DE69824025T2 - 6,7-asymmetrisch disubstituierte chinoxalincarbonsäurederivate, additionssalze davon und verfahren zur herstellung von beiden - Google Patents

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft 6,7-asymmetrisch disubstituierte Chinoxalincarbonsäurederivate und ihre Additionssalze, die für die Therapie von Störungen zerebraler Nervenzellen, als Antagonisten gegen exzitatorischen bzw. erregenden Aminosäurerezeptor, insbesondere als selektive Antagonisten gegen AMPA-Rezeptor in Nicht-NMDA-Rezeptor, Verfahren zur Herstellung von diesen und medizinischen Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, wirksam sind.
  • Hintergrund Technologien
  • Die Glutaminsäure, welche eine exzitatorische Aminsäure ist, ist eine hauptsächliche exzitatoxische Transmittersubstanz im zentralen Nervensystem von Vertebraten und ist als eine Aminosäure bekannt, welche am reichlichsten im Gehirn vorkommt. Es ist jedoch bekannt, dass wenn sie von den Axonenden der Nerven freigesetzt wird, und zwar den physiologischen Schwellenwert überschreitend, die Überstimulation bezüglich der postsynoptischen Glutaminsäurerezeptoren den Tod von Nervenzellen verursacht. Dies wird als Exzitotoxizität bezeichnet.
  • In den letzten Jahren wurde aufgeklärt, dass die Exzitotoxizität aufgrund von Glutaminsäure ein grundlegender Aspekt bei verschiedenen Erkrankungen zerebraler Nerven wie zerebrale Hämorrhagie, cephale Verletzung, epileptische Intussuszeption, Huntingtons Chorea, Parkinsonsche Erkrankung, amyotrophe laterale Sklerose und Alzheimer-Erkrankung ist, Wenn eine solche Exzitotoxizität in wirksamer Weise verhindert werden kann, nimmt man an, dass ein Potenzial für die Therapie dieser therapierefraktären Erkrankungen, für welche derzeit überhaupt keine therapeutischen Mittel vorliegen, eröffnet wäre.
  • Zur groben Klassifizierung wird der Glutaminsäurerezeptor in den Rezeptor vom Ionenkanal-Typ und dem Rezeptor vom G-Protein-Bindungs-Typ eingeteilt, und dieser Rezeptor vom Ionenkanal-Typ wird weiter in den NMDA (N-Methyl-D-Asparaginsäure)-Rezeptor und dem Nicht-NMDA-Rezeptor eingeteilt. Außerdem wird der Letztere Nicht-NMDA- Rezeptor in AMPA (-Amino-3-Hydroxy-S-Methyl-4-Isoxazolpropionsäure)-Rezeptor und den KA (Kainsäure)-Rezeptor eingeteilt.
  • Studien bezüglich dieser exzitatorischen Aminosäurerezeptoren sind ausgeweitet worden, und vor allem ist es bekannt, dass ein Arzneistoff mit Antagonismus gegenüber dem AM-PA-Rezeptor im Nicht-NMDA-Rezeptor keine Nebenwirkungen (Lern- und Gedächtnisstörungen, Schizophrenie-artiges Symptom etc.) hervorruft, welche durch einen Arzneistoff (MK-801 oder dergleichen) mit Antagonismus gegenüber NMDA-Rezeptor (Neurosci. Biobehav. Rev., 1992, 16, 13–24; J. Pharmacol. Exp. Ther., 1958, 245, 969–974) hervorgerufen werden, und dass der Schutzeffekt bezüglich der zerebralen Nerven erwartet werden können kann, selbst bei der Verabreichung nach Ischämie (Science, 1990, 247, 571–574).
  • Außerdem wurde von Verbindungen mit Antagonismus gegen den AMPA-Rezeptor wie NBQX mit einer Chinoxalindionstruktur berichtet, dass sie Nachteile wie die Verursachung einer Nierenstörung etc. verursachen, welche angenommenermaßen auf physikochemische Eigenschaften beruhen (J. Cereb. Blood Flow Metab., 1994, 14 251–261), wodurch nicht behauptet werden kann, dass sie befriedigende Verbindungen wären.
  • Derzeit sind Verbindungen mit einer ähnlichen Struktur wie Chinoxalincarbonsäurederivate, Verbindungen der allgemeinen Formel (A)
    Figure 00020001
    (worin X unabhängig für ein Chlor- oder Bromatom steht und R für eine Methyl- oder Ethylgruppe steht), beschrieben in der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung Nr. Sho 56–5416 von Lilly Co., als Verbindungen mit antiviraler Funktion, Verbindungen der Formel (B)
    Figure 00020002
    (worin R und R1 unabhängig für Halogenatome stehen, R2 für eine Wasserstoff , Methyl- oder Ethylgruppe steht, R3 für eine Wasserstoff-, Methyl-, Ethyl-, Hydroxyethyl-, Benzyl- oder Ethoxycarbonylmethylgruppe steht und R4 für eine Cyclooctyl-, Norbornylgruppe oder dergleichen steht), beschrieben in der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung Nr. Sho 56–81569 von Lilly Co., entsprechend als Verbindungen mit antiviraler Funktion, und dergleichen bekannt. Obgleich die Positionen 6 und 7 in diesen Verbindungen symmetrisch sind, ist es nicht bekannt, dass sie Antagonismus gegen den AMFA-Rezeptor im exzitatorischen Aminosäurerezeptor der erfindungsgemäßen Verbindungen aufweisen, und sie haben eine Struktur, die sich von der der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden.
  • Darüber hinaus sind Verbindungen der allgemeinen Formel (C)
    Figure 00030001
    (worin R und R4 unabhängig für Wasserstoffe, Nitro- oder Methoxygruppen stehen, R1 und R2 unabhängig für Wasserstoffe, Nitro- oder Methoxygruppen oder Halogenatome (eines von R, R1, R2 und R4 ist eine andere Gruppe als Wasserstoff, in dem Fall, bei dem R1 und R2 nicht Nitrogruppen oder Methoxygruppen sind, sind R1 und R2 unabhängig gemeinsam Halogenatome und R und R4 sind Wasserstoffe, und in dem Fall, bei dem eines von R, R1, R2 und R4 eine Nitrogruppe ist, ist ein beliebiges von R1 und R2 eine Methoxygruppe), R3 für ein Wasserstoff, eine Niederalkylgruppe, welche mit Halogen, einer Nieder-Cycloalkylgruppe, Nieder-Alkenylgruppe oder 2-Chlorethylgruppe substituiert sein kann, steht, und n 0 oder 2 bedeutet), beschrieben in der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung Nr. Sho 55–69514 von Lilly Co., gleichfalls als Verbindungen mit antiviraler Funktion bekannt, jedoch besitzen die beschriebenen Verbindungen eine Struktur, die sich von der der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheidet, und es ist nicht beschrieben, dass Sie Antagonismus gegen den AMPA-Rezeptor im exzitatorischen Aminosäurerezeptor besitzen, welcher die erfindungsgemäßen Verbindungen aufweisen.
  • Außerdem sind in der WO 92–11245 von Warner-Lambert Co. Verbindungen der allgemeinen Formel (D) beschrieben
    Figure 00030002
    (worin Y für ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom steht, R1, R2, R11 und R12 für Wasserstoffe, Niederalkylgruppen, welche mit Halogen substituiert sein können, Halogenatomen, Trifluormethylgruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Methylthiogruppen, Niederalkenylgruppen, Niederalkinylgruppen, Sulfonamidgruppen oder dergleichen bedeuten, oder zwei willkürliche von R1, R2, R11 und R12 einen Ring bilden können (6-gliedrigen Ring oder Heterocyclus, welcher ein Heteroatom enthält) und X für eine Sulfonylamidgruppe steht, welche einen Substituenten aufweisen kann, oder dergleichen) als Verbindungen mit Antagonismus gegen exzitatorische Aminsäurerezeptoren bekannt.
  • Gleichwohl sind für diese Verbindungen jene mit asymmetrischen Substituenten an den Positionen 6 und 7 von Chinoxalin wie die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht beschrieben, und mit beschriebenen Verbindungen wurde kein AMPA-Antagonismus gezeigt, und der offenbarte Glycinantagonismus kann ebenfalls nicht als befriedigend angesehen werden.
  • Die WO 97-49701, welche ein Dokument im Sinne des Artikel 54(3) EPÜ ist, betrifft Pyrrolylchinoxalindione der allgemeinen Formel (E)
    Figure 00040001
    (worin R1 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, substituiert durch Hydroxyl oder Carboxyl ist, R2 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Halogen, Trihalogenmethyl, Cyano oder Nitro etc. ist und R3 COOH oder ein Rest, der unter Bildung der Carboxylgruppe hydrolisierbar ist, und n 1 oder 2 ist). Diese Verbindungen werden als AMPA-Rezeptor-Antagonisten verwendet.
  • Die EP-A-0 676 397 betrifft Oxopyridinylchinoxalin-Derivate der folgenden Formel (F) oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon
    Figure 00040002
    (worin R1 Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Trihalogenmethyl ist; R2 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Trihalogenmethyl, Carbamoyl, Carbamoyl, substituiert mit Niederalkyl, Sulfamoyl oder Sulfamoyl, substituiert mit Niederalkyl, ist, R3 Wasserstoff, Nitro oder Halogen ist; R4 Wasserstoff, Niederalkyl, substituiertes Niederalkyl, niederes Cycloalkyl oder substituiertes niederes Cycloalkyl, die R5 Substituenten sind, die unabhängig gewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Nitro, Cyano, Niederalkyl, Carbamoyl und Carbamoyl, das mit Nieder-Alkyl substituiert ist; und n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist). Diese Derivate sind Antagonisten von NMDA-Rezeptoren und von AMPA-Rezeptoren.
  • Die DE-A 43 40 045 betrifft Chinoxalin-2,3-(1H,4H)-dione der folgenden allgemeinen Formel (G) und ihre tautomeren und enantiomeren Formen sowie ihre physiologisch annehmbaren Salze und Pharmazeutika, die diese Verbindungen enthalten:
    Figure 00050001
    (worin die Substituenten R, R1 und R2 aus einer Vielzahl von Möglichkeiten gewählt werden). Die DE-A 43 40 045 offenbart keine 6,7-asymmetrisch disubstituierten Chinoxalincarbonsäurederivate gemäß der vorliegenden Anmeldung.
  • Die WO 94/25469 betrifft Chinoxalindionderivate gemäß der folgenden allgemeinen Formel (H) und ihre Verwendung in Arzneistoffen:
    Figure 00050002
    (worin die Substituenten R1, R5-R8 aus einer Vielzahl von Möglichkeiten gewählt werden).
  • Die WO 93/10783 betrifft eine Klasse von 2(1H)-Chinolinderivaten gemäß der folgenden Formel I
    Figure 00050003
    welche an der Position 3 durch einen Bereich an Carbonyl enthaltenden Substituenten oder durch einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroatom-Rest substituiert sind und welche selektive, nicht-kompetitive Antagonisten von NMDA-Rezeptoren und von AMPA-Rezeptoren sind.
  • Die DE 195 04 226 betrifftt substituierte Chinoxalinverbindungen gemäß der folgenden Formel (J), ihre Herstellung und ihre Verwendung als Pharmazeutika:
    Figure 00060001
    (worin die Substituenten R1-R4 aus einer Vielzahl von Möglichkeiten gewählt sind, Q und X O bzw. S sind, A (C1-C4)-Alkylen, gegebenenfalls substituiert, ist und B eine Säuregruppe ist wie eine Carbonsäuregruppe oder ihr Ester oder Amid etc.).
  • Die Erfindung ist gedacht, um Verbindungen mit Antagonismus gegen Rezeptoren der Glutaminsäure bereitzustellen, welche als eine Ursache der Hervorrufung von Gedächtnisstörungen oder Demenz aufgrund dieser Erkrankungen und selektiven Zelltod hervorrufen, insbesondere mit hoher Affinität und Selektivität gegenüber dem AMPA-Rezeptor im Nicht-NMDA-Rezeptor und mit einem Schutzeffekt bezüglich zerebralen Nervenzellen.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Als ein Ergebnis eifriger Studien zur Untersuchung eines antagonistischen Arzneistoffes gegen exzitatorischen Aminsäurerezeptor, welcher für die Therapie von Störungen der zerebralen Nervenzellen wirksam ist, insbesondere ein selektiver antagonistischer Arzneistoff gegen den AMPA-Rezeptor im Nicht-NMDA-Rezeptor ist, mit dem Ziel der Entwicklung eines neuen therapeutischen Arzneistoffes gegen Störungen von zerebralen Nervenzellen, haben die Erfinder herausgefunden, dass die erfindungsgemäßen 6,7-asymmetrisch disubstituierten Chinoxalincarbonsäurederivate und ihre Additionssalze einen ausgezeichneten Antagonismus gegen den AMPA-Rezeptor aufweisen.
  • Es wurde nämlich gemäß der Erfindung herausgefunden, dass 6,7-asymmetrisch disubstituierte Chinoxalincarbonsäurederivate der allgemeinen Formel (1)
    Figure 00060002
    [worin Q eine allgemeine Formel (2) Ar - P - (2)(worin Ar eine Phenylgruppe oder Naphthylgruppe bedeutet, und P ein Niederalkylen, Niederalkenylen, Niederalkinylen, Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet), allgemeine Formel (3) L - A - z (3) (worin L eine allgemeine Formel (4)
    Figure 00070001
    (worin V eine Einfachbindung, Niederalkylen oder Niederalkenylen bedeutet, T eine Phenylgruppe, Naphthylgruppe, 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus und dessen kondensierter Ring, Wasserstoffatom, Hydroxylgruppe, Thiolguppe, Aminogruppe, gerad- oder verzweigtkettige C1-C4-Alkoxycarbonylgruppe, Carboxylgruppe oder Aldehydgruppe, allgemeine Formel (4–a)
    Figure 00070002
    oder allgemeine Formel (4–b)
    Figure 00070003
    (worin U ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeutet, X ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeutet, W eine Phenylgruppe, Naphthylgruppe, 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus und dessen kondensierter Ring, gerad- oder verzweigtkettige C1-C6-Alkylgruppe, die substituiert sein kann mit einem Halogenatom oder einer Cycloalkylgruppe, bedeutet, und R3 eine Phenylgruppe, Naphthylgruppe, 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus und dessen kondensierter Ring, Wasserstoffatom, gerad- oder verzweigtkettige C1-C6-Alkylgruppe, die substituiert sein kann mit Halogenatom oder Cycloalkylgruppe bedeutet), oder allgemeine Formel (4–c)
    Figure 00070004
    (worin X ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeutet, W eine Phenylgruppe, Naphthylgruppe, 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus und dessen kondensierter Ring, gerad- oder verzweigtkettige C1-C6-Alkylgruppe, die substituiert sein kann mit Halogenatom oder Cycloalkylgruppe, bedeutet, und R4 und R5 identisch oder unterschiedlich voneinander Phenylgruppen, Naphthylgruppen, 5- oder 6-gliedrige Heterocyclen und deren kondensierte Ringe, Wasserstoffatome, gerad- oder verzweigtkettige C1-C6-Alkylgruppen, die substituiert sein können mit einem Halogenatom oder einer Cycloalkylgruppen bedeuten), der Ring B einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus und dessen kondensierter Ring bedeutet, der zusätzlich ein oder zwei Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome enthalten kann, und m 0 oder 1 bedeutet, A eine Einfachbindung, Niederalkylen, Niederalkenylen oder Niederalkinylen bedeutet), oder allgemeine Formel (5) bedeutet
    Figure 00080001
    (worin R6 und R7 identisch oder unterschiedlich voneinander Wasserstoffatome, geradoder verzweigtkettige C1-C6-Alkylgruppen, die substituiert sein können mit Halogenatom, Cycloalkylgruppen oder Phenylgruppen bedeuten; R1 eine Phenylgruppe, Naphthylgruppe, 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus und dessen kondensierter Ring, Wasserstoffatom, geradoder verzweigtkettige C1-C6-Alkylgruppe, die substituiert sein kann mit Halogenatom, oder Cycloalkylgruppe bedeutet, R2 eine Hydroxylgruppe, gerade oder verzweigte C1-C4-Alkoxygruppe, allgemeine Formel (6)
    Figure 00080002
    (worin R8 und R9 identisch oder unterschiedlich voneinander Phenylgruppen, 5- oder 6-gliedrige Heterocyclen und deren kondensierte Ringe, Wasserstoffatome, gerad- oder verzweigtkettige C1-C6-Alkylgruppen, die substituiert sein können mit einem Halogenatom, oder Cycloalkylgruppen bedeuten oder R8 und R9 zusammen mit Stickstoffatom einen Ring (welcher zusätzlich ein oder zwei Heteroatome enthalten kann) bilden können, oder eines von R8 und R9 ein Wasserstoffatom bedeutet, während das andere eine Phenyloxygruppe oder Aralkyloxygruppe, Hydroxylgruppe oder gerad- oder verzweigtkettige C1-C4-Alkoxygruppe bedeutet), und R eine Nitrogruppe, Trifluormethylgruppe, Aminogruppe oder die allgemeine Formel (7)
    Figure 00080003
    bedeutet (worin R10 und R11 identisch oder unterschiedlich voneinander Phenylgruppen, 5- oder 6-gliedrige Heterocyclen und deren kondensierte Ringe, gerad- oder verzweigtkettige C1-C6-Alkylgruppen, die substituiert sein können mit Halogenatom, oder Cycloalkylgruppen bedeuten oder R10 und R11 zusammen mit Stickstoffatom einen Ring (welcher zusätzlich ein oder zwei Heteroatome enthalten kann) bilden können, und n 1 oder 2 bedeutet)], und deren Additionssalze einen ausgezeichneten Antagonismus gegen den AMPA-Rezeptor besitzen, was zur Vervollständigung der Erfindung führt.
  • Außerdem wurde gemäß der Erfindung herausgefunden, dass 6,7-asymmetrisch disubstituierte Chinoxalinarbonsäurederivate der allgemeinen Formel (1)
    Figure 00090001
    [worin Q für das oben erwähnte der allgemeinen Formel (2) oder das oben erwähnte der allgemeinen Formel (5) steht und R1 und R2 die oben stehenden Bedeutungen besitzen, und ihre Additionssalze ausgezeichneten Antagonismus gegen den AMPA-Rezeptor besitzen. Ferner wurde gemäß der Erfindung herausgefunden, dass 6,7-asymmetrisch disubstituierte Chinoxalincarbonsäurederivate der allgemeinen Formel (1–a)
    Figure 00090002
    worin L, A, R und R1 die oben in der Formel (1) definierten Bedeutungen besitzen, und ihre Additionssalze ausgezeichneten Antagonismus gegen den AMPA-Rezeptor besitzen. Des Weiteren wurde gemäß der Erfindung herausgefunden, dass 6,7-asymmetrisch disubstituierte Chinoxalincarbonsäurederivate der allgemeinen Formel (1–b)
    Figure 00090003
    worin L, A, R, R1 und R2 die oben in der Formel (1) definierten Bedeutungen besitzen, und ihre Additionssalze ausgezeichneten Antagonismus gegenüber dem AMPA-Rezeptor aufweisen.
  • In der allgemeinen Formel (1–a) der erfindungsgemäßen Verbindungen, vorzugsweise Verbindungen, in denen R1 ein Wasserstoff ist, R2 eine Hydroxylgruppe oder C1-C4-Alkoxygruppe ist, A eine Einfachbindung ist, und in der allgemeinen Formel (4) für L, V ein Niederalkylen ist und T von der allgemeinen Formel (4–a) oder der allgemeinen Formel (4–c) ist, erwähnt werden kann.
  • Als diese bevorzugten Verbindungen können nämlich die folgenden Verbindungen erwähnt werden:
    • Ethyl-3,4-dihydro-7-(4-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl)-3-oxo-6-trifluormethylchinoxalin- 2-carboxylat,
    • Ethyl-3,4-dihydro-7-(4-((N-(4-ethoxycarbonylphenyl)carbamoyloxy)methyl)imidazol-1- yl)-3-oxo-6-trifluormethylchinoxalin-2-carboxylat,
    • Ethyl-3,4-dihydro-7-(4-(((4-ethoxycarbonyl-2- fluorphenyl)carbamoyloxy)methyl)imidazol-1-yl)-3-oxo-6-trifluormethylchinoxalin-2- carboxylat,
    • 7-(4-((N-(4-Carboxyphenyl)carbamoyloxy)methyl)imidazole-1-yl)-3,4-dihydro-3-oxo-6- trifluormethylchinoxalin-2-carbonsäure,
    • Ethyl-3,4-dihydro-7-(4-((N-(4-ethoxycarbonyl-2- fluorphenyl)carbamoyloxy)methyl)imidazol-1-yl)-3-oxo-6-trifluormethylchinoxalin-2- carboxylat,
    • 7-(4-((N-(4-Carboxy-2-fluorphenyl)carbamoyloxy)methyl)imidazol-1-yl)-3,4-dihydro-3- oxo-6-trifluormethylchinoxalin-2-carbonsäure,
    • Ethyl-3,4-dihydro-7-(4-((N-(4-ethoxycarbonyl methylphenyl)carbamoyloxy)methyl)imidazol-1-yl)-3-oxo-6-trifluormethylchinoxalin-2- carboxylat,
    • 7-(4-((N-(4-Carboxymethylphenyl)carbamoyloxy)methyl)-imidazol-1-yl)-3,4-dihydro-3- oxo-6-trifluormethylchinoxalin-2-carbonsäure,
    • Ethyl-3,4-dihydro-7-(4-(((4-ethoxycarbonylphenyl)aminocarbonylamino)methyl)imidazol- 1-yl)-3-oxo-6-trifluormethylchinoxalin-2-carboxylat,
    • 7-(4-(((4-Carboxyphenyl)aminocarbonylamino)methyl)imidazol-1-yl)-3,4-dihydro-3-oxo- 6-trifluormethylchinoxalin-2-carbonsäure,
    • Ethyl-7-(3-formylpyrrol-1-yl)-3-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormethylchinoxalin-2- carboxylat,
    • Ethyl-7-(3-(aminomethyl)pyrrol-1-yl)-3-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-6- trifluormethylchinoxalin-2-carboxylatehydrochlorid,
    • Ethyl-7-(3-(((4-ethoxycarbonylphenyl)aminocarbonylamino)-methyl)pyrrol-1-yl)-3-oxo- 1,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormethylchinoxalin-2-carboxylat,
    • Ethyl-7-(3-(((4-ethoxycarbonylphenyl-2-fluorphenyl)aminocarbonylamino)methyl)pyrrol- 1-yl)-3-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormethylchinoxalin-2-carboxylat,
    • Ethyl-3,4-dihydro-7-(3-(((4-ethoxycarbonylphenyl)aminocarbonylamino)methyl)pyrrol-1- yl)-3-oxo-6-trifluormethylchinoxalin-2-carboxylat,
    • 7-(3-(((4-Carboxyphenyl)aminocarbonylamino)methyl)-pyrrol-1-yl)-3,4-dihydro-3-oxo-6- trifluormethylchinoxalin-2-carbonsäure,
    • Ethyl-3,4-dihydro-7-(3-(((4-ethoxycarbonyl-2- fluorphenyl)aminocarbonylamino)methyl)pyrrol-1-yl)-3-oxo-6-trifluormethylchinaxalin-2- carboxylat,
    • 7-(3-(((4-Carboxy-2-fluorphenyl)aminocarbonylamino)methyl)pyrrol-1-yl)-3,4-dihydro-3- oxo-6-trifluormethylchinoxalin-2-carbonsäure und dergleichen.
  • In der allgemeinen Formel (I-b) der erfindungsgemäßen Verbindungen können vorzugsweise Verbindungen erwähnt werden, in denen R eine Nitrogruppe ist, R1 ein Wasserstoffatom ist, R2 eine Hydroxylgruppe ist, A eine Einfachbindung ist, und in der allgemeinen Formel (4) für L, V Niederalkylen ist und T von der allgemeinen Formel (4-a) oder der allgemeinen Formel (4-c) ist.
