"^ eine Nitrogruppe darstellt, durch Umsetzen
einer Verbindung, in der der entsprechende Substituent ein Wasserstoffatom
ist, mit einem Nitriermittel hergestellt werden.
Um konkurrierende Nebenreaktionen zu vermeiden wird gewöhnlich
3 4. 5 bevorzugt, dass die verbleibenden Substituenten R , R oder R
ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere AIkoxygruppe
oder Halogenatom bedeuten. Beispiele geeigneter Nitriermittel sind Alkalimetallnitrate in Gegenwart von Schwefelsäure, '
konzentrierte Salpetersäure, Stickstofftetroxyd und Salpetersäure-Sohwefelsäure-Gemische·
Bevozugte Nitriermittel sind Kaliumnitrat oder Natriumnitrat in Gegenwart von Schwefelsäure.
Die Schwefelsäure oder eine andere anwesende Säure dient als Lösungsmittel, weshalb gewöhnlich kein weiteres Lösungsmittel
verwendet wird. Gewöhnlich wird entweder die berechnete Menge oder ein leichter Überschuss des Nitriermittels verwendet« Grössere
Überschüsse des Nitriermittels werden gewöhnlich vermieden. Sie Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur oder darunter
und vorzugsweise innerhalb des Bereiohes von 10 bis 2O0C bei
einer Reaktionszeit von 5 Hin. bis 1 Std. durchgeführt. Falls gewünscht,
kann die Umsetzung längere Zeit fortgesetzt werden, damit eine vollständigere Reaktion erzielt wird. Bas Produkt wird
aus den Reaktionsgemisch in Form der freien Base, als Phenolatsal«
oder als Additionssalz Bit einer Säure nach der notwendigen Einstellung des pH-Wertes isoliert·
Sie erfindungsgemässen Verbindungen bilden, wenn sie als
freie Basen vorliegen, mit vielen anorganischen und organischen Säuren Additionssalze· Pharmakologiech unbedenkliche Additionssalze sind die Salze v#n Säuren wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoff
säure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure,
Salicylsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Glukonsäure, Ascorbinsäure und p-Aminobenzoesäure. Soweit die erfindungsgemässen Verbindungen
Phenole darstellen, wobei in ihrer Formel einer der Substituenten R5, R^ und R* Hydroxygruppen sind, bilden/mit vielen
009021/1960
Basen, Phenolatsalze, ζ*Β9 mit latriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd
und Cholin· Die freien Basen und ihre Salze sind durch Einstellung
des pH-Wertee ineinander umwandelbar,, Ihre Löslichkeitseigenschaften
sind unterschiedlich, jedoch im allgemeinen sind sie für die erfindungsgemässen Zwecke in gleicher Weise brauchbar.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung sind als Arzneimittel,,
insbesondere als Diuretika brauchbar« Sie rufen eine erhöhte Aus-
wo scheidung von Wasser und Natrium hervor^ -eime "bei der Einfluss
auf/föaliuniausscheidung gering oder nicht vorhanden ist«, Die erfindungsgemässen
Verbindungen wirken nach der oralen Verabreichung, können jedoch auch parenteral Yerabreicht werden, falls
dies gewünscht ist· Ihre Aktivität als Diuretika kann durch
standardisierte biologische -Prüfungen für Binretika gemessen
werden. Beispielsweise wird eine erfindungsgemässe Verbindung
oral zusammen mit Kochsalzlösung an Ratten verabreicht, die vorher
18 Std· ohne Nahrung und Wasser geblieben waren« Bs wurde das Urinvolumen} die Natriumausscheidung, die Kaliumausscheidung
während der 5 Std. gemessen, die auf die Verabreichung des Mittels folgten, und mit entsprechenden Vergleiohswerten bei Ratten
verglichen, die lediglich Kochsalzlösung ohne Versuchsverbindung erhalten hatten« !fach diesem Verfahren wurden bei 2,7-Diamino-6-phenylpyrido^/2,3-d7pyrimidin,
einer representativen Verbindung
gemäss der Erfindung in einer Verabreichungsdosis von 20 mg/kg
folgende Werte gefunden? Urinvolumen 43,4 ml/kg (Vergleichswert 11,5 ml/kg){ Natrium-Exkretion 7,8 Milliäquivalente/kg (Vergleichswert
1,9 Milliäquivalente/kg)j Kalium-Exkretion 0,6 Milliäquivalente/kg
(Vergleichswerfc 0,6 Milliäquivalente/kg)e Bei
2,7-Diamino-6-(p-methoxyphenyl)pyrido</2,3-d/pyrimidin, einer
weiteren bevorzugten Verbindung gemäss der Erfindung in einer Dosis von 20 mg/kg wurden folgende Werte gefunden! Urinvolumen
44,0 ml/kg (Vergleichswert 10,0 ml/kg); Natrium-Exkretion 7,7
Milliäquivalente/kg (Vergleichswert 1,6 Milliäquivalente/kg)?
