CH638202A5 - 3-(pyrazol-1-yl)-pyridazin-derivate, deren salze und verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft neue 3-(Pyrazol-l-yl)-pyridazin-Derivate, deren Salze und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Die erfindungsgemässen Verbindungen entsprechen der Formel I
worin
R1 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,
R2 eine Cyano-, Carboxyl-, Carbamoyl-, Carbazoyl- oder Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R3 für Wasserstoff oder Chlor steht eine Gruppe der Formel -NR4-NHR5 bedeutet, worin
R4 und R5 für Wasserstoff, für gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen,
R3 ferner auch eine Gruppe der Formel-NR6R7 bedeuten kann, worin
Re und R7 für Wasserstoff oder für gleiche oder verschiedene Alkyl- oder Hydroxyalkyl-Gruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl-Gruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl-, Benzyl-, mit einem oder zwei Chloratomen oder mit Methoxygruppen substituierte Benzyl- oder Phenylethylgruppen, ferner Furyl-methyl-, Pyridyl-methyl-, l-Äthyl-pyrrolidin-2-yl-methyl- oder Pyrrolidyl-methyl-Gruppen stehen, oder die Gruppierung -NR6R7 zusammen einen Morpholin-, Piperidin- oder gegebenenfalls in 4-Stellung durch eine Methyl- oder Hydroxyäthylgruppe substituierten Piperazinring bedeutet, und für den Fall, dass R7 für Wasserstoff steht, R6 auch eine Gruppe der Formel -(CH2)nNR4R5 bedeuten kann, worin die Bedeutung von R4 und R5 die gleiche wie oben ist, und n für 2 oder 3 steht.
Dementsprechend kann R1 zum Beispiel für Wasserstoff stehen, R2 zum Beispiel eine Äthoxycarbonyl-, Cyano- oder Carbamoylgruppe sein und R3 zum Beispiel Hydrazino-, Cy-clopropylamino- oder Benzylaminogruppe bedeuten. 5 Es ist bekannt, dass eine der gefährlichsten Formen des hohen Blutdruckes die infolge von Nierenschwäche auftretende sogenannte renale Hypertonie ist, für welche einesteils eine Verengung der Nierenblutgefässe, zum anderen nach neueren Untersuchungen ein verminderter Prostaglandinge-10 halt in der Wand der Nierenblutgefässe charakteristisch ist (Circ. Res. 36-37, Suppl. I, 68 u. 81 [1975]), welcher mit dem Prozess der Aderverengung in Zusammenhang steht.
Es wurde nun gefunden, dass die neuen 3-(Pyrazol-l-yl)--pyridazin-Derivate überraschenderweise eine bedeutende 15 blutdrucksenkende Wirkung besitzen und ferner fähig sind, die Funktion der den Katabolismus der Prostaglandine regelnden Enzyme (Prostaglandin-dehydrogenase und Prosta-glandin-A-isomerase) wesentlich zu hemmen, wodurch ein Anstieg des endogenen Prostaglindinspiegels zu erwarten ist. 20 Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden er-findungsgemäss hergestellt, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel II
25
R
C2H5°-
;c = c ai)
30 worin die Bedeutung von R1 die gleiche wie oben ist und R2 für Cyanogruppe oder Alkoxycarbonylgruppe mit 1-4 Kohlenstoff atomen steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III
(I)
35
NHNH,
(III)
40
worin R3 für Wasserstoff oder Chlor steht, umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formel I mit einem Hydrazin der Formel R4NHNHR5, worin die Bedeutung von R4 und R5 die gleiche wie oben ist, oder einem 45 Amin der Formel HNR6R7, worin die Bedeutung von R6 und R7 die gleiche wie oben ist, zur Reaktion bringt, und gewünschtenfalls diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen R2 für eine Cyanogruppe steht, zum Säureamid oder zur Säure hydrolysiert, oder diejenigen Verbindungen der 50 Formel I, in denen R2 für eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, mit Hydrazin umsetzt und die erhaltene freie Base gewünschtenfalls mit einer Säure zum Säureadditionssalz umsetzt.