  • Als diese bevorzugten Verbindungen könnnen nämlich die folgenden Verbindungen er wähnt werden:
    • 3,4-Dihydro-6-nitro-7-(4-((N-isopropylcarbamoyloxy)methyl)imidazolyl)-3-oxo- chinoxalin-2-carbonsäure,
    • 7-(4-((N-n-Butylcarbamoyloxy)methyl)imidazolyl)-3,4-dihydro-6-nitro-3-oxochinoxalin- 2-carbonsäure,
    • 7-(4-((N-t-Butylcarbamoyloxy)methyl)imidazolyl)-3,4-dihydro-6-nitro-3-oxochinoxalin-2- carbonsäure,
    • 3,4-Dihydro-6-nitro-3-oxo-7-(4-((N-phenylcarbamoyloxy)methyl)imidazolyl)chinoxalin-2- carbonsäure,
    • 7-(4-((N-(4-Isopropylphenyl)carbamoyloxy)methyl)imidazolyl)-3,4-dihydro-6-rritro-3- oxochinoxalin-2-carbonsäure,
    • 7-(4-((N-(2-Bromphenyl)carbamoyloxy)methyl)imidazolyl-3,4-dihydro-6-nitro-3- oxochinoxalin-2-carbonsäure,
    • 7-(4-((N-(3-Bromphenyl)carbamoyloxy)methyl)imidazolyl)-3,4-dihydro-6-nitro-3- oxochinoxalin-2-carbonsäure,
    • 7-(4-((N-(4-Bromphenyl)carbamoyloxy)methyl)imidazolyl)-3,4-dihydro-6-nitro-3- oxochinoxalin-2-carbonsäure,
    • 7-(4-((N-(2-Chlorphenyl)carbamoyloxy)methyl)imidazolyl)-3,4-dihydro-6-nitro-3- oxochinoxa1in-2-carbonsäure,
    • 7-(4-((N-(3-Chlorphenyl)carbamoyloxy)methyl)imidazolyl)-3,4-dihydro-6-nitro-3- oxochinoxalin-2-carbonsäure,
    • 7-(4-((N-(4-Chlorphenyl)carbamoyloxy)methyl)imidazolyl)-3,4-dihydxo-6-nitro-3- oxochinoxalin-2-carbonsäure,
    • 7-(4-((N-(2,3-Dichlorphenyl)carbamoyloxy)methyl)-imidazolyl)-3,4-dihydro-6-nitro-3- oxochinoxalin-2-carbonsäure,
    • 7-(4-((N-(2,4-Dichlorphenyl)carbamoyloxy)methyl)-imidazolyl)-3,4-dihydro-6-nitro-3- oxochinoxalin-2-carbonsäure,
    • 7-(4-((N-(2,5-Dichlorphenyl)carbamoyloxy)methyl)-imidazolyl)-3,4-dihydro-6-nitro-3- oxochinoxalin-2-carbonsäure,
    • 7-(4-((N-(2,6-Dichlorphenyl)carbamoyloxy)methyl)-imidazolyl)-3,4-dihydro-6-nitro-3- oxochinoxalin-2-carbonsäure,
    • 7-(4-((N-(3,4-Dichlorphenyl)carbamoyloxy)methyl)-imidazolyl)-3,4-dihydro-6-nitro-3- oxochinoxalin-2-carbonsäure,
    • 7-(4-((N-(3,5-Dichlorphenyl)carbamoyloxy)methyl)-imidazolyl)-3,4-dihydro-6-nitro-3- oxochinoxalin-2-carbonsäure,
    • 3,4-Dihydro-7-(4-((N-(4-methoxyphenyl)carbamoyloxy)-methyl)imidazolyl)-6-nitro-3- oxochinoxalin-2-carbonsäure,
    • 3,4-Dihydro-7-(4-((N-(2-fluorphenyl)carbambyloxy)-methyl)imidazolyl)-6-nitro-3- oxochinoxalin-2-carbonsäure,
    • 3,4-Dihydro-7-(4-((N-(3-fluorphenyl)carbamoyloxy)-methyl)imidazolyl)-6-nitro-3- oxochinoxalin-2-carbonsäure,
    • 3,4-Dihydro-7-(4-((N-(4-fluorphenyl)carbamoyloxy)-methyl)imidazolyl)-6-nitro-3- oxochinoxalin-2-carbonsäure,
    • 3,4-Dihydro-7-(4-((N-(2-methylphenyl)carbamoyloxy)-methyl)imidazolyl)-6-nitro-3- oxochinoxalin-2-carbonsäure,
    • 3,4-Dihydro-7-(4-((N-(3-methylphenyl)carbamoyloxy)-methyl)imidazolyl)-6-nitro-3- oxochinoxalin-2-carbonsäure,
    • 3,4-Dihydro-7-(4-((N-(4-methylphenyl)carbamoyloxy)methyl)imidazolyl)-6-nitro-3- oxochinoxalin-2-carbonsäure,
    • 3,4-Dihydro-6-nitro-3-oxo-7-(4-((N-(2- trifluormethylphenyl)carbamoyloxy)methyl)imidazolyl)chinoxalin-2-carbonsäure,
    • 3,4-Dihydro-6-nitro-3-oxo-7-(4-((N-(3- trifluormethylphenyl)carbamoyloxy)methyl)imidazolyl)chinoxalin-2-carbonsäure,
    • 3,4-Dihydro-6-nitro-3-oxo-7-(4-((N-(4-trifluormethyl phenyl)carbamoyloxy)methyl)imidazolyl)chinoxalin-2-carbonsäure,
    • 3,4-Dihydro-6-nitro-3-oxo-7-(4-((N-(4-trifluormethoxy phenyl)carbamoyloxy)methyl)imidazolyl)chinoxalin-2-carbonsäure,
    • 7-(4-((N-(3-Carboxyphenyl)carbamoyloxy)methyl)-imidazolyl)-3,4-dihydro-6-nitro-3- oxochinoxalin-2-carbonsäure,
    • 7-(4-((N-(4-Carboxyphenyl)carbamoyloxy)methyl)-imidazolyl)-3,4-dihydro-6-nitro-3- oxochinoxalin-2-carbonsäure,
    • 3,4-Dihydro-7-(4-(((2-fluorphenyl)aminocarbonylamino)-methyl)imidazolyl)-6-nitro-3- oxochinoxalin-2-carbonsäure,
    • 7-(4-(((4-Carboxyphenyl)aminocarbonylamino)methyl)-imidazolyl)-3,4-dihydro-6-nitro-3- oxochinoxalin-2-carbonsäure,
    • Natrium-7-(4-((N-benzylcarbamoyloxy)methyl)imidazolyl)-3,4-dihydro-6-nitro-3- oxochinoxalin-2-carboxylat,
    • 3,4-Dihydro-6-nitro-3-oxo-7-(3-((N-phenylcarbamoyloxy)methyl)-4-pyridon-1- yl)chinoxalin-2-carbonsäure,
    • 7-(3-((N-(2-Bromphenyl)carbamoyloxy)methyl)-4-pyridon-1-yl)-3,4-dihydro-6-nitro-3- oxochinoxalin-2-carbonsäure,
    • 7-(3-((N-(3-Bromphenyl)carbamoyloxy)methyl)-4-pyridon-1-yl)-3,4-dihydro-6-nitro-3- oxochinoxalin-2-carbonsäure,
    • 7-(3-((N-(4-Bromphenyl)carbamoyloxy)methyl)-4-pyridon-1-yl)-3,4-dihydro-6-nitro-3- oxochinoxalin-2-carbonsäure,
    • 7-(3-((N-(3-Carboxyphenyl)carbamoyloxy)methyl)-4-pyridon-1-yl)-3,4-dihydro-6-nitro-3- oxochinoxalin-2-carbonsäure,
    • 3,4-Dihydro-6-nitro-3-oxo-7-(3-(phenylaminocarbonylamino)-4-pyridon-1-yl)chinoxalin- 2-carbonsäure,
    • 7-(3-((2-Bromphenyl)aminocarbonylamino)-4-pyridon-1-yl)-3,4-dihydro-6-nitro-3- oxochinoxalin-2-carbonsäure,
    • 7-(3-((3-Bromphenyl)aminocarbonylamino)-4-pyridon-1-yl)-3,4-dihydro-6-nitro-3- oxochinoxalin-2-carbonsäure,
    • 7-(3-((4-Bromphenyl)aminocarbonylamino)-4-pyridon-1-yl)-3,4-dihydro-6-nitro-3- oxochinoxalin-2-carbonsäure,
    • 3,4-Dihydro-7-(3-((4-fluorphenyl)aminocarbonylamino)-4-pyridon-1-yl)-6-nitro-3-
    • oxochinoxalin-2-carbonsäure,
    • 3,4-Dihydro-7-(3-((4-methylphenyl)aminocarbonylamino)-4-pyridon-1-yl)-6-nitro-3- oxochinoxalin-2-carbonsäure,
    • 3,4-Dihydro-7-(3-((4-methoxyphenyl)aminocarbonylamino)-4-pyridon-1-yl)-6-nitro-3- oxochinoxalin-2-carbonsäure,
    • 7-(3-(Benzylaminocarbonylamino)-4-pyridon-1-yl)-3,4-dihydro-6-nitro-3-oxochinoxalin- 2-carbonsäure,
    • 7-(3-((4-Brombenzyl)carbonylamino)-4-pyridon-1-yl)-3,4-dihydro-6-nitro-3- oxochinoxalin-2-carbonsäure,
    • 7-(3-((4-Bromphenyl)carbonylamino)-4-pyridon-1-yl)-3,4-dihydro-6-nitro-3- oxochinoxalin-2-carbonsäure,
    • Ethyl-3-ethoxy-7-(4-(hydroxymethyl)imidazolyl)-6-nitrochinoxalin-2-carboxylat,
    • Ethyl-7-(4-((N-(4-Bromphenyl)carbamoyloxy)methyl)imidazolyl)-3-ethoxy-6- nitrochinoxalin-2-carboxylat,
    • Ethyl-3-ethoxy-6-nitro-7-(4-(trifluoracetamidomethyl)imidazolyl)chinoxalin-2-carboxylat,
    • Ethyl-3-ethoxy-7-(3-(hydroxymethyl)-4-pyridon-1-yl)-6-nitrochinoxalin-2-carboxylat,
    • Ethyl-7-(3-amino-4-pyridon-1-yl)-3-ethoxy-6-nitrochinoxalin-2-carboxylat,
    • Ethyl-7-(3-((4-bromphenyl)ammocarbonylamino)-4-pyridon-1-yl)-3-ethoxy-6- nitrochinoxalin-2-carboxylat und dergleichen.
  • In der Beschreibung der allgemeinen Formel (1) der Erfindung steht für die Substituenten in den Ausdrücken "Phenylgruppe, Naphthylgruppe, 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus und sein kondensierter Ring" "der Ring B für einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus und seinen kondensierten Ring", "Phenyloxygruppe, Aralkyloxygruppe", Halogenatom, Hydroxylgruppe, gerad- oder verzweigtkettige C1-C6-Alkylgruppe, welche mit einem Halogenatom substituiert sein kann, gerad- oder verzweigtkettige C1-C4-Alkoxygruppe, gerad- oder verzweigtkettige C1-C6-Alkylthiogruppe, gerad- oder verzweigtkettige C1-C4-Alkoxycarbonylgruppe, Nitrogruppe, Aminogruppe, Cyanogruppe, Carboxylgruppe, Aldehydgruppe oder gerad- oder verzweigtkettige C1-C6-Alkylgruppe mit Carboxylgruppe erwähnt werden, für geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Isopropyl erwähnt werden, für "Cycloalkylgruppen" sind jene mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen wie Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl zu erwähnen, für "Halogenatome" sind Fluor, Chlor, Brom und Iod zu erwähnen, für geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy oder Propoxy, zu erwähnen, für geradkettige oder verzweigte Alkylthiogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind Methylthio, Ethylthio oder Propylthio zu erwähnen, für geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl zu erwähnen, für "Aralkyloxygruppen" sind Benzyloxy, Phenylethyloxy oder Phenylpropyloxy zu erwähnen, für "Aralkylthiogruppen" sind Benzylthio, Phenylethylthio oder Phenylpropylthio zu erwähnen, und für "Aminogruppen, welche substituiert sein können" sind Aminogruppen, welche mit Acylgruppe oder Arylsulfonylgruppe substituiert sein können, z. B. Acetyl, Methansulfonyl oder Phenylsulfonyl zu erwähnen, oder welche mit C1-C6-Alkylgruppe substituiert sein können, welche mit einem oder zwei Halogenatomen substituiert sein können, die Phenylgruppe, welche ein oder zwei Substituenten aufweisen können, zu erwähnen.
  • Die Substituenten, auf die hier so Bezug genommen wird, geben "Substituenten" an, wie sie oben definiert sind.
  • Ferner sind in der Beschreibung "Heterocyclen" in den Ausdrücken "Phenylgruppe, Naphthylgruppe, 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus und sein kondensierter Ring" gesättigte oder ungesättigte, monocyclische oder polycyclische Heterocyclusgruppen, welche einen oder mehrere Substituenten aufweisen können, und welche ein oder zwei Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome enthalten können, und z. B. sind Pyrrolidyl, Piperidyl, Piperazyl, Morpholyl, Thiomorpholyl, Furanyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazyl oder Pyrazyl zu erwähnen und "ihre kondensierten Ringe" stehen für kondensierte Ringe dieser "Heterocyclen" mit Benzol, und es sind z. B. Indolyl, Tetrahydrochinolyl, Benzoxazolidinyl, Benzothioazolidinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Chinoxalyl oder Cinnolyl zu erwähnen. Außerdem sind für "Ring B steht für einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus und seinen kondensierten Ring, welcher zusätzlich ein oder zwei Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome enthalten kann", die "Heterocyclen" und "ihre kondensierten Ringe" zu erwähnen, ferner stehen sie für gesättigte oder ungesättigte Heterocyclen oder ihre kondensierten Ringe, welche mit Carbonylgruppe substituiert sein können, in welchen die Carbonylgruppe auf den "Heterocyclen" und "ihren kondensierten Ring" substituiert sein können, und z. B. sind 2-Pyrrolidon, 3-Pyrrolidon, 2-Imidazolidinon, 2-Thiazolidinon, 4-Thiazolidinon, 2-Oxazolidinon, 4-Oxazolidinon, 2-Pyridon, 4-Pyridon, 2-Pyrimidinon, 4-Pyrimidinon, 2,4-Pyrimidindion, 2-Chinolon oder 4-Chinolon zu erwähnen. Außerdem sind "Ringe (welche zusätzlich ein oder zwei Heteroatome enthalten können) können mit Stickstoffatom zusammengebildet sein" gesättigte monocyclische oder polycyclische Heterocyclusgruppen, welche zusätzlich ein oder zwei Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome enthalten können, und z. B. sind Pyrrolidyl, Piperidyl, Piperazyl, Morpholyl, Thiomorpholyl, Indolyl oder Tetrahydrochinolyl zu erwähnen.
  • Weitere Ausführungsformen der Erfindung sind in den Ansprüchen 5–18 spezifiziert.
  • Die Verbindungen der Erfindung können z. B. durch unten gezeigte Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindungen, wobei R1 Wasserstoff ist, unter den in der allgemeinen Formel (1) angegeben Verbindungen, können durch die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (10)
    Figure 00150001
    (worin Q, R und R2 wie oben beschrieben sind und R12 für eine gerade oder verzweigtkettige C1-C6-Alkylgruppe, welche mit Halogenatom substituiert sein kann, steht) für 0,5 bis 72 Stunden bei 20 bis 120 °C ohne Lösungsmittel oder in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Wasser, Essigsäure oder Methanol, unter Verwendung einer geeigneten Säure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure oder -Trifluoressigsäure, synthetisiert werden.
  • Außerdem können ebenfalls die Verbindungen, in denen R1 Wasserstoff ist, unter den Bedingungen der allgemeinen Formel (1) synthetisiert werden, in dem Fall, bei dem R2 eine gerad- oder verzweigtkettige C1-C4-Alkoxygruppe ist, unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (10)
    Figure 00160001
    (worin Q, R, R2 und R12 wie oben beschrieben sind), und zwar durch die Umsetzung jener Verbindungen für 0,5 bis 10 Stunden bei 20 bis 100 °C in einem geeigneten Lösungsmittel aus z. B. Wasser, Methanol oder Ethanol, unter Verwendung eines geeigneten Alkalis, z. B. Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid, um zur Carbonsäure umzuwandeln und dann während 0,5 bis 72 Stunden bei 20 bis 120 °C ohne Lösungsmittel oder in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Wasser, Essigsäure oder Methanol, unter Verwendung einer geeigneten Säure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure oder Trifluoressigsäure, umzusetzen.
  • Außerdem können Verbindungen unter den durch die allgemeine Formel (1) angegebenen Verbindungen, wobei R1 ein Wasserstoffatom ist, ebenfalls synthetisiert werden, in dem Fall, dass R2 eine C1-C4-Alkoxygruppe unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (10) ist
    Figure 00160002
    (worin Q, R, R2 und R12 wie oben beschrieben sind), und zwar durch die Umsetzung jener Verbindungen während 3 bis 72 Stunden bei 20 bis 120 °C ohne Lösungsmittel oder in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Wasser, Essigsäure oder Methanol, unter Verwendung einer geeigneten Säure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure oder Trifluoressigsäure, um es in die Amidesterform umzuwandeln, und dann durch die Umsetzung während 0,5 bis 10 Stunden bei 20 bis 100 °C in einem Lösungsmittel aus z. B. Wasser, Methanol oder Ethanol unter Verwendung einer geeigneten Alkalie, z. B. Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid.
  • Wenn außerdem Verbindungen, wobei R eine C1-C4-Alkoxygruppe ist, zu Verbindungen, bei denen R2 eine Hydroxylgruppe ist, unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (1) umgewandelt werden, können die letzteren Verbindungen ebenfalls synthetisiert werden durch die Umsetzung der ersteren Verbindung während 0,5 bis 10 Stunden bei 20 bis 100 °C in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Wasser, Methanol oder Ethanol, unter Verwendung einer geeigneten Alkalie, z. B. Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid.
  • Außerdem können Verbindungen unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (1), in denen R1 Wasserstoffatom ist, ebenfalls zu Verbindungen umgewandelt werden, in denen R1 mit einer C1-C6-Alkylgruppe substituiert ist, oder einer cyclischen Alkylgruppe, und zwar durch die Umsetzung mit Alkylhalogenid, z. B. Methyliodid, Aralkylhalogenid, z. B. Benzylchlorid oder 4-Methoxybenzylchlorid oder cyclischem Alkylhalogenid, z. B. Cyclopentylbromid oder Cyclohexylbromid, und zwar während 2 bis 10 Stunden bei 20 bis 120 °C in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid, unter Verwendung einer geeigneten Base, z. B. Natriumhydrid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat.
  • Außerdem können Verbindungen der allgemeinen Formel (1) synthetisiert werden durch die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (11)
    Figure 00170001
    (worin Q, R, R1 und R2 wie oben beschrieben sind), während 1 bis 24 Stunden bei 20 bis 120 °C in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Acetonitril, Benzol oder Toluol, und zwar unter Verwendung eines Oxidationsmittels, z. B. DDQ (Dichlordicyanochinon).
  • Außerdem können Verbindungen der allgemeinen Formel (1) ebenfalls synthetisiert werden durch die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (11) während 1 bis 72 Stunden bei 20 bis 120 °C in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Acetonitril, Ethanol oder Toluol, unter Verwendung einer geeigneten Base, z. B. Triethylamin, Diisopropylethylamin, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat.
  • Außerdem können Verbindungen, wobei L von der allgemeinen Formel (4) ist und für T, W in der allgemeinen Formel (4-a) und der allgemeinen Formel (4-c) die Phenylgruppe, Naphthylgruppe, ein 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus oder sein kondensierter Ring stehen, unter den Verbindungen, wobei Q in der allgemeinen Formel (1) durch die allgemeine Formel (3) repräsentiert wird, ebenfalls synthetisiert werden durch die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (12)
    Figure 00180001
    (worin La die allgemeine Formel (13) ist)
    Figure 00180002
    (worin T1 für eine Hydroxylgruppe, Thiogruppe oder Aminogruppe steht, welche substituiert sein kann, und A, R, R1, R2, Ring B, V und m wie oben beschrieben sind) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (14) Z – N= C = Xa (14)(worin Z für eine Phenylgruppe, Naphthylgruppe, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus und seinen kondensierten Ring, eine C1-C6-Alkylgruppe, welche mit Halogenatom substituiert sein kann, oder cyclische Alkylgruppe steht, Xa ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet), für 0,5 bis 15 Stunden bei 20 bis 120 °C in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Acetonitril, Benzol oder Toluol, ohne Base oder unter Verwendung einer geeigneten organischen Base, z. B. Triethylamin, umgesetzt wird.
  • Ebenfalls können sie synthetisiert werden durch Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel (15) Z - A1- D (15)(worin Z eine Phenylgruppe, Naphthylgruppe, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus oder seinen kondensierten Ring, eine C1-C6-Alkylgruppe, welche mit Halogenatom substituiert sein kann, oder cyclische Alkylgruppe bedeutet, A1 für eine Einfachbindung, Niederalkylen, Niederalkenylen oder Niederalkinylen steht und D für eine Aminogruppe, Carboxylgruppe, Amidgruppe oder C1-C4-Alkoxycarbonylgruppe steht), anstelle der allgemeinen Formel (14), zu Isocyansäure(Isothiocyansäure)ester oder Carbamoylchlorid durch bekannte Verfahren umgesetzt wird, und durch Umsetzung mit der allgemeinen Formel (12), entsprechenderweise zu der allgemeinen Formel (14).
  • Zum Beispiel können sie in dem Fall, dass D eine Aminogruppe ist, zu Carbamoylchlorid oder Isocyansäure(Isothiocyansäure)ester umgewandelt werden, und zwar durch die Umsetzung mit Phosgen (Thiophosgen), Phosgendimer (2,2,2-Trichlormethylchlorformiat) oder seinem Homolog (4-Nitrophenylchlorformiat oder dergleichen) während 1 bis 5 Stunden bei –10 bis 50 °C in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol oder Toluol, ohne Base oder unter Verwendung einer geeigneten organischen Base, z. B. Triethylamin.
  • Ferner können sie zu Isocyansäureester umgewandelt werden, indem die Carboxylgruppe zum Säureazid abgeändert wird und dann die Crutius-Umlagerung oder Schmidt-Umlagerung in dem Fall, dass D eine Carboxylgruppe ist, angewandt wird, und die Hofmann-Umlagerung in dem Fall angewendet wird, dass D eine Amidgruppe ist. Außerdem können sie in dem Fall, dass D eine Carboxylgruppe ist, ebenfalls zu einem Isocyansäureester in einem Topf unter Verwendung von DPPA (Diphenylphosphorylazid) umgewandelt werden.
  • Außerdem können Verbindungen, bei denen L von der allgemeinen Formel (4) ist, unter den Verbindungen, wobei Q in der allgemeinen Formel (1) durch die allgemeine Formel (3) repräsentiert wird, ebenfalls durch die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (16)
    Figure 00190001
    (worin A, R, R1 und R2 wie oben beschrieben sind, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (17)
    Figure 00190002
    (worin T, V und m wie oben beschrieben sind und R13 für eine C1-C6-Alkylgruppe steht, welche mit einem Halogenatom substituiert sein kann), 0,5 bis 5 Stunden lang bei 20 bis 120 °C ohne Lösungsmittel oder in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol oder Essigsäure, unter Verwendung einer geeigneten anorganischen oder organischen Säure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, umgesetzt wird.
  • Außerdem können Verbindungen, wobei L von der allgemeinen Formel (4) ist, unter den Verbindungen, wobei Q in der allgemeinen Formel (1) durch die allgemeine Formel (3) repräsentiert wird, ebenfalls durch die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (20) synthetisiert werden
    Figure 00200001
    (worin R und R2 wie oben beschrieben sind und Xb für ein Halogenatom steht), oder durch Verbindungen der allgemeinen Formel (20-a) repräsentiert wird
    Figure 00200002
    (worin R, R2 und Xb wie oben beschrieben sind und R1 für eine C1-C6-Alkylgruppe steht), welche erhalten werden durch die Umsetzung der allgemeinen Formel (20) mit Alkylhalogenid, z. B. Methyliodid oder Aralkylhalogenid, z. B. 4-Methoxybenzylchlorid, während 2 bis 10 Stunden bei 20 bis 120 °C in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid, und zwar unter Verwendung einer geeigneten Base, z. B. Natriumhydrid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (19)
    Figure 00200003
    (worin T, V, der Ring B und m wie oben beschrieben sind) für 0,5 bis 24 Stunden bei 20 bis 160 °C ohne Lösungsmittel oder in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Acetonitril, Benzol oder Toluol, ohne Base oder unter Verwendung einer geeigneten anorganischen oder organischen Base, z. B. Natriumhydrid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Triethylamin.
  • Außerdem können ebenfalls Verbindungen, wobei Q in der allgemeinen Formel (1) von der allgemeinen Formel (2) oder der allgemeinen Formel (5) ist, ebenfalls synthetisiert werden durch die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (20)
    Figure 00200004
    (worin R, R2 und Xb wie oben beschrieben sind), oder Verbindungen der allgemeinen Formel (20-a)
    Figure 00210001
    (worin R, R1, R2 und Xb wie oben beschrieben sind), welche erhalten werden durch die Umsetzung jener der allgemeinen Formel (20) mit Alkylhalogenid, z. B. Methyliodid oder Aralkylhalogenid, z. B. 4-Methoxybenzylchlorid, für 2 bis 10 Stunden bei 20 bis 120 °C in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid, unter Verwendung einer geeigneten Base, z. B. Natriumhydrid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (13-a) Ar – P – H (13-a)(worin Ar und P wie oben beschrieben sind), oder der allgemeinen Formel (13-b)
    Figure 00210002
    (worin R6 und R7 wie oben beschrieben sind) während 0,5 bis 24 Stunden bei 20 bis 160 °C ohne Lösungsmittel oder in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Acetonitril, Benzol oder Toluol, ohne Base oder unter Verwendung einer geeigneten anorganischen oder organischen Base, z. B. Natriumhydrid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Triethylamin.
  • Außerdem können Verbindungen, wobei L von der allgemeinen Formel (4) ist und A Niederalkylen ist, unter den Verbindungen, wobei Q in der allgemeinen Formel (1) von der allgemeinen Formel (3) ist, ebenfalls synthetisiert werden durch die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (18)
    Figure 00210003
    (worin R, R1 und R2 wie oben beschrieben ist und E für ein Halogenatom steht) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (19)
    Figure 00220001
    (worin T, V, Ring B und m wie oben beschrieben sind) während 0,5 bis 48 Stunden bei 20 bis 160 °C in einem geeigneten Lösungsmitel, z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Acetonitril, Benzol oder Toluol, ohne Base oder unter Verwendung einer geeigneten anorganischen oder organischen Base, z. B. Natriumhydrid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Triethylamin. Außerdem können Verbindungen, wobei A Niederalkylen ist, unter den Verbindungen, wobei Q in der allgemeinen Formel (1) durch die allgemeine Formel (2) oder die allgemeine Formel (5) repräsentiert wird, ebenfalls synthetisiert werden durch die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (18)
    Figure 00220002
    (worin R, R1, R2 und E wie oben beschrieben sind) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (13-a) Ar – P – H (13-a)(worin Ar und P wie oben beschrieben sind) oder der allgemeinen Formel (13-b)
    Figure 00220003
    (worin R6 und R7 wie oben beschrieben sind) während 1 bis 24 Stunden bei 25 bis 120 °C in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, Benzol oder Toluol, unter Verwendung einer geeigneten anorganischen oder organischen Base, z. B. Natriumhydrid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Triethylamin.
  • Außerdem können Verbindungen der allgemeinen Formel (1) oder der allgemeinen Formel (12) ebenfalls synthetisiert werden durch die Umsetzung von Verbindungen der all
    Figure 00220004
    (worin Q und R wie oben beschrieben sind) mit Ketomalonsäurediester der allgemeinen
    Figure 00230001
    (worin R14 für eine C1-C6-Alkylgruppe steht) während 2 bis 12 Stunden bei 25 bis 100 °C in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Ethanol, Methanol oder Tetrahydrofuran.
  • Außerdem können Verbindungen, wobei L von der allgemeinen Formel (4) ist und für T, W in der allgemeinen Formel (4-a) und der allgemeinen Formel (4-c) die Phenylgruppe, Naphthylgruppe, ein 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus oder sein kondensierter Ring stehen, unter den Verbindungen, wobei Q in der allgemeinen Formel (10) durch die allgemeine Formel (3) repräsentiert wird, ebenfalls synthetisiert werden durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (23)
    Figure 00230002
    (worin La, A, R, R2 und R12 wie oben beschrieben sind) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (14) Z - N = C = Xa (14)(worin Z und Xa wie oben beschrieben sind) während 1 bis 15 Stunden bei 20 bis 120 °C in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Acetonitril, Benzol oder Toluol, ohne Base oder unter Verwendung einer geeigneten organischen Base, z. B. Triethylamin oder Pyridin.
