SE437517B - 3-(1-pyrazolyl)-pyridazinderivat - Google Patents

Description

7806576- 0 io l5 20 25 30 35 där Rl är en väteatom eller en alkylgrupp med l-4 kolatomer; R2 en cyano-, karbamoyl-, karbazoyl- eller C1_4-alkoxikarbonyl- grupp; R3 en grupp -NR4-NHR5, där var och en av R4'och R5, den ena oberoende av den andra, representerar en väteatom eller en C1_4-alkylgrupp, eller en grupp -NR5R7, där var och en av R5 och R7, den ena oberoende av den andra, representerar väte eller en C1_5-alkyl-, C2-5-hydroxialkyl-, C3_7-cykloalkyl-, cyklohexylmetyl-, fenyl-, bensyl- eller fenyletylgrupp, vidare bensyl eller fenyl- etyl substituerad med en eller tvâ kloratomer eller metoxigrupper, eller en furylmetyl-, pyridylmetyl- eller l-etyl-pyrrolidinyl- metylgrupp, eller också kan R6 - när R7 representerar en väte- atom - representerar en grupp -(Cfigh -NR4R5, där R4 och R5 har ovan angivna betydelser och n är ett helt tal l-3, eller också är -NRÜR7 en 4-metyl-piperazino- eller 4-hydroxietyl-piperazinogrupp, och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav.

I föreningarna med den allmänna formeln I representerar R1 företrädesvis väte,då däremot R2 kan representera exempelvis en etoxikarbonyl-, cyano- eller karbamoylgrupp R3 exempelvis en hydrazino-, cyklopropylamino- eller bensylaminogrupp.

Föreningarna I kan enligt förevarande uppfinnning framställas genom att en förening med den allmänna formeln 1 32 R_;:::;g == C ::::: II CQHSQ CN 10 20 25 30 7806576-0 D där 34 har Ovan angiven betydelse och R" representerar en cyanogrupp eller en C4_4-alkoxikarbonylšfupp» Omsattes med en förening med den allmänna formeln O I»--N RE III där R5 är en väte- eller kloratom, varpå den så erhållna före- ningen med den allmänna formeln I, om så önskas, omsättes med en hydrazin med den allmänna formeln RQNHNHR5, där Ru och R5 har ovan angivna betydelser eller med en amin med den allmänna formeln HMRGR7, där R6 och R7 har ovan angivna betydelser, och den så erhållna föreningen med den allmänna formeln I, om så önskas, hydrolyseras till en syraamid eller en syra, när B' representerar en cyanogrupp, eller omsättes med hydrazin eller hvdrolyseras till en syra, när R* representerar en C4_4-alkoxi- karbonylgrupp, och den så erhållnafriä basêfl med den allmänna formeln I, om så önskas, omvandlas till ett farmaceutiskt god- tagbart syraadditionssalt eller ett syraadditionssalt omvand- las till den fria basen.

Föreningarna II omsättes lämpligen med föreningar III med användning av lägre alkoholer som lösningsmedel, lämpligen vid en temperatur mellan 50 och l20°C. Därefter omsättes klor- atomen i pyridazindelen i den så erhållna föreningen med den allmänna formeln I med en hydrazin med den allmänna formeln NH4-NHR5 eller med en amin med den allmänna formeln NHRGR7 i eller utan ett lösningsmedel, lämpligen vid en temperatur mel- lan 50 och l80°C. Polära substanser, exempelvis dimetylforma- mid eller dimetylsulfoxid är mycket lämpliga som lösningsmedel.

Ett stort antal av föreningarna II har beskrivits i litteraturen (Beilstein's Handbuch der Organischen Chemie 5, 470 (Ed. Julius Springer, Berlin, 1921) och ibiden I. Er- gänzungswerk 5, 162 (Ed. Julius Springer, Berlin, 1929)) och de kan framställas genom omsättning av malonnitril eller cyano- ättiksyraestrar med en ortosyraester. 10 20 25 30 35 7806576-0 Bland föreningarna med den allmänna formeln III har 5- pyridazinylhydrazin och 5-klor-6-pyridazinylhydrazin tidigare beskrivits i litteraturen (Yakugaku Zasshi 75, 7?8 (l955); Chemical Abstr. 50, 4970b (1956)).

