CS204029B2 - Method of producing derivatives of 3-/1-pyrazolyl/-pyridazine - Google Patents
Method of producing derivatives of 3-/1-pyrazolyl/-pyridazine Download PDFInfo
- Publication number
- CS204029B2 CS204029B2 CS783783A CS378378A CS204029B2 CS 204029 B2 CS204029 B2 CS 204029B2 CS 783783 A CS783783 A CS 783783A CS 378378 A CS378378 A CS 378378A CS 204029 B2 CS204029 B2 CS 204029B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- pyridazine
- pyrazolyl
- amino
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- -1 cyano, carboxyl Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- SKXBTBMQHHPISZ-UHFFFAOYSA-N 3-pyrazol-1-ylpyridazine Chemical class C1=CC=NN1C1=CC=CN=N1 SKXBTBMQHHPISZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 23
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 abstract description 8
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 abstract description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 abstract description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- BGKHCLZFGPIKKU-UHFFFAOYSA-N (13E,15S)-15-hydroxy-9-oxo-prosta-10,13-dienoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C=CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O BGKHCLZFGPIKKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- JQMPLSNLNWCMLF-UHFFFAOYSA-N 1-pyridazin-3-ylpyrazol-3-amine Chemical compound N1=C(N)C=CN1C1=CC=CN=N1 JQMPLSNLNWCMLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LMNKIHGNJVOKAJ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-(6-chloropyridazin-3-yl)pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound NC1=C(C#N)C=NN1C1=CC=C(Cl)N=N1 LMNKIHGNJVOKAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004195 Isomerases Human genes 0.000 description 3
- 108090000769 Isomerases Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGWGCFPEAZSGSO-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-pyridazin-3-ylpyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound NC1=C(C(O)=O)C=NN1C1=CC=CN=N1 VGWGCFPEAZSGSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 125000006317 cyclopropyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- TXXNCHKKIABOJX-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-amino-1-(6-chloropyridazin-3-yl)pyrazole-4-carboxylate Chemical compound NC1=C(C(=O)OCC)C=NN1C1=CC=C(Cl)N=N1 TXXNCHKKIABOJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJZBZTSBZQJAQZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-amino-1-pyridazin-3-ylpyrazole-4-carboxylate Chemical compound NC1=C(C(=O)OCC)C=NN1C1=CC=CN=N1 XJZBZTSBZQJAQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- YTRGNBTVTHPFJM-UHFFFAOYSA-N pyridazin-3-ylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CN=N1 YTRGNBTVTHPFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- FXYQRYGWWZKUFV-UHFFFAOYSA-N (6-chloropyridazin-3-yl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(Cl)N=N1 FXYQRYGWWZKUFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGIWPGKKIFFMKP-UHFFFAOYSA-N 2-(ethoxymethylidene)-3-hydroxybutanedinitrile Chemical compound CCOC=C(C#N)C(O)C#N KGIWPGKKIFFMKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOATVLSHMDCQM-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-(6-chloropyridazin-3-yl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)N)C=NN1C1=CC=C(Cl)N=N1 LFOATVLSHMDCQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEPRVQOWVBIKSZ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-(6-hydrazinylpyridazin-3-yl)pyrazole-4-carbohydrazide Chemical compound NC1=C(C(=O)NN)C=NN1C1=CC=C(NN)N=N1 JEPRVQOWVBIKSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOCBHPRBDLTXHP-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-(6-hydrazinylpyridazin-3-yl)pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound N1=NC(NN)=CC=C1N1C(N)=C(C#N)C=N1 GOCBHPRBDLTXHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUVCXEFHCKLTHA-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-(6-hydrazinylpyridazin-3-yl)pyrazole-4-carbonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=NC(NN)=CC=C1N1C(N)=C(C#N)C=N1 WUVCXEFHCKLTHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMEZMMYAGFXMFX-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-[6-[amino(methyl)amino]pyridazin-3-yl]pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound N1=NC(N(N)C)=CC=C1N1C(N)=C(C#N)C=N1 IMEZMMYAGFXMFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFQHZNILPSDYOG-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-pyridazin-3-ylpyrazole-4-carbohydrazide Chemical compound C(NN)(=O)C=1C=NN(C=1N)C=1N=NC=CC=1 DFQHZNILPSDYOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWRCIUIBPBSLK-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-pyridazin-3-ylpyrazole-4-carbonitrile Chemical compound NC1=C(C#N)C=NN1C1=CC=CN=N1 FZWRCIUIBPBSLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDPLAFWOMNOQOQ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-pyridazin-3-ylpyrazole-4-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)N)C=NN1C1=CC=CN=N1 QDPLAFWOMNOQOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWZKDVDVHJWKOQ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3-methyl-1-pyridazin-3-ylpyrazole-4-carbonitrile Chemical compound NC1=C(C#N)C(C)=NN1C1=CC=CN=N1 QWZKDVDVHJWKOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920013685 Estron Polymers 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 231100000460 acute oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical class OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- BLZRSIZOVMQGNA-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-amino-1-(6-hydrazinylpyridazin-3-yl)pyrazole-4-carboxylate Chemical compound NC1=C(C(=O)OCC)C=NN1C1=CC=C(NN)N=N1 BLZRSIZOVMQGNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZKWPFJTEQJITP-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-amino-1-[6-(cyclohexylamino)pyridazin-3-yl]pyrazole-4-carboxylate Chemical compound NC1=C(C(=O)OCC)C=NN1C(N=N1)=CC=C1NC1CCCCC1 JZKWPFJTEQJITP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- ZUXNZUWOTSUBMN-UHFFFAOYSA-N hydralazine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 ZUXNZUWOTSUBMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových derivátů 3- (1-pyrazolyl) -pyridazinu, jakož i jejich farmaceuticky vhodných solí.