  • Ebenfalls können sie synthetisiert werden durch die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel (15) Z - A1 - D (15)(worin Z, A1 und D wie oben beschrieben sind) anstelle der allgemeinen Formel (14) zu Isocyansäure(Isothiocyansäure)ester oder Carbamoylchlorid durch bekannte Verfahren, und durch die Umsetzung mit der allgemeinen Formel (23), entsprechend zu der allgemeinen Formel (14).
  • Zum Beispiel können sie in dem Fall, dass D eine Aminogruppe ist, zu Carbamoylchlorid oder Isocyansäure(Isothiocyansäure)ester umgewandelt werden, und zwar durch die Umsetzung von Phosgen (Thiophosgen), Phosgendimer (2,2,2-Trichlormethylchlorformiat) oder seinem Homologen (z. B. 4-Nitrophenylchlorformiat) während 1 bis 5 Stunden bei –10 bis 50 °C in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol oder Toluol, ohne Base oder unter Verwendung einer geeigneten organischen Base, z. B. Triethylamin.
  • Ferner können sie zu Isocyansäureester umgewandelt werden durch die Veränderung der Carboxylgruppe zu einem Säureazid und dann durch die Anwendung der Crutius-Umlagerung oder Schmidt-Umlagerung in dem Fall, dass D eine Carboxylgruppe ist, und unter Verwendung der Hofmann-Umlagerung in dem Fall, dass D eine Amidgruppe ist. Außerdem können sie in dem Fall, dass D eine Carboxylgruppe ist, ebenfalls zu Isocyansäurester in einem Topf umgewandelt werden, und zwar unter Verwendung von DPPA (Diphenylphosphorylazid).
  • Außerdem können Verbindungen, wobei L von der allgemeinen Formel (4) ist, unter den Verbindungen, wobei Q in der allgemeinen Formel (10) durch die allgemeine Formel (3) repräsentiert wird, synthetisiert werden durch die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (24)
    Figure 00240001
    (worin R, R2, R12 und Xb wie oben beschrieben sind) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (19)
    Figure 00240002
    (worin T, V, Ring B und m wie oben beschrieben sind) während 0,5 bis 24 Stunden bei 20 bis 160 °C ohne Lösungsmittel oder in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, N,N-Dimethylformarnid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Acetonitril, Benzol oder Toluol, ohne Base oder unter Verwendung einer geeigneten anorganischen oder organischen Base, z. B. Natriumhydrid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Triethylamin.
  • Außerdem können Verbindungen, wobei Q in der allgemeinen Formel (10) durch die allgemeine Formel (2) oder die allgemeine Formel (5) repräsentiert wird, ebenfalls synthetisiert werden durch die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (24)
    Figure 00250001
    (worin R, R2, R12 und Xb wie oben beschrieben sind) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (13-a) Ar - P - H (13-a)(worin Ar und P wie oben beschrieben sind) oder der allgemeinen Formel (13-b)
    Figure 00250002
    (worin R6 und R7 wie oben beschrieben sind), 0,5 bis 24 Stunden bei 20 bis 160 °C ohne Lösungsmittel oder in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Acetonitril, Benzol oder Toluol, ohne Base oder unter Anwendung einer geeigneten anorganischen oder organischen Base, z. B. Natriumhydrid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Triethylamin, umgesetzt werden.
  • Außerdem können Verbindungen, wobei L von der allgemeinen Formel (4) ist und A Niederalkylen ist, unter den Verbindungen, wobei Q in der allgemeinen Formel (10) durch die allgemeine Formel (3) repräsentiert wird, ebenfalls synthetisiert werden durch die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (25)
    Figure 00250003
    (worin R, R2, R12 und E wie oben beschrieben sind), mit Verbindungen der allgemeinen Formel (19)
    Figure 00250004
    (worin T, V, Ring B und m wie oben beschrieben sind) während 0,5 bis 48 Stunden bei 20 bis 160 °C in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Acetonitril, Benzol oder Toluol, ohne Base oder unter Verwendung einer geeigneten anorganischen oder organischen Base, z. B. Natriumhydrid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Triethylamin, umgesetzt werden.
  • Außerdem können Verbindungen, wobei A Niederalkylen ist, unter den Verbindungen, wobei Q in der allgemeinen Formel (10) durch die allgemeine Formel (2) oder die allgemeine Formel (5) repräsentiert wird, ebenfalls synthetisiert werden durch die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (25)
    Figure 00260001
    (worin R, R2, R12 und E wie oben beschrieben sind) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (13-a) Ar - P - H (13-a)(worin Ar und P wie oben beschrieben sind) oder der allgemeinen Formel (13-b)
    Figure 00260002
    (worin R6 und R7 wie oben beschrieben sind) während 1 bis 24 Stunden bei 25 bis 120 °C in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, Benzol oder Toluol, unter Verwendung einer geeigneten anorganischen oder organischen Base, z. B. Natriumhydrid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Triethylamin.
  • Außerdem können Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (24) angegeben werden, synthetisiert werden durch die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00260003
    (worin R, R2 und Xb wie oben beschrieben sind) mit Alkylhalogenid, z. B. Methyliodid oder Aralkylhalogenid, z. B. 4-Methoxybenzylchlorid, während 2 bis 24 Stunden bei 20 bis 120 °C in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol, Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, und zwar unter Verwendung einer geeigneten Silberkatalysators, z. B. Silberoxid oder Silbercarbonat.
  • Ebenfalls können sie synthetisiert werden durch die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (20) während 2 bis 6 Stunden bei 0 bis 120 °C in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol, Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, unter Verwendung eines Borats, z. B. von Tetramethyloxoniumborat.
  • Außerdem können Verbindungen, in denen R eine Nitrogruppe ist, unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (20) synthetisiert werden durch selektive Nitrierung, d. h. durch die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (26)
    Figure 00270001
    (worin Xb und R2 wie oben beschrieben sind) während 0,5 bis 5 Stunden bei –10 bis 80 °C in einem Essigsäurelösungsmittel unter Verwendung eines geeigneten Nitrierungsmittel, z. B. konzentrierte Salpetersäure, rauchende Salpetersäure oder Kaliumnitrat.
  • Außerdem können Verbindungen der allgemeinen Formel (20) ebenfalls synthetisiert werden durch die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (27)
    Figure 00270002
    (worin Xb und R wie oben beschrieben sind) mit Ketomalonsäurediester der allgemeinen Formel (22)
    Figure 00270003
    (worin R14 wie oben beschrieben ist) während 2 bis 12 Stunden bei 25 bis 100 °C in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Ethanol, Methanol oder Tetrahydrofuran.
  • Ein Teil dieser Verbindungen der allgemeinen Formel (27) ist bekannt und sie können gemäß gängigen Verfahren synthetisiert werden.
  • Außerdem können Verbindungen der allgemeinen Formel (20) ebenfalls gemäß z. B. der WO 92-11245, der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung Nr. Sho 56–81569 synthetisiert werden, welche das folgende Schema zeigt:
    Figure 00270004
    (worin Xb und R wie oben beschrieben sind und R15 für eine Niederalkylgruppe steht).
  • Außerdem können Verbindungen der allgemeinen Formel (26) ebenfalls synthetisiert werden durch die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (31)
    Figure 00280001
    (worin Xb wie oben beschrieben ist) mit Ketomalonsäurediester der allgemeinen Formel 22
    Figure 00280002
    (worin R14 wie oben beschrieben ist) während 2 bis 12 Stunden bei 25 bis 100 °C in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Ethanol, Methanol oder Tetrahydrofuran.
  • Ebenfalls ist ein Teil der Verbindungen der allgemeinen Formel (26) bekannt und kann ebenfalls gemäß z. B. der WO 92-11245, ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung Nr. Sho 56-81569 synthetisiert werden, welche das folgende Schema zeigt:
    Figure 00280003
    (worin Xb und R15 wie oben beschrieben sind).
  • Außerdem können Verbindungen, wobei L von der allgemeinen Formel (4) ist, unter den Verbindungen, wobei Q in der allgemeinen Formel (11) durch die allgemeine Formel (3) repräsentiert wird, ebenfalls synthetisiert werden durch die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (35)
    Figure 00280004
    (worin A, R1 und R2 wie oben beschrieben sind) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (17)
    Figure 00280005
    (worin T, V, R13 und m wie oben beschrieben sind) während 5 bis 48 Stunden bei 20 bis 80 °C ohne Lösungsmittel oder in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol oder Essigsäure (zu welcher geeignete anorganische oder organische Säure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure hinzugesetzt werden kann).
  • Außerdem können Verbindungen, wobei L von der allgemeinen Formel (4) ist und für T, W in der allgemeinen Formel (4-a) und der allgemeinen Formel (4-c) Phenylgruppe, Naphthylgruppe, 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus oder sein kondensierter Ring ist unter den Verbindungen, wobei Q in der allgemeinen Formel (11) durch die allgemeine Formel (3) repräsentiert wird, ebenfalls synthetisiert werden durch die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (36)
    Figure 00290001
    (worin La, A, R, R1 und R2 wie oben beschrieben sind) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (14) Z - N = C = Xa (14')(worin Z und Xa wie oben beschrieben sind) während 1 bis 15 Stunden bei 20 bis 120 °C in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Acetonitril, Benzol oder Toluol, ohne Base oder unter Verwendung einer geeigneten organischen Base, z. B. Triethylamin.
  • Ebenfalls können sie synthetisiert werden durch die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel (15) Z - A1 - D (15)(worin Z, A1 und D wie oben beschrieben sind), anstelle der allgemeinen Formel (14), zu Isocyansäure(Isothiocyansäure)ester oder Carbamoylchlorid durch ein bekanntes Verfahren, und zwar durch die Umsetzung mit der allgemeinen Formel (36), entsprechend der allgemeinen Formel (14).
  • Zum Beispiel können sie in dem Fall, dass D eine Aminogruppe ist, zu Carbamoylchlorid oder Isocyansäure(Isothiocyansäure)ester umgewandelt werden mit Phosgen (Thiophosgen), Phosgendimer (2,2,2-Trichlormethylchlorformiat) oder ihrem Homologen (z. B. 4-Nitrophenylchlorformiat) während 1 bis 5 Stunden bei –10 bis 50 °C in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol oder Toluol, ohne Base, oder unter Verwendung einer geeigneten organischen Base, z. B. Triethylamin.
  • Ferner können sie zu Isocyansäureester umgewandelt werden, indem die Carboxylgruppe zum Säureazid umgeändert wird und dann die Crutius-Umlagerung oder Schmidt-Umlagerung in dem Fall, dass D eine Carboxylgruppe ist, und unter Verwendung der Hofmann-Umlagerung in dem Fall, dass D eine Amidgruppe ist. Außerdem können sie in dem Fall, dass D eine Carboxylgruppe ist, ebenfalls zum Isocyansäureester in einem Topf unter Verwendung von DPPA (Diphenylphosphorylazid) umgewandelt werden.
  • Außerdem können Verbindungen, wobei R Trifluormethylgruppe ist, unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (11) synthetisiert werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (1) durch katalytische Hydrierung reduziert werden, d. h. durch Hydrierung bei 20 bis 80 °C und Umgebungsdruck bis 5 atm in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Ethanol, Methanol oder Essigsäure, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z. B. Palladiumkohlenstoff, Platinoxid oder Rhodium-Aluminiumoxid.
  • Außerdem können Verbindungen, in denen R1 ein Wasserstoffatom ist, unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (16) synthetisiert werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (37)
    Figure 00300001
    (worin R, R2, R12 und A wie oben beschrieben sind und R16 und R17 identisch oder unterschiedlich sind und für Wasserstoffatome, Schutzgruppen der Aminogruppe stehen) 3 bis 72 Stunden lang bei 20 bis 120 °C ohne Lösungsmittel oder in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Wasser, Essigsäure oder Methanol, unter Verwendung einer geeigneten Säure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure oder Trifluoressigsäure umgesetzt werden.
  • Außerdem können Verbindungen, wobei R2 eine Hydroxylgruppe ist, unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (16) ebenfalls synthetisiert werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (38)
    Figure 00300002
    (worin R, R1, R2, A, R16 und R17 wie oben beschrieben sind) 0,5 bis 10 Stunden lang bei 20 bis 100 °C in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Wasser, Methanol oder Ethanol, unter Verwendung einer geeigneten Alkalie, z. B. Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid, zur Umwandlung zu Carbonsäure umgesetzt werden und dann 3 bis 72 Stunden lang bei 20 bis 120 °C ohne Lösungsmittel oder in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Wasser, Essigsäure oder Methanol, unter Verwendung einer geeigneten Säure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure oder Trifluoressigsäure umgesetzt werden.
  • Hierbei können Verbindungen, wobei A eine Einfachbindung oder ein Niederalkylen ist, unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (37) synthetisiert werden durch die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (24)
    Figure 00310001
    (worin R, R2, R12 und Xb wie oben beschrieben sind) oder Verbindungen der allgemeinen Formel (25)
    Figure 00310002
    (worin R, R2, R12 und E wie oben beschrieben sind) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (39) R16R17- NH (39)(worin R16 und R17 wie oben beschrieben sind) während 0,5 bis 48 Stunden lang bei 20 bis 160 °C in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Acetonitril, Benzol oder Toluol, ohne Base oder unter Verwendung einer geeigneten anorganischen oder organischen Base, z. B. Natriumhydrid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Triethylamin.
  • Außerdem können Verbindungen der allgemeinen Formel (25) synthetisiert werden durch die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (40)
    Figure 00310003
    (worin R, R2 und R12 wie oben beschrieben sind) während 1 bis 12 Stunden lang bei 20 bis 100 °C in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Kohlenstofftetrachlorid, Chloroform oder Essigsäure, unter Verwendung eines Halogenierungsmittels, z. B. N-Bromsuccinimid (NBS), N-Chlorsuccinimid (NCS) oder Brom.
  • Außerdem können Verbindungen, wobei A Niederalkylen ist, unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (38) synthetisiert werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (18)
    Figure 00320001
    (worin R, R1, R2 und E wie oben beschrieben sind) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (39) R16R17 - NH (39)(worin R16 und R17 wie oben beschrieben sind) während 5 bis 48 Stunden lang bei 20 bis 160 °C in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Acetonitril, Benzol oder Toluol, ohne Base oder unter Verwendung einer geeigneten anorganischen oder organischen Base, z. B. Natriumhydrid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Triethylamin, umgesetzt werden.
  • Außerdem können Verbindungen der allgemeinen Formel (18) synthetisiert werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (41)
    Figure 00320002
    (worin R, R1 und R2 wie oben beschrieben sind) 1 bis 12 Stunden lang bei 20 bis 100 °C in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Kohlenstofftetrachlorid, Chloroform oder Essigsäure, unter Verwendung eines Halogenierungsmittels, z. B. N-Bromsuccinimid (NBS), N-Chlorsuccinimid (NCS) oder Brom umgesetzt werden.
  • Außerdem kann die Verbindung (42), wobei R eine Trifluormethylgruppe ist, R1 ein Wasserstoffatom ist und A eine Einfachbindung ist, unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (35) durch ein Verfahren synthetisiert werden, was im folgenden Schema gezeigt ist:
    Figure 00320003
  • Sie kann synthetisiert werden durch die Umsetzung der Verbindung (43), synthetisierbar durch bekannte Verfahren, mit Ketomalonsäurediester (22) während 1 bis 6 Stunden bei 20 bis 120 °C in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Ethanol, Methanol oder Tetrahydro-furan, um zu der Verbindung (44) umzuwandeln, dann Nitrieren dieser Verbindung, d. h. Umsetzen während 0,5 bis 6 Stunden bei –10 bis 80 °C ohne Lösungsmittel oder in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. konzentrierter Schwefelsäure, Kohlenstoffdisulfid oder Essigsäure, unter Verwendung eines geeigneten Nitrierungsmittels, z. B. konzentrierter Salpetersäure, rauchende Salpetersäure oder Kaliumnitrat, um zu der Verbindung umzuwandeln, die durch die Verbindung (45) repräsentiert wird, und Reduzieren dieser durch katalytische Hydrierung, d. h. Hydrieren bei 20 bis 80 °C unter atmosphärischem Druck bis 5 atm in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Ethanol, Methanol, Essigsäure, verdünnter Chlorwasserstoffsäure oder einem gemischten Lösungsmittel davon, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z. B. Palladium-auf-Kohlenstoff, Platinoxid oder Rhodium-Aluminiumoxid.
    Figure 00330001
    (worin R12 wie oben beschrieben ist).
  • Ebenfalls kann die Verbindung (42) über die Verbindung (45a) und Verbindung (45b) nach der Nitrierung synthetisiert werden.
  • Das heißt, sie kann ebenfalls synthetisiert werden, indem die Verbindung (45) mit Alkylhalogenid, z. B. Methyliodid oder Aralkylhalogenid, z. B. 4-Methoxybenzylchlorid, 2 bis 24 Stunden lang bei 20 bis 120 °C in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol, Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, unter Verwendung eines geeigneten Silberkatalysators, z. B. Silberoxid oder Silbercarbonat, umgesetzt wird, um zu der Verbindung (45a) umzuwandeln, dann Reduzieren davon durch katalytische Hydrierung, d. h. Hydrieren bei 20 bis 80 °C unter atmosphärischem Druck bis 5 atm in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Ethanol, Methanol, Essigsäure, verdünnter Chlorwasserstoffsäure oder einem gemischten Lösungsmittel davon in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z. B. Palladium-auf-Kohlenstoff, Platinoxid oder Rhodium-Aluminiumoxid, um zu der Verbindung (45b) umzuwandeln, und weiteres Umsetzen dieser (45b) während 0,5 bis 72 Stunden bei 20 bis 120 °C ohne Lösungsmittel oder in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Wasser, Essigsäure oder Methanol, unter Verwendung einer geeigneten Säure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure oder Trifluoressigsäure.
  • Ebenfalls können die Verbindungen der allgemeinen Formel (45a) synthetisiert werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (45) 2 bis 6 Stunden lang bei 0 bis 120 °C in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol, Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, unter Verwendung eines Borats, z. B. Tetramethyloxoniumborat, umgesetzt werden.
  • Außerdem können Verbindungen der allgemeinen Formel (21) synthetisiert werden, indem z. B. Verbindungen der allgemeinen Formel (46)
    Figure 00340001
    (worin Xb und R wie oben beschrieben sind und P1 und P2 für Wasserstoffatome oder Schutzgruppen der Aminogruppe bedeuten) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (19)
    Figure 00340002
    (worin T, V, Ring B und m wie oben beschrieben sind) umgesetzt werden, um zu Verbindungen der allgemeinen Formel (47) umzuwandeln, diese zu entschützen (allgemeine Formel 48) und dann die Nitrogruppe zu reduzieren, was zum Phenylendiamin führt (allgemeine Formel 21).
    Figure 00340003
    (worin Q, R, P1 und P2 wie oben beschrieben sind).
  • Die Reaktion der allgemeinen Formel (46) und der allgemeinen Formel (19) kann erreicht werden, indem 5 bis 48 Stunden lang bei 20 bis 160 °C in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Acetonitril, Benzol oder Toluol, ohne Base oder unter Verwendung einer geeigneten anorganischen oder organischen Base, z. B. Natriumhydrid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Triethylamin, umgesetzt wird.
  • Die Entschützung der allgemeinen Formel (47) kann durchgeführt werden, indem 3 bis 72 Stunden bei 20 bis 120 °C ohne Lösungsmittel oder in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Wasser, Methanol, Ethanol oder Anisol, unter Verwendung einer geeigneten Säure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure oder Trifluoressigsäure, oder für 0,5 bis 10 Stunden bei 20 bis 100 °C unter Verwendung einer geeigneten Alkalie, z. B. Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid, umgesetzt wird.
  • Die Reduktion der Nitrogruppe der allgemeinen Formel (48) kann durchgeführt werden, indem bei 20 bis 60 °C in Wasser-Alkohol, z. B. Wasser-Ethanol oder Wasser-Methanol, in Gegenwart von Natriumsulfid und Ammoniumchlorid in dem Fall, dass R eine Nitrogruppe ist, umgesetzt wird. Ferner kann sie in dem Fall, dass R etwas anderes ist als eine Nitrogruppe ist, auch durchgeführt werden, indem durch katalytische Hydrierung reduziert wird, d. h. Hydrierung bei 25 bis 80 °C unter atmosphärischem Druck bis 5 atm in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Ethanol, Methanol oder Essigsäure, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z. 8. Palladium-Kohlenstoff, Platinoxid oder Rhodium-Aluminiumoxid. Ferner kann sie ebenfalls durchgeführt werden, indem bei 25 bis 100 °C in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Ethanol, verdünnte Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure oder ein gemischtes Lösungsmittel davon, in Gegenwart von z. B. in Zinnchlorid, Zink, Eisen oder Natriumhydrosulfit umgesetzt wird.
  • Außerdem können Verbindungen, wobei R die Trifluormethylgruppe ist, unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (46) synthetisiert werden durch Nitrieren der allgemeinen Formel (50), die durch ein bekanntes Verfahren synthetisierbar ist, d. h.:
    Figure 00350001
    (worin Xb, P1 und P2 wie oben beschrieben sind) durch die Umsetzung während 0,5 bis 2 Stunden bei –10 bis 80°C ohne Lösungsmittel oder in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel konzentrierter Schwefelsäure, Kohlenstoffdisulfid oder Essigsäure, und zwar unter Verwendung eines geeigneten Nitrierungsmittels, zum Beispiel konzentrierter Salpetersäure, rauchender Salpetersäure oder Kaliumnitrat.
  • Außerdem können Verbindungen der allgemeinen Formel (48) ebenfalls zu der allgemeinen Formel (1) gemäß WO92-11245 umgewandelt werden. Das heißt, Nitroanilin der allgemeinen Formel (48) kann mit Malonylchlorid umgesetzt werden, um zu der allgemeinen Formel (51) umzuwandeln, und anschließendes intramolekulares cyclisieren, um zu der allgemeinen Formel (52) umzuwandeln, welche desoxidiert wird, um zu der allgemeinen Formel (1) umzuwandeln.
    Figure 00360001
    (worin Q, R und R15 wie oben beschrieben sind).
  • Beste Ausführungsform, um die Erfindung in die Praxis umzusetzen.
  • Beispiele der Erfindung werden beschrieben, um die Erfindung detaillierter zu veranschaulichen.
  • (Beispiel 1) (Referenz) Methyl-7-chlor-3,4-dihydro-6-nitro-3-oxochinoxalin-2-carboxylat
    Figure 00360002
  • Zu einer Lösung von Methyl-7-chlor-3,4-dihydro-3-oxochinoxalin-2-carboxylat (106 mg, 444 μmol) in Essigsäure (1 ml) wurde eine Lösung von rauchender Salpetersäure (39,5 μl, 888 μmol) in Essigsäure (0,2 ml) gegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 60°C gerührt. Wasser (10 ml) wurde der Reaktionsmischung hinzugesetzt. Das Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann luftgetrocknet, wodurch man 66,6 mg der Titelverbindung als gelbes Pulver erhielt; Ausbeute: 53%.
    1H-NMR (DMSO-d6, δ): 3,93 (3H, s), 7,91 (1H, s), 8,29 (1H, s), 13,26 (1H, brs.).
  • (Beispiel 2) (Referenz) Ethyl-3,4-dihydro-7-fluor-6-nitro-3-oxochinoxalin-2-carboxylat
    Figure 00360003
  • Unter Verwendung von Ethyl-3,4-dihydro-7-fluor-3-oxochinoxalin-2-carboxylat (558 mg, 2,36 mmol) und den gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 folgend, wurden 297 mg der Titelverbindung als gelbes Pulver erhalten; Ausbeute: 45%.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,49 (3H, t, J=7,0 Hz), 4,58 (2H, q, J=7,0 Hz), 7,89 (1H, d, J=10,6 Hz), 8,16 (1H, d, J=6,2 Hz).
  • (Beispiel 3) (Referenz) Ethyl-7-brom-3,4-dihydro-6-nitro-3-oxochinoxalin-2-carboxylat
    Figure 00360004
  • Zu einer Lösung von Ethyl-7-brom-3,4-dihydro-3-oxochinoxalin-2-carboxylat (2,60 g, 8,75 mmol) in Essigsäure (35 ml) wurde tropfenweise rauchende Salpetersäure (1,40 ml, 31,5 mmol) bei 60°C hinzugesetzt, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (300 ml) gegossen. Das Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann luftgetrocknet, wodurch man 2,79 g der Titelverbindung als gelbes Pulver erhielt; Ausbeute: 93 %.
    1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1,33 (3H, t, J=7,3 Hz), 4,40 (2H, q, J=7,3 Hz), 7,86 (1H, s), 8,40 (1H, s), 13,24 (1H, brs.).
  • (Beispiel 4) (Referenz) Ethyl-3,4-dihydro-7-methyl-6-nitro-3-oxochinoxalzin-2-carboxylat
    Figure 00370001
  • Zu einer Lösung von Ethyl-3,4-dihydro-7-methyl-3-oxochinoxalin-2-carboxylat (1,65 g, 7,10 mmol) in Essigsäure (15 ml) wurde tropfenweise rauchende Salpetersäure (1,36 ml, 14,2 mmol) hinzugesetzt, und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 60°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und dann 25 Minuten gerührt, das Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt. Diese wurden luftgetrocknet und dann in Ethylacetat gelöst. Außerdem wurde das Filtrat mit Ethylacetat extrahiert, welches mit der vorstehenden organischen Schicht kombiniert wurde. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (n-Hexan:Ethylacetat = 1:1) gereinigt, wodurch man 887 mg der Titelverbindung als blassgelbes Pulver erhielt; Ausbeute: 45%.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,48 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,65 (3H, s), 4,55 (2H, q, J=7,3 Hz), 7,91 (1H, s), 8,02 (1H, s), 12,42 (1H, brs.).
