DD140043A5 - Verfahren zur herstellung neuer 3-(pyrazol-1-yl)-pyridazin-derivate - Google Patents

Verfahren zur herstellung neuer 3-(pyrazol-1-yl)-pyridazin-derivate Download PDF

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DD140043A5 DD78205915A DD20591578A DD140043A5 DD 140043 A5 DD140043 A5 DD 140043A5 DD 78205915 A DD78205915 A DD 78205915A DD 20591578 A DD20591578 A DD 20591578A DD 140043 A5 DD140043 A5 DD 140043A5
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Geza Szilagyi
Endre Kasztreiner
Laszlo Tardos
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Laszlo Jaszlits
Gyoergy Cseh
Andras Divald
Pal Tolnay
Sandor Elek
Istvan Elekes
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Richter Gedeon Vegyeszet
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Description

Verfahren zur Herstellung neuer 3~(0:yrazol~l-Yl)~P;yridazin-Derivate
Die Erfindung betrifft neue 3~(Pyrazol-l-yl)-pyridazin~Derivate, deren physiologisch verträgliche Salze und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen«) Die erfindungsgemäßen · Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I
(D
Br für Wasserstoff oder Alky!gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht,
IT Wasserstoff, Cyano-, Carboxyl'-, Carbamoyl-, Carbazoyl- oder Alkoxy carboxylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
Rr für Wasserstoff oder Chlor steht oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -NR^-NHR-5. bedeutet, worin
AS
R^ und R für Wasserstoff, für gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, R^ ferner auch eine Gruppe der allgemeinen Formel -NR R' bedeuten kann, worin
G n
R und R1'für Wasserstoff oder für gleiche oder verschiedene Alkyl« oder Hydroxyalkyl-Gruppen mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Zykloalkyl-Gruppen mit 3~7 Kohlenstoffatomen, Phenyl-, Benzyl-* mit einem oder zwei Chloratomen oder Methoxygruppen substituierte Benzyl- oder Phenyl-ethylgruppen, ferner Furyl~methy1~, Pyridyl-methyl- oder Pyrrolidyl-methyl-Gruppen stehen, oder die Gruppierung -NR R' zusammen einen Morpholin-j Piperidin- oder Piperazinring bedeutet, und für den Pail, daß R7 für Wasserstoff' steht, R auch eine Gruppe der allgemeinen Formel "(CHp) NRTr bedeuten kann, worin die Bedeutung von R^ und Rr die gleiche wie oben ist, und η für 2 oder 3 steht0
Dementsprechend kann R zum Beispiel für Wasserstoff stehen,
R zum Beispiel eine Äthoxycarbonyl-, Cyano- oder Garbamoyl-
3 gruppe sein und R zum Beispiel Hydrazino-, Cyclopropylaminc- oder Benzylaminogruppe bedeuten0
CharakteriBtik^ der^bekannte^^technischen Losunken,tmmt
Es ist bekannt, daß eine der gefährlichsten Formen des hohen Blutdruckes die infolge von Nierenschwäche auftretende sogenannte renale Hypertonie ist, für welche einesteils eine Verengung der Nierenblutgefäße , zum anderen nach neueren Untersuchungen ein verminderter Prostaglandingehalt in der Wand der Mierenblutgefäße charakteristisch ist (Oirc, Res. ^rILi Suppl© I, 68 U0 81 /1975/)» welcher mit dem Prozeß der Aderverengung in Zusammenhang steht0
iel der Erfindung?