Je známo, že jednou z nejnebez-pečnějších forem hypertense je tak zvaná renální hypertense, vznikající z renální insuficience, která je charakterizována jednak stahováním krevních cév ledvin, jednak podle nedávných výzkumů — sníženým obsahem prostaglandinu ve stěnách krevních cév ledvin (Circ. Res. 36 — 37, dopl. I., str. 68 a 81, 1975), což má blízký vztah ke stahování cév.
Nyní bylo zjištěno, že nové 3-(l-pyrazolyl-/3-pyridazinové sloučeniny obecného vzorce I mají význačný hypotensivní účinek a jsou schopny významně inhibovat enzymy (prostaglandin-dehydrogenázu a proštanglandin-A-rsomerásu), čímž regulují katabolismus prostaglandinů, což má za následek zvýšení vnitřních hladin prostaglandinu.
Způsob podle vynálezu se proto týká výroby nových derivátů 3-( 1-pyrazolyl)-pyridazinu obecného vzorce I
kde
R1 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 znamená kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části,
R3 znamená skupinu vzorce — NR4—NHR5, v níž každý že symbolů R4 a R5 nezávisle na druhém znamená atom vodíku nebo al204029 kýlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R3 znamená skupinu vzorce —NR6R7, v níž R6 znamená atom vodíku a
R7 znamená hydroxyalkylovou -skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, -cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, dále benzylovou nebo fenylethylovou skupinu substituovanou 1 nebo 2 atomy chloru nebo methoxyskuplnami, dále furylmethylovou, pyridylmethylovou nebo pyrrolidinylmethylovou skupinu nebo skupinu vzorce — (CH2)nNR4R5, v níž n znamená 1, 2 nebo 3 a R4 a R5 mají výše uvedený význam, nebo- skupina vzorce —NR6R7 znamená m-orfolinový nebo piperazinový zbytek, jakož i jejich farmaceuticky nezávadných adičních solí - s kyselinami.
Ve sloučeninách obecného vzorce I znamená symbol R1 s výhodou vodík, zatímco symbol R2 může znamenat například ethoxykarbonylovou skupinu, kyanoskupinu nebo karbamoylovou skupinu a symbol R3 může znamenat například hydrazinovou skupinu, cyklopropylaminoskupinu nebo benzylaminoskupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I -se podle vynálezu připravují tak, že se sloučenina obecného vzorce II
R1 R‘2 \ / C = C Z \ C2H5O CN (Π), kde
R1 má výše uvedený význam a
R‘2 znamená kyanoskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, nechá reagovat s 6-chlor-3-pyrldazinylhydrazinem vzorce IV
CC (V) a — po - případné konverzi kyanoskupiny takto získané sloučeniny obecného vzorce III
R1 má výše uvedený význam a
R‘2 znamená kyanoskupinu nebo- alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, v karbamoylovou skupinu hydrolýzou v případě, že symbol R‘2 znamená -kyanoskupinu — -se sloučenina obecného vzorce III nechá reagovat s hydrazinem obecného vzorce
R4NH—NHR5, kde
R4 a R5 mají výše uvedený význam, nebo s aminem obecného vzorce
HNR6R7, kde
R6 a R7 mají výše uvedený význam, a popřípadě se takto získaná volná zásada 0becného vzorce I přemění ve farmaceuticky nezávadnou adiční sůl s kyselinou nebo se adiční sůl s - kyselinou přemění ve - volnou zásadu.
Při reakci sloučenin obecného vzorce II se sloučeninou vzorce IV se -s výhodou jako rozpouštědel používá nižších alkoholů, - a reakce se provádí s výhodou při teplotě v rozmezí 50 až 120 °C. Pak se atom - chloru v pyridazinové části takto získané sloučeniny obecného vzorce I uvede v reakci s hydrazinem obecného vzorce RáHN—NHRs nebo s aminem obecného vzorce NH—ReR7, kde R4, Rs, R6 a R7 mají výše uvedený význam, v rozpouštědle nebo bez něho, vhodně při teplotě v rozmezí 50 až 180 - °C. Vhodnými rozpouštědly jsou polární sloučeniny, například dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid.
Velká část sloučenin obecného vzorce - II byla popsána v literatuře (Beilsteins* Handbuch der Organischen Chemie 3, str. 470, vydavatel Julius Spring-er, Berlín, 1941 a totéž, I. doplněk 3, str. 162, vydavatel. J. Springer, 1929) a lze je připravit reakcí nitrilu kyseliny malonové nebo esterů kyseliny - kyanooctové s esterem orthokyseliny.
Ze sloučenin obecného vzorce III jsou v literatuře popsány 3-pyrídazinylhydrazin a S-chlor-6-pyridazinylhydr azin [ Yakugaku
Zasschi, 75, str. 778 (1955); Chem. Abstr. 59, str. 4970b, 1956].
Amidy kyselin -obecného vzorce I se vhodně získají dílčí hydrolýzou příslušných nitrilů, vhodně pomocí kyseliny sírové, při teplotě v rozmezí 0 až 30 °C.
Estery karboxylové kyseliny obecného vzorce I se - vhodně přemění v hydrazidy použitím nadbytku hydrazinu v nižším alifatickém alkoholu jako rozpouštědle, vhodně při teplotě -varu alkoholického rozpouštědla.