Syraamiderna med den allmänna formeln I framställes bekvämt genom partiell hydrolys av de motsvarande nitrilerna, lämpligen med hjälp av svavelsyra vid en temperatur mellan o och 5o°c.

Karboxylsyraestrarna I omvandlas bekvämt till hydrazider med användning av hydrazin i överskott i en lägre alifatisk alkohol som lösningsmedel, lämpligen vid kokpunkten för nämnda alkohol. » e Karboxylsyrorna I framställes bekvämt genom alkalisk hydrolys av de motsvarande estrarna. Hydrolysen genomföres företrädesvis med hjälp av en lösning av natríumhydroxid el- ler kaliumhydroxid i en lägre alifatisk alkohol innehållande vatten vid lösningsmedlets kokpunkt. I Syraadditionssalterna av föreningarna I kan bekvämt fram- ställas pâ följande sätt: Basen I löses, exempelvis i metanol, etanol, isopropanol eller eter, och till denna blandning sät- tes droppvis under kylning en lösning av den önskade oorganis- ka syran i metanol, etanol eller eter eller en lösning av den önskade organiska syran i metanol, etanol, isopropanol, eter eller aceton. Den utfällda produkten avfiltreras och underkas- tas, om så önskas, omkristallisation.

Som oorganiska syror kan man lämpligen använda saltsyra, bromvätesyra, svavelsyra eller fosforsyra. Som organiska syror lämpar sig vinsyra, maleinsyra,_fumarsyra, metansulfonsyra, etansulfonsyra och 4-toluensulfonsyra. D Föreníngarnas enligt förevarande uppfinning hypotensiva verkan har demonstrerats på katter av båda könen med kropps- vikt 2-4 kg. Katterna har narkotiserats intraperitonealt med 50 mg/kg pentabarbital (In A. Geddes: The Direct and Indirect Measurement of Blood Pressure, Year Book Medical Publishers, lO 15 50 55 5 7806576-0 Chicago l9“0). Substanserna administrerades í doser om 5; 2,5 respektive l mg/kg och hydralazin (l~hydrazinoftalazin-hydro- klorid) användes som referenssubstans. Flera substansers hypo- tensiva verkan framgår av tabell I.

TABEIl.I Exempel Blodtryckssänkning medelst Akut oral toxi- nr. l mg/kg, mmäg citet (moss), ID í må/KE 50 7 -15 l0OO 30 -40 200 51 -10 250 52 -10 200 55 -10 ca 150 Hydralazin -40 200 Substansens enligt exempel 50 hypotensiva verkan stude- rades också på spontant hypertensiva råttor (Wístar-Okamoto) (Arzneím.-forsch. 6, 222 (l956)): det systoliska blodtrycket mättes i kaudalartären medelst en indirekt metod efter oral behandling. I en dos om 20 mg/kg orsakade substansen enligt exempel 50 en sänkning av blodtrycket med 51% efter 2 timmar, 16% efter 5 timmar resp. 15% efter 24 timmar. Hydralazin som användes som referensförening i en dos om lO mg/kg gav en sänkning av 21, 22 resp. 15% efter samma tider. En fördelaktig egenskap hos föreningen enligt exempel 30 i jämförelse med hydralazin är att den icke ger upphov till någon nämnvärd takykardi.

Föreningarnas enligt förevarande uppfinning prostaglan- din-A-ísomeras~(PGAI-)inhiberande verkan bestämdes medelst den av Jones och medarbetare (Biochim. Biophys. Acta 380, 558 (1972)) beskrivna metoden på ett PGAI-preparat från svinblod- plasma, då däremot den prostaglandin-dehydrogenas-(PGDH-)in- hiberande verkan bestämdes medelst den av Marrazzi och Matschin- sky (Prostaglandins 1, 575 (1972)) beskrivna metoden på ett PGDH-preparat från svinlunga. Flera substansers PGAI- och PGDH- inhiberande verkan framgår av tabell II. \m 10 l5 50 7806576-0 e TABELL II šïempel I5o% inhibitionsnivåer i slutkoncentrationer, mmol ' PGDH PGA: 5 ' 0 ' 0,10 6 0,055 0,05 ll O 0,044 16 0,15 0,075 1? 0,20 0,025 18 O I 0,056 20 ' 0 0,18 58 0,045 _ 0,025 40 O 0,075 Hydralazin - . 0,09 Estron ' 0,01 - Trijodtyroättik- syra 0,005 - Fotnot.