Ziel der Erfindung ist es, Verbindungen herzustellen, die eine hohe blutdrucksenkende-'Wirkung haben und geeignet sind, die Punktion der den Katabolismus der Prostaglandine regelnden Enzyme (Prostaglandin-A-isomerase) zu hemmen0
Die erfindungsgemäßen 3~(Pyrazol~l~yl)~pyridazin-Derivate verfügen über diese Eigenschaften«)
Die Verbindungen der allgemeinen:Formel I werden erfindungsgemäß hergestellt, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel II
•R2
O2H5O ^ ^ CN
worm die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist und
R für Cyanogruppe oder Alkoxycarbonylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III N _^
VV TVfXTTVTU
- 4
r3-—(f \ NMH9 ' (III)
worin R für Wasserstoff oder Chlor steht, umsetzt und gewunschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einem Hydrazin der allgemeinen Formel E^NHlfflR-7, worin die Bedeutung von IT- und B/ die gleiche wie oben ist, oder einem Amin der allgemeinen Formel NHR R , worin die Bedeutung von E° und R' die gleiche wie oben ist, zur Reaktion bringt, und gewunschtenfalls dieje-
2 nigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R für Cyanogruppe steht, zum Säureamid oder zur Säure hydrolysiert, oder diejenigen Verbindungen der allgemeinen For«
mel I, in denen R für eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, mit Hydrazin umsetzt oder zur Säure hydrolysiert, und gewunschtenfalls die auf diese Weise erhaltene Säure der allgemeinen Formel I, worin die Bedeutung von -R und R·^ die gleiche wie oben ist und R für Carboxylgruppe steht, decarboxyliert und die erhaltene freie Base gewunschtenfalls mit einer physiologisch verträglichen Säure zum Säureadditionssalz umsetzte
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel II mit der Verbindung der allgemeinen Formel III wird vorzugsweise in einem niederen Alkohol als Lösungsmittel und vorzugsweise bei Temperaturen von 50-12O0C vorgenommen. Das am Pyridazin-Molekül gebundene Chloratom der Verbindung der allgemeinen Formel I wird dann mit einem Hydrazin der
4 5 allgemeinen Formel IiHR1-MHR^ oder einem Amin der allge- .
meinen Formel EHR R^ zur Reaktion gebracht, wobei man die letzteren Reagentien im Überschuß verwendet und zweckmäßig bei 50-1800C arbeitete Diese Reaktion kann sowohl mit als auch ohne Lösungsmittel ausgeführt werden0 Wird ein Lösungsmittel verwendet so sind polare LösungsmitteI5 zum Beispiel Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd, empfehlenswerte,
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind zum größten Teil aus der Literatur bekannt (Beilsteins Handbuch der
Organischen Chemie ^3, 470, I 162)O Sie können durch Reaktion von Malonnitril beziehungsweise Cyanessigsäureestern mit Orthocarbonsäureestern hergestellt werderu
Von den Verbindungen, der allgemeinen Formel III sind aus der Literatur das 3~Pyridazinyl-hydrazin und das 3-Chlorpyridazin-6-yl-hydrazin bekannt (Yakugaku. Zasshi ££» 778 /1355/i G0A0 £0, 497Ob /1956/).
Von den Verbindungen der allgemeinen Formel I werden die Säureamide vorzugsweise so hergestellt, daß man die entsprechenden Nitrile - zweckmäßig mit Schwefelsäure bei 0-3O0O - partiell hydrolysiert*
Die Umsetzung von Carbonsäureestern der allgemeinen Formel I zu SäurehydrazicLen wird vorzugsweise mit einem Überschuß an Hydrazin vorgenommen, wobei man als Lösungsmittel zweckmäßig einen niederen Alkohol verwendet und als Reaktionstemperatur dessen Siedepunkt wählte
Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel I v«/erden zweckmäßig durch alkalische Hydrolyse aus den entsprechenden Estern hergestellt» Die Hydrolyse wird zweckmäßig mit wäßrig-alkoholischen Lösungen von Natrium- oder Kaliumhydroxyd am Siedepunkt des Lösungsmittels vorgenommen·
Als Substituenten R ein Viasserstoffatom enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel I werden aus als Substituenten
R eine Carboxylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I vorzugsweise durch thermische Decarboxylierung oder durch saure, vorzugsweise mit 48 $-igem Bromwasserstoff vorgenommene Hydrolyse und gleichzeitige Decarboxylierung der entsprechenden Ester, hergestellt, wobei die Reaktionstemperatur vorzugsweise der Siedpunkt des Reaktionsgemisches ist, - '.