Ausserdem können Verbindungen der Formel I, in de-55 nen R2 für Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, zur entsprechenden Säure hydrolysiert werden.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel II mit der Verbindung der Formel III wird vorzugsweise in einem niederen Alkohol als Lösungsmittel und vorzugsweise bei Tem-60 peraturen von 50 bis 120°C vorgenommen. Das am Pyrida-zin-Molekül gebundene Chloratom der Verbindung der Formel I wird dann mit einem Hydrazin der Formel NHR4-NHR5 oder einem Amin der Formel NHR6R7 zur Reaktion gebracht, wobei man die letzteren Reagentien vorzugsweise 65 im Überschuss verwendet und zweckmässig bei 50-180°C arbeitet. Diese Reaktion kann sowohl mit als auch ohne Lösungsmittel ausgeführt werden. Wird ein Lösungsmittel verwendet, so sind polare Lösungsmittel, zum Beispiel Di-
5
638202
methylformamid oder Dimethylsulfoxyd, empfehlenswert.
Die Verbindungen der Formel II sind zum grössten Teil aus der Literatur bekannt (Beilstein: Handbuch der Organischen Chemie 3, 470,1162). Sie können durch Reaktion von Malonnitril beziehungsweise Cyanessigsäureestern mit Orthocarbonsäureestern hergestellt werden.
Von den Verbindungen der Formel III sind aus der Literatur das 3-Pyridazinyl-hydrazin und das 3-Chlorpyridazin--6-yl-hydrazin bekannt (Yakugaku Zasshi 75, 778 [1955]; C.A. 50, 4970b [1956]).
Von den Verbindungen der Formel I werden die Säure-amide so hergestellt, dass man die entsprechenden Nitrile — zweckmässig mit Schwefelsäure bei 0-30°C — partiell hydrolysiert.
Die Umsetzung von Carbonsäureestern der allgemeinen Formel I zu Säurehydraziden wird vorzugsweise mit einem Überschuss an Hydrazin vorgenommen, wobei man als Lösungsmittel zweckmässig einen niederen Alkohol verwendet und als Reaktionstemperatur dessen Siedepunkt wählt.
Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel I werden zweckmässig durch alkalische Hydrolyse aus den entsprechenden Estern hergestellt. Die Hydrolyse wird zweckmässig mit wässrig-alkaholischen Lösungen von Natrium- oder Kaliumhydroxyd am Siedepunkt des Lösungsmittels vorgenommen.
Die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I werden vorzugsweise hergestellt, indem man die Base der Formel I zum Beispiel in Methanol, Äthanol, Isopropanol oder Äther löst und unter Kühlen zu der Lösung die mit Methanol, Äthanol, Isopropanol, Äther oder Aceton bereitete Lösung der gewünschten organischen Säure beziehungsweise die mit Methanol, Äthanol oder Äther bereitete Lösung der gewünschten anorganischen Säure zutropft. Das ausfallende Salz wird durch Filtrieren abgetrennt und umkristallisiert.
Als anorganische Säure werden vorzugsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure verwendet, als organische Säuren kommen Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfon-säure oder 4-Toluolsulfonsäure in Frage.
Die blutdrucksenkende Wirkung der erfindungsgemäs-sen Verbindungen wurde an 2-4 kg schweren, mit 30 mg/kg Pentobarbital i.p. narkotisierten Katzen beiderlei Geschlechts untersucht (L.A. Geddes: The Direct and Indirect Measure-ment of Blood Pressure, Year Book Medicai Publishers, Chicago, 1970). Die Verbindungen wurden in Dosen von 5, 2,5 und 1 mg/kg appliziert, als Vergleichssubstanz wurde Apre-solin verwendet. Die blutdrucksenkende Wirkung einiger Verbindungen ist in der folgenden Tabelle gezeigt.
Nach oraler Verabreichung wurde an nicht eingeschläferten Tieren mittels indirekter Methode der systolische Blutdruck in der Arteria caudalis gemessen. Die Verbindung 30 senkte in einer Dosis von 20 mg/kg den Blutdruck für 2, 5 be-5 ziehungsweise 24 Stunden um 31, 16 beziehungsweise 15% (das als Kontrolle verwendete Apresolin bewirkte in einer Dosis von 10 mg/kg für die gleichen Zeiten eine Blutdrucksenkung von 21, 22 beziehungsweise 15%). Verglichen mit Apresolin haben die erfindungsgemässen Verbindungen die io ausserordentlich günstige Eigenschaft, keine wesentliche Tachycardie hervorzurufen.