I5O%, dvs. inhibitionsindex definierad.som substansens koncentra- tion som inhiberar 50% av det motsvarande enzymets funktion. _ Sättet enligt förevarande uppfinning belyses ytterligare i följande exempel. ' I Exempel l: Framställning av 5-(4-metyl-1-piperazino)-6-(4-etoxi- karbonyl-5-amino-l-pirazolyl)-pyridazin. En blandning av 5,56 g (20 mmol) 5-klor-6-(4-etoxikarbonyl-5-amíno-l-pyrazolyl)-pyri- dazin och 4,4 g (44 mmol) l-metylpiperazin upphettades vid l50°C i'6 timmar, varpå blandningen kyldes och triturerades med vat- ten, avfíltrerades och omkristalliserades i etanol. Utbyte 4,8 a (?5,5%), smältpunkt 15o-151°c.

Ett antal substanser som faller under den allmänna for- meln I och som framställts enligt det ovan beskrivna förfaran~ det är tillsammans med sina syraadditionssalter sammanställda i tabell III. 10 15 20 25 30 TABEIL III 7806576-Û Exempel Föreningens kemiska Smältpunkt, Utbytexï, nr beteckning °C % 2 5-bis(Hydroxiety1)amino-1 144-146 42,5 5 5-Hydroxietylamino-A 191-195 76 166-170* 4 E-(5,4-Dímetoxifenylety1- amíno)-A 126-127 69,5 169-192* 5 5-Cyklohexylamino-A 171-175 96 6 5_Furfury16min6-A 161-164 52,5 175-176* 7 5-Bensylamino-A 155-157 62,5 2oø-203* 3 5-(Cyklopropylamíno)-A 167-170 64 215-217* 9 3-(4-Hydroxietyl-l-pipera- z1no)-A 141-145 75 10 5-(2-Dietylaminoetylamino)- A 108-110 62,5 11 5-Fenyletylamino-A 146-147 49 176-179* 12 5-(4-Klorbenzylamino)-A 160-162 84,5 206-2oa* 13 5-Cyklohexylmetylamino-A 174-176 71,5 196-200* 14 š~Ani1íno-A 250-252 62 249-251* forts. 1306576-un 8 forts. tabell III Exempel Föreningens kemiska Smältpunkt, Utbytexx, nr. beteckning °C % .16 _ 5-(2-Pyridy1m6ty1amin6)-A 155-156 52 196-200* 5 16 ' 5-(5-Py1-iay1me6y1amin6)-A 165-165 I 72' - 190-191(d)* 17 5-(4-Pyridylmetylamino)-A 155-157 719 165-168* 18 5-(4-Metoxibensylamino)+A 187-190 62,5 .10 . 207-210* 19 5-(1-Feny1e6y1am1nq)-A I 159-160 50,5 I 209-212* 20 5-(1-Evy1-2-pu1-r61iainy1- I ' I metylamíno)-A K; 192-195 68 15 Fotnoter till tabell III: ' A: 6-(4-Etoxikarbonyl-5-amíno-1-pyrazolyl)-pyridazin x: Hydroklorid xx: Preparativa utbyten (efter omkristallísation) d: Sönderdelning 10 15 20 25 30 7806576-0 Exempel 21: Framställning av 3-klor-6-(4-cyano-5-amino-l- pyrazolvl)-pvridazin. En blandning av 4,35 g (30 mmol) 3-klor- 6-pyridazinylhydrazin, 3,96 g (30 mmol) etoximetylenmalono- nitril och 60 ml etanol upphettades under àterflöde i 2 tim- mar. Sedan reaktionsblandningen kallnat avfiltrerades de ut- fällda kristallerna, tvättades med etanol och torkades. Ut- byte 5,85 g (88,5%), smältpunkt 250-252°C.

En förening, som faller under den allmänna formeln I och som framställts på ovan angivet sätt, är angivna i tabell IV.