6 -
Die Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I werden vorzugsweise hergestellt, indem man die Base der allgemeinen Formel I zum Beispiel in Methanol, Äthanol, Isopropanol oder Äther löst und unter Kühlen zu der Lösung die mit Methanol, Äthanol, Isopropanol, Äther oder Aceton bereitete Lösung der gewünschten organischen Säure beziehungsweise die mit Methanol, Äthanol oder Äther bereitete Lösung der gewünschten anorganischen Säure zutropfte Das ausfallende Salz wird durch Filtrieren abgetrennt und umkristallisierto
Als anorganische Säure werden vorzugsweise Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure verwendet, als organische Säuren kommen Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Me-thansulf onsäure, Äthansulfonsäure oder 4- -»Toluolsulfonsäure in Frage.
Die blutdrucksenkende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an 2-4 kg schweren,· mit 30 mg/kg Pentobarbital iopo narkotisierten Katzen beiderlei Geschlechts untersucht (L0Ao Geddesi The Direct and Indirect Measurement of Blood Pressure, Year Book Medical Publishers, Chicago, 1970), Die Verbindungen wurden in Dosen von 5, 2,5 und 1 mg/kg appliziert, als Vergleichssubstanz wurde Apresolin verwendet. Die blutdrucksenkende Wirkung einiger Verbindungen ist in der folgenden Tabelle gezeigt«
Verbindung gemäß Blutdrucksenkung Akute Toxizität Beispiel (mmHg) bei 1 mg/kg LDr-m an Mäusen
Dosis pa)
(mg/kg pooe)
7 30
31 32 33
Apresolin
15 * 1000
40 200
10 ca» 2'5O
10 200
10 150
40 200
x 7
Die blutdrucksenkende Wirkung der Verbindung gemäß Beispiel 30 wurde auch an spontan .hypertensiven Ratten (Wistar-Okamoto) untersucht (Arzn<> Porsche 6,, 222 /1956/)«, Nach oraler Verabreichung wurde an nicht eingeschläferten Tieren mittels indirekter Methode der systolische Blutdruck in der Arteria caudalis gemessen» Die Verbindung 30 senkte in einer Dosis von 20 mg/kg den Blutdruck für 2,5 beziehungsweise 24 Stunden um 31, 16 beziehungsweise 15 % (das als Kontrolle verwendete Apresolin bewirkte in einer Dosis von 10 mg/kg für die gleichen Zeiten eine Blutdrucksenkung von 21, 22 beziehungsweise 15 %)ο Verglichen mit Apresolin haben die erfindungsgemäßen Verbindungen die außerordentliche günstige Eigenschaft, keine wesentliche Tachycardie hervorzurufen.
Die auf die PGA-Isomerase ausgeübte Hemmwirkung der erfinaungsgemäßen Verbindungen wurde nach der Methode von Jones gemessen (Jones et aloi Biochimo Biophyso Acta 280s 558 . /1972/), wobei ein aus dem Blutplasma des Schweins stammende PGA~>Isomerase~Präparat Verwendung fand. Die auf Prostaglandin-dehvdrogenase (PGDH) ausgeübte Hemmwirkung wurde nach larrazzi und Matschinsfcy (Prostaglandins JL, 373 /1972/) an einem aus der Lunge des Schweins gewonnenen PGDH-Präparat bestimmt«. Die auf PGA-Isomerase und PGDH ausgeübte Hemmwirkung einiger Verbindungen ist in der folgenden Tabelle gezeigte
Hemmindex IrQ% in· mM-Endkonzentrationen
Verbindung gemäß PGDH PGA-Isomerase
Beispiel
. 6 11 16
17 18
0 0,10
0,055 0,05
0 0,044
0,15 0,075
0,20 0,025
0 0,036
Verbindung gemäß PGDH PGA-Isomerase