  • (Beispiel 5) (Referenz) 7-Chlor-3,4-dihydro-6-nitro-3-oxochinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 00370002
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 1 (64,6 mg, 228 μmol) in Methanol (2 ml) wurde tropfenweise eine wässrige 1N-Lösung von Kaliumhydroxid (683 μl, 683 μmol) hinzugesetzt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang am Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen wurde Wasser (5 ml) hinzugesetzt, und der pH-Wert wurde auf 4 unter Verwen dung von Essigsäure gebracht, dann wurde Lösungsmittel abdestilliert. Wasser wurde dem erhaltenen Rückstand hinzugesetzt, und die Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt. Nach dem Waschen mit Wasser wurden diese luftgetrocknet, wodurch man 35,0 mg der Titelverbindung als gelbes Pulver erhielt; Ausbeute: 57%.
    Schmp.: 227–229°C (Zersetzung).
    HR-MS: 268,9824 (–1,5 mmu).
  • (Beispiel 6) (Referenz) 3,4-Dihydro-7-fluor-6-nitro-3-oxochinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 00380001
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 2 (100 mg, 356 μmol) in Ethanol (3,5 ml) wurde tropfenweise eine wässrige 1N-Lösung von Kaliumhydroxid (711 μl, 711 μmol) hinzugesetzt, und die Mischung wurde 2 Stunden lang am Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen wurde Wasser (10 ml) hinzugesetzt, und der pH-Wert wurde auf 4 gebracht unter Verwendung von Essigsäure, dann wurde Lösungsmittel abdestilliert. Nach der Reinigung des erhaltenen Rückstands mit synthetischem Adsorptionsmittel HP-20P [Wasser:Wasser:Acetonitril = 20:1] wurde dieses gefriergetrocknet, wodurch man 69,0 mg der Titelverbindung als gelbes Pulver erhielt; Ausbeute: 77%.
    Schmp.: 213–215°C (Zersetzung).
    HR-MS: 253,0162 (+2,7 mmu).
  • (Beispiel 7) (Referenz) 7-Brom-3,4-dihydro-6-nitro-3-oxochinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 00380002
  • Unter Verwendung der Verbindung in Beispiel 3 (181 mg, 529 μmol) und das gleiche Verfahren wie in Beispiel 6 nachvollziehend, wurden 107 mg der Titelverbindung als gelbes Pulver erhalten; Ausbeute: 64%.
    Schmp.: 218–220°C (Zersetzung).
    HR-MS: 312,9358 (+2,4 mmu).
  • (Beispiel 8) (Referenz) 3,4-Dihydro-7-methyl-6-nitro-3-oxochinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 00380003
  • Zu einer Suspension der Verbindung in Beispiel 4 (231 mg, 833 μmol) in Methanol (15 ml) wurde eine wässrige (5 ml) Lösung von Kaliumhydroxid (93,5 mg, 1,67 mmol) bei Raumtemperatur hinzugesetzt, und die Mischung wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, und weiter für 30 Minuten bei 80°C. Nach dem Kühlen wurde die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in Wasser gelöst, und der pH-Wert wurde auf unter 1 gebracht unter Verwendung von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung, wobei 30 Minuten lang gerührt wurde. Das Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser und mit kaltem Ethanol der Reihe nach gewaschen und luftgetrocknet, wodurch man 126 mg der Titelverbindung als blassgelbes Pulver erhielt.
    Ausbeute: 60%.
    Schmp.: 239–242°C.
    Anal. berechnet für C10H7N3O5·/10H2O:C, 47,86; H, 2,89; N, 16,74.
    Gefunden: C, 47,90; H, 2,92; N, 16,61.
  • (Beispiel 9) (Referenz) Ethyl-7-fluor-3-methoxy-6-nitrochinoxalin-2-carboxylat
    Figure 00390001
  • Eine Suspension der Verbindung in Beispiel 2 (1,00 g, 3,56 mmol), Methyliodid (440 μl, 7,07 mmol) und Silberoxid (990 mg, 4,31 mmol) in Toluol (100 ml) wurde 2 Stunden bei 100°C gerührt. Nach dem Kühlen wurde die Reaktionsmischung unter Verwendung von Celit filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie [Dichlormethan:Ethylacetat = 4:1] gereinigt, wodurch man 580 mg der Titelverbindung als gelbes Pulver erhielt; Ausbeute: 55%.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,47 (3H, t, J=7,3 Hz), 4,18 (3H, s), 4,55 (2H, q, J=7,3 Hz), 7,95 (1H, d, J=10,8 Hz), 8,57 (1H, d, J=7,3 Hz).
  • (Beispiel 10) (Referenz) Ethyl-3-methoxy-7-methyl-6-nitrochinoxalin-2-carboxylat
    Figure 00390002
  • Zu einer Lösung er Verbindung in Beispiel 4 (1,42 g, 5,12 mmol) in wasserfeiem Dichlormethan (80 ml) wurde Trimethyloxoniumtetrafluorborat (3,41 g, 23,1 mmol) unter Rühren beim Raumtemperatur gegeben, und die Mischung wurde 4,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und weitere 1,5 Stunden lang am Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wurde in eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat gegossen, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde weiter mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, und nach der Trocknung über wasserfreiem Natriumsulfat wurde Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mit Hilfe der Silicagel-Säulenchromatographie [n-Hexan:Ethylacetat = 10:1] gereinigt, wodurch man 762 mg der Titelverbindung als blassgelbes Pulver erhielt.
    Ausbeute: 51 %.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,47 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,72 (3H, s), 4,17 (3H, s), 4,54 (2H, q, J=7,3 Hz), 8,03 (1H, s), 8,43 (1H, s).
  • (Beispiel 11) Ethyl-7-(imidazol-1-yl)-3-methoxy-6-nitrochinoxalin-2-carboxylat
    Figure 00400001
  • Eine Lösung der Verbindung in Beispiel 9 (,41 g, 4,78 mmol) und Imidazol (1,63 g, 23,9 mmol) in Acetonitril (10 ml) wurde 9 Stunden bei 50°C gerührt. Nach der Verdünnung mit Dichlormethan wurde die Reaktionsmischung mit Kochsalzlösung gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert, welche mit der vorstehenden organischen Schicht vereinigt wurde. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mit Hilfe von Silicagel-Säulenchromatographie [n-Hexan:Ethylacetat = 1:1 → Ethylacetat], wodurch man 423 mg der Titelverbindung als eine orange Flüssigkeit erhielt.
    Ausbeute: 26%.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,47 (3H, t, J=7,3 Hz), 4,23 (3H, s), 4,56 (2H, q, J=7,3 Hz), 7,15 (1H, t, J=1,5 Hz), 7,27 (1H, s), 7,72 (1H, s), 8,18 (1H, s), 8,46 (1H, s).
  • (Beispiel 12) Ethyl-3-methoxy-6-nitro-7-(4-pyridon-1-yl)chinoxalin-2-carboxylat
    Figure 00400002
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 9 (180 mg, 610 μmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde 4-Pyridon (290 mg, 3,05 mmol) gegeben, gefolgt von einem Verschließen des Röhrchens, und die Mischung wurde 4 Stunden lang bei 100°C und 18 Stunden bei 90°C gerührt. Nach dem Kühlen wurde die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde mit Hilfe der Silicagel-Säulenchromato graphie [Chloroform:Ethanol = 40:1 → 20:1] gereinigt, wodurch man 70,0 mg der Titelverbindung als eine blassgelbe Flüssigkeit erhielt; Ausbeute: 31 %.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,47 (3H, t, J=7,2 Hz), 4,24 (3H, s), 4,56 (2H, q, J=7,2 Hz), 6,52 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,38 (2H, d, J=7,8 Hz), 8,22 (1H, s), 8,60 (1H, s).
  • (Beispiele 13 bis 21)
  • Durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 12 wurden die in der nachfolgenden Tabelle 1 aufgelisteten Verbindungen erhalten.
  • Figure 00410001
  • (Beispiel 13)
  • 1H-NMR (CDCl3, δ): 1.46 (3H,t, J=7.2Hz), 1.58–1.64(2H,m),1.71-1.77(4H,m),3.05(4H,brt,J=4.8Hz),4.13(3H,s),4.53(2H,q,J=7.2Hz), 7.69(1H,s),8.13(1H,s).
  • (Beispiel 14)
  • 1H-NMR(DMSO-d6,δ):1.35(3H,t,J=7.3Hz),2.86(6H,s),4.05(3H,s), 4.43(2H,q,J=7.3Hz),7.66(1H,s),8.29(1H,s).
  • (Beispiel 15)
  • 1H-NMR(CDCl3,δ):1.47(3H,t,J=7.3Hz),3.27(8H,s),4.15(3H,s), 4.55(2H,q,J=7.3Hz),6.94(2H,dd,J=8.8,4.4Hz), 7.00(2H,t,J=8.8Hz),7.80(1H,s),8.18(1H,s),
  • (Beispiel 16)
  • 1H-NMR(CDCl3,δ):1.47(3H,t,J=7.3Hz),3.23–4.27(4H,m), 3.28–3.33(4H,m),3.90(3H,s),4.15(3H,s),4.55(2H,q,J=7.3Hz), 6.90(1H,d,J=7.8Hz),6.95–7.05(3H,m),7.80(1H,s),8.17(1H,s).
  • (Beispiel 17)
  • 1H-NMR(CDCl3,δ):1.47(3H,t,J=7.3Hz),3.24–3.28(4H,m), 3.34–3.38(4H,m),3.81(3H,s),4.15(3H,s),4.55(2H,q,J=7.3Hz), 6.47(1H,dd,J=2.0,7.8Hz),b.52(1H,t,J=2.0Hz), 6.60(1H,dd,J=7.8,2.0Hz),7.21(1H,t,J=7.8Hz),7.79(1H,s), 8.18(1H,s).
  • (Beispiel 18)
  • 1H-NMR(CDCl3,δ):1.47(3H,t,J=7.3Hz),3.26–3.32(4H,m), 3.58–3.62(4H,m),4.16(3H,s),4.55(2H,q,J=7.3Hz), 6.90(2H,d,J=7.3Hz),7.81(1H,s),8.17(2H,d,J=7.3Hz),8.22(1H,s).
  • (Beispiel 19)
  • 1H-NMR(CDCl3,δ):1.47.(3H,t,J=7.3Hz),3.24–3.28(4H,m), 3.30–3.32(4H,m),4.15(3H,s),4.55(2H,q,J=7.3Hz), 6.90(2H,d,J=8.8Hz),7.24(2H,d,J=8.8Hz),7.80(1H,s),8.19(1H.s).
  • (Beispiel 20)
  • 1H-NMR(CDCl3,δ):1.47(3H,t,J=7.3.Hz),3.25–3.29(4H,m), 3.35–3.39(4H,m),4.15(3H,s),4.55(2H,q,J=7.3Hz), 6.91(1H,t,J=7.3Hz),6.99(2H,d,J=8.8Hz),7.30(2H,dd,J=8.8,7.3Hz), 7.80(1H,s),8.18(1H,s).
  • (Beispiel 21)
  • 1H-NMR(CDCl3,δ):1.46(3H,t,J=7.3Hz),2.62–2.65(4H,m), 3.11–3.14(4H,m),3.53(2H,s),4.13(3H,s),4.53(2H,q,J=7.3Hz), 7.34–7.35(5H,m),7.71(1H,s),8.13(IH,s).
  • (Beispiel 22) Ethyl-3-methoxy-7-(4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-6-nitrochinoxalin-2-carboxylat
    Figure 00430001
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 9 (300 mg, 1,02 mmol) in Triethylamin (15 ml) wurde 4-(Methoxyphenyl)piperazindihydrochlorid (1,35 g, 5,10 mmol) hinzugesetzt, gefolgt von einem Verschließen des Röhrchens, und die Mischung wurde 8 Stunden bei 100°C gerührt. Nach dem Kühlen wurde die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde mit Hilfe der Silicagel-Säulenchromatographie [N-Hexan:Ethylacetat = 5:1 → 4:1] gereinigt, wodurch man 145 mg der Titelverbindung als rotes Pulver erhielt; Ausbeute: 30%.
    1H-NMR(CDCl3,δ): 1,47 (3H, t,J=7,3 Hz), 3,22–3,29 (8H, m), 3,79 (3H, s), 4,15 (3H, s), 4,55 (2H, q, J=7,3 Hz), 6,87 (2H, d, J=9,3 Hz), 6,96 (2H, d, J=9,3 Hz), 7,80(1H, s), 8,18 (1H, s).
  • Beispiele 23 bis 28)
  • Durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 22 wurden die in der nachfolgenden Tabelle 2 aufgelisteten Verbindungen erhalten.
  • Figure 00430002
  • (Beispiel 23)
  • 1H-NMR(CDCl3,δ)1.47(3H,t,J=7.3.Hz),3.22–3.26(4H,m), 3.28–3.33(4H,m),4.15(3H,s),4.55(2H,q,J=7.3Hz), 7.02(1H,dt,J=1.5,7.8Hz),7.11(1H,dd,J=7.8,1.5Hz), 7.26(1H,dt,J=1.5,7.8Hz),7.39(1H,dd,J=7.8,1.5Hz), 7.81(1H,s),8.18(1H,s).
  • (Beispiel 24)
  • 1H-NMR(CDCl3,δ):1.47(3H,t,J=7.3Hz),2.34(3H,s), 3.24–3.29(4H,m),3.34–3.37(4H,m),4.15(3H,s),4.54(2H,q,J= 7.3Hz), 6.74(1H,d,J=7.8Hz),6.79(1H,d,J=7.8Hz),6.81(1H,s), 7.19(1H,t,J=7.8Hz),7.79(1H,s),8.18(1H,s).
  • (Beispiel 25)
  • 1H-NMR(CDCl3,δ):1.46(3H,t,J=7.3Hz),3.15–3.20(4H,m), 3.39–4.04(4H,m),4.15(3H,s),4.54(2H,q,J=7.3Hz), 6.54(1H,t,J=5.4Hz),7.77(1H,s),8.19(1H,s),8.35(2H,d,J=5.4 Hz).
  • (Beispiel 26)
  • 1H-NMR(CDCl3,δ):1.47(3H,t,J=7.3Hz),2.15(3H,s),3.063.13(4H,m), 3.62–3.67(2H,m),3.77–3.83(2H,m),4.15(3H,s),4.54(2H,q,J=7.3Hz), 7.76(1H,s),8.20(1H,s).
  • (Beispiel 27)
  • 1H-NMR(CDCl3,δ):1.29(3H,t,J=6.8Hz),1.47(3H,t,J=7.3Hz), 3.04–3.09(4H,m),3.63–3.68(4H,m)4.15(3H,s),4.18(2H,q,J=6.8Hz), 4.54(2H,q,J=7.3Hz),7.75(1H,s),8.18(1H,s).
  • (Beispiel 28)
  • 1H-NMR(CDCl3,δ):1.46(3H,t,J=7.3Hz),1.72–1.82(2H,s), 2.00–2.09(2H,m),2.91–2.99(2H,m),3.28–3.38(2H,m), 3.88–3.97(1H,m),4.14(3H,s),4.54(2H,q,J=7.3Hz),7.3(1H,s), 8.15(1H,s).
  • (Beispiel 29) 3-Metho-6-nitro-7-phenoxychinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 00450001
  • Eine Suspension der Verbindung in Beispiel 9 (590 mg, 2,00 mmol), Phenol (941 mg, 10,0 mmol) und Kaliumcarbonat (1,38 g, 10,0 mmol) in Acetonitril (20 ml) wurde 12 Stunden bei 80°C in einem verschlossenen Röhrchen gerührt. Nach dem Kühlen wurde eine kleine Menge an Wasser hinzugesetzt, um anorganisches Salz zu lösen, und dann wurde Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in gesättigter wässriger Lösung von Natriumhydrogencarbonat gelöst, welcher dann mit Ether gewaschen wurde. Die wässrige Schicht wurde unter Verwendung von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 3 gebracht, welcher dann mit Chloroform extrahiert wurde, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurde, und dann wurde Lösungsmittel abdestilliert, wodurch man 407 mg der Titelverbindung als gelbes amorphes Material erhielt; Ausbeute: 60%.
    1H-NMR(CDCl3,δ): 4,24 (3H, s), 7,18 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,31 (1H, t, J=7,3 Hz), 7,48 (2H, t, J=7,8 Hz), 7,51 (1H, s), 8,39 (1H, s).
  • (Beispiel 30) -Methox-6-nitro-7-3-nitrophenoxy)chinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 00460001
  • Durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 29 wurde die Titelverbindung als ein gelber Feststoff erhalten.
    1H-NMR(CDCl3,δ): 4,26 (3H, s), 7,51 (1H, dd, J=8,3; 2,4 Hz), 7,64 (1H, t, J=8,3 Hz), 7,71 (1H, s), 7,95 (1H, t, J=2,4 Hz), 8,14 (1H, dd, J=8,3; 2,0 Hz), 8,50 (1H, s).
  • (Beispiel 31) Ethyl-3-methoxy-6-nitro-7-(3-nitrobenzylamino)chinoxalin-2-carboxylat
    Figure 00460002
  • Eine Lösung der Verbindung in Beispiel 9 (200 mg, 677 μmol) und 3-Nitrobenzylaminhydrochlorid (383 mg, 2,03 mmol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurde 6 Stunden bei 100°C gerührt. Nach dem Kühlen wurde Wasser hinzugesetzt, und die Lösung wurde mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie [n-Hexan:Ethylacetat = 4:1], wodurch man 38,8 mg der Titelverbindung als rotes Pulver erhielt; Ausbeute: 13%.
    1H-NMR(CDCl3,δ): 1,43 (3 H, t, J=7,3 Hz), 4,11 (3H, s), 4,50 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,73 (2H, d, J=5,4 Hz), 7,21 (1H, s), 7,57 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,73 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,95 (1H, t, J=5,4 Hz), 8,18 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,25 (1H, s), 8,79 (1H, s).
  • (Beispiel 32) Ethyl-3-methoxy-6-nitro-7-phthaloylchinoxalin-2-carboxylat
    Figure 00470001
  • Eine Lösung der Verbindung in Beispiel 9 (600 mg, 2,03 mmol) und Kaliumphthalimid (1,88 g, 10,2 mmol) in Acetonitril (20 ml) wurde 24 Stunden lang bei 110°C in einem verschlossenen Röhrchen gerührt. Nach dem Kühlen wurde Ethylacetat hinzugesetzt, mit Kochsalzlösung gewaschen, und nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie [n-Hexan:Ethylacetat = 5:1 → 3:1] gereinigt, wodurch man 70,0 mg der Titelverbindung als blassgelbes Pulver erhielt; Ausbeute: 8%.
    1H-NMR(CDCl3,δ): 1,37 (3H, t, J=6,8 Hz), 4,17 (3H, s), 4,48 (2H, q, J=6,8 Hz), 8,01 (2H, dd, J=5,4; 2,9 Hz), 8,10 (2H, dd, J=5,9; 2,9 Hz), 8,49 (1H, s), 8,71 (1H, s).
  • (Beispiel 33) Ethyl-7-imidazol-1-methyl-3-methoxyl-6-nitrochinoxalin-2-carboxylat
    Figure 00470002
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 10 (121 mg, 415 μmol) in Kohlenstofftetrachlorid (30 ml) wurde N-Bromsuccinimid (222 mg, 1,25 mmol) bei Raumtemperatur hinzugesetzt, und die Temperatur wurde auf 80°C erhöht. Nach der Zugabe von 2,2'-Azobisisobutyronitril (20,5 mg, 125 μmol) wurde die Reaktionsmischung 5,5 Stunden lang gerührt. Die unlöslichen Stoffe wurden abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wodurch auf diese Weise ein hellbraunes Pulver erhalten wurde. Dieses wurde in Acetonitril (50 ml) gelöst, und nach der Zugabe von Imidazol (113 mg, 1,66 mmol) wurde die Mischung 5,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie [n-Hexan:Ethylacetat = 1:50] gereinigt, wodurch man 102 mg der Titelverbindung als hellbraunes Pulver erhielt; Ausbeute: 69%.
    1H-NMR (CDCl3,δ: 1,45 (3H, t, J=7,3 Hz), 4,19 (3H, s), 4,52 (2H, q, J=7,3 Hz), 5,67 (2H, s), 6,98 (1H, s), 7,19 (1H, s), 7,59 (1H, s), 7,63 (1H, s), 8,65 (1H, s).
  • (Beispiel 34) Ethyl-7-dimethylaminomethyl-3-methoxy-6-nitrochinoxalin-2-carboxylat
    Figure 00480001
  • Durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 33 wurde die Titelverbindung als braunes Öl erhalten.
    1H-NMR (CDCl3,δ: 1,47 (3H, t, 1=7,3 Hz), 2,23 (6H, s), 3,82 (2H, s), 4,17 (3H, s), 4,54 (2H, q, J=7,3 Hz), 8,19 (1H, s), 8,28 (1H,s).
  • (Beispiel 35) 3,4-Dihydro-7-morpholino-6-nitro-3-oxochinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 00480002
  • Eine Lösung der Verbindung in Beispiel 9 (506 mg, 1,71 mmol) und Morpholin (749 μl, 8,56 mmol) in Acetonitril (2 ml) wurde 6 Stunden lang bei 80°C gerührt. Nach dem Kühlen wurde die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie [n-Hexan:Ethylacetat = 2:1 gereinigt, wodurch man eine rote Flüssigkeit erhielt. Dieses wurde in Methanol (2 ml) gelöst, und dann wurde eine 5%-ige wässrige Lösung von Kaliumhydroxid (5 ml) hinzugesetzt, welche 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf einen pH-Wert von 3 unter Verwendung von 3N-Chlorwasserstoffsäure gebracht, welche mit Dichlormethan extrahiert wurde. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde Lösungsmittel abdestilliert. 3N-Chlorwasserstoffsäure (5 ml) wurde hinzugesetzt, und die Mischung wurde 65 Stunden lang gerührt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann luftgetrocknet, wodurch man 275 mg der Titelverbindung als rotes Pulver erhielt; Ausbeute: 48%.
    Schmp.: 213,5–214,5°C.
    Anal. berechnet für C13H12N4O6·9/10H2O: C, 46,41; H, 4,13; N, 16,65.
    Gefunden: C, 46,66; H, 4,00; N, 16,32.
  • (Beispiel 36) 3,4-Dihydro-7-(imidazol-1-yl)-6-nitro-3-oxochinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 00480003
  • Zu der Verbindung in Beispiel 11 (423 mg, 1,23 mmol) wurde 3N-Chlorwasserstoffsäure (20 ml) gegeben, und die Mischung wurde 6 Stunden bei 80°C gerührt. Konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (2 ml) wurde der Reaktionsmischung hinzugesetzt, welche weiter 10 Stunden lang gerührt wurde. Das Präzipitat wurde mittels Filtration unter Verwendung von Wasser und Methanol gesammelt und luftgetrocknet, wodurch man 166 mg der Titelverbindung als braunes Pulver erhielt; Ausbeute: 44%.
    Schmp.: > 300°C.
    Anal. berechnet für C12H7N5O5·1/2H2O:C,46,46;H,2,60;N,22,58.
    Gefunden: C,46,17;H,2,44;N,22,61.
  • (Beispiel 37) 3,4-Dihydro-6-nitro-3-oxo-7-(4-pyridon-1-yl)chinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 00490001
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 12 (1,34 g, 3,62 mmol) in Ethanol (40 ml) wurde Wasser (10 ml) hinzugesetzt, und eine 1N wässrige Lösung von Kaliumhydroxid (10,9 ml) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde 4 Stunden am Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen wurde Kationenaustauscherharz Dowex XFS43279.00 zur Neutralisation hinzugegeben. Nach dem Abfiltrieren des Harzes wurde das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde in 3N-Chlorwasserstoffsäure (70 ml) gelöst, und die Lösung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Konzentrieren unter reduziertem Druck wurde der erhaltene Rückstand mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet, wodurch man 1,00 g der Titelverbindung als gelbes Pulver erhielt;
    Ausbeute: 81 %.
    Schmp.: 283–285°C.
    Anal. berechnet für C14H9N4O6·4/5H2O: C, 49,07; H, 2,82; N, 16,35
    Gefunden: C, 48,84; H, 2,62; N, 16,05.
  • (Beispiel 38) 3,4-Dihydro-6-nitro-3-oxo-7-(piperidin-1-yl)chinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 00500001
  • Unter Verwendung in Beispiel 13 (70,0 mg, 194 μmol) und dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 37 folgend, wurde 31,0 mg der Titelverbindung als violettes Pulver erhalten; Ausbeute: 50%.
    Schmp.: > 300°C.
    HR-MS: 318,0977 (+1,3 mmu).
  • (Beispiel 39)
  • 3,4-Dih dro-7-dimethylamino-6-nitro-3-oxochinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 00500002
  • Unter Verwendung der Verbindung in Beispiel 14 (40,0 mg, 125 μmol) und das Verfahren wie in Beispiel 37 nachvollziehend, wurden 5,00 mg der Titelverbindung als dunkelbraunes Pulver erhalten; Ausbeute: 15%.
    Schmp.: 194,5–196,5°C.
    HR-MS: 278,0641 (–1,0 mmu).
  • (Beispiel 40) 7-(4-(4-Fluorphenyl)piperazin-1-yl)-3-methoxy-6-nitrochinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 00500003
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 15 (357 mg, 784 μmol) in Ethanol (4 ml) wurden Wasser (1 ml) und 1N-wässriger Lösung von Kaliumhydroxid (1,57 ml, 1,57 mmol) gegeben, und die Mischung wurde 4 Stunden am Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen wurde 1N-Chlorwasserstoffsäure hinzugesetzt, um den pH-Wert auf 4 einzustellen, und Kochsalzlösung wurde hinzugesetzt. Dieses wurde mit Chloroform extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und dann wurde Lösungsmittel abdestilliert, wodurch man 316 mg der Titelverbindung als rotes Pulver erhielt; Ausbeute: 94%.
    1H-NMR(DMSO-d6,δ): 3,21 (8H, s), 4,04 (3H, s), 7,02 (2H, dd, J=9,3; 4,9 Hz), 7,08 (2H, t, J=9,3 Hz), 7,84 (1H, s), 8,31 (1H, s).
  • (Beispiele 41 bis 53)
  • Durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 40 wurden die in der nachfolgenden Tabelle 3 aufgelisteten Verbindungen erhalten.
  • Figure 00510001
  • (Beispiel 41)
  • 1H-NMR(DMSO-d6, δ):3.08–3.13(4H,m),3.17–3.23(4H,m), 3.80(3H,s),4.02(3H,s),6.90–6.99(4H,m),7.80(1H,s),8.27(1Hs).