Kalium-Exkretion 0,6 Milliäquivalente/kg (Vergleichswert 0,5
Milliäquivalente/kg), Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemässen Verbindungen ist der, dass ihre Antifolsäure-Wirkung lediglich
in einem niedrigen Bereich liegt·
9821/1900
1 1"" ■' !1I!"' "U1H1I!
- 9 Die Erfindung wird durch folgende Beispiele näher erläutert·
Es wird eine Lösung von Natrium-2-äthoxyäthoxid aus 0,14 g
Natrium und 60 ml 2-Äthoxyäthanol hergestellt und 2,07 g 2,4-Diamino-5-pyrimidincarboxaldehyd
und 1,76 g Phenylacetonitril zugefügt· Das Gemisch wird 2 Std# am Rückfluss Erhitzt und gekühlt
und das unlösliche Produkt 2,7-Diamino-6-phenylpyrido- ^2,3-d/pyrimidin abfiltriert. Zur Reinigung wird das Produkt in
der heissen Lösung von 100 ml Dimethylformamid und 20 ml Eisessig
gelöst und die Lösung mit Aktivkohle gerührt und filtriert· Das PiItrat wird durch Zugabe einer Lösung von 40 ml konzentriertem
wässrigen Ammoniak in 100 ml Dimethylformamid basisch gemacht· Es werden weitere 100 ml Wasser zugefügt und nach vollständiger
Kristallisation des Produkts dieses auf einem Filter gesammelt, ϊ1 317 - 318°C·
Ein Gemisch aus 2,37 g der freien Base und 0,48 g Schwefelsäure in 50 ml 50 #-igem wässrigem Äthanol wird zu einer klaren
Lösung erhitzt und abktthlen gelassen· Das ausgefallene unlösliche
Produkt wird abfiltriert, mit Wasser, mit Äthanol und mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet» Es stellt das hydratisierte
Salz mit 1/2 Mol Schwefelsäure dar und zersetzt bei 229 - 2310C
Ein Gemisch von 2,37 g der freien Base und 50 ml 50 ji-iger
wässriger Ameisensäure wird au einer klaren Lösung erhitzt und
abkühlen gelassen« Das ausfallende unlösliche Produkt wird abfiltriert,
mit Wasser, Äthanol und Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet· Das Salz kristallisiert mit 1 Mol Ameisensäure
und zersetzt bei 319 - 3220C,
Ein Gemisch aus 1,0 g der freien Base, 2 ml 85 ?f~iger Milchsäure
und 20 ml 50 #-igem wässrigen Äthanol wird zum Sieden erhitzt
und heiss filtriert· Das filtxat wird abgekühlt und das
unlösliche Milchsäuresalz auf einem filter gesammelt. Wird
009821/1900
- ίο -
anstelle der Milchsäure 2 g d-Weinsäure verwendet9 so wird ein,
Produkt mit einem Mol Weinsäure vom Ϊ. 190 - 1930G erhalten.
Ein Gemisch aus 2,4 g der freien Base, 4,8 g Sulfaminsäure
und 25 ml Wasser wird zu einer klaren, lösung erhitzt und abgekühlt.
Das ausfallende unlösliche Produkt wird abfiltriert, mit Äthanol und Äther gewaschen und getrocknet* Es stellt ein
hydratisiertes Salz mit 2 Mol Sulfaminsäure dar8 F· oberhalb
3O5°O.
G-emäss Beispiel 1, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten
Menge o-Methylphenylacetonitril anstelle des Phenylacetonitril
wird 2l7~Diamino-6-(o-tolyl)pyrido/2,3-dy'pyrimidin erhatfcen·
Zur Reinigung wird das rohe Produkt in überschüssiger
2n-Salzsäure gelöst und die Lösung mit Aktivkohle gerührt, filtriert, mit heissem Äthanol verdünnt, mit wässrigem Ammoniak
basisch gemacht und abfiltriert„ Der Schmelzpunkt beträgt 300 302°Ce
Gemäss Beispiel 2 unter Verwendung einer äquivalenten Menge
m-Methylphenylacetonitril anstelle des o-Methylphenylacetonitrile
wird 2,7-DiaiainQ-6<- (m-tolyl} pyrido/2,3-d/pyrimidinj
F. 297 - 2990C erhalten.
Gemäss Beispiel 2 unter Verwendung einer äquivalenten Menge
p-Methylphenylacötonitril anstelle dee* o~Methylphenylacetonitrils
und von Sn-Salzsäure anstelle der 2n-Salzsäure bei der
Reinigungsstufe wird 2,7-Diamino-6~(p-tolyl)pyrido/2,3-d/pyrimidinj
Ϊ. 332 - 3340G erhalten.