20 0 0,18
38 0,045 0,025
40 0 0,075
Apresolin 0,09
Östron 0,01
Trijodtyroessigsäure 0,05
Uater dem Hemmiiidex ItJ0^ is'fc diejenige Konzentration des betreffenden Stoffes-zu verstehen^ die die Punktion des je weiligen Enzyms zu 50 % hemmte
Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 3-(4-Methyl~piperazin~l«yl)-6-(5-amino-4-äthoxy~carbonyl-
Ein Gemisch aus 5,36 g (20 mMol) 3-Chlor-6~(4-äthoxycarbonyl-.-r5-amino-pyrazol-l-yl)~pyridazin und 4,4 g (44 mMol) 4-Methylpiperazin wird 6 Stunden lang "bei 1500C gehalten und nach dem Abkühlen mit Wasser verrieben» Das feste Produkt wird abfiltriert und aus Alkohol umkristallisiert* 4,8 g (73,5 ^) Produkt werden erhalten« Sohmp·: 150~151°0o·
Auf die beschriebene Weise werden folgende Verbindungen beziehungsweise deren Säureadditionssalze hergestellt; (x' = Schmelzpunkt des Hydrochloridsj Die Ausbeuten sind präparative Ausbeuten^ doh«^ die nach dem Umkristallisieren erhaltenen Mengen)
9 -
Tabelle
In. e-Stellung substituierte 6-(4-Äthoxycarbonyl-5~amino~ pyrazol~l-yl)~pyridazin~Derivate
Beispiel Nr0 Substituent in 3-Stellung Schmpl Ausbeute
2 bis-(lly droxyäthyl)-amino 144-146 42,5
3 Hydroxyäthylamino 168-170^^ 76
4 3,4-JDime thoxypheny 1-äthy !amino X < C-CM - CM CTi it I VD CTv ' CMOD IHH 69,5
5 Cyclohexylamino 171-173 96
6 Furfurylamino 175~178χ) 52,5
7 Benzylamino 135-137^ 200-203 ; 62,5
8 Morpholino 175-176X> 83.
9 Cyclopropylamino • 167-170 ν 215-217 } 64
10 4-(Hydroxyätbylamino)- piperazin-1-yl 141-143 73
11 Diäthylamino-äthylamino 108-110 62,5
12 Phenyläthylamino 146-147x) 176-179 ;
.13 4-Chlorbenzyl-amino 206-208x^ 84,5 ·
14 Oyclohexylmethylamin.o 174-176χ) 71,5
15 Anilino 250-252 s 249-251 ; 62
16 Pyrid-^-yl-methylamino 155.-158-.N 198-200 ' 52
17 Pyrid-3-yl-methylamino 163-Ι65χ) 72
(Zerso)
18 Pyrid~4~y1-methylamino CTiVjO VJlVJl CTvVjO CO-O X 71
19 4~Methoxybenzyl-amino 187~190s 207-210x; 62,5
Fortsetzung der Tabelle
Beispiel Nr0 Substituent in 3~Stellung Schmp ο 0C Ausbeute %
20 • 21 cC-Phenyläthylamino l«Äthyl~pyrolidin.~2-yl- methylamino 159-160 , 209-212X(k 192-195 30,5 6.8
Beispiel 22
l-(Pyridazin-3-yl)~4-äthoxycarbdnyl-,5-amino-pyrazol
Ein Gemisch au.s 48,4 g (0,44 Mol) Pyridazin~3-*yl~hydrazin, 75 g (0,444 Mol) Äthoxymethylen-cyanoessigsäure-äthylester und 500 ml Alkohol wird ^.rei Stunden lang gekocht» Nach dein Abkühlen- werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit Alkohol gewaschen und dann getrocknete 62,7 g (59$5 %) des bei 126-1290C schmelzenden Produktes werden erhalten#
Bel-sp ie1 23 3-Chlor-6-(4~rnethoxycarbonyl-5"amino~pyrazol-l-yl-)p,yridazin
Man arbeitet auf die im Beispiel 22 beschriebene \7eise und erhält das obige Produkt in 85,5 ^iger Ausbeuten Schmelzpunkts 193-1940G. . · .
3-Chlor-6-(4~cyano-»5-amino--pyrazol~l-yl)-pyridazin
Ein Gemisch aus 4,35 g (30 mlvlol) 3~Chlor~6-pyridazinylhydrazin, 3,96 g (30 mEIol) Äthoxy-methylenmalonnitril und 60 ml Äthanol wird 2 Stunden bei Siedetemperatur gewärmte.
11 -,
Nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet» Ausbeute: 5,85 g (88,5 %); Schmelzpunkt.· 250-2520G.