  • (Beispiel 42)
  • 1H-NMR(DMSO-d6,δ):3.15-3.20(4H,m),3.25–3.30(4H,m), 3.73(3H,s),3.98(3H,s),6.40(1H,dd,J=8.3,2.0Hz), 6.52(1H,t,J=2.0Hz),6.59(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),7.14(1H,t,J=8.3Hz), 7.72(1H,s),8.21(1H,s).
  • (Beispiel 43)
  • 1H-NMR (DMSO-d6, δ):3.13–3.18(4H;m),3.19–3.24(4H,m), 3.70(3H,s),4.08(3H,s),6.85(2H,d,J=8.Hz),6.96(2H,d,J=8.8Hz), 7.89(1H,s),8.36(1H,s).
  • (Beispiel 44)
  • 1H-NMR(DMSO-d6,δ):3.18–3.23(4H,m),3.58–3.65(4H,m),3.98(3H,s), 7.10(2H,d,J=9.3Hz),7.71(1H,s),8.09(2H,d,J=9.3Hz),8.23(1H,s).
  • (Beispiel 45)
  • 1H-NMR(DMSO-d6,δ):3.10–3.16(4H,m),3.20–3.25(4H,m),4.04(3H,s), 7.08(1H,dt,J=7.8,1.5Hz),7.25(1H,dd,J=7.8,1.5Hz), 7.33(1H,dt,J=7.8,1.5Hz),7.44(1H,dd,J=7.8,1.5Hz),7.85(1H,s), 8.30(1H,s).
  • (Beispiel 46)
  • 1H-NMR(DMSO-d6,δ):3.18–3.23(4H,m),3.25–3.29(4H,m),4.07(3H,s), 7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.27(2H,d,J=8.8Hz),7.90(1H,s),8.36(1H,s).
  • (Beispiel 47)
  • 1H-NMR(DMSO-d6,δ):2.27(3H,s),3.20–3.2.1(4H,m),3.24–3.26(4H,m), 4.05(3H,s),6.04(1H,d,J=7.8Hz),6.79(1H,d,J=7.8Hz),6.83(1H,s), 7.12(1H,t,J=7.8Hz),7.85(1H,s),8.33(1H,s).
  • (Beispiel 48)
  • 1H-NMR(DMSO-d6,δ):3.19–3.20(4H,m),3.27–3.29(4H,m),3.98(3H,s), 6.82(1H,t,J=7,3Hz),7.00(2H,d,J=7.8Hz),7.24(.2H,dd,J=7.8,7.3Hz), 7.72(1H,s),8.21(1H,s).
  • (Beispiel 49)
  • 1H-NMR(DMSO-d6,δ):2.73–2.83(4H,m),3.12–3.18(4H,m),3.84(2H,s), 4.05(3H,s),7.34–7.44(5H,m),7.81(1H,s),8.31(1H,s).
  • (Beispiel 50)
  • 1H-NMR(DMSO-d6,δ): 3.07–3.14(4H,m),3.85–3.92(4H,m),3.98(3H,s), 6.67(1H,t,J=4.9Hz),7.73(1H,s),8.23(1H,s)8.40(2H,d,J=4.9Hz),
  • (Beispiel 51)
  • 1H-NMR(DMSO-d6,δ): 2.04(3H,s),3.00–3.04(2H,m),3.05–3.09(2H,m), 3.54–3.5.9(4H,m),4.08(3H,s),7.87(1H,S),8.37(1H,S).
  • (Beispiel 52)
  • 1H-NMR(DMSO-d6,δ):1.21(3H,t,J=6.8Hz),3.01–3.07(4H,m), 3.46–3.54(4H,m),4.07(2H,q,J=6.8Hz),4.08(3H,s),7.90(1H,s), 8.36(1H,s).
  • (Beispiel 53)
  • 1H-NMR(DMSO-d6,δ):1.47-1.5.8(2H,m),1.79–1.89(2H,m), 2.85–2.94(2H,s),3.15–3.24(2H,m),3.61–3.70(1H,m),4.07(3H,s), 7.76(1H,s),8.30(1H,s).
  • (Beispiel 54) 4-Dihydro-7-(4-(4-fluorphenyl)piperazin-1-yl)-6-nitro-3-oxochinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 00530001
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 40 (25,0 mg, 58,5 μmol) in Essigsäure (5 ml) wurden 47% Bromwasserstoffsäure (1 ml) gegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde mit Wasser gewaschen, dann luftgetrocknet, wodurch man 14,0 mg der Titelverbindung als blassgelbes Pulver erhielt; Ausbeute: 56%.
    Schmp.: 235,5–237,5°C.
    Anal. berechnet für C19H16FN5O5·7/10H2O:C,53,57;H,4,12;N,16,44.
    Gefunden: C, 53,74; H,3,77;N,16,15.
    HR-FAB+: 414,1188 (–2,6 mmu).
  • (Beispiele 55 bis 58)
  • Durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 54 wurden die in der nachfolgenden Tabelle 4 aufgelisteten Verbindungen erhalten.
  • Figure 00540001
  • (Beispiel 55)
    • Schmp.: 222–224°C
    • HR-FAB+: 441,1165 (+0,6 mmu).
  • (Beispiel 56)
    • Schmp.: 197–199°C.
    • HR-FAB+: 398,1215 (+0,2 mmu).
  • (Beispiel 57)
    • Schmp.: 212–214°C.
    • HR-FAB+: 362,1153 (+5,2 mmu).
  • (Beispiel 58)
    • Schmp.: 213,5–215,5°C
    • HR-FAB+: 391,1126 (0,2 mmu).
  • (Beispiel 59) 3,4-Dihydro-7-(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-6-nitro-3-oxochinoxalin-2
    Figure 00540002
  • Zu der Verbindung in Beispiel 41 (314 mg, 715 μmol) wurde 3N-Chlorwasserstoffsäure (10 ml) gegeben, und die Mischung wurde 4 Stunden am Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wurde mit Eis gekühlt, und die unlöslichen Stoffe wurden mittels Filtration gesammelt. Diese wurden mit Wasser und Aceton der Reihe nach gewaschen und luftgetrocknet, wodurch man 247 mg der Titelverbindung als braunes Pulver erhielt; Ausbeute: 75%.
    Schmp.: 204–206°C.
    Anal. berechnet für C20H19N5O6·2,1H2O:C,51,86;H,5,05;N,15,12,
    Gefunden: C, 51,96; H, 4,75; N, 14,86.
    HR-FAB+: 426,1411 (–2,0 mmu).
  • (Beispiel 60) 7-(4-Benzylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-6-nitro-3-oxochinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 00550001
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 49 (30,0 mg, 70,8 μmol) in Methanol (5 ml) wurde 47%-ige Bromwasserstoffsäure (1 ml) gegeben, und die Mischung wurde 16 Stunden lang bei 70°C gerührt. Nach dem Kühlen wurde die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde aus Wasser umkristallisiert, wodurch man 18,0 mg der Titelverbindung als blassgelbes Pulver erhielt; Ausbeute: 60%.
    Schmp.: 278–280°C.
    Anal. berechnet für C20H19N5O5·4/5H2O: C,56,68;H,4,90;N,16,52.
    Gefunden: C, 56,79; H, 4,65; N, 16,23.
    HR-FAB+: 410,1451 (–1,4 mmu).
  • (Beispiel 61) 3,4-Dihydro-7-4-hydroxypiperidin-1-yl)-6-nitro-3-oxochinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 00550002
  • Zu der Verbindung in Beispiel 53 (30,0 mg, 86,1 μmol) wurde 3N-Chlorwasserstoffsäure (5 ml) gegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und aus Wasser umkristallisiert, wodurch man 13,0 mg der Titelverbindung als braunes Pulver erhielt; Ausbeute: 44%.
    Schmp.: 253–255°C.
    Anal. berechnet für C14H14N4O6·3/10H2O: C,49,50; H,4,33,N,16,49.
    Gefunden: C, 49,76; H,4,19;N,16,32.
    HR-FAB+: 334,0894 (–1,9 mmu).
  • (Beispiel 62) 3,4-Dihydro-6-nitro-3-oxo-7-phenoxychinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 00560001
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 29 (400 mg, 1,17 mmol) in Essigsäure (10 ml) wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (2 ml) gegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Wasser wurde der Reaktionsmischung hinzugesetzt, und das Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt. Dieses wurden mit Wasser und Chloroform der Reihe nach gewaschen und luftgetrocknet, wodurch man 79,5 mg der Titelverbindung als braunes Pulver erhielt; Ausbeute: 20%.
    Schmp.: 154–156°C (Zersetzung).
    Anal. berechnet für C15H9N3O6·3/4H2O:C,52,87;H,3,11;N,12,33.
    Gefunden: C, 52,75;H,3,12;N,12,20.
    HR-MS: 327,0495 (+0,3 mmu).
  • (Beispiel 63) 3,4-Dihydro-6-nitro-7-(3-nitrophenoxy)-3-oxochinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 00560002
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 30 (277 mg, 717 μmol) in Essigsäure (5 ml) wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (1 ml) bei 60°C gegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Wasser wurde der Reaktionsmischung hinzugesetzt, und das Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt. Dieses wurden mit Wasser und Chloroform der Reihe nach gewaschen und luftgetrocknet, wodurch man 163 mg der Titelverbindung als gelblich-braunes Pulver erhielt; Ausbeute: 58%.
    Schmp.: 198–200°C (Zersetzung).
    Anal. berechnet für C15H8N4O8·H2O:C,46,16; H,2,58;N,14,36.
    Gefunden: C, 46,46; H, 2,56; N, 14,26.
    HR-FAB+: 373,0424 (+0,4 mmu).
  • (Beispiel 64) 3,4-Dihydro-6-nitro-7-(3-nitrobenzylamino)-3-oxochinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 00560003
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 31 (38,8 mg, 90,8 μmol) in Methanol (1 ml) wurde wässrige 1N-Lösung von Kaliumhydroxid (182 μl, 182 μmol) gegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde lang am Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen wurde Essigsäure hinzugesetzt, um den pH-Wert auf 4 zu bringen, und Lösungsmittel wurde abdestilliert. Wasser wurde dem Rückstand hinzugesetzt, welcher mit Chloroform extrahiert wurde. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in Essigsäure (1 ml) gelöst und dann wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (0,2 ml) hinzugesetzt, wonach man dies dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen ließ. Wasser wurde der Reaktionsmischung hinzugegeben, und das Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt. Diese wurden mit Wasser und Chloroform der Reihe nach gewaschen und dann luftgetrocknet, wodurch man 27,2 mg der Titelverbindung als dunkelviolettes Pulver erhielt; Ausbeute: 78%.
    Schmp.: 239–241 °C.
    HR-FAB+: 386,0716 (–2,0 mmu).
  • (Beispiel 65) 3,4-Dihydro-6-nitro-3-oxo-7-phthaloylchinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 00570001
  • Unter Verwendung der Verbindung in Beispiel 32 (50,0 mg, 118 μmol) und das gleiche Verfahren wie in Beispiel 63 nachvollziehend, wurden 5,70 mg der Titelverbindung als gelbes Pulver erhalten; Ausbeute: 13%.
    Schmp.: 297–299°C.
    HR-FAB–: 379,0289 (–2,5 mmu).
  • (Beispiel 66) 3,4-Dihydro-7-(imidazol-1-yl)methyl-6-nitro-3-oxochinoxalin-2-carbonsäurehydrochlorid
    Figure 00570002
  • Zu der Verbindung in Beispiel 33 (102 mg, 285 μmol) wurde 4N-Chlorwasserstoffsäure (15 ml) hinzugesetzt, und die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (1 ml) wurde zusätzlich zu der Reaktionsmischung hinzugegeben, um weitere 1,5 Stunden bei 80°C umzusetzen, und Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in Wasser gelöst, und nach der Behandlung mit Aktivkohle wurde Lösungsmittel abdestilliert. Eine kleine Menge an Wasser und Ethanol wurden dem erhaltenen Rückstand hinzugesetzt, und nachdem man dies unter Eiskühlung und rühren stehen ließ, wurde das Präzipitat mittels Filtration gesammelt. Dieses wurden mit einer gemischten Lösung aus Wasser-Ethanol und Ethylacetat der Reihe nach gewaschen und dann luftgetrocknet, wodurch man 39,7 mg der Titelverbindung als blassgelbes Pulver erhielt; Ausbeute: 39%.
    Schmp.: > 300°C.
    Anal. berechnet für C13H9N5O5·HCl·1/2H2O: C, 43,29;H,3,07;N,19,41.
    Gefunden: C,43,38;H,3,06;N,19,48.
  • (Beispiel 67) 3,4-Dihydro-7-dimethylaminomethyl-6-nitro-3-oxochinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 00580001
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 34 (161 mg, 482 μmol) in 4N-Chlorwasserstoffsäure (15 ml) wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (1 ml) bei Raumtemperatur hinzugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei 70°C gerührt. Lösungsmittel wurde abdestilliert, Acetonitril wurde dem erhaltenen Rückstand hinzugesetzt, und das Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt. Diese wurden mittels synthetischem Adsorbens SP-850 [Wasser] gereinigt, wodurch man 82,0 mg der Titelverbindung als gelbes Pulver erhielt; Ausbeute: 57%.
    Schmp.: > 300°C.
    Anal. berechnet für C12H12N4O5·3/10H2O:C,48,42;H,4,27;N,18,82.
    Gefunden: C, 48,35;H,4,00;N,18,77.
  • (Beispiel 68) (Referenz) 7-Fluor-3-methoxy-6-nitrochinoxalin-2-carboxamid
    Figure 00580002
  • Zu einer Suspension der Verbindung in Beispiel 9 (542 mg, 1,84 mmol) in Methanol (20 ml) wurde 28%-iger wässriger Ammoniak (1,5 ml) gegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden lang am Rückfluss gehalten. Wasser wurde dem Rückstand, der durch Abdestillation vom Lösungsmittel unter reduziertem Druck erhalten worden war, hinzugesetzt, und das Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt. Nach der Lufttrocknung wurden diese in Ethylacetat gelöst, welche über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurden. Lösungsmittel wurde abdestilliert, und Rückstand wurde mit Isopropylether dekantiert und luft getrocknet, wodurch man 369 mg der Titelverbindung als rötlich-braunes Pulver erhielt; Ausbeute: 76%.
    1H-NMR (DMSO-d6,δ):4,18(3H,s),7,97(1H,d,J=10,7 Hz),8,56(1H,d,J=7,3 Hz).
  • (Beispiel 69) (Referenz) 3,4-Dihydro-7-fluor-6-nitro-3-oxochinoxalin-2-carboxamid
    Figure 00590001
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 68 (108 mg, 406 mmol) in Essigsäure (3 ml) wurde 48%-ige Bromwasserstoffsäure (0,6 ml) bei 0°C hinzugesetzt, und die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur und 1,5 Stunden bei 60°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen, welche 20 Minuten lang gerührt wurde. Das Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt und luftgetrocknet, wodurch man 69,7 mg der Titelverbindung als gelblich-braunes Pulver erhielt; Ausbeute: 68%.
    Schmp.: > 300°C.
    Anal. berechnet für C9H5FN4O4:C,42,87;H,2,00;N,22,22.
    Gefunden: C,42,89;H,2,03;N,21,96.
  • (Beispiel 70) 3,4-Dihydro-6-nitro-3-oxo-7-(4-pyridon-1-yl)chinoxalin-2-carboxamid
    Figure 00590002
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 68 (190 mg, 714 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde 4-Pyridon (339 mg, 3,57 mmol) gegeben, und die Mischung wurde 24 Stunden bei 110°C in einem geschlossenen Röhrchen gerührt. Nach dem Kühlen wurde Lösungsmittel abdestilliert, und Ethanol wurde hinzugesetzt. Das Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt, mit Ethanol, Wasser, Ethanol und Chloroform der Reihe nach gewaschen und dann luftgetrocknet, wodurch man ein braunes Pulver erhielt. 3N-Chlorwasserstoffsäure (5 ml) wurde hinzugesetzt, und die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und der erhaltene Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet, wodurch man 21,0 mg der Titelverbindung als gelblich-braunes Pulver erhielt; Ausbeute: 8%.
    Schmp.: > 300°C.
    Anal. berechnet für C14H9N5O5·9/5H2O: C,46,75;H,3,53;N,19,47.
    Gefunden:C47,15;H,3,13;N,19,14.
  • (Beispiel 71) (Referenz) Ethyl-6-amino-7-fluor-3-methoxychinoxalin-2-carboxylat
    Figure 00600001
  • Die Verbindung in Beispiel 9 (300 mg, 1,02 mmol) wurde in Ethanol (50 ml) gelöst, und nach der Zugabe von 10% Palladium-auf-Kohlenstoff (60 mg) wurde die Mischung 2 Stunden lang unter Wasserstoffatmosphäre (1 atm) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch man 260 mg der Titelverbindung als gelbliche Nadel erhielt; Ausbeute: 96%.
    1H-NMR (CDCl3,δ): 1,45 (3H, t, J=7,3 Hz), 4,10 (3H, s), 4,45 (2H, brs.). 4,50 (2H, q, J=7,3 Hz), 7,03 (1H, d, J=q8,8 Hz), 7,65 (1H, d, J=11,2 Hz).
  • (Beispiel 72) (Referenz) 6-Amino-3,4-dihydro-7-fluor-3-oxochinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 00600002
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 71 (50,0 mg, 189 μmol) in Methanol (1 ml) wurde wässrige 1N-Lösung von Natriumhydroxid (500 μl) gegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Konzentrierung unter reduziertem Druck wurde die Reaktionsmischung in Essigsäure (3 ml) gelöst, und 47% Bromwasserstoffsäure (1 ml) wurde hinzugesetzt, wonach man diese dann über Nacht stehen ließ. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, der erhaltene Rückstand wurde in wässriger Lösung von Natriumhydroxid gelöst und dann durch synthetisches Adsorptionsmittel SP-850 [Wasser] eluiert. Nach der Konzentrierung unter reduziertem Druck wurde das Eluat mit 1N-Chlorwasserstoffsäure sauer gemacht. Das Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann luftgetrocknet, wodurch man 10,2 mg der Titelverbindung als rötlich-braunes Pulver erhielt; Ausbeute: 23 %.
    Schmp.: > 300°C.
    Anal. berechnet für C9H6FN3O3·3I5H2O:C,46,20;H,3,10;N,17,96.
    Gefunden: C,46,32;H,3,02;N,17,77.
  • (Beispiel 73) Ethyl-7-(3-formylpyrrol-1-yl)-3-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormethylchinoxalin-2-carboxylat
    Figure 00610001
  • Zu einer Lösung von Ethyl-7-amino-3-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormethylchinoxalin-2-carboxylat (3,60 g, 11,9 mmol) in Essigsäure (60 ml) wurde tropfenweise 2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran-3-aldehyd (2,01 ml, 14,2 mmol) bei 50°C hinzugegeben, und die Mischung wurde 1,5 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (300 ml) gegossen, welche mit Ethylacetat extrahiert wurde. Nach der Trocknung über wasserfreiem Natriumsulfat wurde Lösungsmittel abdestilliert. Methylenchlorid wurde dem erhaltenen Rückstand hinzugesetzt, und die Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt. Diese wurden mit Methylenchlorid gewaschen und dann luftgetrocknet, wodurch man 2,57 g der Titelverbindung als gelbliches Pulver erhielt. Das Filtrat und die Waschungen wurden vereinigt, unter reduziertem Druck konzentriert und mit Hilfe der Silicagel-Säulenchromatographie [Ethylacetat-Hexan = 2:1] gereinigt, um weitere 973 mg zu erhalten. Die Gesamtausbeute in bezug auf das Gewicht lag bei 3,54 g; Ausbeute: 78%.
    1H-NMR DMSO-d6,δ):1,18(3H,t,J=7,3 Hz),4,12–4,17(2H, m),4,84(1H,d,J=2,0Hz), 6,60(1H,q,J=1,5 Hz),6,82(1H, s),7,04(1H,s),7,16(1H,s),7,61(1H,d,J=1,5Hz),7,79 (1H, s), 9,74 (1H, s), 11,02 (1H, s).
  • (Beispiel 74) Ethyl-7-(3-aminomethyl)pyrrol-1-yl)-3-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormethylchinoxalin2-carboylat-hydrochlorid
    Figure 00610002
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 73 (1,98 g, 5,19 mmol) in Ethanol (56 ml) wurde Hydroxylaminhydrochlorid (778 mg, 11,2 mmol) und danach Natriumacetat (919 mg, 11,2 mmol) gegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden am Rückfluss gehalten.
  • Nach dem Kühlen wurde Wasser (300 ml) der Reaktionsmischung hinzugesetzt, welche mit Ethylacetat extrahiert wurde. Nach der Trocknung über wasserfreiem Natriumsulfat wurde Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in Ethanol (80 ml) gelöst, und nach der Zugabe von Palladiumschwarz (500 mg) und sukzessive konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (4 ml) wurde die Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur im Was serstoffstrom (4 atm) gerührt. Kleine Mengen an Wasser wurden der Reaktionsmischung hinzugesetzt, und nach Auflösung des Hydrochlorids wurde der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Aceton wurde dem erhaltenen Rückstand hinzugesetzt, und die Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt. Diese wurden mit Aceton gewaschen und dann luftgetrocknet, wodurch man 2,01 g der Titelverbindung als farbloses Pulver erhielt; Ausbeute: 93%.
    1H-NMR DMSO-d6, δ):1,18 (3H,t,J=7,3 Hz), 3,90 (2H, q, J=5,4 Hz), 4,12–4,17 (2H, m), 4,83 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,33 (1H, t, J=2,4 Hz), 6,69 (1H, s), 6,88 (1H, d, J=2,4 Hz), 6,98 (1H, s), 7,14 (1H, s), 7,64 (1H, s), 8,06 (3H, brs.), 11,00 (1H, s).
  • (Beispiel 75) Ethyl-7-(3-(((4-ethoxycarbonylphenyl)aminocarbonylamino)methyl)pyrrol-1-yl)-3-oxo-1,2,3,4,-tetrahydro-6-trifluormethylchinoxalin-2-carboxylat
    Figure 00620001
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 74 (1,03 g, 2,46 mmol) in N,N-Dimethylformamid (25 ml) wurde Triethylamin (514 μl, 3,96 mmol) und sukzessiv Ethyl-4-isocyanatobenzoat (564 mg, 2,95 mmol) bei Raumtemperatur gegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (200 ml) gegossen, und das Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt.
  • Diese wurden mit Wasser und dann mit Methylenchlorid gewaschen und luftgetrocknet, wodurch man 1,22 g der Titelverbindung als gelblich-weißes Pulver erhielt; Ausbeute: 87%.
    1H-NMR(DMSO-d6,δ): 1,17 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,30 (3H,t, J=7,3 Hz), 4,11–4,17 (4H, m), 4,26 (2H, q, J=7,3 Hz), 4, 81 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,17 (1H, t, J=2,0 Hz), 6,46 (1H, t, J=5,4Hz), 6,71 (1H, s), 6,80 (2H, s), 7,11 (1H, s), 7,52 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,83 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,87 (1H, s), 10,94 (1H, s).
  • (Beispiel 76)
  • Ethyl-7-(3-(((4-ethoxycarbonyl-2-fluorphenyl)aminocarbonylamino)methyl)pyrrol-1-yl)-3-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormethylchinoxalin-2-carboxylat
    Figure 00630001
  • Unter Verwendung der Verbindung in Beispiel 74 (900 mg, 2,15 mmol) und Ethyl-3-fluor-4-isocyanatobenzoat (901 mg, 3,23 mmol) und vermittels des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 75 wurden 448 mg der Titelverbindung als gelbes Pulver erhalten; Ausbeute: 35%.
    1H-NMR(DMSO-d6,δ):1,17 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,30 (3H, t, J=7,3 Hz), 4,11–4,19 (4H, m), 4,28 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,81 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,17 (1H, t, J=2,0 Hz), 6,71 (1H, s), 6,808 (1H, s), 6,814 (1H, s), 7,00 (1H, t, J=5,4 Hz), 7,11 (1H, s), 7,52 (1H, s), 7,66 (1H, dd, J=11,7; 2,0 Hz), 7,72 (1H, dd, J=8,8; 2,0 Hz), 8,39 (1H, t, J=8,3 Hz), 8,71 (1H, d, J=2,9 Hz), 10,94 (1H, s).
  • (Beispiel 77) Ethyl-3,4-dihydro-7-(3-(((4-ethoxycarbonylphenyl)aminocarbonylamino)methyl)pyrrol-1-yl)-3-oxo-6-trifluormethylchinoxalin-2-carboxylat
    Figure 00630002
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 75 (100 mg, 174 μmol) in 1,4-Dioxan (3 ml) wurde 2,3-Dichlor-5,6-dicyanochinon (39,5 mg, 174 μmol) gegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde am Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen wurde Lösungsmittel abdestilliert, Methylenchlorid wurde dem erhaltenen Rückstand hinzugesetzt, und die Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt. Diese wurden mit Methylenchlorid gewaschen und luftgetrocknet, wodurch man 94,2 mg der Titelverbindung als blassgelbes Pulver erhielt;
    Ausbeute: 95%.
    1H-NMR(DMSO-d6,δ):1,30 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,32 (3H, t, J=7,3 Hz), 4,19 (2H, d, J=4,9 Hz), 4,26 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,40 (2H, q, J=7,3 Hz), 6,25 (1H, t, J=2,0 Hz), 6,49 (1H,t, J=5,4 Hz), 6,92 (2H, s), 7,52 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,75 (1H, s), 7,83 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,91 (1H, s), 8,90 (1H, s), 13,21 (1H, s).
  • (Beispiel 78) Ethyl-3,4-dihydro-7-(3-(((4-ethoxycarbonyl-2-fluorphenyl)aminocarbonylamino)methyl)pyrrol-1-yl)-3-oxo-6-trifluormethylchinoxalin-2-carboxylat
    Figure 00640001
  • Unter Verwendung der Verbindung in Beispiel 76 (448 mg, 757 μmol) und dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 5 folgend wurden 252 mg der Titelverbindung als gelbes Pulver erhalten; Ausbeute: 57%.