Die auf die PGA-Isomerase ausgeübte Hemmwirkung der erfindungsgemässen Verbindungen wurde nach der Methode von Jones gemessen (Jones et al.: Biochim. Biophys. 15 Acta 280, 558 [1972]), wobei ein aus dem Blutplasma des Schweins stammendes PGA-Isomerase-Präparat Verwendung fand. Die auf Prostglandin-dehydrogenase (PGDH) ausgeübte Hemmwirkung wurde nach Marrazzi und Matschinsky (Prostaglandins 1, 373 [1972]) an einem aus der Lunge des 20 Schweins gewonnenen PGDH-Präparat bestimmt. Die auf PGA-Isomerase und PGDH ausgeübte Hemmwirkung einiger Verbindungen ist in der folgenden Tabelle gezeigt.
Hemmindex lso% in mM-Endkonzentrationen
25
Verbindung gemäss PGDH PGA-Isomerase
Beispiel
5
0
0,10
6
0,055
0,05
11
0
0,044
16
0,15
0,075
17
0,20
0,025
18
0
0,036
20
0
0,18
38
0,045
0,025
40
0
0,075
Apresolin
—
0,09
Östron
0,01
—
Trijodtyroessigsäure
0,05
—
Verbindung Blutdrucksenkung Akute Toxizität gemäss (mmHg) bei LD50 an Mäusen
Beispiel 1 mg/kg (mg/kg p.o.)
Dosis
7 -15 1000
30 -40 200
31 -10 250
32 -10 200
33 -10 ca. 150 Apresolin —40 200
Die blutdrucksenkende Wirkung der Verbindung gemäss Beispiel 30 wurde auch an spontan hypertensiven Ratten (Wistar-Okamoto) untersucht (Arzn. Forsch. 6, 222 [1956]).
Unter dem Hemmindex I50% ist diejenige Konzentration des betreffenden Stoffes zu verstehen, die die Funktion des jeweiligen Enzyms zu 50% hemmt.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird anhand der fol-55 genden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
3-(4-Methyl-piperazin-l-yl)-6-(5-amino-4-äthoxycarbonyl-60 -pyrazol-l-yl)-pyridazin
Ein Gemisch aus 5,36 g (20 mMol) 3-Chlor-6-(4-äthoxy-carbonyl-5-amino-pyrazol-l-yl)-pyridazin und 4,4 g (44 mMol) 4-Methylpiperazin wird 6 Stunden lang bei 150°C 65 gehalten und nach dem Abkühlen mit Wasser verrieben. Das feste Produkt wird abfiltriert und aus Alkohol umkristallisiert. 4,8 g (73,5%) Produkt werden erhalten. Schmp.: 150-151°C.
638202
6
Auf die beschriebene Weise werden folgende Verbindungen beziehungsweise deren Säureadditionssalze hergestellt:
(*) = Schmelzpunkt des Hydrochlorides;
Die Ausbeuten sind präparative Ausbeuten, d.h. die nach dem Umkristallisieren erhaltenen Mengen)
TABELLE
In 3-Stellung substituierte 6-(4-Äthoxycarbonyl-5-amino--pyrazol-l-yl)-pyridazin-Derivate
Beispiel Nr.
Substituent in 3-Stellung
Schmp. °C
Ausbeute %
2
bis-(Hydroxyäthyl)--amino
144-146
42,5
3
Hydroxyäthylamino
191-193 168-170*)
76
4
3,4-Dimethoxy-phenyl-äthylamino
126-127 189-192*)
69,5
5
Cyclohexylamino
171-173
96
6
Furfurylamino
161-164 175-178
52,5
7
Benzylamino
135-137 200-203*)
62,5
8
Morpholino
172-175 175-176*)
83
9
Cyclopropylamino
167-170 215-217*)
64
10
4-(Hydroxyäthyl-amino)-piperazin--1-yl
141-143
73
11
Diäthylamino-äthyl-amino
108-110
62,5
12
Phenyläthylamino
146-147 176-179*)
49
13
4-Chorbenzyl--amino
106-162 206-208*)
84,5
14
Cyclohexylmethyl-amino
174-176 198-200*)
71,5
15
Anilino
250-252 249-251*)
62
16
Pyrid-2-yl-methyl-amino
155-158 198-200*)
52
17
Pyrid-3-yl-methyl-amino
163-165
190-191*)
(Zers.)