009821/190$
- .11 -
Gemäss Beispiel 1 unter Verwendung einer äquivalenten Menge
p-Fluor/phenylacetonitril anstelle des Phenylacetonitril wird
2,7-Diamino-6-(p-fluorphenyl)pyrido^2,3-d/pyrimidin erhalten.
Zur Reinigung wird eine Lösung des rohen Produkts in ^heissem
Dimethylformamid mit Aktivkohle gerührt, filtriert und mit Wasser verdünnt. Das unlösliche Produkt wird gesammelt und zersetzt
bei 340 - 3410C.
Gemäss Beispiel 1 unter Verwendung einer äquivalenten Menge p-Chlorphenylaoetonitril anstelle des Phenylacetonitrils wird
2,7-Diamino-6-(p-ohlorphenyl)pyrido^2,3-d/pyrimidin erhalten.
Zur Reinigung wird eine lösung des rohen Produkts in heissem Dimethylformamid mit einem Gehalt von Ameisensäure mit Aktivkohle
gerührt, filtriert und mit wässrigem Triäthylamin basisch gemaoht. Das Produkt wird abfiltriert· Es zersetzt bei 356 3570C.
Genäse Beispiel 5 unter Verwendung einer äquivalenten Menge p-Brompheaylaoetonitril anstelle des p-?luorphenylacetonitrils
wird 2,7-Diamino-6~(p-brOmphenyl)pyrido^2,3-d/pyrimidin erhalten,
daa bei 362 - 3630C zersetzt.
Gemäss Beispiel 5 unter Verwendung einer äquivalenten Menge
2,6-Dichlorphenylacetonitril anstelle des p-Pluorphenylacetonitrils
wird 2,7-Diamino-6-(2,6-dichlorphenyl)pyrido/2,3-d7-pyrimidin
erhalten, das bei321 - 3220C zersetzt.
009821/190Ö
Gemäss Beispiel 5 unter Verwendung einer äquivalenten Menge p-Methoxyphenylacetonitril anstelle des p-Fluorp]aenylaceto~
nitrile wird 2,7~Diamino-6-(p-metlioxyphenyl)pyrido/2j 3-d/-pyrimidin
erhalten, das bei 327 - 3280C zersetzt« Diese freie Base wird mit Ameisensäure und mit Sulfaminsäure durch Umsetzung
mit diesen Säuren in die entsprechenden Salze umgewandelte
Gemäss Beispiel 5 unter Verwendung einer äquivalenten Menge
p-Methylthiophenylacetonitril anstelle des p-]?luorphenylacetonitrils
wird 2,7-Diamino-6-(p-methylthiophenyl)pyrido/2,3-cJ7-pyrimidin
erhalten.
Gemäss Beispiel 5 unter Verwendung einer äquivalenten Meng©
3-]?luor-4-methoxyphenyl-acetonitril anstelle des p-Fluorphenylacetonitrils,
wird 2,7-Diamino-6-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-pyrido/2,3-d7pyrimidin
erhalten.
Gemäss Beispiel 1 unter Verwendung einer äquivalenten Menge 3,4-Dimethoxyphenylacetonitril anstelle des Phenylacetonitrils
wird 2,7-Diamino-6-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrido/2,3-d/pyrimidin
erhalten, das bei 3450C zersetzt.
Gemäss Beispiel 5 unter Verwendung einer äquivalenten Menge 3,4,5-Trimethoxyphenylacetonitril anstelle des p-Fluorphenyl-
009821/1960
acetonitrile wird 2,7-Diamino-6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrido-/2,3-d/pyrimidin
erhalten, das bei 290 - 2910O zersetzt·
G-emäss Beispiel 5 unter Verwendung einer äquivalenten Menge
p-Isobutoxyphenylaoetonitril anstelle des p-Fluorphenylacetonitrils
wird 2,7-Diamino-6-(p-isobutoxyphenyl)pyrido</2J3-d7-pyrimidin
vom I1· 309 - 3H0C erhalten.
Gemäss Beispiel 5 unter Verwendung einer äquivalenten Menge p-sek-Butoxyphenylaoetonitril anstelle des p-Fluorphenylacetonitrils
wird 2,7-Diamino-6-(p-sek-butoxyphenyl)pyrido^2,3-d/-pyrimidin
vom F. 310 - 313°ö erhalten·
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden· Eine
Lösung von 2,7 g p-Hyclroxyphenylaoetonitril und 20 ml Dimethylformamid
wird mit 1,0 g einer 55 #-igen Dispersion von flatriumhydrid
in Mineralöl behandelt· Nachdem die Wasserstoffentwicklung
aufgehört hat, werden 3,7 g sek-Butyljodid zugefügt und
das erhaltene Gemisch 1 Std· gerührt.
Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem
Druck eingeengt und ein Rückstand von p-(sek-Butoxy)phenylacetonitril
erhalten, das ohne weitere Reinigung gebraucht werden kann·
Gemäss Beispiel 1 unter Verwendung einer äquivalenten Menge
p-Aminophenylaoetonitril anstelle des Phenylacetonitril wird
2,7-Diamino-6-(p-aminophenyl)pyrido^2,3-d/pyrimidin erhalten·
Diese Verbindung wird stur Reinigung in wässriger äthanoliioher
009821/1900
-H-
Salzsäure gelöst, mit Natriumhydroxid gefällt und aus wässrigem
Äthanol kristallisiert. Die Verbindung zersetzt bei 319 - 32O0C.
Gemäss Beispiel 1 unter Verwendung einer äquivalenten Menge
p-Dibutylaminophenylacetonitril anstelle des Pfaenylecetonitrils
wird 2,7~Diamino-6-^p-( dibutylamino )plienyl/pyrido/2,3-d/pyrimi-
din erhalten. Zur Reinigung wird das rohe Produkt aus Äthanol umkristallisiert. Es zersetzt bei 253 - 254°C# Das als Ausgangsmaterial verwendete p-Dibutylaminophenylacetonitril, Kp9
126 - 128°C/0,1 mm wird gemäss Chemical Abstractsf Bd9 53,
Spalte 8125 (1959) erhalten, wobei anstelle des Ithyljodida
eine äquivalente Menge Butyljodid verwendet wird©
Gemäss Beispiel 1 unter Verwendung einer äquivalenten Menge
4-Amino-2-dimethylamino-5-pyrimidiiicar'boxaldehyd anstelle des
2,4-Diamino-5-pyrimidincarboxaldehyds wird 7-Amino-2-(dimethylamino)-6-phenylpyrido^2,3-d7pyrimidin erhalten» Zur Reinigung
wird die Verbindung in äthanolischem Eisessig gelöst und mit wässrigem Ammoniak gefällt* P. 245 - 2460C,
Gemäss Beispiel 1 unter Verwendung einer äquivalenten Menge 2-Pyridylacetonitril anateile des Phenylacetonitril wird 2,7-Diamino-6-(2-pyridyl)pyrido/2,3-d/pyrimidin erhalten. Zur Rei->
nigung wird die Verbindung in überschüssiger 2n-Salzsäure gelöst und die Lösung mit Aktivkohle behandelt, mit heissem
Äthanol verdünnt und mit Natriumhydroxid basisoh gemacht· Das unlösliche Produkt wird abfiltriert unä hat einen Schmelzpunkt
von 312 - 3130CU
009821/
Gemäss Beispiel 1 unter Verwendung einer äquivalenten Menge
3-Pyridylacetonitrils anstelle des Phenylacetonitril wird
2t7-Mamino-6-(3-pyridyl)pyrido/2,3-d7pyrimidin erhalten. Zur
Reinigung wird die Verbindung in überschüssiger 2n-Salzsäure gelöst und die Lösung mit Aktivkohle behandelt, mit heissem
Äthanol verdünnt und mit Natriumhydroxid basisch gemacht· Das unlösliche Produkt wird abfiltriert. Es zersetzt bei 317 319°C.
Gemäss Beispiel 1 unter Verwendung einer äquivalenten Menge 4-Pyridylacetonitril anstelle des'Phenylacetonitril wird
2,7-Diamino-6-(4-pyridyl)pyrido^2,3-d/pyrimidin erhalten. Das
Dihydrochlorid dieser Verbindung mit einem Schmelzpunkt oberhalb 36O0C wird durch Kristallisieren der freien Base aus 2n-Salsssäure
erhalten.
Eine Lösung von Natrium-2-äthoxyäthoxid wird aus 0,07 g Natrium und 30 ml 2-Äthoxyäthanol hergestellt und 1,61 g
p-lthoxypheny!acetonitril und danach 1,38 g 2,4-Diamino-5-pyrimidincarboxaldehyd
zugefügt. Das Gemisch wird 2 Std. am Rückfluss erhitzt und anschliessend abgekühlt und das unlösliche
Produkt 2,7-Diamino-6-(p-äthoxyphenyl)pyrido^2,3-d/pyrimidin
abfiltriert· Zur Reinigung wird das Produkt aus Dimethylformamid umkristallisiert. Der Schmelzpunkt der Hydratform beträgt 322 3250C.
Gemäss Beispiel 22 unter Verwendung einer äquivalenten Menge
009821/19Qd
p-Propoxyphenylacetonitril anstelle dea p-Äthoxyphenylacetonitrils
wird 2,7-Diamino-6-(p-propqxyphenyl)pyrido/2,3-d/-pyrimidin
vom F. 310 - 3120C erhalten·
Gemäss Beispiel 22 unter Verwendung einer äquivalenten Menge
p-Isopropoxyphenylacetonitril anstelle des p-Äthoxyphenylacetonitrils
wird 2,7-Diamino-6-(p-isopropoxyphenyl)pyrido/2,3-d/-pyrimidin
vom P. 321 - 3230C erhalten·
Nach dem Verfahren von Beispiel 22 unter Verwendung einer äquivalenten Menge p-Butoxyphenylacetonitril anstelle des
p-Äthoxyphenylacetonitrils wird 2,7-Diamino-6-(p-butoxyphenyl)-pyrido/2,3-d7pyrimidin
vom F. 295 - 2980C erhalten.