Auf.die in Beispiel 24 beschriebene Weise werden die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellti
Beispiel Bezeichnung der Verbindung Schrnp. Ausbeute Nr 0C . %
25 3~(4-Cyano-5-amino~pyrazol~l- -yl)~pyridazin , 250-251 60
26 3-(3~Methyl-4-cyano-5-amino pyrazol~l-yl)-pyridazin 239-241 31
27 3-Chlor~6~.(3~methyl~4~cyano~ 5-amino-pyrazol-l~y1)-
pyridazin " 296-299. 77?5
Die Ausbeuten sind präparative Ausbeuten, dohe sie beziehen sich auf die Mengen nach dem Uinkristallisieren0
3-öhlor-6-(4-carbamoyl-5~araino-pyrazol~l<-yl)-pyridazin
3 g des gemäß Beispiel 24 erhaltenen 3~Chlor-6~(4-cyano~5~ -amino-pyrazol-1-yD-pyridazins werden zusammen mit lOj5 ml konzentrierter Schwefelsäure bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührte Dann wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegos~ sen* der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann in 15 ml Alkohol kochend aufgeschlämmt. Man erhält 3*05 g (93,5 %) des obigen Produktes, das bei 314-317°C schmilzt„.
3~(4~Carbamoyl-5-amino«pyrazol-l«yl)-pyridazin
Auf die im Beispiel 28 beschriebene Weise wird diese Verbindung in 65j5 %±gex Ausbeute erhalten» Sie schmilzt bei 295
12 -
Beispiel 3Q 3-Hydrazino-6-(4-'Cyano-5--amino~pyrazol-l-yl)-pyridazin
Ein Gemisch aus 10 g 3-Chlor-6~(4-cyano~5--amino-pyrazol~· ~lyl)-pyridazin (Beispiel 24), 20 ml Dimethylformamid und 40 ml 98 %igem tlydrazinhydrat wird 5 Stunden lang bei 9O~95°Ö gehalten« Nach dem Abkühlen wird das Produkt abfiltriert, zuerst mit Wasser, dann mit Alkohol gewaschen und schließlich in 50 ml Alkohol kochend aufgeschlämmt* 9,1 g (93 %) der obigen Verbindung werden erhalten· Schmelzpunkt: 264-2660C. Das Hydrochlorid schmilzt bei 253-256°ö.
Auf die beschriebene Weise werden die folgenden Verbindungen beziehungsweise deren Säureadditionssalze hergestellt:
Beispiel Bezeichnung der Verbindung Schmp. Ausbeute Hr. - 0O %
31 3-Hydrazino-6-(4-äthoxycarbonyl-
-5-amino-pyrazol-l-yl)-pyridazin 190-192 96
32 3~Hydrazino-6-(3~methyl-4~cyano- 252-255„>, 5-amino-pyrazol-l-y3>-pyridazin 284-286x; 78,5
33 3-Hydrazino-6-(4-oarbaraoyl-5- 248-250 \ amino-pyrazol-l-yl)-pyridazin 262-265 } 37,5
J = Schmelzpunkt des Hydrochlorids
Die Ausbeuten beziehen sich auf die Mengen nach dem Umkri stallisieren·
3-(l-Methylhydrazino)-6-(4-cy.ano-5-amino-pyrazol-l-yl)- -pyridazin " ·
Ein Gemisch aus 2}2 g (10 mMol) 3-Chlor«6-(4-cyano-5-amino«
"* 13 —
~pyrazol~l~yl)~p:yridazin (Beispiel 24), 1,38 g (30 mMol) Methylhydrazin und 25 ml Dimethylformamid wird 7,5 Stunden lang bei 120-1300O gehalten» Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 60 ml -Wasser gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und ann in 5 ml· Alkohol heiß aufgeschlämmt, . 2,1 g (91 %) cLes obigen Produktes werden erhalten, das bei' 26o°ö unter Zersetzung schmilzto
Beispiel 35
3~/~bis-(liydroxyäthyl)-amino7-6-(4-carbazoyl-5-amino~ pyrazol-l-yl)-pyridazin