72
18
Pyrid-4-yl-methyl-amino
135-137 165-168*)
71
19
4-Methoxybenzyl--amino
187-190 207-210*)
62,5
20
a-Phenyläthylamino
159-160 209-212*)
30,5
21
1-Äthyl-pyrroIidin--2-yl-methylamino
192-195
68
Beispiel 22
l-(Pyridazin-3-yl)-4-äthoxycarbonyl-5-amino-pyrazol
Ein Gemisch aus 48,4 g (0,44 Mol) Pyridazin-3-yl-hydra-s zin, 75 g (0,444 Mol) Äthoxymethylen-cyanoessigsäure-äthylester und 500 ml Alkohol wird drei Stunden lang gekocht. Nach dem Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit Alkohol gewaschen und dann getrocknet. 62,7 g (59,5%) des bei 126-129°C schmelzenden io Produktes werden erhalten.
Beispiel 23
15 3-Chlor-6-(4-methoxycarbonyl-5-amino-pyrazol-l-yl)-
-pyridazin
Man arbeitet auf die im Beispiel 22 beschriebene Weise und erhält das obige Produkt in 85,5%iger Ausbeute. 20 Schmelzpunkt: 193-194°C.
Beispiel 24
25 3-Chlor-6-(4-cyano-5-amino-pyrazol-l-yl)-pyridazin
Ein Gemisch aus 4,35 g (30 mMol) 3-Chlor-6-pyridazi-nyl-hydrazin, 3,96 g (30 mMol) Äthoxy-methylenmalon-nitril und 60 ml Äthanol wird 2 Stunden bei Siedetemperatur gewärmt. Nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen
30 Kristalle filtriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 5,85 g (88,5 %); Schmelzpunkt: 250-252°C.
Auf die in Beispiel 24 beschriebene Weise werden die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt:
35
Beispiel Nr.
Bezeichnung der Verbindung
Schmp. °C
Ausbeute % ,
25
3 -(4-Cy ano-5 -amino-
-pyrazol-l-yl)-pyrid-
azin
250-251
60
26
3-(3-Methyl-4-cyano-
-5-amino-pyrazol-l-
-yl)-pyridazin
239-241
31
27
3-Chlor-6-(3-methyl--4-cyano-5-amino--pyrazol-l-yl)-pyrid-azin
296-299
77,5
Die Ausbeuten sind präparative Ausbeuten, d.h. sie beziehen sich auf die Mengen nach dem Umkristallisieren.
55
Beispiel 28
3-Chlor-6-(4-carbamoyl-5-amino-pyrazol-l-yl)-pyridazin
60
3 g des gemäss Beispiel 24 erhaltenen 3-Chlor-6-(4-cya-no-5-amino-pyrazol-l-yl)-pyridazins werden zusammen mit 10,5 ml konzentrierter Schwefelsäure bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch 65 auf Eis gegossen, der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann in 15 ml Alkohol kochend aufgeschlämmt. Man erhält 3,05 g (93,5 %) des obigen Produktes, das bei 314-317°C schmilzt.
7
638202
Beispiel 29
3-(4-Carbamoyl-5-amino-pyrazol-l-yl)-pyridazin
Auf die im Beispiel 28 beschriebene Weise wird diese Verbindung in 65,5 %iger Ausbeute erhalten. Sie schmilzt bei 295-298°C.
Beispiel 30
3-Hydrcizino-6-(4-cyano-5-amino-pyrazol-l-yl)-pyridazin
Ein Gemisch aus 10 g 3-Chlor-6-(4-cyano-5-amino-pyra-zol-l-yl)-pyridazin (Beispiel 24), 20 ml Dimethylformamid und 40 ml 98%igem Hydrazinhydrat wird 5 Stunden lang bei 90-05°C gehalten. Nach dem Abkühlen wird das Produkt abfiltriert, zuerst mit Wasser, dann mit Alkohol gewaschen und schliesslich in 50 ml Alkohol kochend aufgeschlämmt. 9,1 g (93%) der obigen Verbindung werden erhalten. Schmelzpunkt: 264-266°C. Das Hydrochlorid schmilzt bei 253-256°C.
Auf die beschriebene Weise werden die folgenden Verbindungen beziehungsweise deren Säureadditionssalze hergestellt:
Beispiel Nr.