Karboxylové -kyseliny obecného vzorce I se vhodně připraví alkalickou hydrolýzou příslušných esterů. Hydrotyza se s výhodou provádí roztokem hydroxidu sodného- nebo kde
Cl
hydroxidu draselného, v nižším alifatickém alkoholu obsahujícím vodu při teplotě varu rozpouštědla.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 znamená atom vodíku, se připravují z kyselin obecného vzorce I, výhodně dekarboxylací působením tepla nebo současnou hydrolýzou a dekarboxylací příslušných esterů 48% kyselinou bromovodíkovou, vhodně při teplotě varu reakční směsi.
Adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami lze vhodně připravit takto: Zásada obecného vzorce I se rozpustí například v methanolu, ethanolu, isopropanolu nebo etheru а к tomuto roztoku se za chlazení přikape roztok příslušné anorganické kyseliny v methanolu, ethanolu nebo etheru nebo roztok příslušné organické kyseliny v methanolu, ethanolu, isopropanolu, etheru nebo acetonu. Vyloučený produkt se odfiltruje, načež se popřípadě překrystaluje.
Jako anorganické kyseliny se vhodně použije kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové nebo fosforečné. Kyseliny vinná, maleinová, fumarová, methansulfonová, ethansulfonová nebo 4-toluensulfonová jsou vhodné jakožto organické kyseliny.
Hypotensivní účinek sloučenin podle vynálezu byl prokázán na kočkách obojího pohlaví o hmotnosti 2 až 4 kg, narkotizovaných intraperitoneálně 30 mg/kg Pentobarbitalu (L. A. Geddes; Přímé a nepřímé měření krevního tlaku, vyd. Year Book Medical Publishers, Chicago 1970). Zkoumané látky se aplikují v dávkách 5, 2,5 a 1 mg/kg, jako kontrolní látky se použije Hydralazinu (hydrochlorid 1-hydrazinoftalazinu). Hypotensivní účinek několika sloučenin je uveden v tabulce I.
TABULKA I
Sloučenina z př. č.
Snížení krevního tlaku v Pa aplikací 1 mg/kg
Akutní orální toxicita na myši LD50, v mg/kg
| 7 | —1995 | 1000 |
| 30 | -5320 | 200 |
| 31 | —1330 | 250 |
| 32 | —1330 | 200 |
| 33 | —1330 | -150 |
| Hydralazin | —5320 | 200 |
Hypotensivní účinek sloučeniny z příkladu 30 byl zkoumán též na spontánně hypertensivních krysách (Wistr-Okamoto) [Arzneim. fórech. 6, str. 222 (1956)]. Systolický krevní tlak se měří v ocasní tepně nepřímou metodou po orální aplikaci. V dávce 20 mg/kg sloučenina z příkladu 30 vyvolává snížení krevního tlaku o 31 % po 2 hodinách, o 16 % po 5 hodinách a o 15 o/0 po 24 hodinách. Hydralazin, použitý jako kontrolní sloučenina v dávce 10 mg/kg, vyvolává snížení o 21, 22 a 15 % po uplynutí tých časových intervalů. Výhodnou vlastností sloučeniny z příkladu 30 oproti Hydralazinu je, že nevyvolává žádnou výraznější tachykardii.
Inhibiční působení sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, vůči prostaglandin-A-isomerase se měří metodou Jonesa a spol. [Biochim. Biophys. Acta 280, str. 558 (1972)] na prostaglandin-A-isomerasovém přípravku z krevní plasmy vepřů, zatímco inhibiční účinek vůči prostaglandin-dehydrogenase se stanoví metodou Marrazziho a Matschinskyho (prostanglandiny 1, str. 373 (1973)] na prostaglandin-dehydrogenázovém přípravku z plic vepřů. Inhibiční účinek několika sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, vůči prostaglandin-A-isomeráze a prostaglandin-dehydrogenáze je uveden v tabulce II.
Ί
TABULKA II ho o/o inhibující množství v konečných koncentracích ' vyjádřených v milimolech prostaglandindehydrogenáza prostaglandin-A-isomeráza
Sloučenina z př. č.
| 5 | 0 | 0,10 |
| 6 | 0,055 | 0,05 |
| 11 | 0 | 0,044 |
| 16 | 0,16 | 0,075 |
| 17 | 0,20 | 0,025 |
| 18 | 0 . | 0,036 |
| 20 | 0 | 0,18 |
| 38 | 0,045 | 0,025 |
| 40 | 0 | 0,075 |
| Hydralazin | — . | 0,09 |
| Estron | 0,01 | — |
| kyselina trijodthyrooctová | 0,005 | — |
Im % , tj. index inhibice je definován · jako koncentrace příslušné sloučeniny, inhibující ve výši 50 % funkci · příslušného · enzymu.
Způsob podle vynálezu je blíže objasněn dále uvedenými příklady.
P říklad 1
Příprava 3- (4-methy1-1-piperazino)-6- (4-ethoxykarbonyl-5-aminopyrazolyl) -pyridazinu
Směs 5,36 g (20 · mmolů) 3-chlor-6-(4-ethoxykarbony 1-5-amino-1-pyrazo lyl J-pyridazinu a 4,4 g (44 mmolů) 1-me-thylpiperazinu se zahřívá při teplotě 150 °C po dobu 6 · hodin a po ochlazení se vyloučené krystaly rozetřou s vodou, odfiltrují a překfystalují z methanolu. Výtěžek činí 4,8 g (73,5 proč, · teorie). Teplota tání je v rozmezí 150 až 151 °C.