Gemäss Beispiel 22 unter Verwendung einer äquivalenten Menge p-Dimethylaminophenylacetonitril anstelle des p-Athoxyphenylacetonitrils
wird 2,7-Diamino-6-^p-(dimethylamine)phenyl/pyrido-
^2,3-d/pyrimidin erhalten. Das Produkt zersetzt bei 349 - 3510C.
Gemäss Beispiel 22 unter Verwendung einer äquivalenten Menge
p-Diäthylaminophenylacetonitril anstelle des p-Äthoxyphenylacetonitrils
wird 2,7-Diamino-6-/p-(diäthylamino Jphenyl/pyrido^, 3-d/-pyrimidin
erhalten. Das Produkt zersetzt bei 344 - 3460C.
009821 /19Qd
Nach dem Verfahren von Beispiel 22 unter Verwendung einer
äquivalenten Menge p-Dipropylaminophenylacetonitril anstelle
des p-Äthoxyphenylaoetonitrils wird 2,7~Diamino-6-/p-(dipropylamino)ph«nyl/pyrido/2,3-d/pyrimidin
vom F* 289 - 2910O erhalten.
Das Ausgangsmaterial p-Dipropylaminophenylacetonitril, Kp. 1120C/
1 mm wird durch Verwendung einer äquivalenten Menge Propyljodid · anstelle des Äthyljodids gemäss der Verfahrensweise in Chemical
Abstracts, Bd. 53, Spalte 8125 (1959) erhalten.
Gemäss der Verfahrensweise von Beispiel 22 unter Verwendung einer äquivalenten Menge 2-Thienylacetonitril anstelle des
p-Äthoxyphenylacetonitrils wird 2,7-Diamino-6-(2-thienyl)pyrido-/2,3-d/pyrimidin
erhalten. Das Produkt zersetzt bei 315 - 317°C,
Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 22 unter Verwendung einer äquivalenten Menge 2-Purylacetonitril anstelle des p-lthoxyphenylacetonitrils
wird 2,7-Diamino-6-(2-furyl)pyrido^2,3-d/-pyrimidin
erhalten; das Produkt zersetzt bei 295 - 2970C.
Ein Gemisch aus 5,4 g Natriummethoxid, 11,3 g 4-Amino-2-(propylamine)-5-pyrimidincarboxaldehyd,
5f9 g Phenylacetonitril und 250 ml 2-lthoxyäthanol wird 2 Std· am Rückfluss erhitzt
und abgekühlt. Das unlösliohe Produkt wird abfiltriert und ist 7-Amino-6-phenyl-2-(propylamino)pyrido^2,3-d/pyrimidin.
Es zersetzt bei 265 - 2680C.
009821/1900
In gleicher Weise wird durch Verwendung einer äquivalenten
Mengep-Methoxyphenylacetonitril anstelle des Phenylacetonitril
7-Amino-6-(p-methoxyphenyl)-2-(propylamino)pyrido/2,3-d/pyrimidin
vom F. 269 - 270°β nach dem Umkristallisieren aus 2-Äthoxyäthanol
erhalten·
Die Ausgangsmaterialien können wie folgt erhalten werden. Eine Lösung von 10,6 g 4-Amino-2-propylamino-5~pyrimidincarbonitril
und 320 ml heissem Eisessig wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit 9,4 ml Phenylhydrazin behandelt. Das erhaltene
Gemisch wird mit 1 g Raneynickel-Katalysator mit Wasserstoff bei Atmosphärendruck geschüttelt, bis 2,3 1 Wasserstoff absorbiert
sind· Das Gemisch wird bis zum Lösen des Produkts erhitzt und durch Diatomeenerde filtriert« Das ausgefallene 4-Amino-2-propylamino-S-pyrimidincarboxaldehyd-phenylhydrazon-acetat
wird auf einem Filter gesammelt. In ähnlicher Weise wird aus 4-Amino-2-dimethylamino-5-pyrimidincarbonitril
als Produkt 4-Amino-2-dimethylamino-5-pyi'imidincarboxaldehyd-phenylhydrazon-acetat
erhalten.