Bezeichnung der Verbindung
Schmp. °C
Ausbeute %
31
3-Hydrazino-6-(4--äthoxycarbonyl-5--amino-pyrazol-l-yl)--pyridazin
190-192
96
32
3-Hydrazino-6-(3--methyl-4-cyano-5--amino-pyrazol-l-yl)--pyridazin
252-255 284-286*)
78,5
33
3-Hydrazino-6-(4--carbamoyl-5-amino--pyrazol-1 -yl)-pyrid-azin
248-250 262-265*)
37,5
*) = Schmelzpunkt des Hydrochlorids
Die Ausbeuten beziehen sich auf die Mengen nach dem Umkristallisieren.
Beispiel 34
3-( 1 -Methylkydrazino)-6-(4-cyano-5-amino-pyrazol-l-yl)~ -pyridazin
Ein Gemisch aus 2,2 g (10 mMol) 3-Chlor-6-(4-cyano--5-amino-pyrazol-l-yl)-pyridazin (Beispiel 24), 1,38 g (30 mMol) Methylhydrazin und 25 ml Dimethylformamid wird 7,5 Stunden lang bei 120-130°C gehalten. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 60 ml Wasser gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann in 5 ml Alkohol heiss aufgeschlämmt 2,1 g (91%) des obigen Produktes werden erhalten, das bei 260°C unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 35
3-[bis-(Hydroxyäthyl)-amino]-6-(4-carbazoyl-5-amino--pyrazol-1 -yl)-pyridazin
Ein Gemisch aus 6,72 g (20 mMol) 3-[bis-(Hydroxy-äthyl)-amino]-6-(4-äthoxycarbonyl-5-amino-pyrazol-l-yl)--pyridazin (Beispiel 2), 34 ml 72%igem Hydrazinhydrat und 34 ml Dioxan wird unter Rühren 12 Stunden lang gekocht.
Nach dem Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser und Alkohol gewaschen und dann aus 30 ml Alkohol umkristallisiert. Man erhält 5,7 g (88,5%) des obigen Produktes, das bei 217-219°C schmilzt.
Auf die beschriebene Weise werden die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I beziehungsweise deren Säureadditionssalze hergestellt:
In 3-Stellung substituierte 6-(4-Carbazoyl-5-amino-pyra-zol-l-yl)-pyridazin-Derivate.
Beispiel Nr.
Substituent in 3-Stellung
Schmp. °C
Ausbeute %
36
—
254-256
89
37
3,4-Dimethoxy-phenyl-äthylamino
195-198
54
38
Benzylamino
175-178
76,5
39
Pyrid-3 -yl-methyl-amino
221-222 258-260*)
58,5
40
Furfurylamino
214-215 212-214**)
87
*) = Schmelzpunkt des Hydrochlorides **) = Schmelzpunkt des Dihydrochlorides
Die Ausbeutewerte beziehen sich auf die Mengen nach dem Umkristallisieren.
Beispiel 41
3-Hydrazino-6-(4-carbazoyl-5-amino-pyrazol-l-yl)-pyridazin
Ein Gemisch aus 3 g 3-Chlor-6-(4-äthoxycarbonyl-5-ami-no-pyrazol-l-yl)-pyridazin, 30 ml 72%igem Hydrazinhydrat und 40 ml Dioxan wird unter Rühren 24 Stunden lang gekocht. Nach dem Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser und Alkohol gewaschen und dann in Alkohol kochend aufgeschlämmt, 2,0 g (77%) des obigen Produktes werden erhalten. Schmelzpunkt: 302-305°C.
Beispiel 42
3-Cyclohexylamino-6-(5-amino-pyrazol-l -yl)-pyridazin
3,3g (10 mMol) 3-Cyclohexylamino-6-(4-äthoxycarbo-nyI-5-amino-pyrazol-l-yl)-pyridazin (Beispiel 5) und 25 ml 48%ige Bromwasserstoffsäure werden unter Rühren 5 Stunden lang (bis zum Aufhören der Gasentwicklung) auf 90-95°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Hydrogen-bromid des entstandenen Produktes abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert. 0,8 g (23,5%) des obigen Produktes werden erhalten. Schmelzpunkt: 229-232°C.