Sloučeniny obecného· vzorce I, vyrobené výše popsaným postupem, jakož i jejich adiční soli s kyselinami jsou uvedeny v · tabulce III.
TABULKA · III
| Sloučenina ; ’ příkladu · č | Chemické jméno sloučeniny | T. t. °C | Výtěžek |
| 2 | 3 · · bis- (hydroxyet hyl) amino-6- (4-ethoxy- | 144 - 146 | 42,5 |
| karbonyl-5-amino-l-pyrazolyl) -pyridazin | |||
| 3 | 3-hydroxyethylamino-6- (4-ethoxykarbonyl- | 191 — 193 | 76 |
| 5-amino-l-pyrazolyl )-pyridazin | 168 — 170* | ||
| 4 | 3- (3,4-dimethoxyf enylethylamino )-6-(4- | 126 — 127 | 69,5 |
| -ethoxykarbonyl-5-amino-l-pyrazolyl) - | 189 — 192* | ||
| -pyridazin | |||
| 5 | 3-cyklohexylamino-6-(4-ethoxykarbo.nyl- | 171 — 173 | 96 |
| -5-81^00-1^^0^) -pyridazin | |||
| 6 | 3-furfurylamiino-6-(4-ethoxykarbonyl-5- | 161 — 164 | 52,5 |
| -amíno-l-pyrazolyl )-pyridazin | 175 — 178* | ||
| 7 | 3-benzylamino-6- (4-ethoxykarbonyl- | 135 — 137 | 62,5 |
| -5-amino-l-pyr azolyl) -pyridazin | 200 — 203* | ||
| 8 | 3-morfolino-6- (4-ethoxykarbonyl-5- | 172 — 175 | 83 |
| -amino-l-pyr azolyl) -pyridazin | 175 — 176* | ||
| 9 | 3- (cyklopr opylamino) -6- (4-ethoxykar bo- | 167 — 170 | 64 |
| ny 1-5-aanino-l-pyrazolyl ) -pyridazin | 215 — 217* | ||
| 10 | 3- (4-hydιroxyetny 1-1-piperazino) -6- (4-etho- | 141 — 143 | 73 |
| xykarbonyl-5-amino-l-pyr azolyl) -pyridazin | |||
| 11 | 3- (2-diethylaminoe.tnylamioo )-6-( 4-4-etho- | 108 — 110 | 62,5 |
| xykarbonyl-5-amino-l-pyr azolyl) -pyridazin | |||
| 12 | 3-fenylethylamino-6- (4-ethoxykarbonyl- | 146 — 147 | 49 |
| -5-amino-l-pyrazo-yl) -pyridazin | 176 — 179* | ||
| 13 | 3- (4-cnlorbenzylamino) -6- (4-ethoxykarbo- | 160 — 162 | 84,5 |
| ny 1-^--^a^ii^t^ol-pyrazoly 1) -pyridazin | 206 — 208* | ||
| 14 | 3-cyklonexylmethylamiIOo-6-(4-ethoxykar- | 174 — 176 | 71,5 |
| bony 1---aamno---pyrazo-yl) -pyridazin | 198 — 200* |
| Sloučenina ; příkladu č. | Chemické jméno sloučeniny | T. t. °c | Výtěžek ‘0/0 |
| 15 | 3-anilino-6-(4’ethoxykarbonyl-5-amino- | 250 — 252 | 62 |
| -l-pyrazolyl)-pyridazin | 249 — 251* | ||
| 16 | 3- [ 2-pyridylmethylamino) -6- (4-ethoxykar- | 155 — 158 | 52 |
| bonyl-5-amino-l-pyrazolyl)-pyridazin | 198 — 200* | ||
| 17 | 3- (3-pyr idy lmethy lamino) -6- (4-ethoxykar- | 163 — 165 | 72 |
| bonyl-5-amino-l-pyrazolyl)-pyridazin | 190 — 191* za rozkladu | ||
| 18 | 3- (4-pyridylmethylamino) -6- (4-ethoxykar- | 135 — 137 | 71 |
| bonyl-5-amino-l-pyrazolyl) -pyridazin | 165 — 168* | ||
| 19 | 3- (4-methoxybenzylamino) -6- (4-ethoxykar- | 187 — 190 | 62,5 |
| bonyl-5-amino-l-pyrazolyl)-pyridazin | 207 — 210* | ||
| 20 | 3- (1-f enylethylamino) -6- (4-ethoxykarbo- | 159 — 160 | 30,5 |
| nyl-5-amino-pyr azolyl) -pyridazin | 209 — 212' | ||
| 21 | 3- (l-ethyl-2-pyrrolidinyl-methylamino) -6- | 192 — 195 | 68 |
- (4-ethoxykarbonyl-5-amino-l-pyrazolyl) -pyridazin *: hydrochlorid **: výtěžek při přípravě (po překrystalování)
Příklad 22
Příprava 3- (4-ethoxykar bonyl-5-amino-l-pyrazolyl) -pyridazinu psaným v příkladu 22. Výtěžek 85,5 °/o, teplota tání v rozmezí 193 až 194 °C.
Příklad 24
Směs 48,4 g (0,44 molu) 3-pyridazinylhydrazlnu, 75 g (0,444 molu) ethyl-ethoxymethylenkyanoacetátu a 500 ml ethanolu se zahřívá pod zpětným chladičem po 3 hodiny, Po ochlazení se vyloučené krystaly odfiltrují, promyjí ethanolem a vysuší. Výtěžek 62,7 g (59,5 % teorie), teplota tání v rozmezí 126 až 129 °C.