    1H-NMR(DMSO-d6,δ): 1,31 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,32 (3H, t, J=7,3 Hz), 4,21 (2H, d, J=4,9 Hz), 4,28 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,40 (2H,q, 1=7,3 Hz), 6,25 (1H, t, J=2,0 Hz), 6,93 (2H, d, J=2,4 Hz), 7,03 (1H, t, J=5,4 Hz), 7,66 (1H, dd, J=11,7, 2,0 Hz), 7,72 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,75 (1H, s), 7,92 (1H, s), 8,39 (1H, t, J=8,3 Hz), 8,73 (1H, d, J=2,5 Hz), 13,21 (1H, s).
  • (Beispiel 79) 7-(3-(((4-Carboxylphenyl)aminocarbonylamino)methyl)pyrrol-1-yl)-3,4-dihydro-3-oxo-6-trifluormethylchinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 00640002
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 77 (85,2 mg, 174 μmol) in Ethanol (2,4 ml) wurde eine wässrige 1N-Lösung von Kaliumhydroxid (596 μl, 596 μmol) gegeben, und die Mischung wurde für 1 Stunde am Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen wurde Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand wurde in einer kleinen Menge an Wasser gelöst und auf einen pH-Wert von 4 mit 4N-Chlorwasserstoffsäure gebracht. Lösungsmittel wurde abdestilliert, und kleine Mengen an Wasser wurden erneut hinzugesetzt. Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann luftgetrocknet, wodurch man 69,2 mg der Titelverbindung als gelblich-braunes Pulver erhielt; Ausbeute: 87%.
    Schmp.: 234–236°C (Zersetzung).
    Anal. berechnet für C23H16F3N5O6·H2O:C,51,79;H,3,40;N,13,13.
    Gefunden: C, 51,91; H, 3,43; N, 12,82.
    HR-FAB–: 514,0968 (–0,6 mmu).
  • (Beispiel 80) 7-(3-(((4-Carboxy-2-fluorphenyl)aminocarbonylamino)methyl)pyrrol-1-yl)-3,4-dihydro-3-oxo-6-trifluormethylchinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 00650001
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 78 (250 mg, 424 mmol) in Ethanol (7,5 ml) wurde wässrige 1N-Lösung von Kaliumhydroxid (1,70 ml, 1,70 mmol) gegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde am Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen wurde Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand wurde in Wasser gelöst (5 ml) und auf einen pH-Wert von 2 mit 4N-Chlorwasserstoffsäure gebracht. Das Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann luftgetrocknet, wodurch man 213 mg der Titelverbindung als gelbes Pulver erhielt; Ausbeute: 93%.
    Schmp.: 249–251 °C (Zersetzung).
    Anal. berechnet für C23H15F4N5O6·1/2H2O: C,50,93;H,2,97;N,12,91.
    Gefunden: C, 50,90; H, 2,99; N, 12,74.
    HR-FAB–: 532,0882 (+0,2 mmu).
  • (Beispiel 81) Ethyl-3,4-dihydro-7-(4-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl)-3-oxo-6-trifluormethylchinoxalin-2-carboxylat
    Figure 00650002
  • Zu einer Lösung von 4-(4-(Hydroxymethyl)imidazol-1-yl)-5-trifluormethyl-1,2-phenylendiamin (200 mg, 781 μmol) in Ethanol (10 ml) wurde Diethylketomalonat (142 μl, 937 μmol) gegeben, und die Mischung 4 Stunden am Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen wurde Lösungsmittel abdestilliert, und der erhaltene Rückstand wurde mit Hilfe der Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt [Methylenchlorid-Methanol (50:1 → 10:1)], wodurch man 129 mg der Titelverbindung als blassgelbes Pulver erhielt; Ausbeute: 43%.
    1H-NMR(DMSO-d6,δ):1,33 (3H, t, J=6,8 Hz), 4,40 (2H, q, J=6,8 Hz), 4,43 (2H, d, J=5,4 Hz), 5,01 (1H, t, J=5,4 Hz), 7,21 (1H, s), 7,75 (1H, s), 7,78 (1H, s), 8,03 (1H, s), 13,26 (1H, brs.).
  • (Beispiel 82) Ethyl-3,4-dihydro-7-(4-(((4-ethoxycarbonylphenyl)carbamoyloxy)methyl)imidazol-1-yl)-3-oxo-6-trifluormethylchinoxalin-2-carboxylat
    Figure 00660001
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 81 (129 mg, 337 μmol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurde Ethyl-4-isocyanatobenzoat (118 mg, 675 μmol) gegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann statisch über Nacht stehen gelassen. Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der erhaltene Rückstand wurde mit Hilfe der Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt [Methylenchlorid-Ethanol (50:1 20:1)], wodurch man 130 mg der Titelverbindung als blassgelbes Pulver erhielt; Ausbeute: 67%.
    1H-NMR(DMSO-d6,δ): 1,30 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,32 (3H, t, J=6,8 Hz), 4,28 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,38 (2H, q, J=6,8 Hz), 5,11 (2H, s), 7,53 (1H, s), 7,61 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,74 (1H, s), 7,86 (1H, s), 7,89 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,02 (1H, brs.), 10,20 (1H, s), 13,24 (1H, brs.).
  • (Beispiel 83) 7-(4-((N-(4-Carboxyphenyl)carbamoyloxy)methyl)imidazol-1-yl)-3,4-dihydro-3-oxo-6-trifluormethylchinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 00660002
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 82 (130 mg, 227 μmol) in Ethanol (5 ml) wurde wässrige 1N-Lösung von Kaliumhydroxid (681 μl, 681 μmol) und sukzessive Wasser (1 ml) gegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden am Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen wurde Lösungsmittel abdestilliert, Wasser wurde hinzugesetzt, und der pH-Wert wurde auf 2 unter Verwendung 3N-Chlorwasserstoffsäure gebracht. Das Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann luftgetrocknet, wodurch man 32,0 mg der Titelverbindung als weißes Pulver erhielt; Ausbeute: 26%.
    Schmp.: 278–280°C (Zersetzung).
    Anal. berechnet für C22H14F3N5O7·6/5H2O:C49,02;H,3,06;N,12,99.
    Gefunden: C, 49,37; H, 3,10; N, 12,66.
    HR-FAB–: 516,0760 (–0,7 mmu).
  • (Beispiel 84) Ethyl-3-ethoxy-7-(4-(hydroxymethyl)imidazolyl)-6-nitrochinoxalin-2-carboxylat
    Figure 00670001
  • Zu einer Lösung von Ethyl-3-ethoxy-7-fluor-6-nitrochinoxalin-2-carboxylat (6,90 g, 22,3 mmol) in Acetonitril (70 ml) wurde tropfenweise 4-(Hydroxymethyl)imidazolhydrochlorid (15,1 g, 112 mmol) und sukzessive Triethylamin (23,4 ml, 168 mmol) unter Farbtönung (shading) gegeben, und die Mischung wurde 16 Stunden am Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen wurde Methylenchlorid der Reaktionsmischung hinzugesetzt, welche mit Wasser gewaschen wurde. Die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert, welche mit der vorstehenden organischen Schicht vereinigt wurde. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mit Hilfe der Silicagel-Säulenchromatographie [Ethylacetat] gereinigt, wodurch man 3,69 g der Titelverbindung als braunes Pulver erhielt; Ausbeute: 43%. Außerdem wurden 2,15 g Ethyl-3-ethoxy-7-fluor-6-nitrochinoxalin-2-carboxylat gewonnen; Ausbeute: 31 %.
    1H-NMR(DMSO-d6,δ):1,47 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,53 (3H, t, J=7,1 Hz), 4,55 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,66 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,71 (2H, s), 7,09 (1H, s), 7,68 (1H, d, J=1,5 Hz), 8,15 (1H, s), 8,43 (1H, s).
  • (Beispiel 85) Ethyl-7-(4-((N-(4-bromphenyl)carbamoyloxy)methyl)imidazolyl)-3-ethoxy-6-nitrochinoxalin-2-carboxylat
    Figure 00670002
  • Eine Lösung der Verbindung in Beispiel 84 (100 mg, 258 μmol) und 4-Bromphenylisocyanat (51,1 mg, 258 mmol) in Methylenchlorid (1 ml) wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wodurch man 145 mg der Titelverbindung als gelbes amorphes Material erhielt; Ausbeute: 96%.
    1H-NMR(DMSO-d6,δ): 1,47 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,53 (3H, t, J=7,1 Hz), 4,55 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,66 (2H, q, J=7,0 Hz), 5,23 (2H, s), 6,81 (1H, s), 7,24 (1H, s), 7,29 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,41 (2H, dt, J=8,8; 2,6 Hz), 7,70 (1H, d, J=1,5 Hz), 8,15 (1H, s), 8,45 (1H, s).
  • (Beispiel 86) 7-(4-((N-(4-Bromphenyl)carbamoyloxy)methyl)imidazolyl)-3,4-dihydro-6-nitro-3-oxochinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 00680001
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 85 (100 mg, 171 μmol) in Essigsäure (83 ml) wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (0,5 ml) gegeben, und die Mischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, Wasser wurde hinzugegeben, und das Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt. Diese wurde mit Wasser, dann mit Chloroform gewaschen und dann luftgetrocknet, wodurch man 57,2 mg der Titelverbindung als gelbes Pulver erhielt; Ausbeute: 62%.
    Schmp.: 270–272°C (Zersetzung).
    Anal. berechnet für C20H13BrN6O7·1/2H2O:C,44,62;H,2,62;N,15,61.
    Gefunden: C, 44,97;H,2,51;N,15,26.
    HR-FAB+: 529,0123 (+1,5 mmu).
  • (Beispiel 87) Natrium-7-(4-((N-benzylcarbamoyloxy)methyl)imidazolyl)-3,4-dihydro-6-nitro-3-oxochinoxalin-2-carboxylat
    Figure 00680002
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 84 (100 mg, 258 μmol) in Methylenchlorid (3 ml) wurde Benzylisocyanat (47,8 μl, 387 μmol) gegeben, und die Mischung wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt: Nach der Abdestillation von Lösungsmittel wurde der Rückstand in Essigsäure (3 ml) gelöst, konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (0,6 ml) wurde hinzugesetzt, und die Mischung wurde 36 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentiert und in wässriger 2N-Lösung von Natriumhydroxid gelöst, welche mit Ethylacetat gewaschen wurde. Die wässrige Schicht wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und das Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt. Diese wurden mit Wasser, dann mit Chloroform gewaschen und dann luftgetrocknet, wodurch man 49,0 mg der Titelverbindung als gelbes Pulver erhielt; Ausbeute: 36%.
    Schmp.: 222–224°C (Zersetzung).
    HR-FAB+: 487,0998 (+2,0 mmu).
  • (Beispiel 88) 3,4-Dihydro-6-nitro-3-oxo-7-(4-((N-phenylcarbamoyloxy)methyl)imidazolyl)chinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 00690001
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 84 (100 mg, 258 μmol) in Methylenchlorid (3 ml) wurde Phenylisocyanat (42,1 μl, 387 μmol) gegeben, und die Mischung wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Abdestillierung des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Essigsäure (3 ml), gelöst, konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (0,6 ml) wurden hinzugegeben, und die Mischung wurde 36 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und in wässriger 2N-Lösung Natriumhydroxid gelöst, welche mit Ethylacetat gewaschen wurde. Dieses wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure neutralisiert, und das Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt. Diese wurden mit Wasser gewaschen, dann mit Chloroform, und dann luftgetrocknet, wodurch man 65,2 mg der Titelverbindung als schwärzlich-braunes Pulver erhielt; Ausbeute: 52%.
    Schmp.: 241–243°C (Zersetzung).
    HR-FAB+: 451,1008 (+0,5 mmu).
  • (Beispiele 89 bis 107)
  • Durch das gleiche Verfahren wie in Beispie l88 wurden die in der nachfolgenden Tabelle 5 aufgelisteten Verbindungen erhalten.
  • Figure 00690002
  • Figure 00700001
  • (Beispiel 89)
    • Schmp.: 266–268°C (Zersetzung).
    • Anal. berechnet für C20H13BrN6O7·HCl·H2O:C,41,15;H,2,76;N,14,40.
    • Gefunden: C, 41,07; H, 2,67; N, 14,35.
    • HR-FAB+: 529,0140 (+3,3 mmu).
  • (Beispiel 90)
    • Schmp.: 260–262°C (Zersetzung).
    • Anal. berechnet für C20H13BrN6O7·H2O: C,43,89;H,2,76;N,15,36.
    • Gefunden: C,44,24;H,2,66;N,15,03.
    • HR-FAB+: 529,0084 (–2,3 mmu).
  • (Beispiel 91)
    • Schmp.: 250–252°C (Zersetzung).
    • HR-FAB–: 483,0451 (–0,5 mmu).
  • (Beispiel 92)
    • Schmp.: 215–217°C (Zersetzung).
    • Anal. berechnet für C20H13ClN6O7HCl·1/2H2O:C,45,30;H,2,85;N,15,85.
    • Gefunden: C, 45,23; H, 2,95; N, 15,84.
    • HR-FAB–: 483,0476 (+2,0 mmu).
  • (Beispiel 93)
    • Schmp.: 205–207°C (Zersetzung).
    • HR-FAB–: 483,0466 (+1,0 mmu).
  • (Beispiel 94)
    • Schmp.: 217–219°C (Zersetzung).
    • Anal. berechnet für C20H13FN6O7·HCl·1/2H2O:C,46,75;H,2,94;N,16,36.
    • Gefunden: C, 47,16; H, 3,05; N, 16,28.
    • HR-FAB+: 469,0915 (+0,7 mmu).
  • (Beispiel 95)
    • Schmp.: 270–272°C (Zersetzung).
    • HR-FAB+: 467,0748 (–0,4 mmu).
  • (Beispiel 96)
    • Schmp.: 251–253°C (Zersetzung).
    • Anal. berechnet für C20H13FN6O7·1/2H2O: C, 50,32; H, 2,96; N, 17,60.
    • Gefunden: C, 50,01; H, 2,68; N, 17,65.
    • HR-FAB–: 467,0787 (+3,6 mmu).
  • (Beispiel 97)
    • Schmp.: 265–267°C (Zersetzung).
    • HR-FAB+: 465,1156 (–0,3 mmu).
  • (Beispiel 98)
    • Schmp.: 223–225°C (Zersetzung).
    • Anal. berechnet für C20H16N6O7·1/2H2O: C, 53,28; H, 3,62; N, 17,75.
    • Gefunden: C, 53,27; H, 3,51; N, 17,61.
    • HR-FAB–: 463,0996 (–0,6 mmu)
  • (Beispiel 99)
    • Schmp.: 252–254°C (Zersetzung).
    • Anal. berechnet für C21H16N6O7·Hcl: C, 50,36; H, 3,42; N, 16,78.
    • Gefunden: C, 50,38; H, 3,64; N, 16,80.
    • HR-FAB–: 463,1009 (+0,7 mmu).
  • (Beispiel 100)
    • Schmp.: 256–258°C (Zersetzung).
    • HR-FAB–: 517,0723 (+0,3 mmu).
  • (Beispiel 101)
    • Schmp.: 230–232°C (Zersetzung).
    • Anal. berechnet für C21H13F3N6O7·1/4H2O: C, 48,23; H, 2,60; N, 16,07.
    • Gefunden: C, 47,93; H, 2,52; N, 16,09.
    • HR-FAB–: 517,0704 (–1,5 mmu).
  • (Beispiel 102)
    • Schmp.: 203–205°C (Zersetzung).
    • Anal. berechnet für C20H12Cl2N6O7·H2O: C, 44,71; H, 2,63; N, 15,64.
    • Gefunden: C, 44,39; H, 2,40; N, 15,34.
    • HR-FAB–: 517,0046 (–2,0 mmu).
  • (Beispiel 103)
    • Schmp.: 218–220°C (Zersetzung).
    • Anal. berechnet für C20H12Cl2N6O7·HCl·1/2H2O: C, 42,54; H, 2,50; N, 14,88.
    • Gefunden: C, 42,79; H, 2,54; N, 14,95.
    • HR-FAB–: 517,0062 (–0,5 mmu).
  • (Beispiel 104)
    • Schmp.: 246–248°C (Zersetzung).
    • Anal. berechnet für C20H12Cl2N6O7·1/2H2O: C, 45,47; H, 2,48; N, 15,91.
    • Gefunden: C, 45,43; H, 2,28; N, 15,95.
    • HR-FAB–: 517,0065 (–0,2 mmu).
  • (Beispiel 105)
    • Schmp.: 199–201 °C (Zersetzung).
    • Anal. berechnet für C17H16N6O7·H2O: C, 47,01; H, 4,18; N, 19,35.
    • Gefunden: C, 47,19; H, 3,91; N, 19,40.
    • HR-FAB–: 415,1001 (–0,2 mmu).
  • (Beispiel 106)
    • Schmp.: 194–196°C (Zersetzung).
    • Anal. berechnet für C18H18Cl2N6O7·1/2H2O: C, 49,20; H, 4,36; N, 19,13.
    • Gefunden: C, 49,06; H, 4,23; N, 18,92.
    • HR-FAB–: 429,1161 (+0,2 mmu)
  • (Beispiel 107)
    • Schmp.: 185–187°C (Zersetzung).
    • HR-FAB–: 429,1140 (–1,9 mmu).
  • (Beispiel 108)
  • Natrium-3,4-dihydro-7-4-((N-(4-methoxyphenyl)carbamoyloxy)methyl)imidazolyl)-6-nitro-3-oxochinoxalin-2-carboxylat
    Figure 00730001
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 84 (100 mg, 258 μmol) in Methylenchlorid (1 ml) wurde 4-Methoxyphenylisocyanat (50,1 μl, 387 μmol) gegeben, und die Mischung wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Abdestillation des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Essigsäure (3 ml) gelöst, und konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (0,6 ml) wurde hinzugegeben, welcher 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und in wässriger 2N-Lösung von Natriumhydroxid gelöst, welche dann mit Ethylacetat gewaschen wurde. Dies wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und das Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt. Diese wurden mit Wasser, dann mit Chloroform gewaschen und dann luftgetrocknet, wodurch man 70,2 mg der Titelverbindung als gelbes Pulver erhielt; Ausbeute: 53%.
    Schmp.: 265–267°C (Zersetzung).
    Anal. berechnet für C21H15Cl2N6O8Na·1/2H2O: C, 49,32; H, 3,15; N, 16,43.
    Gefunden: C, 49,51; H, 3,08; N, 16,58.
    HR-FAB+: 503,0913 (–1,4 mmu).
  • (Beispiel 109)
  • 7-(4-((N-(2,6-Dichlorphenyl)carbamoyloxy)methyl)imidazolyl)-3,4-dihydro-6-nitro-3-oxochinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 00730002
  • Eine Lösung der Verbindung in Beispiel 84 (100 mg, 258 μmol) und 2,6 Dichlorphenylisocyanat (72,8 mg, 387 μmol) in Benzol (5 ml) wurde 2 Stunden am Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen wurde die Reaktionsmischung mittels Silicagel-Säulenchromatographie [Hexan-Ethylacetat = 1:1] gereinigt, wodurch man ein gelbes Öl erhielt. Dieses wurde in Essigsäure (5 ml) gelöst, und konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (1 ml) wurde hinzugesetzt, welche 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, in wässriger 2N-Lösung Natriumhydroxid gelöst und dann wurden unlösliche Stoffe abfiltriert. Nach der Neutralisation unter Verwendung von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wurde das Präzipitat mittels Filtration gesammelt. Diese wurden mit Wasser, dann mit Ethylacetat gewaschen und dann luftgetrocknet, wodurch man 9,8 mg der Titelverbindung als gelblich-braunes Pulver erhielt; Ausbeute: 7%.
    Schmp.: 253–255°C (Zersetzung).
    HR-FAB–: 517,0087 (+2,1 mmu).
  • (Beispiele 110 bis 113)
  • Durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 109 wurden in der folgenden Tabelle 6 aufgelistete Verbindungen erhalten.
  • Figure 00740001
  • (Beispiel 110)
    • Schmp.: 252–254°C (Zersetzung).
    • HR-FAB–: 533,0677 (+0,9 mmu).
  • (Beispiel 111)
    • Schmp.: 263–265°C (Zersetzung).
    • HR-FAB–: 491,1323 (+0,8 mmu).
    • Schmp.: 234–236°C (Zersetzung).
    • Anal. berechnet für C20H12Cl2N6O7: C, 46,26; H, 2,33; N, 16,18.
    • Gefunden: C, 46,12; H, 2,38; N, 15,90.
    • HR-FAB–: 517,0043 (–0,5 mmu).
  • (Beispiel 113)
    • Schmp.: 272–274°C (Zersetzung).
    • HR-FAB–: 517,0090 (+2,4 mmu).
  • (Beispiel 114)
  • 3,4-Dihydro-6-nitro-3-oxo-7-(4-((N-(4-trifluormethylphenyl)carbamoyloxy)methyl)imidazolyl)chinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 00750001
  • Eine Lösung der Verbindung in Beispiel 84 (100 mg, 258 μmol), 4-Trifluormethylbenzoesäure (73,6 mg, 387 μmol), Diphenylphosphorsäureazid (83,4 μl, 387 μmol) und Triethylamin (53,9 μl, 387 μmol) in Benzol (5 ml) wurde 3 Stunden am Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen wurde die Reaktionsmischung mittels Silicagel-Säulenchromatographie [Hexan-Ethylacetat = 1:1], wodurch man ein gelbes Öl erhielt. Dieses wurde in Essigsäure (5 ml) gelöst, und konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (1 ml) wurde hinzugesetzt, welche 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, 2N-wässrige Lösung an Natriumhydroxid wurde hinzugegeben, und die unlöslichen Stoffe wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure sauer gemacht, und das Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt. Diese wurden mit Wasser und Ethylacetat der Reihe nach gewaschen und dann luftgetrocknet, wodurch man 14,6 mg der Titelverbindung als gelbes Pulver erhielt; Ausbeute: 11 %.
    Schmp.: 267–278°C (Zersetzung).
    HR-FAB–: 517,0703 (–1,6 mmu).
  • (Beispiel 115)
  • 7-(4-((N-(4-Carboxyphenyl)carbamoyloxy)methyl)imidazolyl)-3,4-dihydro-6-nitro-3-oxochinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 00750002
  • Eine Lösung der Verbindung in Beispiel 84 (100 mg, 258 μmol) und Ethyl-4-isocyanatobenzoat (74,0 mg, 387 μmol) in Benzol (5 ml) wurde 2 Stunden lang am Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen wurde die Reaktionsmischung mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan-Ethylacetat = 1:1] gereinigt, wodurch man ein gelbes Öl erhielt. Dieses wurde in Essigsäure (5 ml) gelöst, und konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (1 ml) wurde hinzugesetzt, welches 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, Wasser wurde hinzugesetzt, und das Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt. Diese wurden mit Wasser, dann mit Ethylacetat gewaschen und dann luftgetrocknet, wodurch man braunes Pulver erhielt. Dieses wurde in wässriger 1N-Lösung von Lithiumhydroxid (15 ml) gelöst, und die Lösung wurde 2,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abfiltrieren der unlöslichen Stoffe wurde die Lösung mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure sauer gemacht, und das Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt. Diese wurden mit Wasser gewaschen und dann luftgetrocknet, wodurch man 47,8 mg der Titelverbindung als braunes Pulver erhielt; Ausbeute: 37%.
    Schmp.: 268–270°C (Zersetzung).
    HR-FAB–: 493,0769 (+2,5 mmu).
  • (Beispiel 116)
  • 7-(4-((N-(3-Carboxyphenyl)carbamoyloxy)methyl)-imidazolyl)-3,4-dihydro-6-nitro-3-oxochinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 00760001
  • Unter Verwendung der Verbindung in Beispiel 84 (500 mg, 1,29 mmol) und Ethyl-3-isocyanatobenzoat (321 μl, 1,94 mmol) und das gleiche Verfahren wie in Beispiel 32 nachvollziehend, wurden 297 mg der Titelverbindung als gelblich-braunes Pulver erhalten; Ausbeute: 44%.
    Schmp.: 272–274°C (Zersetzung).
    Anal. berechnet für C21H14N6O9·3/2H2O: C, 48,47; H, 3,29; N, 16,15.
    Gefunden: C, 48,62; H, 3,13; N, 16,27.
    HR-FAB–: 493,0739 (–0,5 mmu).
  • (Beispiel 117)
  • Ethyl-3-ethoxy-6-nitro-7-(4-(trifluoracetamidomethyl)imidazolyl)chinoxalin-2-carboxylat
    Figure 00760002
  • Zu einer Lösung von Ethyl-3-ethoxy-7-fluor-6-nitrochinoxalin-2-carboxylat (308 mg, 999 μmol) und 4-(Trifluoracetamidomethyl)imidazol (1,72 g, 8,91 mmol) in Acetonitril (10 ml) wurde Triethylamin (3,00 ml, 21,5 mmol) gegeben, und die Mischung wurde 15 Stunden bei 130°C in einem verschlossenen Röhrchen gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie [Methylenchlorid] gereinigt, wodurch man 179 mg der Titelverbindung als hellbraunes Pulver erhielt; Ausbeute: 37%.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,47 (3H, t, J=6,8 Hz), 1,52 (3H, t, J=7,3 Hz), 4,545 (2H, s), 4,553 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,67 (2H, q, J=6,8 Hz), 7,12 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,16 (1H, brs.), 7,67 (1H, d, J=1,5 Hz), 8,16 (1H, s), 8,46 (1H, s).
  • (Beispiel 118)
  • 3,4-Dihydro-7-(4-(((2-fluorphenyl)aminocarbonylamino)methyl)imidazolyl)-6-nitro-3-oxochinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 00770001
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 117 (177 mg, 367 μmol) in Methanol (5 ml) wurde eine wässrige Lösung (5 ml) von Kaliumcarbonat (700 mg, 5,06 mmol) gegeben, und die Mischung wurde statisch 5 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Diese wurde mit 1N-Chlorwasserstoffsäure neutralisiert, und nachdem sie über Nacht statisch stehen gelassen worden war, wurde die Mischung unter reduziertem Druck konzentriert.
  • Der Rückstand wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat schwach basisch gemacht. Das Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann luftgetrocknet. Die erhaltenen Kristalle wurden in N,N-Dimethylformamid (2 ml) suspendiert, dann wurde 2-Fluorphenylisocyanat (31,0 μl, 282 μmol) hinzugesetzt, und die Mischung wurde 20 Minuten lang bei 60°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen, luftgetrocknet und dann mit Diisopropylether gewaschen. Die auf diese Weise erhaltenen Kristalle wurden in Essigsäurekonzentrierter Chlorwasserstoffsäure (5:1, 2 ml) gelöst, was über Nacht statisch stehen gelassen wurde. Nachdem die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck konzentriert worden war, wurde kaltes Wasser dem Rückstand hinzugesetzt, und die Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt und dann mit Wasser gewaschen. Nach der Lufttrocknung wurden diese mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet, wodurch man 59,9 mg der Titelverbindung als blassbraunes Pulver erhielt; Ausbeute: 33%.