Eine Lösung von 13,2 g 4-Amino-2-propylamino-5-pyrimidincarboxaldehyd-phenylhydrazon-acetat,
7,35 g m-Nitrobenzaldehyd und 200 ml 50 $-iger Essigsäure wird 6 Std. am Rückfluss erhitzt,
über Nacht abkühlen gelassen und anschliessend filtriert. Das Filtrat wird mit 100 ml Wasser verdünnt, mit Chloroform gewaschen,
mit Aktivkohle gerührt und in überschüssige 10n-Fatriumhydroxidlösung
von 0 bis 5 0 eingegossen. Es bildet sich unlösliches 4-Amino-2-propylamino-5-pyrimidincarboxaldehyd, das abfiltriert
wird und nach der Umkristallisation aus Ammoniak enthaltendem Äthanol einen Schmelzpunkt von 146 - 1470O hat.
In analoger Weise wird aus 4-Amino-2-dimethylamino-5-pyrimidincarboxaldehyd-phenylhydrazon-aoetat
4-Amino-2-dimethylamino- · 5-pyrimidincarboxaldehyd vom i1· 158 - 1590C hergestellt nach
Umkristallisation aus Wasser,
009821 /19Qd
Ein Gemisch aus 8,7 g 2,4-Diamino-5-pyrimidincarboxaldehyd,
4,0 g Natrium-methoxid, 7,3 g 1-Pyrrolylacetonitril und 100 ml
2-Äthoxyä*hanol wird 1 Std. am Rückfluss erhitzt und abgekühlt. Es fällt unlösliches 2,7-Diamino-6-pyrrol-1-ylpyrido/2,3-d/-pyrimidin
aus, das auf einem Filter gesammelt wird. Die Verbindung zersetzt bei 325 - 34O0C nach dem Umkristallisieren aus
Äthanol·
Ein Gemisch aus 2,2 g 2,7-Diamino-6-(p-nitrophenyl)pyrido-Z213-d/pyrimidin,
30 ml Eisessig und 0,2 g 10 i» Palladium auf Aktivkohle als Katalysator wird mit Wasserstoff bei einem Wasserstoffdruck
von 1 Atm bei 200C und anschliessend bei 6O0C
geschüttelt, bis die Wasserstoffabsorption aufhört. Das Gemisch
wird filtriert und das Piltrat auf ein Volumen von 4 ml eingeengt,
mit 100 ml siedendem Äthanol verdünnt, zu einer klaren Lösung erhitzt und mit wässrigem Ammoniak basisch gemacht. Das
Gemisch wird auf ein Volumen von 25 ml eingeengt, mit weiterem wässrigen Ammoniak behandelt und filtriert. Das auf dem Filter
gesammelte Produkt ist 2,7-Diamino-6-(p-aminophenyl)pyrido-
^2,3-d/pyrimidin. Es zersetzt bei 319 - 32O0C nach einigen
Umkristallisationen aus wässrigem Äthanol.
Die Salze der Verbindung mit Salzsäure und Zitronensäure werden durch Umsetzen der freien Base mit Salzsäure in Äther
und mit Zitronensäure in Methanol hergestellt.
Eine Lösung von 1,0 g 2,7-Diamino-6-^p-(tetrahydropyran-2-yloxy)phenyl/pyridoi/2,3-d/pyrimidin
und 15 ml 50 #~iger Ameisensäure wird auf Rückflusstemperatur erhitzt, auf 8O0C
009821 /1900
abgekühlt und mit 15 ml konzentriertem wässrigen Ammoniak in
50 ml warmem Äthanol verdünnt» Das Gemisch wird abgekühlt und das unlösliche p-(2,7-Diaminopyrido/2,3-d/pyrimidin-6-yl)phenol
auf einem Filter gesammelt. Zur Reinigung wird die Verbindung aus 30 ml 65 $-igem Äthanol mit 3 ml konzentriertem wässrigen
Ammoniak umkristallisiert. F. 3110C.
Das Hydrochlorid und das Zitrat werden durch Umsetzen der freien Base mit Salzsäure in Äther und mit Zitronensäure in
Methanol erhalten. Die Natrium- und Kaliumsalze werden durch Umsetzen der freien Base (freies Phenol) mit Natriumhydroxid
und Kaiiumhydroxid erhalten·
Die Ausgangsmaterialien können wie folgt erhalten werden. Eine Lösung von 1,3 g p-Hydroxyphenylacetonitril und 15 ml
trockenem Äther wird mit 1,7 g Dihydropyran und anschliessend mit 0,2 g p-Toluolsulfonsäure behandelt. Das Gemisch wird 20 Std*
gerührt, mit verdünnter Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert
und eingedampft und ein Rückstand aus p-(Tetrahydropyran-2-yloxy)<
phenylacetonitril erhalten. Eine Lösung von Natrium-2-äthoxyäthoxid (hergestellt aus 0,07 g Natrium und 30 ml 2-Äthoxyäthanol)
wird mit 2,17 g p-(Tetrahydropyran-2-yloxy)phenylacetonitril und anschliessend mit 1,38 g 2,4-Diamino-5-pyrimidincarboxaldehyd
behandelt. Das Gemisch wird 2 Std, am Rückfluss erhitzt und abgekühlt« Das unlösliche gebildete 2,7-Diamino-6-/p-(tetrahydropyran-2-yloxy)phenyl/pyrido/2,3-d/pyrimidin
wird auf einem Filter gesammelt. Nach Umkristallisation aus Dimethylformamid zersetzt die Verbindung bei 2650C.