Příklad 23
Příprava 3-chlor-6- (4-methoxykarbonyl-5-amino-l-pyrazolyl) -pyridazinu
Tato sloučenina se získá postupem, poPříprava 3-chlor-6- (4-ky ano-5-amino-l-pyrazolyl) -pyridazinu
Směs 4,35 g (30 mmolů) 3-chlor-6-pyridazinylhydrazinu, 3,96 g (30 mmolů) nitrilu kyseliny ethoxymethylenmalonové a 60 mililitrů ethanolu se zahřívá pod zpětným chladičem po 2 hodiny. Po ochlazení se vyloučené krystaly odfiltrují, promyjí ethanolem a vysuší. Výtěžek 5,85 g (88,5 % teorie), t. t. v rozmezí 250 až 252 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, vyrobené výše popsaným postupem, jsou uvedeny v tabulce IV.
TABULKA IV
Sloučenina z příkladu č.
Chemické jméno sloučeniny
T. t. Výtěžek* °C %
| 25 | 3- (4-ky ano-5-amino-l-pyrazoly 1) -pyridazin | 250 — 251 | 60 | |
| 26 | 3-(3-methy l-4-kyano-5-amino-l-pyrazolyl) -pyridazin | 239 | — 241 | 31 |
| 27 | 3-chlor-6- (3-methyl-4-kyano-5- | 296 | — 299 | 77,5 |
-amino-l-pyrazolyl) -pyridazin *: výtěžek při přípravě (po překrystalování) rozetře s 15 ml horkého ethanolu, načež se zfiltruje a vysuší. Výtěžek 3,05 g (93,5 % teorie), teplota tání v rozmezí 314 až 317°C.
Příklad 29
Příprava 3- (4-karbamoyl-5-amino-l-pyrazolyl )-pyridazinu
Tato sloučenina se připraví postupem,
Příklad 28
Příprava 3-chlor-6- (4-karbamoyl-5-amino-1-pyrazolyl) pyridazinu
Směs 3 g 3-chlor-6-(4-kyano-5-amino-l-pyrazolyl)-pyridazinu, připraveného podle příkladu 24, a 10,5 ml koncentrované kyseliny sírové, se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Pak se směs vlije na led, vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou a popsaným v příkladu. 28. Výtěžek 65,5 %, teplota tání v rozmezí 295 až 298 °C.
P ř í k 1 a d 3 O
Příprava 3-hydrazino-6- (4-kyano-5-amino-1-pyrazolyl) -pyridazinu
Směs 10 g 3-chlor-6-(4-kyano-5-amino-l-pyyrizolyyj-pyridazinu, připraveného podle příkladu 24, 20 ml dimethylformamidu a 40 mililitrů 98% hydrazinhydrátu se zahří vá při teplotě v rozmezí 90 až 95 °C 5 hodin. Po ochlazení se vyloučený produkt odfiltruje, promyje vodou a ethanolem, rozetře s 5o ml horkého ethanolu, zfiltruje a vysuší. Výtěžek 9,1 g (93 % teorie), teplota tání 264 až 266 °C. Hydrochlorid této sloučeniny má teplotu tání v rozmezí 253 až 256 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, připravené výše uvedeným postupem, a jejich adiční .soli s kyselinami jsou uvedeny v tabulce V.
TABULKA V
| Sloučenina z příkladu č. | Chemické jméno sloučeniny | T. t. °C | Výtěžek % |
| 31 | 3-hydrazino-6- (4-ethoxykarbonyl-5-amino-l-pyr azoly 1) -pyridazin | 190 — 192 | 96 |
| 32 | 3-hydrazino-6- (3-methyl-4-kyano- | 252 — 255 | 78,5 |
| -5-amino-l-pyr azolyl) -pyridazin | 284 — 286* | ||
| 33 | 3-hydr azino-6- (4-karbamoyl-5-amino- | 248 — 250 | 37,5 |
| no-l-pyr azolyl) -pyridazin | 262 — 265* |
*: hydrochlorid **: výtěžek při přípravě (po překrystalování)
Příklad 3 4
Příprava 3- (1-methyl-hydrazino )-6-( 4-kyano-5-amino-l-pyr azolyl) -pyridazinu
Směs 2,2 g (10 mmolů) 3-chlor-6-(4-kyano-5-amino-l-pyrazolyl)-pyridazinu, připraveného podle příkladu 24, 1,38 g (30 mmolů) methylhydrazinu a 25 ml dimethylformamidu se zahřívá při teplotě v rozmezí 120 až 130 °C po 7,5 hodiny; po· . ochlazení se směs vlije na led. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí vodou a rozetřou s 5 ml horkého ethanolu, načež se odfiltrují a vysuší. Výtěžek 2,1 g (91 o/0 teorie), teplota tání 260 °C (za rozkladu).
Příklad 35
-6- (4-karbazoyl-5-amino-l-pyr az-olyl) -pyridazinu
Směs 6,72 g (20 mmolů) 3-[bis-(hydroxyethyl) -amino) -6- (4-ethoxykarbonyl-5-amlno-l-pyra:^(^]^l^l) -pyridazinu, připraveného podle příkladu 2, 34 ml 72% hydrazinhydrátu a 34 ml dioxanu se míchá při teplotě varu směsi po 12 hodin. Po· ochlazení ' se vyloučené krystaly odfiltrují, promyjí vodou a ethanolem a pak překrystalují ze 30 ml ethanolu. Výtěžek 5,7 g (88,5 % teorie), teplota tání v rozmezí 217 až 219 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, připravené výše popsaným postupem a jejich adiční soli jsou uvedeny v tabulce VI.