Bin Gemisch aus 6,72 g (20 mMol) 3~/~bis~(Hydroxyäthyl)- -amino)~6-)4-äthoxycarbonyl~5~amino-pyrazol~l-"yl)-pyridazin (Beispiel 2), 34 ml 72 %igem Hydrazinhydrat und 34 ml Dioxan wird unter Rühren 12 Stunden lang gekocht« lach dem Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriertj mit Wasser und Alkohol gewaschen und dann aus 30 ml Alkohol umkristallisierto Man erhält 5,7 g (88,5 %) des obigen Produktes, das bei 217~219°C schmilzt»
Auf die beschriebene.:¥/eise werden die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I beziehungsweise deren Säureadditionssalze hergestellt:
In 3~Stellung substituierte 6-(4-Carbazoyl~5-amino~pyrazol~· -l~yl)«pyridazin-Derivate
- 14
- 205' 91 5
Beispiel Subst±tu-ent in 3-stellung S°hmP° Ausbeute
U /O
36 - .254-256 89
37 3,4-Dimethoxyphenyl-äthylamino 195-198 54 3Q Benzylamino 175-178 76,5
39 Pyrid-3-yl«methylamino 221-222„%
258-260X/ 58,5
40 Furfurylamino 214-215^n
212-214 } 87
β Schmelzpunkt des Hydrochloride = Schmelzpunkt des Dihydrochlorids
Die Ausbeutewerte beziehen sich auf die Mengen nach dem Umkristallisieren0
Beispiel 41 3-Hydrazino-6-(4-carbazoyl-5-amino-pyrazol-l-yl)-pyridazin
Ein Gemisch aus 3 g 3-Chlor-6-(4-äthoxycarbonyl-5~amino- -pyrazol-l-yl)~pyridazin, 30 ml 72 ^igem Hydrazinhydrat und· 40 ml Diozan wird unter Rühren 24 Stunden lang gekocht» Nach dem Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser und Alkohol gewaschen und dann in .Alkohol kochend aufgeschlämmt, 2,0 g (77 %) des obigen Produktes werden erhalten* Schmelzpunkt: 302-3050O5,
Beispiel 42 .
l~(pyridazin-3-yl-)-5-amino-pyrazol~4-carbonsäure
4,43 g (19,1 mMol) l-(Pyridazin-3~yl)-4-äthoxycarbonyl-5"
-aminopyrazol (Beispiel 22) und 55 ml einer 2,28 g (57 mMol) Uatriumhydroxyd enthaltenden wäßrigen natronlauge werden bei 9O~95°C 15 Minuten lang gerührto Dann wird das Reaktionsgemisch mit Essigsäure neutralisiert und über Nacht im Kühlschrank stehen gelassene Ausbeute: 3S15 g (81 %), Schmelzpunkt: 206-209°C
3->(5~Amino«pyrazol-l-yl)~pyridazin
1,6 g der gemäß Beispiel 42 hergestellten l^(3~Pyridazin~ -3"*yl)~5-amino-pyrazol«4-carbonsäure werden 25 Minuten lang auf 2500C erhitzt» Nach dem Abkühlen wird das Produkt aus Alkohol umkriatallisiert* Ausbeute? 0,8 g (64 .#),. Schmelzpunkt! 132-1350Co
Beispiel 44, 3-Cyclohexylamino-6-.(5-amino-«pyrazol-l-yl)~pyridazin
3,3 g (10 mMol) 3-Cyolohexylamiao-6«(4-äthoxy-carbonyl~5- -amino-pyrazol-l-yl) pyridazin (Beispiel 5) und 25 ml 48 ?oige Brimwasserstoffsäure werden unter Rühren 5 Stunden lang (bis zum Aufhören der Gasentwicklung) auf 9O~95°Ö erhitzt» Nach dem Abkühlen wird das Hydrogenbromid des entstandenen Produktes abfiltriert, mit V/asser gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert» 0,8 g (23*5.%) des obigen Produktes werden erhalten,,: Schmelzpunkt? 229-2320C,
Beispiel 45, .
Oral verabreichbare, 200 mg Wirkstoff enthaltende Tabletten für therapeutische Zwecke können nach folgendem Rzept her« gestellt werden? 3-Hydrazino™6-(4~.cyano~5~amino-.pyrazol^l-yl)~pyridazin
~ 16
mikrokristalline Cellulose 14-6,4 mg
kolloides Siliziumdioxyd 1,8 mg
Magnesiumstearat . 1,8 mg.