    Schmp.: 300°C
    Anal. berechnet für C20H14FN7O6·6/5H2O: C, 49,12; H,3,38; N, 20,05.
    Gefunden: C, 49,12; H, 3,23; N, 19,80.
  • (Beispiel 119)
  • 7-(4-(((4-Carboxyphenyl)aminocarbonylamino)methyl)imidazolyl)-3,4-dihydro-6-nitro-3-oxochinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 00780001
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 117 (243 mg, 504 μmol) in Methanol (7 ml) wurde eine wässrige Lösung (7 ml) von Kaliumcarbonat (960 mg, 6,95 mmol) gegeben, und nachdem diese über Nacht statisch stehen gelassen worden war, wurde die Mischung unter reduziertem Druck konzentriert. Eiswasser wurde dem Rückstand hinzugesetzt, nachdem sie mit 1N-Chlorwasserstoffsäure schwach sauer gemacht worden war (pH-Wert: 4), wurde die Lösung mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat schwach basisch gemacht (pH-Wert: 8), welche unter reduziertem Druck konzentriert wurde. Die erhaltenen Kristalle wurden in N,N-Dimethylformamiid (2 ml) suspendiert, dann wurde Ethyl-4-isocyanatobenzoat (145 mg, 758 μmol) hinzugesetzt, und die Mischung wurde 4 Stunden bei 60°C gerührt. Ethyl-4-isocyanatobenzoat (55,1 mg, 288 μmol wurde weiter der Mischung hinzugesetzt, und die Mischung wurde 5 Stunden bei 80°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann luftgetrocknet. Die auf diese Weise erhaltenen Kristalle wurden in Essigsäure-konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (5:1, 6 ml) gelöst, und die Mischung wurde 8 Stunden bei 30°C gerührt. Dann wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (1 ml) zusätzlich hinzugesetzt, und die Mischung wurde 3 Stunden bei 40°C gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck konzentriert worden war, wurde eine Lösung von Lithiumhydroxidmonohydrat (105 mg, 2,50 mmol) in Methanol-Wasser (1:1, 10 ml) dem Rückstand hinzugesetzt, wonach 2 Stunden bei 50°C gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck auf etwa die Hälfte des Volumens konzentriert und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit 1N-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 3 gebracht, und das Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach der Lufttrocknung wurden diese mit Ethanol und mit Methanol gewaschen und getrocknet, wodurch man 31,0 mg der Titelverbindung als hellbraunes Pulver erhielt; Ausbeute: 12%.
    Schmp.: 300°C (Zersetzung).
    Anal. berechnet für C21H15N7O8HCl·4/5H2O: C, 46,33; H, 3,07; N, 18,01.
    Gefunden: C, 46,53; H, 3,25; N, 17,84.
  • (Beispiel 120)
  • Ethyl-3-ethoxy-7-(3-(hydroxymethyl)-4-pyridon-1-yl)-6-nitrochinoxalin-2-carboxylat
    Figure 00790001
  • Zu einer Lösung von 4-Chlor-3-(hydroxymethyl)pyridin (2,33 g, 16,2 mmol) in Wasser (25 ml) wurde Natriumhydroxid (5,20 g, 130 mmol) gegeben, und die Mischung wurde 24 Stunden am Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen wurde die Reaktionsmischung mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und unter reduziertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde in N,N-Dimethylformamid (20 ml) gelöst, dann wurde Ethyl-3-ethoxy-7-fluor-6-nitrochinoxalin-2-carboxylat (500 mg, 1,62 mmol) hinzugesetzt, und die Mischung wurde 4 Stunden lang bei 110°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen, welche dann mit Ethylacetat extrahiert wurde. Nach der Trocknung über wasserfreiem Natriumsulfat wurde Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mit Hilfe der Silicagel-Säulenchromatographie [Ethylacetat] gereinigt, wodurch man 410 mg der Titelverbindung als gelbes Pulver erhielt; Ausbeute: 61%.
    1H-NMR(CDCl3,δ): 1,47 (3H,t, J=7,1 Hz), 1,54 (3H, t, J=7,1 Hz), 4,56 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,59 (2H, s), 4,68 (2H,q, J=7,2 Hz), 6,52 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,41 (1H, dd, J=7,3, 2,4 Hz), 7,45 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,20 (1H, s), 8,57 (1H, s).
  • (Beispiel 121)
  • 3,4-Dihydro-6-nitro-3-oxo-7-(3-((N-phenylcarbamoyloxy)methyl)-4-pyridon-1-yl)chinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 00790002
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 120 (100 mg, 241 μmol) in Methylenchlorid (1 ml) wurde Phenylisocyanat (39,4 μl, 362 μmol) hinzugesetzt, und die Mischung wurde 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hexan-Methylenchlorid (1:1, 3 ml) wurde der Reaktionsmischung hinzugesetzt, und das Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt, gefolgt von einer Lufttrocknung. Dieses wurden in Essigsäure (3 ml) gelöst, konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (0,6 ml) wurde hinzugesetzt, und die Mischung wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde der Reaktionsmischung hinzugegeben, und das Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt, dann luftgetrocknet, wodurch man 61,8 mg der Titelverbindung als gelbes Pulver erhielt; Ausbeute: 51%.
    Schmp.: 230–232°C (Zersetzung).
    Anal. berechnet für C22H15N5O8·3/2H2O: C, 52,39; H, 3,60; N, 13,88.
    Gefunden: C, 52,70; H, 3,41; N, 13,81.
    HR-FAB–: 476,0837 (–0,6 mmu).
  • (Beispiele 122 bis 124)
  • Durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 121 wurden die in der nachfolgenden Tabelle 7 aufgelisteten Verbindungen erhalten.
  • Figure 00800001
  • (Beispiel 122)
    • Schmp.: 195–197°C (Zersetzung).
    • Anal. berechnet für C22H14N5O8·3/2H2O: C, 45,30; H, 2,94; N, 12,01.
    • Gefunden: C, 45,20; H, 2,63; N, 12,17.
    • HR-FAB–: 553,9958 (+1,1 mmu).
  • (Beispiel 123)
    • Schmp.: 199–201 °C (Zersetzung).
    • Anal. berechnet für C22H14BrN5O8·H2O: C, 46,01; H, 2,81; N,12,19.
    • Gefunden: C, 45,62; H, 2,59; N, 12,12.
    • HR-FAB–: 553,9988 (+4,1 mmu).
  • (Beispiel 124)
    • Schmp.: 230–232°C (Zersetzung).
    • HR-FAB–: 553,9958 (+0,1 mmu).
  • (Beispiel 125)
  • 7-(3-((N-(3-Carboxyphenyl)carbamoyloxy)methyl)-4-pyridon-1-yl)-3,4-dihydro-6-nitro-3-oxochinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 00810001
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 120 (500 mg, 1,21 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde Ethyl-3-isocyanotobenzoat (302 μl, 1,82 mmol) gegeben, und die Mischung wurde 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hexan-Methylenchlorid (1:1, 5 ml) wurde der Reaktionsmischung hinzugesetzt, und das Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt, gefolgt von einer Lufttrocknung. Dieses wurden in Essigsäure (15 ml) gelöst, konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (3 ml) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, Wasser wurde hinzugegeben, und das Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt. Dann wurden diese mit Ethylacetat gewaschen und luftgetrocknet. Diese wurden in wässriger 1N-Lösung von Lithiumhydroxid (15 ml) gelöst, und die Lösung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die unlöslichen Stoffe wurden abfiltriert, und dann wurde die Lösung mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure sauer gemacht. Das Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann luftgetrocknet, wodurch man 257 mg der Titelverbindung als gelbes Pulver erhielt; Ausbeute: 38%.
    Schmp.: 250–252°C (Zersetzung).
    Anal. berechnet für C23H15N5O10·5/2H2O: C, 48,86; H, 3,56; N, 12,39. Gefunden: C, 48,58; N, 3,29; N, 12,34.
    HR-FAB–: 520,0735 (–0,6 mmu).
  • (Beispiel 126)
  • Ethyl-7-(3-amino-4-pyridon-1-yl)-3-ethoxy-6-nitrochinoxalin-2-carboxylat
    Figure 00810002
  • Eine Lösung von Ethyl-3-ethoxy-7-fluor-6-nitrochinoxalin-2-carboxylat (3,99 g, 12,9 mmol) und 3-Amino-4-pyridon (7,10 g, 65,5 mmol) in N,N-Dimethylformamid (150 ml) wurde 8 Stunden bei 100°C gerührt. Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der erhaltene Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst. Dann wurde die Lösung mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mit Hilfe der Silicagel-Säulenchromatographie [Ethylace tat] gereinigt, wodurch man 2,50 g der Titelverbindung als braunes Pulver erhielt; Ausbeute: 49%.
    1H-NMR(CDCl3,δ):1,47 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,53 (3H, t, J=7,1 Hz), 4,55 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,67 (2H, q, J=7,2 Hz),6,47 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,03 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,24 (1H, dd, J=7,3; 2,4 Hz), 8,19 (1H, s), 8,49 (1H, s).
  • (Beispiel 127)
  • Ethyl-7-(3-((4-bromphenyl)aminocarbonylamino)-4-pyridon-1-yl)-3-ethoxy-6-nitrochinoxalin-2-carboxylat
    Figure 00820001
  • Eine Lösung der Verbindung in Beispiel 126 (69,9 mg, 175 μmol) und 4-Bromphenylisocyanat (34,7 mg, 175 μmol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt, mit Hexan-Methylenchlorid (1:1) gewaschen und dann luftgetrocknet, wodurch man 83,0 mg der Titelverbindung als gelbes Pulver erhielt; Ausbeute: 79%.
    1H-NMR(CDCl3,δ): 1,37 (3H, t, J=6,8 Hz), 1,44 (3H, t, J=6,8 Hz), 4,48 (2H, q, J=6,8 Hz), 4,63 (2H, q, J=6,8 Hz), 6,41 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,38 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,43 (2H, d, J=9,3 Hz), 7,95 (1H, dd, J=7,8; 2,4 Hz),8,66 (2H, s), 8,67 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,71 (1H, s), 9,76 (1H, s).
  • (Beispiel 128)
  • 7-(3-((4-Bromphenyl)aminocarbonylamino)-4-pyridon-1-yl)-3,4-dihydro-6-nitro-3-nitrochinoxalin-2-carboxylat
    Figure 00820002
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 126 (83,0 mg, 139 μmol) in Essigsäure (3 ml) wurde konzentrierte Chorwasserstoffsäure (0,6 ml) gegeben, und die Mischung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (30 ml) gegossen, und das Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser und Chloroform der Reihe nach gewaschen und dann luftgetrocknet, wodurch man 72,9 mg der Titelverbindung als gelbes Pulver erhielt; Ausbeute: 91 %.
    Schmp.: 252–254°C (Zersetzung).
    Anal. berechnet für C21H13N6O7·2H2O: C, 43,69; H, 2,97; N, 14,55.
    Gefunden: C, 43,90; H, 2,59; N, 14,53.
    HR-FAB+: 541,0070 (–3,8 mmu).
  • (Beispiel 129)
  • 3,4-Dihydro-6-nitro-3-oxo-7-(3-(phenylaminocarbonylamino)-4-pyridon-1-yl)chinoxalin2-carbonsäure
    Figure 00830001
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 126 (100 mg, 250 μmol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde Phenylisocyanat (40,8 μl, 375 μmol) gegeben, und die Mischung wurde 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hexan-Methylenchlorid (1:1, 3 ml) wurde der Reaktionsmischung hinzugesetzt, und das Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt. Dieses wurde mit Hexan-Methylenchlorid (1:1) gewaschen und dann luftgetrocknet. Dieses wurde in Essigsäure (3 ml) gelöst, dann wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (0,6 ml) hinzugesetzt, und die Mischung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (30 ml) gegossen, und das Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt. Dieses wurde mit Wasser und Chloroform der Reihe nach gewaschen und luftgetrocknet, wodurch man 63,5 mg der Titelverbindung als gelblich-braunes Pulver erhielt; Ausbeute: 54%.
    Schmp.: 282–284°C (Zersetzung).
    Anal. berechnet für C21H14N6O7·1/2H2O: C, 53,51; H, 3,21; N, 17,83.
    Gefunden: C, 53,72; H, 3,59; N, 18,00.
    HR-GAB+: 463,1020 (+1,8 mmu).
  • (Beispiele 130 bis 135)
  • Durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 129 wurden die in der nachfolgenden Tabelle 8 aufgelisteten Verbindungen erhalten.
  • Figure 00840001
  • (Beispiel 130)
    • Schmp.: 220–222°C (Zersetzung).
    • Anal. berechnet für C22H16N6O7·H2O: C, 53,44; H, 3,67; N, 17,00.
    • Gefunden: C, 53,60; H, 3,59; N, 17,02.
    • HR-FAB+: 477,1170 (+1,1 mmu).
  • (Beispiel 131)
    • Schmp.: 298–300°C (Zersetzung).
    • Anal. berechnet für C21H13BrN6O7·2H2O: C, 45,10; H, 2,70; N, 15,03.
    • Gefunden: C, 45,31; H, 2,48; N, 14,77.
    • HR-FAB+: 541,0086 (–2,1 mmu).
  • (Beispiel 132)
    • Schmp.: 263–265°C (Zersetzung).
    • Anal. berechnet für C21H13BrN6O7·1/2H2O: C, 45,84; H, 2,56; N, 15,27.
    • Gefunden: C, 45,69; H, 2,65; N, 15,09.
    • HR-FAB+: 541,0096 (–1,1 mmu).
  • (Beispiel 133)
    • Schmp.: 300°C (Zersetzung).
    • HR-FAB+: 481,0926 (+1,8 mmu).
  • (Beispiel 134)
    • Schmp.: 280-282°C (Zersetzung).
    • HR-FAB+: 477,1150 (–0,9 mmu).
  • (Beispiel 135)
    • Schmp.: > 300°C (Zersetzung).
    • Anal. berechnet für C22H13N6O8·3/2H2O: C, 50,87; H, 3,69; N, 16,18.
    • Gefunden: C, 50,55; H, 3,49; N, 16,08.
    • HR-FAB+: 493,1119 (+1,1 mmu).
  • (Beispiel 136)
  • 7-(3-((4-Brombenzyl)carbonylamino)-4-pyridon-1-yl)-3,4-dihydro-6-nitro-3-oxochinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 00850001
  • Eine Lösung der Verbindung in Beispiel 126 (100 mg, 250 μmol), 4-Bromphenylessigsäure (53,8 mg, 250 μmol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodümidhydrochlorid (71,9 mg, 375 μmol) in Methylenchlorid (3 ml) wurde 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Methylenchlorid (50 ml) wurde der Reaktionsmischung hinzugesetzt, welche mit Wasser gewaschen wurde. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in Essigsäure (3 ml) gelöst, konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (0,6 ml) wurde hinzugesetzt, und die Mischung wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (30 ml) gegossen, und das Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt. Dieses wurde mit Wasser und Chloroform der Reihe nach gewaschen und dann luftgetrocknet, wodurch man 14,1 mg der Titelverbindung als gelbes Pulver erhielt; Ausbeute: 10%.
    Schmp.: 240–242°C (Zersetzung).
    Anal. berechnet für C22H14BrN5O7·H2O: C, 47,33; H, 2,89; N, 12,54.
    Gefunden: C, 46,98; H, 3,19; N, 12,24.
    HR-FAB+: 540,0171 (+1,6 mmu).
  • (Beispiel 137)
  • 7-(3-((4-Bromphenyl)carbonylamino)-4-pyridon-1-yl)-3,4-dihydro-6-nitro-3-oxchinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 00850002
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 126 (100 mg, 250 μmol) und Triethylamin (52,3 μl, 375 μmol) in Methylenchlorid (3 ml) wurde tropfenweise eine Lösung aus 4-Brombenzoylchlorid (65,8 mg, 300 μmol) in Methylenchlorid (1 ml) bei 0°C hinzugesetzt, und die Mischung wurde 6 Stunden Lang bei Raumtemperatur gerührt. Hexan Methylenchlorid (1:1, 3 ml) wurde der Reaktionsmischung hinzugesetzt, und das Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt. Diese wurden mit Hexan-Methylenchlorid (1:1) gewaschen und dann luftgetrocknet. Diese wurden in Essigsäure (3 ml) gelöst, dann wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (0,6 ml) hinzugesetzt, und die Mischung wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (30 ml) gegossen, und das Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt. Dieses wurde mit Wasser und Chloroform der Reihe nach gewaschen und dann luftgetrocknet, wodurch man 79,2 mg der Titelverbindung als gelbes Pulver erhielt; Ausbeute: 56%.
    Schmp.: 230–232°C (Zersetzung).
    HR-FAB+: 526,0009 (+1,1 mmu)
  • (Beispiel 138)
  • 3,4-Dihzdro-7-morpholino-6-nitro-3-oxochinoxalin-2-carbonsäuremorpholinamid
    Figure 00860001
  • Zu der Verbindung in Beispiel 2 (195 mg, 694 μmol) wurde Morpholin (2 ml) gegeben, und die Mischung wurde 5 Stunden bei 150°C in einem verschlossenen Röhrchen gerührt.
  • Nach dem Kühlen wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegossen, und der pH-Wert wurde auf 4 unter Verwendung von Essigsäure gebracht. Das Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann luftgetrocknet, wodurch man 137 mg der Titelverbindung als dunkelrotes Pulver erhielt; Ausbeute: 51%.
    Schmp.: 298–299°C.
    Anal. berechnet für C17H14N5O6: C, 52,44; H, 4,92; N, 17,99.
    Gefunden: C, 52,41; H, 4,81; N, 17,72.
  • (Beispiel 139) (Referenz)
  • Ethyl-3-ethoxy-7-fluor-6-nitrochinoxalin-2-carboxlat
    Figure 00860002
  • Unter Verwendung der Verbindung in Beispiel 2 (27,4 g, 97,4 mmol) und dem gleichen Verfahren wie im Beispiel 9 folgend, wurden 20,5 g der Titelverbindung als blassgelbes Pulver erhalten; Ausbeute: 68%.
    1H-NMR(DMSO-d6,δ): 1,36 (3H, t, J=6,8 Hz), 1,41 (3H, t, J=7,3 Hz), 4,47 (2H, q, J=6,8 Hz), 4,57 (2H, q, J=7,3 Hz), 8,33 (1H, d, J=11,7 Hz), 8,63 (1H, d, J=7,8 Hz).
  • (Beispiel 140)
  • Ethyl-3-ethoxy-7-(3-fluor-4-pyridon-1-yl)-6-nitrochinoxalin-2-carboxylat
    Figure 00870001
  • Unter Verwendung der Verbindung in Beispiel 139 (1,00 g, 3,23 mmol) und 3-Fluor-4-pyridon (1,83 g, 16,2 mmol) und dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 32 folgend, wurden 930 mg der Titelverbindung als gelbes amorphes Material erhalten; Ausbeute: 72%.
    1H-NMR(DMSO-d6,δ): 1,46 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,54 (3H, t, J=7,1 Hz), 4,56 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,68 (2H, q, J=7,0 Hz), 6,68 (1H, t, J=8,1 Hz), 7,36 (1H, dd, J=7,6; 2,2 Hz), 7,55 (1H, dd, J=6,3; 2,4 Hz), 8,22 (1H, s), 8,60 (1H, s).
  • (Beispiel 141)
  • 3,4-Dihydro-7-(3-fluor-4-pyridon-1-yl)-6-nitro-3-oxochinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 00870002
  • Unter Verwendung der Verbindung in Beispiel 140 (120 mg, 323 μmol) und dem gleichen Verfahren folgend wie in Beispiel 54 wurden 100 mg der Titelverbindung als braunes Pulver erhalten; Ausbeute: 58%.
    Schmp.: 270–272°C (Zersetzung).
    HR-FAB+: 347,0412 (–1,6 mmu).
  • (Beispiel 142)
  • 7-(3-Amino-4-pyridon-1-yl)-3,4-dihydro-6-nitro-3-oxochinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 00870003
  • Zu der Verbindung in Beispiel 126 (100 mg, 250 mol) wurde 3N-Clilorwasserstoffsäure (5 ml) gegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, welche dann statisch über Nacht stehen gelassen wurde. Nach der Abdestillation des Lösungsmittels wurde Wasser hinzugesetzt, und das Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt.
  • Dieses wurde mit Wasser gewaschen und dann luftgetrocknet, wodurch man 74,0 mg der Titelverbindung als gelblich-braunes Pulver erhielt; Ausbeute: 58%.
    Schmp.: > 300°C.
    Anal. berechnet für C14H9N5O6·1,9H2O: C, 44,55; H, 3,42; N, 18,55.
    Gefunden: C, 44,17; H, 3,02; N, 18,28.
    HR-FAB–: 342,0484 (+0,9 mmu).
  • (Beispiel 143)
  • Ethyl-3-ethoxy-7-(4-methylimidazolyl)-6-nitrochinoxalin-2-carboxylat
    Figure 00880001
  • Unter Verwendung der Verbindung in Beispiel 139 (500 mg, 1,62 mmol) und 4-Methylimidazol (665 mg, 8,10 mmol) und das gleiche Verfahren wie in Beispiel 32 nachvollziehend, wurden 280 mg der Titelverbindung als gelblich-braunes amorphes Material erhalten; Ausbeute: 47%.
    1H-NMR(CDCl3,δ): 1,47 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,52 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,31 (3H, s), 4,55 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,66 (2H, q, J=7,0 Hz), 6,83 (1H, s), 7,60 (1H, d, J=1,5 Hz), 8,12 (1H, s), 8,38 (1H, s).
  • (Beispiel 144)
  • 3,4-Dihydro-7-(4-methylimidazolyl)-6-nitro-3-oxochinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 00880002
  • Unter Verwendung der Verbindung in Beispiel 143 (120 mg, 323 μmol) und das gleiche Verfahren wie in Beispiel 54 nachvollziehend, wurden 70,0 mg der Titelverbindung als braunes Pulver erhalten; Ausbeute: 69%.
    Schmp.: 210–212°C (Zersetzung).
    HR-FAB+: 316,0688 (–1,6 mmu).
  • (Beispiele 145 bis 149)
  • Unter Verwendung der Verbindung in Beispiel 139 und das gleiche Verfahren wie in Beispiel 31 nachvollziehend, wurden in der nachfolgenden Tabelle 9 aufgelistete Verbindungen erhalten.
  • Figure 00890001
  • (Beispiel 145)
  • 1H-NMR(CDCl3,δ): 1,47 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,53 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,28 (3H, s), 4,55 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,67 (2H, q, J=7,3 Hz), 6,97 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,01 (1H, d, J=1,5 Hz), 8,12 (1H, s), 8,42 (1H, s).
  • (Beispiel 146)
  • 1H-NMR(CDCl3,δ): 1,25 (6H, d, J=6,8 Hz), 1,47 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,53 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,71–2,79 (1H, m), 4,55 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,67 (2H, q, J=7,3 Hz), 6,92 (1H, d, J=1,0 Hz), 7,14 (1H, d, J=1,5 Hz), 8,13 (1H, s), 8,48 (1H, s).
  • (Beispiel 147)
  • 1H-NMR(CDCl3,δ): 1,47 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,53 (3H, t, J=7,3 z), 2,24 (6H, s), 4,23 (3H, s), 4,56 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,66 (2H, q, J=7,3 Hz), 6,66 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,44 (1H, s).
  • (Beispiel 148)
  • 1H-NMR(CDCl3,δ): 1,47 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,53 (3H, t, J=7,3 Hz), 4,55 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,67 (2H, q, J=7,3 Hz), 7,30 (1H, m), 7,40–7,44 (3H, m), 7,76 (1H, t, J=1,0 Hz), 7,82 (1H, s), 7,84 (1H, d, J=1,5 Hz), 8,21 (1H, s), 8,45 (1H, s).
  • (Beispiel 149)
  • 1H-NMR(CDCl3,δ):1,47 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,55 (3H, t, J=7,3 Hz), 4,56 (2H, g, J=7,3 Hz), 4,70 (2H, q, J=7,3 Hz), 7,18 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,30–7,39 (2H, m), 7,91 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,08 (1H, s), 8,28 (1H, s), 8,58 (1H, s).
  • (Beispiel 150)
  • Ethyl-7-(4-ethoxycarbonylpiperidin-1-yl)methyl-3-methoxy-6-nitrochinoxalin-2-carboxylat
    Figure 00900001
  • Unter Verwendung in Beispiel 10 (1,05 g, 3,61 mmol) und das gleiche Verfahren wie in _ Beispiel 33 nachvollziehend, wurden 917 mg der Titelverbindung als gelblich-braunes amorphes Material erhalten; Ausbeute: 57%.
    1H-NMR(CDCl3,δ): 1,25 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,47 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,70–1,76 (2H, m), 1,82–1,85 (2H, m), 2,12–2,17 (2H, m), 2,24–2,30 (1H, m), 2,76–2,78 (2H, m), 3,87 (2H, s), 4,12 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,17 (3H, s), 4,54 (2H, q, J=7,3 Hz), 8,20 (1H, s), 8,26 (1H, s).
  • (Beispiel 151)
  • 3,4-Dihydro-7-(2-methylimidazolyl)-6-nitro-3-oxochinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 00900002
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 145 (218 mg, 587 μmol) in Essigsäure (10 ml) wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (700 μl) hinzugesetzt, und die Mischung wurde 23 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde Wasser hinzugesetzt, und das Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt, gefolgt von einer Lufttrocknung, wodurch man 97,4 mg der Titelverbindung als braunes Pulver erhielt; Ausbeute: 53%.
    Schmp.: 268–271 °C (Zersetzung).
    HR-FAB–: 314,0514 (–1,2 mmu).
  • (Beispiele 152 bis 154)
  • Durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 151 wurden in der nachfolgenden Tabelle 10 aufgelistete Verbindungen erhalten.
  • Figure 00900003
  • (Beispiel 152)
    • Schmp.: 243–245°C (Zersetzung).
    • HR-FAB–: 342,0837 (–0,1 mmu).