Beispiel 43
Oral verabreichbare, 200 mg Wirkstoff enthaltende Tabletten für therapeutische Zwecke können nach folgendem Rezept hergestellt werden:
3-Hydrazino-6-(4-cyano-5-amino-pyrazol-
-l-yl)-pyridazin 200 mg mikrokristalline Cellulose 146,4 mg kolloides Siliziumdioxyd 1,8 mg
Magnesiumstearat 1,8 mg
Das Durchschnittsgewicht einer Tablette beträgt 350 mg. Die Tabletten werden mit einem Filmüberzug versehen.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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8
Injektionspräparat: für parenterale Zwecke wird aus der mit für Injektionszwecke geeignetem destilliertem Wasser bereiteten Lösung der Verbindung gemäss Beispiel 30 ein steriles Lyophilisat bereitet. Eine Ampulle enthält 25 mg Wirkstoff.
Zur Herstellung der Hydrochloride der in den Beispielen genannten Verbindungen wird die Base in Äther oder Alkohol suspendiert und in die Lösung bis zur Sättigung trok-kenes Salzsäuregas eingeleitet. (In einigen Fällen ist es ausreichend, zu der ätherischen oder alkoholischen Lösung alkoholische Salzsäure zuzusetzen). Der Niederschlag wird 5 abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Die Schmelzpunkte der Hydrochloride sind in den Tabellen enthalten.
v
Claims (7)
- 638202
- 2. 3-Hydrozino-6-(4-cyano-5-amino-pyrazol-l-yl)-pyri-dazin und sein Hydrochlorid nach Anspruch 1.2PATENTANSPRÜCHE 1. 3-(Pyrazol-l-yl)-pyridazin-Derivate der Formel IR1 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,R2 eine Cyano- oder Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,R3 für Wasserstoff oder Chlor steht,sowie der Säureadditionssalze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II10(I)15RC2H5°-C = CRCN(II)mit Verbindungen der Formel IIIworinR1 für Wasserstoff oder Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht,R2 Cyano-, Carboxyl-, Carbamoyl-, Carbazolyl- oder Alkoxycarbonylgruppe mit 1-4 Kohlenstoff atomen bedeutet,R3 für Wasserstoff oder Chlor steht oder eine Gruppe der Formel -NH4-NHR5 bedeutet, worinR4 und R5 für Wasserstoff, für gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen,R3 ferner auch eine Gruppe der Formel -NR6R7 bedeuten kann, worinR° und R7 für Wasserstoff oder für gleiche oder verschiedene Alkyl- oder Hydroxyalkyl-Gruppen mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl-Gruppen mit 3-7 Kohlenstoffatomen, Phenyl-, Benzyl-, mit einem oder zwei Chloratomen oder mit Methoxygruppen substituierte Benzyl- oder Phenyl-ethylgruppen, ferner Furyl-methyl-, Pyridyl-methyl-, l-Äthyl-pyrrolidin-2-yl-methyl- oder Pyrrolidyl-methyl-Grup-pen stehen, oder die Gruppierung -NR6R7 zusammen einen Morpholin-, Piperidin- oder gegebenenfalls in 4-Stellung durch eine Methyl- oder Hydroxyäthylgruppe substituierten Piperazinring bedeutet, und für den Fall, dass R7 für Wasserstoff steht, R6 auch eine Gruppe der Formel -(CH2)n-NR4R5 bedeuten kann, worin die Bedeutung von R4 und R5 die gleiche wie oben ist, und n für 2 oder 3 steht,sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
- 3638202die gleiche wie oben ist, und n für 2 oder 3 steht,sowie der Säureadditionssalze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel IINHNH,(HD\C = C'C2iï5°mit Verbindungen der Formel lilaN NCi-//RCN(II)10worin R3 für Wasserstoff oder Chlor steht, umsetzt und in der erhaltenen Verbindung R2 zum Säureamid oder zur Säure hydrolysiert und die erhaltene freie Base gewünsch-tenfalls mit einer Säure zum Säureadditionssalz umsetzt.3. Verfahren zur Herstellung von 3-(Pyrazol-l-yl)-pyri-dazin-Derivaten der Formel I20R-NHNH„(III)25 umsetzt und die erhaltene freie Base gewünschtenfalls mit einer Säure zum Säureadditionssalz umsetzt.