Das Durchschnittsgewicht einer Tablette beträgt 350 mg. Die Tabletten werden mit einem Filmüberzug versehen.
Injektionspräparats für parenterale Zwecke wird aus der mit für Ingektionszwecke geeignetem destilliertem Wasser bereiteten Lösung der Verbindung gemäß Beispiel 30 ein steriles Lyophilisat bereitete Eine Ampulle enthält 25 mg Wirkstoff«
Zur Herstellung der Hydrochloride der in den Beispielen genannten Verbindungen wird die Base in Äther oder Alkohol suspendiert und in die Lösung bis zur Sättigung trockenes Salzsäuregas eingeleitete (In einigen Fällen ist es ausreichend, zu der ätherischen oder alkoholischen Lösung alkoholische Salzsäure zuzusetzen0 Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknete Die Schmelzpunkte der Hydrochloride sind in den Tabellen enthalten.
- 17 -

Claims (1)

  1. Erfindungsanspruch
    Verfahren zur Herstellung von 3-(Pyrazol-l-:yl)-p:yridazin-Derivaten der allgemeinen Formel. I
    "I
    ι ' a
    R für Wasserstoff oder Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht,
    ρ
    R Wasserstoff, Cyano-, Carboxyl-, Carbamoyl-, Carbazoyl- oder Alkoxycarbonylgruppe mit- 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    R für Wasserstoff oder Chlor steht oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -NR^-lffllr bedeutet, worin
    AR
    R^" und R für Wasserstoff, für gleiche oder verschiede-. ne Alkylgruppen mit .1-4 Kohlenstoffatomen
    stehen,
    R·^ ferner auch eine Gruppe der allgemeinen Formel -NR R'
    bedeuten kann« worin
    7
    R und R für Wasserstoff oder für gleiche oder verschiedene Alkyl- oder Hydroxyalkyl-Gruppen mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Zykloalkyl-Gruppen mit- 3-7 Kohlenstoffatomen, Phenyl-,·Benzyl-, mit einem oder zwei Ohioratomen oder Methoxygruppen substituierte Benzyl- oder Phenylethylgruppen, ferner Furyl~methyI-, Pyridyl-, methyl- oder Pyrrolidyl-methyl-Gruppen stehen, oder die Gruppierung -NR.R' zusammen einen Morpholin-, Piperidin- oder Pipe-
    razinring bedeutet, und für den Pail, daß
    *7 A
    R' für Wasserstoff steht, R auch eine
    Gruppe der allgemeinen Formel -(CH9)^ bedeuten kann, worin die Bedeutung von R und R^ die gleiche wie oben ist, und η für 2 oder 3 steht,
    sowie der physiologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Pormel II, worin
    R1
    1 ρ
    worin die Bedeutung von R die gleic'he wie oben ist und R für Oyanogruppe oder Alkoxycarbonylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht mit Verbindungen der allgemeinen Pormel III
    /ν
    (III)
    worin R für Wasserstoff oder Chlor steht, umsetzt und ge~
    43 -205 f 1
    wünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einem Hydrazin der allgemeinen Formel R4IHNHR5, worin die Bedeutung von R^ und R5 die gleiche wie oben ist, oder einem Amin der allgemeinen Formel IHR R , worin die Bedeutung von R und R' die gleiche wie
    oben istj zur Reaktion bringt, und gewünschtenfalls dieJe-
    nigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R für Cyanogruppe steht, zum Säureamid oder zur Säure hydrolysiert, oder diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel
    I, in denen R für eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, mit Hydrazin umsetzt oder zur Säure hydrolysiert, und gewünschtenfalls die auf diese V/eise erhaltene Säure der allgemeinen Formel I, worin die Bedeutung
    13 9
    Von R und R die gleiche wie oben ist und R für Carboxylgruppe steht, decarboxyliert und die erhaltene freie Base gewünschtenfalls mit einer physiologisch verträglichen Säure zum Säureadditionssiz umsetzte
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