Zu 1,90 g 2,7-Diamlno-6-phenylpyrido^2,3-d/pyrimidin werden
unter Rühren und Aussenkühlung zur Aufrechterhaltung einer Temperatur
unter 200C 12,0 ml konzentrierter Schwefelsäure und
anschliessend 1,01 g Kaliumnitrat langsam zugegeben. Das Gemisch
0 09821/190Ö
wird bei Raumtemperatur 4 Std. gerührt, auf zerstossenes Eis
gegossen und mit wässrigem Ammoniak basisch gemacht. Das gebildete unlösliohe 2,7-"Diamino-6—(p—nitrophenyl)pyrido/2,3—d/—
pyrimidin wird auf einem Filter gesammelt und mit Wasser gewaschen.
Zur Reinigung wird die Verbindung aus einer Lösung von 50 ml Dimethylformamid und 15 ml 98 #-iger Ameisensäure
umkristallisiert und das Produkt anachliessend 2 Std. mit Äthanol
mit einem Ammoniakgehalt zur gewinnung der freien Base gerührt. Der Schmelzpunkt liegt über 36O0C.
Das Hydrochlorid und das Lactat der Verbindung werden durch
Umsetzen der freien Base, mit Chlorwasserstoff in Äther und
Milchsäure in wässrigem Äthanol hergestellt. M
Eine Lösung von 3 g 7-Amino-2-methoxy-6-(p--methoxyphenyl)-pyrido^2,3-d/pyrimidin
und 30 ml 33 #-igem Methylamin in Äthanol wird in einem verschlossenem Rohr auf 15O0C 18 Std# erhitzt.
Das Gemisch wird abgekühlt und das gebildete unlösliche 7-Amino-6-(p-methoxyphenyl)-2~(methylamino)
pyrido^/2,3-d/pyrimidin abfiltriert.
F. 252 - 2540O nach Umkristallisation aus Dimethylformamid,
Analog wird durch Verwendung einer äquivalenten Menge (Q
Ammoniak anstelle des Methylamins 2,7-Diamino-6-(p-methoxyphenyl)pyrido/2,3-d/pyrimidin
erhalten, das bei 327 - 3280C zersetzt.
Das Hydrochlorid und das SuIfamat werden durch Umsetzen der
freien Base mit Chlorwasserstoff in Äther bzw» mit Sulfaminsäure
in Wasser hergestellt.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden. Eine
Lösung von ITatriumäthoxid (hergestellt aus 25 g Natrium und 600
ml Äthanol) wird zu 98,7 g Methylisoharnstoff-hydrochlorid zugefügt.
Das Gemisch wird filtriert und das Piltrat mit 133 g
009321/1900
Ä'thoxymethylenmälononitril bei einer Temperatur unter 3O0G versetzt.
Das Gemisch wird 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt, 3 Std« am Rückfluss erhitzt und abgekühlt« Das unlösliche gebildete
4-Amino-2-methoxy-5-pyrimidincarbonitril wird abfiltriert und
getrocknet, F. 217 - 2190G. Eine Lösung aus 9,0 g dieses Produkts
und 320 ml heissem Eisessig wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit 9,4 ml Pheny!hydrazin behandelt. Das erhaltene
Gemisch wird mit 1 g Raneynickel als Katalysator mit Wasserstoff von Atmosphärendruck geschüttelt, bis 2,3 1 Wasserstoff absorbiert
sind. Das Gemisch wird erhitzt, bis das Produkt gelöst ist und durch Diatomeenerde filtriert. Das ausfallende unlösliche
4-Amino-2-methoxy-5-pyrimidincarboxaldehyd-phenylhydrazon-acetat
wird abfiltriert. Eine Lösung von 12,1 g dieses Produkts, 7,35 g m-Nitrobenzaldehyd und 200 ml 50 5^-iger Essigsäure wird 6 Std„
am Rückfluss erhitzt, über Nacht abkühlen gelassen und anschliessend
filtriert. Das Filtrat wird mit 100 ml Wasser verdünnt, mit Chloroform gewaschen, mit Aktivkohle gerührt und in überschüssige
lOn-Natriumhydroxidlösung von 0 bis 5 C eingegossen.