Příprava 3- [ bis- (2-hydr oxyethyl) -amino ] TABULKA VI
| Sloučenina z příkladu č. | Chemické jméno sloučeniny | T. t. °C | Výtěžek % |
| 36 | 3- (4-karbazoyl-5-amino-1-pyr azolyl) -pyridazin | 254 — 256 | 89 |
| 37 | 3- (3,4-dimethoxyf enylethylamino) -6- (4-karbazoyl-5-amíno-l-pyr azolyl) -pyridazin | 195 — 198 | 54 |
| 38 | 3-benzylamino-6- (4-karba,zoyl-5- -amino- 1-pyr azolyl) -pyridazin i | 175 — 178 | 76.5 |
| 39 | 3- (3-pyridylmethylamino) -6- (4-kar ba- | 221 — 222 | 58.5 |
| zoyl-5-amino-l-pyr azolyl) -pyridazin | 258 — 260* | ||
| 40 hydrochlorid | 3- (2-f urylmethylamino) -6-( 4-karbazoyl-5-amino-l-pyrazolyl) -pyridazin | 214 — 215 212 — 214*** | 87 |
* * výtěžky při přípravě (po překrystalování) ···: dlhydrochlorid
Příklad 41
Příprava 3-hydrazino-6- (4-karbazoyl-5-amino-l-pyr azolyl) -pyridazinu
Směs 3 g 3-chlor-6-(4-ethoxykarbonyl-5-amino-l-pyrazolyl)-pyridazinu, 30 ml 72% hydrazinhydrátu a 40 ml dioxanu se míchá při teplotě varu směsi po 24 hodiny. Po ochlazení se vyloučené krystaly odfiltrují, promyjí vodou a ethanolem, rozetřou s horkým ethanolem, zfiltrují a vysuší. Výtěžek 2,0 g (77 % teorie), teplota tání v rozmezí 302 až 305 °C.
Příklad 42
Příprava 3- (4-karboxy-5-amino-l-pyrazolyl)-pyridazinu
Směs 4,43 g (19,1 mmolu) 3-(4-ethoxykarbonyl-5-amino-l-pyrazolyl)-pyridazinu, připraveného podle příkladu 22, a 55 ml vodného roztoku, obsahujícího 2,28 g (57 mmolů) hydroxidu sodného, se míchá při teplotě v rozmezí 90 až 95 °C po 15 minut, načež se zneutralizuje kyselinou octovou a ponechá stát v chladničce přes noc. Vyloučený produkt se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Výtěžek 3,15 g (81% teorie), teplota tání v rozmezí 206 až 209 °C.
Příklad 43
Příprava 3*-(5-amino-l-pyrazolyl)-pyridazinu
1,6 g 3-(4-karboxy-5-amino-l-pyrazolyl)pyridazinu, připraveného podle příkladu 42, se zahřívá při teplotě 250 °C po 25 minut, po ochlazení se vyloučený produkt odfiltruje a překrystaluje z ethanolu. Výtěžek 0,8 g (64 - % teorie), teplota tání v rozmezí ' 132 až 135 cc.
Příklad 44
Příprava hydrobromidu 3-cyklohexylamino-6- (5-amino-l-pyr azolyl )-pyridazinu
Směs 3,3 g (10 mmolů) 3-cyklohexylamíno-6-(4-ethoxykarbonyl-5-amino-l-pyrazolyl)-pyridazinu, připraveného podle příkladu 5, a 25 ml 48% kyseliny bromovodíkové -se míchá - při teplotě 90 až 95 °C, dokud nepřestane vývoj plynu (přibližně 5 hodin).
Po ochlazení se produkt zfiltruje, promyje vodou a překrystaluje z ethanolu. Výtěžek 0,8 g (23,5 % teorie), teplota tání v rozmezí 229 až 232 °C.
Příklad 45
Tablety, každá -obsahující 200 -mg aktivní složky, pro orální aplikaci a terapeutické použití se připraví z těchto složek:
3-iiydrazmo-6- (4-kyano-5-amino-l-pyr azolyl) pyr idazin 200 mg mikrokrystalická -celulóza 146,4mg koloidní kysličník křemičitý 1,8mg stearan hořečnatý 1,8mg
Průměrná hmotnost jedné tablety je350 mg. Tablety se opatří tenkým povlakem.
Příprava injekčního produktu
Pro parenterální použití se připraví sterilní, vymrazením - vysušený produkt, obsahující v každé ampulce 25 mg hydrochloridu 3-hydr azino-6- (4-kyano-5-amíno-l-pyrazolyl)-pyridazinu, z roztoku uvedené sloučeniny v destilované vodě -pro- injekce.
K přípravě hydrochloridů sloučenin popsaných v příkladech se zásada suspenduje v etheru nebo ethanolu a nasytí plynným chlorovodíkem. V některých případech stačí přidat ethanolický roztok chlorovodíku - k suspenzi zásady v etheru nebo ethanolu. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje etherem a -vysuší. Teploty tání takto získaných hydrochloridů jsou zahrnuty ve výše uvedených tabulkách.