TABELL IV Exempel Föreningens kemiska Smältpunkt, Utbyte X, nr. beteckning °C % 22 3-Klor-6-(3-metyl-4-cyano- 5-amino-l-pyrazolyl)- pyradazin 296-299 77,5 Fotnot till tabell IV: x: Preparativa utbyten (efter omkristallisation).

Exempel 23: Framställning av 3-klor-6-(4-karbamoyl-5-amino-l- pvrazolyl)-Qyridazin. En blandning av 3 g 3-klor-6-(4-cyano-5- amino-l-pyrazolyl)~pyridazin (framställd enligt exempel 21) och l0,5 ml koncentrerad svavelsyra omrördes vid rumstemperaturen i en timme. Därefter hälldes blandningen pà is, fällningen av- filtrerades, tvättades med vatten och triturerades med 15 ml het etanol, avfiltrerades och torkades. Utbyte 3,05 g (93,5%), smältpunkt 314-3l7°C.

Exempel 24: 3-Hydrazino-6-(4-cyano-5-amíno-l-pyrazolyl)-pyrida- gin¿_ En blandning av 10 g 3-klor-6-(4-cyano-5-amino-l-pyra- zolyl)-pyridazin (framställd pà sätt som angives i exempel 21), 20 ml dimetylformamid och 40 ml 98% hydrazinhydrat upphettades vid 90-95°C i 5 timmar. Sedan reaktionsblandningen kallnat avfiltrerades den utfällda produkten, tvättades med vatten och 10 15 ns vsoesvs-o w etanol, triturerades med 53 ml het etanol, avfiltrerades och torkades. Utbyte 9,1 g (?š%), smältpunkt 264-266°C. Hydroklo- riden hade en smältpunkt av 255-256°C. .

Föreningar som faller under den allmänna formeln I och soulframställts enligt det ovan beskrivna förfarandet liksom även syraaddítionssalter därav är sammanställda i tabell V.

TABEIIJV Exempel Föreningens kemiska Smältpunkt, Utbytexx, nr. beteckning °C % 25 5-Hydrazino-6-(4-etoxikarbo- nyl-5-amino~l-pyrazolyl)- ' pyridazin 190-192 96 26 5-Hydrazino-6-(3-metyl-4~ cyano-Bfamino-l-pyrazolyl)- pyridazxn 252-255 78,5 2su>2e6* 27 5-Hydrazino-6-(4-karbamoyl- 5-amino-l-pyrazolyl)-pyri- dazin 248-2§O §7,5 262-265* Fotnoter till tabell V: xt Hydroklorid ïæ: Preparativa utbyten (efter omkristallisation).

Exempel 28: Framställning av 5-(l-metylhydrazino)-6-(4-cyano- 5-amíno-l-pyrazolyl)-oyridazin. En blandning av 2,2 g (10 mmol) 5-klor-6-(4-cyano-5-amíno-l-pyrazolyl)-pyridazin (framställd enligt exempel 21), 1,58 g (50 mmol) metylhydrazin och 25 ml 'ninetylfnrnnnid upphettndes vid 120-15o°c 1 7,5 tinnar. sedan reaktionsblandningen kallnat hälldes den på is. De utfällda kristallerna avïiltrerades, tvättades med vatten och triturera- des med 5 ml het etanol, avfíltrerades och torkades. Utbyte 2,1 g (91%), smältpunkt 260°C (sönderdelning).

Exempel 29= 5-1bís(2-Hydroxietyl)-amin 6-(4-karbazoyl-5-amín0~ 1-pynaznlyi)-pyridnzin. En blandning av 6,72 g (20 nnnl) 5-[tis (hydroxietyl)-aminq]-6-(4-etoxikarbonyl-5-amino-l-pyrazolyl)- pyridazin (framställd enligt exempel 2), 54 ml 72% hydrazin- hydrat och 54 ml dioxan omrördes vid àterflödestemperaturen i. 10 15 7306576-o 11 12 timmar. Sedan reaktionsblandningen kallnat avfiltrerades de utfällda kristallerna, tvättades med vatten och etanol och omkristalliserades därefter i 5O ml etanol. Utbyte 5,7 g (S8,5%), smältpunkt 217-2l9°C.

Föreningar som faller under den allmänna formeln I och som framställts enligt det ovan beskrivna förfarandet är jäm- te sina syraadditionssalter sammanställda i tabell VI.