Das gebildete unlösliche 4-Amino-2-methoxy-5-pyrimidincarboxaldehyd
wird abfiltriert» F. 191 - 1920G. Eine Lösung von
Natrium-2-äthoxyäthoxid wird aus 0,42 g Natrium und 180 ml
2-Äthoxyäthanol hergestellt und 6,9 g 4-Amino-2-methoxy-5-pyrimidincarboxaldehyd
und 6,6 g p-Methoxypheny!acetonitril
zugegeben. Das Gemisch wird 2 Std. am Rückfluss erhitzt und abgekühlt und das gebildete unlösliche 7-Amino-2-methoxy-.6-(p-methoxyphenyl)pyrido^2,3-d/pyrimidin
abfiltriert. F. 230 2310C nach Umkristallisation aus wässrigem Dimethylformamidβ
Pat entans prüche
009821 / 19 OÖ
Claims (1)
- Patentansprüche1. 2,7-Diamino-6-arylpyrido^2,3-d/pyrimidinverbindungen der allgemeinen FormelNR1R21 2
in der R und R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und Ar eine Thienyl-, Puryl-, Pyrrolyl- oder Pyridylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formelin der R , R und R jeweils ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkylthiogruppe, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe oder eine niedere Dialkylaminogruppe bedeuten, ist, sowie deren Salze.2· 217-Diamino-6-phenylpyrido/2,3-d/pyrimidin·3# Additionssalze von 2,7-Diamino-6-phenylpyrido^2f3-d/-pyrimidin mit Säuren.4. 2,T-Diamino-e-phenylpyrido^,3-d/pyrimidinsalz mit 2 Mol SuIfaminsäure·009821/1900180/887 - r-5. 2,7-Mamino-6-(p-methoxyphenyl)pyrido^2,3-d/pyrimidin·6. Additionssalze von 2,7-Diamino-6-(p-methoxyphenyl)pyrido- ^2,3-d/pyrimidin mit Säuren·7. Verfahren zur Herstellung der 2,7-Diamino-6-arylpyrido-/2j3-d/pyrimidinverbindungen nach Anspruch 1, dadurch g e k e raizeichnet, dass man ein 5-Pyrimidincarboxaldehyd der allgemeinen FormelR2R1N1 2
in der R und R ein Waseerstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutent mit einem Arylacetonitril der allgemeinen FormelAr CH2CN ,in der Ar die genannte Bedeutung hat, in Gegenwart einer Base umsetzt und das erhaltene Produkt als freie Base isoliert oder gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ein Salz überführt·8. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet! dass man als Base Natriumhydrid verwendet.9· Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base ein Alkalimetallalkoxid verwendet·10, Verfahren naeh Anspruch 7$ dadurch gekennzeichnet, dass man als Base das Natriumsalz von 2-Äthoxyäthanol verwendet»11· Verfahren zur Herstellung der 2,7-Diamino-6-arylpyrido» /2,3-d/pyrimidinverbindungen nach Anspruch 1, dadurch g e k e nn-009821/1900aszeichne ΐ, dass man ein in 2-Stellung substituiertes 7-Amino-6-arylpyrido^2,3-d/pyrimidin der allgemeinen Formelin der Ar die genannte Bedeutung hat und X ein Halogenatom, eine niedere Alkoxygruppe oder eine niedere Alkylthiogruppe bedeutet, mit Ammoniak oder einem Amin der allgemeinen Formel1 2
R 1ETIiH ,1 2
in der R und R die genannte Bedeutung haben, umsetzt und die erhaltene freie Base isoliert oder gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ein Salz überführt.12. Verfahren zur Herstellung der 2,7-Diamino-6-arylpyrido-/2,3-d/pyrimidinverbindungen naoh Anspruch 1, in deren allgemeiner Formel Ar ein substituierter Phenylrest 1st, wobei einer3 4. 5der Substituenten R , R^ und R eine Aminogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechende als Substituent eine Hitrogruppe enthaltende Verbindung mit einem Reduktionsmittel umsetzt und das Produkt in Form der freien Base isoliert oder gegebenenfalls in ein Salz überführt.13. Verfahren zur Herstellung der 2,7-3>iamino-6-arylpyrido-/2,3-d7pyrimidinverbindungen naoh Anspruch 1, in deren Formel Ar ein substituierter Phenylrest ist, wobei einer der Substitu-3 4- 5enten R , R und R eine Hydroxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechende Verbindung, in der der Substituent die allgemeine Formel AO- /Ln der A ein Tetrahydropyranyl^ st oder ein Tritylrest ist, mit einem sauren Hydrolysemittel umsetzt und das Produkt in Form der freien Base isoliert oder gegebenenfalls in ein Salz überführt.009821/190018Ü788714. Verfahren zur Herstellung der 2,7-Diamino-6-arylpyrido-,3-d/pyrimidinverbindungen nach Anspruch 1, in deren FormelAr ein substituierter Phenylrest ist, wobei einer der Substitu-T, Α. ςenten R , R und R eine Nitrogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechende Verbindung, wobei der Substituent ein Wasserstoffatom ist, mit einem Nitriermittel umsetzt und das Produkt in Form der freien Base isoliert oder gegebenenfalls in ein Salz überführt.78XXVI0 9 8 2 1/19 0
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