- 4. Verfahren zur Herstellung von 3-(Pyrazol-l-yl)-pyri-dazin-Derivaten der Formel I30354045(I)(I)worin worinRl für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,R2 eine Cyano- oder Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 50 Kohlenstoffatomen bedeutet,R3 eine Gruppe der Formel -NH4-NHR5 bedeutet, worin R4 und R5 für Wasserstoff, für gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen,R3 ferner auch eine Gruppe der Formel -NR6R7 bedeu-55 ten kann, worinR6 und R7 für Wasserstoff oder für gleiche oder verschiedene Alkyl- oder Hydroxyalkyl-Gruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl-Gruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoff atomen, Phenyl-, Benzyl-, mit einem oder zwei Chlor-60 atomen oder mit Methoxygruppen substituierte Benzyl- oder Phenylethylgruppen, ferner Furyl-methyl-, Pyridyl-methyl-, l-Äthyl-pyrrolidin-2-yl-methyl- oder Pyrrolidyl-methyl-Grup-pen stehen, oder die Gruppierung -NR6R7 zusammen einen Morpholin-, Piperidin- oder gegebenenfalls in 4-Stellung 65 durch eine Methyl- oder Hydroxyäthylgruppe substituerten Piperazinring bedeutet, und für den Fall, dass R7 für Wasserstoff steht, R6 auch eine Gruppe der Formel -(CH2)n-NR4R5 bedeuten kann, worin die Bedeutung von R4 und R5
- 5. Verfahren zur Herstellung von 3-(Pyrazol-l-yI)-pyri-dazin-Derivaten der Formel I2025CD3035(I)worinR1 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen steht,R2 Carboxyl- oder Carbamoyl bedeutet und R3 für Wasserstoff oder Chlor steht,sowie der Säureadditionssalze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II40455055worinR1 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,R2 eine Carbazoylgruppe bedeutet und R3 eine Gruppe der Formel -NR4-NHR5 bedeutet, worin R4 und R5 für Wasserstoff, für gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen,R3 ferner auch eine Gruppe der Formel -NR6R7 bedeuten kann, worinR6 und R7 für Wasserstoff oder für gleiche oder verschiedene Alkyl- oder Hydroxyalkyl-Gruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl-Gruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl-, Benzyl-, mit einem oder zwei Chloratomen oder mit Methoxygruppen substituierte Benzyl- oder Phenylethylgruppen, ferner Furyl-methyl-, Pyridyl-methyl-, l-Äthyl-pyrrolidin-2-yl-methyl- oder Pyrrolidyl-methyl-Grup-pen stehen, oder die Gruppierung -NR6R7 zusammen einen Morpholin-, Piperidin- oder gegebenenfalls in 4-Stellung durch eine Methyl- oder Hydroxyäthylgruppe substituierten Piperazinring bedeutet, und für den Fall, dass R7 für Wasserstoff steht, R6 auch eine Gruppe der Formel -(CH2)n-NR4R5 bedeuten kann, worin die Bedeutung von R4 und R5 die gleiche wie oben ist, und n für 2 oder 3 steht,sowie der Säureadditionssalze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II\C = CC2H5°"CN(II)60worin die Bedeutung von R1 die gleiche wie oben ist und R2 für eine Cyanogruppe steht, mit Verbindungen der Formel III65R\C = C\R(II)C2H5°CNworin die Bedeutung von R1 die gleiche wie oben ist und R2 für eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht mit Verbindungen der Formel III638 202NHNH,(III)worin R3 für Wasserstoff oder Chlor steht, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I mit einem Hydrazin der Formel R4NHNHR5, worin die Bedeutung von R4 und R5 die gleiche wie oben ist, oder einem Amin der Formel HNR6R7, worin die Bedeutung von R6 und R7 die gleiche wie oben ist, zur Reaktion bringt und die erhaltenen Verbindungen mit Hydrazin umsetzt und die erhaltene freie Base gewünschtenfalls mit einer Säure zum Säureadditionssalz umsetzt.
- 6. Verfahren zur Herstellung von 3-(Pyrazol-l-yl)-pyri-dazin-Derivaten der Formel I15NHNH,(lila)umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I mit einem Hydrazin der Formel R4NHNHR5, worin die Bedeutung von R4 und R5 die gleiche wie oben ist, oder einem Amin der Formel HNR6R7, worin die Bedeutung von R6 und R7 die gleiche wie oben ist, zur Reaktion bringt und die erhaltene freie Base gewünschtenfalls mit einer Säure zum Säureadditionssalz umsetzt.
- 7. Arzneimittelpräparate, insbesondere zur Senkung des Blutdrucks und der Hemmung des Katabolismus von Prostaglandin, dadurch gekennzeichnet, dass sie 3-(Pyrazol-l-yl)--pyridazin-Derivate gemäss Anspruch 1 oder deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze enthalten.
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