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNALEZUZpůsob výroby derivátů 3-(l-pyrazolyl)-pyrídazinu obecného vzorce I kdeR1 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,R2 znamená kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu nebo- alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části,R3 znamená skupinu vzorce —NR4—NHR5, v níž každý ze symbolů R4 a R5 znamená nezávisle na druhém atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R3 znamená skupinu vzorce —NR6R7, v níž R6 znamená atom vodíku aR7 znamená hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, dále benzylovou nebo fenylethylovou skupinu substituovanou 1 nebo 2 atomy chloru nebo methoxyskupinami, dále furylmethylovou, pyridylmethylovou nebo pyrrolidinylmethylovou skupinu nebo skupinu vzorce-(CH2)nNR4R5 , v níž n znamená 1, 2 nebo 3 a R4 a R® mají výše uvedený význam, nebo —NR6R7 znamená morfolinový nebo piperazinový zbytek, a jejich farmaceuticky nezávadných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IIR1 R‘2 \ / C = C / \ C2H5O CN (П), kdeR1 má výše uvedený význam, aR*2 znamená kyanoskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atoíny uhlíku v alkylové části, nechá reagovat s 6-chlor-3-pyrldazinylhydrazinem vzorce IV (IV) a — po případné konverzi kyanoskupiny takto získané sloučeniny obecného vzorce III kdeR1 má výše uvedený význam, aR*2 znamená kyanoskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, v karbamoylovou skupinu hydrolýzóu v případě, že R<2 znamená kyanoskupinu — se sloučenina obecného vzorce III nechá reagovat s hydrazinem obecného vzorceR4NH—NHR5 , kdeR4 a R® mají výše uvedený význam, nebo s aminem obecného vzorceHNR&R7 , kdeR6 a R7 mají výše uvedený význam, a popřípadě se takto získaná volná zásada obecného vzorce I přemění ve farmaceuticky nezávadnou adiční sůl s kyselinou nebo se adiční sůl s kyselinou přemění ve volnou zásadu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU77GO1373A HU175471B (hu) | 1977-06-13 | 1977-06-13 | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 3-skobka-1-pirazolil-skobka zakryta-piridazina |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS204029B2 true CS204029B2 (en) | 1981-03-31 |
Family
ID=10996834
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS783783A CS204029B2 (en) | 1977-06-13 | 1978-06-09 | Method of producing derivatives of 3-/1-pyrazolyl/-pyridazine |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4251658A (cs) |
| JP (1) | JPS5416487A (cs) |
| AT (1) | AT357548B (cs) |
| AU (1) | AU521394B2 (cs) |
| BE (1) | BE867967A (cs) |
| BG (1) | BG28709A3 (cs) |
| CA (1) | CA1095912A (cs) |
| CH (1) | CH638202A5 (cs) |
| CS (1) | CS204029B2 (cs) |
| DD (1) | DD140043A5 (cs) |
| DE (1) | DE2825906A1 (cs) |
| DK (1) | DK263078A (cs) |
| ES (1) | ES470750A1 (cs) |
| FI (1) | FI64156C (cs) |
| FR (1) | FR2394542A1 (cs) |
| GB (1) | GB1603958A (cs) |
| HU (1) | HU175471B (cs) |
| IL (1) | IL54816A (cs) |
| IT (1) | IT1098216B (cs) |
| NL (1) | NL7806380A (cs) |
| NO (1) | NO149210C (cs) |
| PL (1) | PL111252B1 (cs) |
| SE (1) | SE437517B (cs) |
| SU (2) | SU797577A3 (cs) |
| YU (1) | YU140078A (cs) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU176100B (en) * | 1977-10-25 | 1980-12-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing new 3-/1-pyrazolyl/-pyridazine derivatives |
| DE2935359A1 (de) * | 1979-09-01 | 1981-03-26 | Basf Ag, 67063 Ludwigshafen | 6-imidazolyl-3-hydrazino-pyridazine |
| DE3130251A1 (de) * | 1981-07-31 | 1983-02-17 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | 6-(4-((omega)-(1-imidazolyl)-alkyl)-phenyl)-3-oxo -2,3,4,5-tetrahydro-pyridazine und deren saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| US4353905A (en) * | 1981-09-17 | 1982-10-12 | Warner-Lambert Company | Substituted 4,5-dihydro-6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones and 6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones |
| US4590194A (en) * | 1981-10-05 | 1986-05-20 | Sterling Drug Inc. | 3-[methyl or dimethyl)amino]-6-(pyridinyl)pyridazines and their cardiotonic use |
| US4503056A (en) * | 1982-03-02 | 1985-03-05 | Abbott Laboratories | 1-(Pyridazinyl)pyrazoline derivatives |
| DE3825867A1 (de) * | 1988-03-04 | 1989-09-14 | Bayer Ag | Heterocyclisch substituierte sulfonylaminoazole und ihre verwendung als herbizide |
| US5536701A (en) * | 1994-10-11 | 1996-07-16 | Monsanto Company | 3-pyrazolyloxypyridazines, herbicidal compositions and uses thereof |
| FR2847160A1 (fr) * | 2002-11-20 | 2004-05-21 | Oreal | Composition capillaire contenant un compose pyrasol-carboxamide, son utilisation pour stimuler la pousse des cheveux et/ou freiner leur chute |
| WO2004047776A1 (fr) * | 2002-11-20 | 2004-06-10 | L'oreal | Utilisation d’un compose pyrazolcarboxamide pour stimuler la pousse des fibres keratiniques et/ou freiner leur chute |
| RU2442775C2 (ru) * | 2005-07-04 | 2012-02-20 | Хай Пойнт Фармасьютикалс, ЛЛС | Антагонисты гистаминовых н3-рецепторов |
| MX2007015675A (es) * | 2005-07-04 | 2008-02-20 | Novo Nordisk As | Antagonistas del receptor de histamina h3. |
| CA2653062A1 (en) * | 2006-05-23 | 2007-11-29 | Transtech Pharma, Inc. | 6- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -2 ' -methyl- [3, 4 ' ] -bipyridine and its use as a medicament |