TABEIl.VI Exempel Föreningens kemiska Smältpunkt, Utbyteïx, nr beteckning °C % 30 5-§5,4-Dimetoxifenyletyl- ' amino)-3 195-198' 54 31 5-Bensylamino-B 175-178 76,5 sz 5-(5-Pyfidyimatyiamino)-B 221-222 5e,5 258-260* 33 5-(2-Fury1meey1amin0>-B 214-215 87 212-214*** Fotnoter till tabell VI: B: 6-(4~Karbazoyl-5-amino-l-pyrazolyl)-pyridazin x: Hydroklorid xx: Preparativa utbyten (efter omkristallisation) xxx: Dihydroklorid Exempel 34=šramställning av 5-hydrazino-6-(4-karbazoyl-5- anino-1-pyrazolyl)~pyridazin. En blandning av 5 g 5~klor-C- (4-etoxikarbonyl-5-amino-l~pyrazolyl)-pyrídazin, 50 ml 72% hydrazinhydrat och 40 ml dioxan omrördes under àterflödeskok- ning i 24 timmar. Sedan reaktionsblandningen kallnat avfiltre- rades de utfällda kristallerna, tvättades med vatten och etanol, triturerades med het etanol, avfiltrerades och torka- aes. Utbyte 2,o a (7?%>, smäiepunkt 502-5o5°c. 7806576-0 10 15 20 25 12 Exemgel 35: Tabletter innehållande vardera 200 mg aktiv beståndsdel och avsedda för oral administration och tera- peutiska ändamål framställdes av följande komponenter: 3-Hydrazíno-6-(4-cyano-5-amino-l-pyrazolyl)- pyridazin - ~ 200 mg Mikrokristallinisk cellulosa 146,4 mg Kollodial kiseldioxid 1,8 mg Magnesiumstearat 1,8 mg Medelvikt för en tablett är 350 mg.

Tabletterna ytbelades med en film.

Framställning av en injicierbar produkt: För parenteral användning, en steril, frystorkad produkt innehållande i varje ampull 25 mg 3-hydrazino-6-(4-cyano-5-amino-1-pyrazolyl)- pyridazin-hydroklorid framställdes av en lösning av föreningen (i injicierbart destillerat vatten).

För framställning av hydroklorider av de enligt exemplen framställda föreningarna suspenderades basen i eter eller eta- nol och suspensionen mättades med gasformig HCl. I vissa fall har det visat sig vara lämpligt att till suspensionen av ba- sen i eter eller etanol sätta en lösning av HC1 i etanol.

Fällningen avfiltrerades, tvättades med eter och torkades.

Smältpunkten för de så erhållna hydrokloriderna är samman- ställda i ovanstående tabeller.

Claims (2)

7806576-0 13 PATENTKRAV
1. l. Föreningar med den allmänna formeln där Rl är en väteatom eller en alkylgrupp med l-4 kolatomer; R2 en cyano-, karbamoyl~, karbazoyl- eller Cl_4-alkoxikarbonyl grupp; R3 en grupp -NR4-NHR5, där var och en av R4 och R5, den ena oberoende av den andra, representerar en väteatom eller en Cl_4-alkylgrupp, eller en grupp -NR6R7, där var och en av R6 och R7, den ena oberoende av den andra, representerar väte eller en Cl_5-alkyl-, C2_5-hydroxialkyl-, C3_7-cykloalkyl-, cyklohexylmetyl-, fenyl-, bensyl- eller fenyletylgrupp, vidare bensyl eller fenyletyl substituerad med en eller två klor- atomer eller metoxigrupper, eller en furylmetyl-, pyridylmetyl eller l-etyl-pyrrolidinylmetylgrupp, eller också kan R6 - när R7 representerar en väteatom - representerar en grupp -(CH2)n -NR4R5, där R4 och R5 har ovan angivna betydelser och n är ett helt tal 1-3, eller också är -NR6R7 en 4-metyl-piperazino- eller 4-hydroxietyl-piperazinogrupp, och farmaceutiskt godtag- bara syraadditionssalter därav.
2. 2. Förening enligt krav 1, n ä m l i g e n 3-hydrazino-6- (4-cyano-5-amino-l-pyrazolyl)-pyridazin eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav. _ /\-~._.-~ ,