| BRPI0711370A2 (pt) * | 2006-05-29 | 2011-11-01 | High Point Pharmaceuticals Llc | 3-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)pi ridazina e seus sais e solvatos e seu uso como antagonista receptor h3 de histamina |
| EP2014656A3 (en) * | 2007-06-11 | 2011-08-24 | High Point Pharmaceuticals, LLC | New heteocyclic h3 antagonists |
| AR081331A1 (es) | 2010-04-23 | 2012-08-08 | Cytokinetics Inc | Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos |
| AR081626A1 (es) * | 2010-04-23 | 2012-10-10 | Cytokinetics Inc | Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos |
| WO2011133920A1 (en) | 2010-04-23 | 2011-10-27 | Cytokinetics, Inc. | Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1595920B2 (de) * | 1964-11-04 | 1978-08-10 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | 4-(co-Piperazinoalkyl)-pyrazole, ihre Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| JPS5831347B2 (ja) * | 1975-09-05 | 1983-07-05 | 中外製薬株式会社 | ピラゾリルピリダジンユウドウタイノ セイホウ |
-
1977
- 1977-06-13 HU HU77GO1373A patent/HU175471B/hu unknown
-
1978
- 1978-05-30 IL IL54816A patent/IL54816A/xx unknown
- 1978-05-31 GB GB25603/78A patent/GB1603958A/en not_active Expired
- 1978-06-02 AU AU36836/78A patent/AU521394B2/en not_active Expired
- 1978-06-05 SE SE7806576A patent/SE437517B/sv unknown
- 1978-06-07 AT AT414478A patent/AT357548B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-06-09 DD DD78205915A patent/DD140043A5/de unknown
- 1978-06-09 BE BE1008923A patent/BE867967A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-06-09 CS CS783783A patent/CS204029B2/cs unknown
- 1978-06-09 CA CA305,147A patent/CA1095912A/en not_active Expired
- 1978-06-09 FI FI781856A patent/FI64156C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-06-09 US US05/914,084 patent/US4251658A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-06-12 DK DK263078A patent/DK263078A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-06-12 BG BG040047A patent/BG28709A3/xx unknown
- 1978-06-12 NO NO782043A patent/NO149210C/no unknown
- 1978-06-12 CH CH636678A patent/CH638202A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-06-12 FR FR7817429A patent/FR2394542A1/fr active Granted
- 1978-06-12 SU SU782626901A patent/SU797577A3/ru active
- 1978-06-12 PL PL1978207570A patent/PL111252B1/pl unknown
- 1978-06-13 NL NL7806380A patent/NL7806380A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-06-13 DE DE19782825906 patent/DE2825906A1/de not_active Withdrawn
- 1978-06-13 JP JP7043978A patent/JPS5416487A/ja active Granted
- 1978-06-13 IT IT24490/78A patent/IT1098216B/it active
- 1978-06-13 YU YU01400/78A patent/YU140078A/xx unknown
- 1978-06-13 ES ES470750A patent/ES470750A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-06-18 SU SU792777209A patent/SU860703A1/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS204029B2 (en) | Method of producing derivatives of 3-/1-pyrazolyl/-pyridazine | |
| US5661147A (en) | Imidazoquinazoline derivatives | |
| HU186909B (en) | Process for producing heterocyclic carboxamides | |
| WO2008104077A1 (en) | Small molecule inhibitors of protein arginine methyltransferases (prmts) | |
| PL144822B1 (en) | Method of obtaining novel pyrolobenzimidazoles | |
| IE920734A1 (en) | 4-aryl-thiazole or imidazole derivatives | |
| US5059601A (en) | Imidazolone derivatives with activity on central nervous system and antihypertensive activity, preparation methods thereof, and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1092111A (en) | Sulfonamido-benzoic acid derivatives and process for the preparation thereof | |
| NO161174B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-4 dihydropyridin-derivater. | |
| CA1271751A (en) | Dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidine derivatives | |
| CA1054600A (en) | Amino derivatives of imidazo (4,5-b) pyridines | |
| CA2342830C (en) | 5-heterocyclyl pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones for the treatment of male erectile dysfunction | |
| CA1084929A (en) | 1,2,4-triazolo 4,3-b pyridazin-3-ones | |
| CA1082714A (en) | Indazole derivatives | |
| Liu et al. | Synthesis and anti-hepatitis B virus evaluation of novel ethyl 6-hydroxyquinoline-3-carboxylates in vitro | |
| SU847920A3 (ru) | Способ получени производных -( -пира-зОлил)-пиРидАзиНА или иХ СОлЕй C фАРМАцЕВТи-чЕСКи пРиЕМлЕМыМи КиСлОТАМи | |
| CA2049490A1 (en) | Pyrrolobenzimidazoles, imidazobenzoxazinones and imidazoquinolones, process for their preparation and their use and preparations containing the compounds | |
| JPH0196180A (ja) | ベンゾイミダゾール化合物、その製造法およびこれらの化合物を含有する心機能不全治療用組成物 | |
| US3478028A (en) | 4-substituted-1-hydroxylaminophthalazines | |
| CS244653B2 (en) | Production method of new pyridazinel-hydrazone derivatives | |
| US3320272A (en) | Process for preparing z-alkoxycyclo- heptimidazole derivatives | |
| US4812469A (en) | Acetamides derived from 2,3-dihydro-3-phenyl-2-benzofuranone | |
| JP4452969B2 (ja) | インドール化合物、その製造方法および用途 | |
| NZ206317A (en) | Acridanone derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US4886799A (en) | Acetamides derived from 2,3-dihydro-3-phenyl-2-benzofuranone |