  • (Beispiel 153)
    • Schmp.: 229–231 °C (Zersetzung).
    • Anal. berechnet für C16H9N5O5·HCl: C, 49,56; H, 2,60; N, 18,06.
    • Gefunden: C, 49,68; H, 2,77; N, 18,16.
    • HR-FAB–: 350,0545 (+1,9 mmu).
  • (Beispiel 154)
    • Schmp.: 254–256°C (Zersetzung).
    • Anal. berechnet für C16H16N4O7·HCl·1/10H2O: C 46,35; H, 4,18; N, 13,51.
    • Gefunden: C, 46,36; H, 4,21; N, 13,72.
    • HR-FAB–: 375,0954 (+1,4 mmu).
  • (Beispiel 155)
  • Ethyl-3-ethoxy-7-(4-methoxybenzyl)amino-6-nitrochinoxalin-2-carboxylat
    Figure 00910001
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 139 (2,00 g, 6,47 mmol) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurde 4-Methoxybenzylamin (1,06 g, 7,76 mmol) und sukzessive Triethylamin (785 mg, 7,76 mmol) gegeben, und die Mischung wurde 24 Stunden am Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen wurde Ethylacetat hinzugesetzt, und die Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen. Nachdem die organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet worden war, wurde der erhaltene Rückstand, der durch Abdestillieren des Lösungsmittels erhalten worden war, mit Hilfe der Silicagel-Säulenchromatographie [Methylenchlorid Methylenchlorid-Methanol (50:1)] gereinigt, wodurch 2,09 g der Titelverbindung als violettes Pulver erhielt; Ausbeute: 76%.
    1H-NMR (DMSO-d6,δ): 1,32 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,3 Hz), 3,72 (3H, s), 4,41 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,47 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,58 (2H, d, J=6,3 Hz), 6,91 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,22 (1H, s), 7,37 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,08 (1H, t, J=6,3 Hz), 8,49 (1H, s).
  • (Beispiel 156)
  • Ethyl-7-amino-3-ethoxy-6-nitrochinoxalin-2-carboxylat
    Figure 00920001
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 155 (2,09 g, 4,90 mmol) in Anisol (5 ml) wurde Trifluoressigsäure (5 ml) gegeben, und die Mischung wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Rückstand, der durch Konzentrieren der Reaktionsmischung erhalten worden war, wurde mit Hilfe der Silicagel-Säulenchromatographie [Methylenchlorid] gereinigt, wodurch man 1,20 g der Titelverbindung als violettes Pulver erhielt; Ausbeute: 80%.
    1H-NMR (DMSO-d6,δ): 1,35 (3H, t, J=6,8 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,3 Hz), 4,43 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,47 (2H, q, J=6,8 Hz), 7,12 (2H, s), 7,49 (1H, s), 8,41 (1H, s).
  • (Beispiel 157)
  • 7-Amino-3,4-dihydro-6-nitro-3-oxochinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 00920002
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 156 (200 mg, 653 μmol) in Ethanol (10 ml) wurde wässrige 1N-Lösung von Kaliumhydroxid (1,96 ml, 1,96 mmol) und Wasser (2 ml) gegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten lang am Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen wurde der pH-Wert auf 4 unter Verwendung von 10%iger Chlorwasserstoffsäure gebracht, und Kochsalzlösung wurde hinzugesetzt, welches mit Chloroform extrahiert wurde. Nachdem die organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet worden war, wurde Lösungsmittel abdestilliert, wodurch man 159 mg an rötlich-braunem Pulver erhielt. Dieses wurde in Ethanol (10 ml) gelöst, dann wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (2 ml) hinzugesetzt, und die Mischung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Lösungsmittel wurde abdestilliert, der Rückstand wurde mit Wasser und Diisopropylether der Reihe nach gewaschen und dann luftgetrocknet, wodurch man 156 mg der Titelverbindung als braunes Pulver erhielt; Ausbeute: 95%.
    Schmp.: 300°C.
    HR-MS: 250,0311 (–2,7 mmu).
  • (Beispiel 158)
  • 3,4-Dihydro-6-nitro-3-oxo-7-(pyrrol-1-yl)chinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 00920003
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 157 (50,0 mg, 200 μmol) in Essigsäure (5 ml) wurde 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran (31,7 mg, 240 μmol) gegeben, und die Mischung wurde 4 Stunden bei 80°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, und dann wurde der Rückstand mit Wasser und Diisopropylether der Reihe nach gewaschen, wodurch man 28,0 mg der Titelverbindung als braunes Pulver erhielt; Ausbeute: 47%.
    Schmp.: > 300°C
    HR-MS: 300,0502 (+0,7 mmu).
  • (Beispiel 159)
  • Ethyl-3-methoxy-7-morpholin-1-yl)methyl-6-nitrochinoxalin-2-carboxylat
    Figure 00930001
  • Unter Verwendung der Verbindung in Beispiel 10 (792 mg, 2,72 mmol) und das gleiche Verfahren wie in Beispiel 33 nachvollziehend, wurden 488 mg der Titelverbindung als ein braunes Öl erhalten; Ausbeute: 48%.
    1H-NMR (DMSO-d6,δ): 1,47 (3H, t, J=6,9 Hz), 2,44–2,47 (2H, m), 3,64–3,66 (2H, m), 3,90 (2H, s), 4,17 (3H, s), 4,54 (2H, q, J=6,9 Hz), 8,19 (1H, s), 8,27 (1H, s).
  • (Beispiel 160)
  • 3,4-Dihydro-7-(Morpholin-1-yl)methyl-6-nitro-3-oxochinoxalin-2-carbonsäurehydrochlorid
    Figure 00930002
  • Unter Verwendung der Verbindung in Beispiel 159 (487 mg, 1,29 mmol) und das gleiche Verfahren wie in Beispiel 151 nachvollziehend, wurden 125 mg der Titelverbindung als braunes Pulver erhalten; Ausbeute: 26%.
    Schmp.: 209–211 °C (Zersetzung).
    Anal. berechnet für C14H14N4O6·HCl: C, 45,36; H, 4,08; N, 15,11.
    Gefunden: C, 45,31; H, 4,35; N, 15,15.
    HR-FAB+: 335,1004 (+1,2 mmu).
  • (Beispiel 161) (Referenz)
  • Ethyl-3,4-dihydro-7-fluor-4-methyl-6-nitro-3-oxochinoxalin-2-carboxylat
    Figure 00930003
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 2 (345 mg, 1,23 mmol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde eine 50%ige Dispersion von Natriumhydrid in Öl (61,3 mg, 1,54 mmol) gegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann, nachdem Methyliodid hinzugegeben worden war (95,5 ml, 1,54 mmol), wurde die Mischung weitere 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen, welche mit Ethylacetat extrahiert wurde. Nachdem die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet worden war, wurde Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mit Hilfe von Silicagel-Säulenchromatographie [Hexan-Ethylacetat = 5:2] gereinigt, wodurch man 272 mg der Titelverbindung als blassgelbes Pulver erhielt; Ausbeute: 75%.
    1H-NMR (DMSO-d6,δ): 1,45 (3H, t, J=7,3 Hz), 3,77 (3H, s), 4,53 (2H, q, J=7,3 Hz), 7,87 (1H, d, J=10,3 Hz), 8,04 (1H, d, J=6,3 Hz).
  • (Beispie 162) (Referenz)
  • 3,4-Dihydro-7-fluor-4-methyl-6-nitro-3-oxochinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 00940001
  • Unter Verwendung der Verbindung in Beispiel 161 (207 mg, 701 μmol) und das gleiche Verfahren wie in Beispiel 62 nachvollziehend, wurden 78,4 mg der Titelverbindung als grünlich-braunes Pulver erhalten; Ausbeute: 41 %.
    Schmp.: 173–175°C.
    Anal. berechnet für C10H6FN3O5·1/5H2O: C, 44,36; H, 2,38; N, 15,52.
    Gefunden: C, 44,33; H, 2,25; N, 15,79.
    HR-FAB+: 268,0366 (–0,4 mmu).
  • (Beispiel 163) (Referenz)
  • 3,4-Dihydro-6-nitro-3-oxo-7-trifluormethylchinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 00940002
  • Zu einer Lösung von Ethyl-3,4-dihydro-6-nitro-3-oxo-7-trifluormethylchinoxalin-2-carboxylat (120 mg, 362 μmol) in Ethanol (5 ml) wurde eine wässrige 1N-Lösung von Kaliumhydroxid (724 μl, 724 μmol) gegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde am Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen wurde Wasser hinzugesetzt, und der pH-Wert wurde auf 2 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gebracht. Das Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann luftgetrocknet, wodurch man 102 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver erhielt; Ausbeute: 88%.
    Schmp.: 213–215°C (Zersetzung).
    Anal. berechnet für C10H4F3N3O5·H2O: C, 37,40; H, 1,88; N, 13,08.
    Gefunden: C, 37,71; H, 1,94; N, 13,01.
    HR-MS: 303,0113 (+1,0 mmu).
  • (Beispiel 164)
  • 7-Amino-3,4-dihydro-3-oxo-6-trifluormethylchinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 00950001
  • Zu einer Lösung von Ethyl-7-amino-3,4-dihydro-3-oxo-6-trifluormethylchinoxalin-2-carboxylat (55,9 mg, 186 μmol) in Ethanol (2 ml) wurde eine wässrige 1N-Lösung von Kaliumhydroxid (446 μl, 446 μmol) gegeben, und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang am Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wurde Wasser hinzugesetzt und wurde der pH-Wert auf 2 mit 4N-Chlorwasserstoffsäure gebracht. Lösungsmittel wurde erneut abdestilliert, und eine kleine Menge an Wasser wurde hinzugegeben. Die Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann luftgetrocknet, wodurch man 24,2 mg der Titelverbindung als dunkelrotes Pulver erhielt; Ausbeute: 45%.
    Schmp.: 218–220°C (Zersetzung).
    Anal. berechnet für C10H6F3N3O3·H2O: C, 41,24; H, 2,77; N, 14,43.
    Gefunden: C, 40,96; H, 2,70; N,14,26.
    HR-MS: 273,0337 (–2,4 mmu).
  • (Beispiel 165)
  • 3,4-Dihydro-3-oxo-7-(pyrrol-1-yl)-6-trifluormethylchinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 00950002
  • Zu einer Lösung von 3,4-Dihydro-3-oxo-7-(pyrrol-1-yl)-t-trifluormethylchinoxalin-2-carboxylat (67,0 mg, 191 μmol) in Ethanol (2 ml) wurde eine wässrige 1N-Lösung von Kaliumhydroxid (382 μl, 382 μmol) hinzugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde am Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen wurde der durch Abdestillation des Lösungsmittels erhaltene Rückstand in Wasser gelöst, und der pH-Wert wurde mit 4N-Chlorwasserstoffsäure auf 2 gebracht. Dieser wurde mit Ethylacetat extrahiert, und nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Kleine Mengen an Wasser wurden dem erhaltenen Rückstand hinzugesetzt. Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann luftgetrocknet, wodurch man 52,9 mg der Titelverbindung als gelblich-braunes Pulver erhielt; Ausbeute: 86%.
    Schmp.: 136–138°C (Zersetzung).
    H-FAB–: 322,0424 (–1,6 mmu).
  • (Beispiel 166)
  • Ethyl-3,4-dihydro-7-imidazolyl-3-oxo-6-trifluormethylchinoxalin-2-carboxylat
    Figure 00960001
  • Zu einer Lösung von 5-Imidazolyl-4-trifluormethyl-1,2-phenylendiamin (303 mg, 1,25 mmol) in Ethanol (50 ml) wurde Diethylketomalonat (210 μl, 1,38 mmol) bei Raumtemperatur gegeben, und die Mischung wurde 6 Stunden bei Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wurde auf etwa die Hälfte an Volumen unter reduziertem Druck konzentriert, dann wurde das Präzipitat durch Filtration gesammelt und mit kaltem Ethanol gewaschen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, kleine Mengen an gemischter Lösung aus Ethylacetat-Diisopropylether wurden dem erhaltenen Rückstand hinzugesetzt, und das Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt, wodurch man 148 mg der Titelverbindung als blassgelbliches braunes Pulver erhielt; Ausbeute: 34%.
    1H-NMR(CDCl3,δ): 1,34 (3H, t, J=7,4 Hz), 4,41 (2H, q, J=7,4 Hz), 7,14 (1H, s), 7,33 (1H, s), 7,49 (1H, s), 7,93 (2H, s), 8,39 (1H, s), 13,30 (1H, brs.).
  • (Beispiel 167)
  • Ethyl-3,4-dihydro-3-oxo-7-(4-pyridon-1-yl)-6-trifluormethylchinoxalin-2-carboxylat
    Figure 00960002
  • Zu einer Lösung von 4-(4-Pyridon-1-yl)-5-trifluormethyl-2-nitroanilin (210 mg, 701 μmol) in Ethanol (10 ml) wurde 10% Palladium-Kohlenstoff (40,0 mg) bei Raumtemperatur hinzugesetzt, und die katalytische Hydrierung wurde 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur unter Umgebungsdruck durchgeführt. Katalysator wurde unter Verwendung von Celite abfiltriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Nach der Auflösung davon in Ethanol (3 ml) wurde Diethylketomalonat (214 μl, 1,40 mmol) hinzugesetzt, und die Mischung wurde 5 Stunden am Rückfluss gehalten. Der Rückstand, der durch Konzentrieren der Reaktionsmischung erhalten worden war, wurde mit Hilfe von Silicagel-Säulenchromatographie [Methylenchlorid-Ethanol (50:1 6:1)] gereinigt, wodurch man 158 mg der Titelverbindung als blassgelbes Pulver erhielt; Ausbeute: 59%.
    1H-NMR(CDCl3,δ): 1,33 (3H, tm J=7,3 Hz), 4,41 (2H, q, J=7,3 Hz), 6,19 (2H, d, J=7,3 Hz), 7,72 (2H, d, J=7,3 Hz), 8,33 (1H, s), 13,32 (1H, brs.).
  • (Beispiel 168)
  • 3,4-Dihydro-7-imidazolyl-3-oxo-6-trifluormethylchinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 00970001
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 166 (141 mg, 400 μmol) in Essigsäure (5 ml) wurde 6N-Chlorwasserstoffsäure bei Raumtemperatur hinzugesetzt, und die Mischung wurde 3,5 Stunden bei 80°C gerührt. Ethylacetat wurde dem Rückstand, der durch Abdestillieren von Lösungsmittel unter reduziertem Druck erhalten worden war, hinzugesetzt. Dieses wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Eine kleine Menge an Wasser wurde dem erhaltenen Rückstand hinzugesetzt, was unter Eiskühlung 30 Minuten lang gerührt wurde. Das Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt und weiter aus Wasser umkristallisiert, wodurch man 48,7 mg der Titelverbindung als leicht rötlichbraunes Pulver erhielt; Ausbeute: 38%.
    Schmp.: 232–234°C (Zersetzung).
    Anal. berechnet für C13H7F3N4O3·2H2O: C, 43,34; H, 3,08; N, 15,55.
    Gefunden: C, 43,20; H, 2,70; N, 15,45.
    HR-FAB–: 323,0396 (+0,4 mmu).
  • (Beispiel 169)
  • 3,4-Dihydro-3-oxo-7-(4-pyridon-1-yl)-6-trifluormethylchinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 00970002
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 167 (100 mg, 264 μmol) in Ethanol (3 ml) wurde eine wässrige 1N-Lösung von Lithiumhydroxid (659 μl, 659 μmol) gegeben, und die Mischung wurde 1,5 Stunden bei 50°C gerührt. Nach dem Kühlen wurden die unlöslichen Stoffe abfiltriert, und der pH-Wert wurde auf 4 mit 3N-Chlorwasserstoffsäure gebracht. Das Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann luftgetrocknet, wodurch man 83,0 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver erhielt; Ausbeute: 90%.
    Schmp.: 300°C.
    Anal. berechnet für: C15H8F3N3O7: C, 51,29; H, 2,30; N, 11,96.
    Gefunden: C, 51,27; H, 2,46; N, 11,62.
  • (Beispiel 170) (Referenz)
  • Ethyl-6-(aminosulfonyl)-7-chlor-3,4-dihydro-3-oxochinoxalin-2-carboxylat
    Figure 00980001
  • Zu einer Lösung von 4-Amino-2-chlor-5-nitrobenzolsulfonamid (2,00 g, 7,95 mmol) in Methanol (40 ml) wurde 10%-Palladium-Kohlenstoff (400 mg) und sukzessive 10%ige Chlorwasserstoffsäure (6 ml) bei Raumtemperatur hinzugegeben, und eine katalytische Hydrierung wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur unter Umgebungsdruck durchgeführt. Der Katalysator wurde unter Verwendung von Celite abfiltriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Nach der Auflösung davon in Ethanol (16 ml), wurde Diethylketomalonat (1,21 ml, 7,95 mmol) hinzugesetzt, was 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt, mit Ethano gewaschen und dann mittels Silicagel-Säulenchromatographie [Hexan-Ethylacetat = 1:2] gereinigt, wodurch man 288 mg der Titelverbindung erhielt; Ausbeute: 11%.
    1H-NMR(CDCl3,δ): 1,32 (3H, t, J=6,9 Hz), 3,33 (3H, s), 4,39 (2H, q, J=7,4 Hz), 7,87 (1H, s), 8,01 (1H, s), 8,12 (1H, s).
  • (Beispiel 171) (Referenz)
  • 6-(Aminosulfonyl)-7-chlor-3,4-dihydro-3-oxochinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 00980002
  • Zu einer Suspension der Verbindung in Beispiel 170 (200 mg, 603 μmol) in Ethanol (6 ml) wurde wässrige 1N-Lösung von Kaliumhydroxid (1,21 ml, 1,21 mmol) gegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden am Rückfluss gehalten. Wasser wurde der Reaktionsmischung hinzugesetzt, der pH-Wert wurde auf 4 mit Essigsäure gebracht, und Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mittels synthetischem Adsorbens Sepabeads® SP850 [Wasser Wasser-Acetonitril (20:1 4:1)] gereinigt, wodurch man 58,5 mg der Titelverbindung als gelbes Pulver erhielt; Ausbeute: 32%.
    Schmp.: 213–214°C (Zersetzung).
    Anal. berechnet für C9H6ClNO3S·4/5H2O: C, 33,98; H, 2,41; N, 13,21.
    Gefunden: C, 34,15; H, 2,72; N, 12,96.
    HR-FAB–: 303,9837 (+4,2 mmu).
  • (Beispiel 172) (Referenz)
  • Ethyl-3-ethoxy-7-fluor-6-methansulfonylchinoxalin-2-carboxylat
    Figure 00990001
  • Zu einer Lösung von Ethyl-3-ethoxy-7-fluor-6-methylthiochinoxalin-2-carboxylat (450 mg, 1,45 mmol) in Chloroform (15 ml) wurde 3-Chlorperbenzoesäure (715 mg, 2,90 mmol) bei Raumtemperatur hinzugesetzt, und die Mischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Calciumhydroxid wurde der Reaktionslauge hinzugesetzt, und die Mischung wurde 10 Minuten gerührt. Dann wurden unlösliche Stoffe unter Verwendung von Celite abfiltriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie [Methylenchlorid] gereinigt, wodurch man 496 mg der Titelverbindung als farblose Feststoffe erhielt; quantitative Ausbeute.
    1H-NMR(CDCl3,δ): 1,47 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,50 (3H, t, J=6,9 Hz), 3,33 (3H, s), 4,54 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,61 (2H, q, J=6,9 Hz), 7,89 (1H, d, J=10,3 Hz), 8,52 (1H, d, J=6,9 Hz).
  • (Beispiel 173) (Referenz)
  • 3-Ethoxy-7-fluor-6-methansulfonylchinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 00990002
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 172 (262 mg, 765 μmol) in Ethanol (8 ml) wurde wässrige 1N-Lösung von Kaliumhydroxid (1,53 ml, 1,53 mmol) gegeben, und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang am Rückfluss gehalten. Wasser wurde der Reaktionsmischung hinzugesetzt, und der pH-Wert wurde auf 3 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gebracht, wonach dann mit Ethylacetat extrahiert wurde. Nachdem die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet worden war, wurde Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, wodurch man 199 mg der Titelverbindung als gelblich-braunes Pulver erhielt; Ausbeute: 83%.
    1H-NMR(CDCl3,δ): 1,56 (3H, t, J=6,9 Hz), 3,35 (3H, s), 4,70 (2H, q, J=6,9 Hz), 7,93 (1H, d, J=9,3 Hz), 8, 5 8 (1H, d, J=6,8 Hz).
  • (Beispiel 174) (Referenz)
  • 3,4-Dihydro-7-fluor-6-methansulfonyl-3-oxochinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 01000001
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 173 (149 mg, 474 μmol) in Essigsäure (3 ml) wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (1,5 ml) bei Raumtemperatur hinzugesetzt, und die Mischung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mit synthetischem Adsorbens Sepabeads® SP850 [Wasser Wasser-Acetonitril (20:1 4:1)] gereinigt, wodurch man 37,2 mg der Titelverbindung als gelbes Pulver erhielt; Ausbeute: 27%.
    Schmp.: 190–192°C.
    Anal. berechnet für C10H7FN2O5S·H2O: C, 39,48; H, 2,98; N, 9,21.
    Gefunden: C, 39,60; H, 2,62; N, 9,01.
    HR-GAB–: 286,0089 (+2,9 mmu).
  • (Beispiel 175) (Referenz)
  • -3,4-dihydro-3-oxo-6-trifluormethylchinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 01000002
  • Zu einer Lösung von Ethyl-7-Brom-3,4-dihydro-3-oxo-6-trifluormethylchinoxalin-2-carboxylat (120 mg, 329 μmol) in Ethanol (4 ml) wurde eine wässrige 1N-Lösung von Kaliumhydroxid (1,32 ml, 1,32 mmol) und Wasser (2 ml) gegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten am Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen mit Eis wurde der pH-Wert auf 4 mit 1,2N-Chlorwasserstoffsäure gebracht. Das Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann luftgetrocknet, wodurch man 91,0 mg der Titelverbindung als gelblich-braunes Pulver erhielt; Ausbeute: 82%.
    Schmp.: 210–212°C (Zersetzung).
    HR-MS: 335,9358 (+0,1 mmu).
  • (Beispiel 176)
  • 1-3,4-dihydro-7-3-formylpyrrol-1-yl)-3-oxo-6-trifluormethylchinoxalin-2-carboxylat
    Figure 01000003
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 73 (2,00 g, 5,25 mmol) in 1,4-Dioxan (100 ml) wurde 2,3-Dichlor-5,6-dicyanochinon (1,25 g, 5,50 mmol) hinzugesetzt, und die Mischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Präzipitat wurde abfiltriert, und der Rückstand; der durch Abdestillation von Lösungsmittel erhalten worden war, wurde mit Silicagel-Säulenchromatographie [Ethylacetat-Hexan = 2:1] gereinigt, wodurch man 1,88 g der Titelverbindung als gelbes Material erhielt; Ausbeute: 94%.
    1H-NMR(DMSO-d6,δ): 1,33 (3H, t, J=7,3 Hz), 4,41 (2H, q, J=7,3 Hz), 6,66 (1H, dd, J=3,4; 1,5 Hz), 7,13 (1H, s), 7,79 (1H, s), 7,88 (1H, s), 8,15 (1H, s), 9,79 (1H, s),13,28 (1H, s).
  • (Beispiel 177)
  • 3,4-Dihydro-7-(3-formylpyrrol-1-yl)-3-oxo-6-trifluorinethylchinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 01010001
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 176 (142 mg, 375 μmol) in Ethanol (7,5 ml) wurde eine wässrige 1N-Lösung von Kaliumhydroxid (825 μl, 825 μmol) gegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde am Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen wurde das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand wurde in einer kleinen Menge an Wasser gelöst, und dann wurde der pH-Wert auf 2 unter Verwendung von 4N-Chlorwasserstoffsäure gebracht. Das Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann luftgetrocknet, wodurch man 83,2 mg der Titelverbindung als gelblich-braunes Pulver erhielt; Ausbeute: 61 %.
    Schmp.: 158–160°C (Zersetzung).
    Anal. berechnet für C23H16F3N5O6·2/3H2O: C, 49,59; H, 2,59; N, 11,57.
    Gefunden: C, 49,43; H, 2,73; N, 11,34.
    HR-FAB+: 352,0536 (–0,9 mmu).
  • (Beispiel 178)
  • Ethyl-3,4-dihydro-7-(3-(((2-fluorphenyl)aminocarbonylamino)methyl)pyrrol-1-yl)-3-oxo-6-trifluromethylchinoxalin-2-carboxylat
    Figure 01010002
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 74 (180 mg, 430 μmol) in N,N-Dimethylformamid (4,3 ml) wurde Triethylamin (89,9 μl, 645 μmol) und 2-Fluorphenylisocyanat (57,9 μl, 516 μmol) bei Raumtemperatur gegeben, und die Mischung wurde 4 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (50 ml) gegossen, was mit Ethylacetat extrahiert wurde. Nach der Trocknung über wasserfreiem Natri- umsulfat wurde Lösungsmittel abdestilliert. Methylenchlorid wurde dem erhaltenen Rückstand hinzugesetzt. Das Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt, mit Methylenchlorid gewaschen und dann luftgetrocknet, wodurch man 111 mg einer Mischung der Titelverbindung und tetrahydrierter Verbindung davon (etwa 3:2) als gelbes Pulver erhielt. Nach der Auflösung dieser in 1,4-Dioxan (4 ml) wurde 2,3-Dichlor-5,6-Dicyanochinon (23,6 mg, 104 μmol: der Anwendungsanteil wurde in Abhängigkeit von dem Bildungsverhältnis variiert) hinzugesetzt, und die Mischung wurde 1 Stunde am Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen wurde das Präzipitat abfiltriert, und Lösungsmittel wurde abdestilliert. Methylenchlorid wurde dem erhaltenen Rückstand hinzugesetzt. Das Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt, mit Methylenchlorid gewaschen und dann luftgetrocknet, wodurch man 75,5 mg der Titelverbindung als gelblich-braunes Pulver erhielt; Ausbeute: 34%.
    1H-NMR(DMSO-d6,δ): 1,32 (3H, t, J=6,9 Hz), 4,19 (2H, d, J=5,4 Hz), 4,40 (2H, q, J=6,9 Hz), 6,24 (1H, t, J=2,0 Hz), 6,83 (1H, d, J=5,4 Hz), 6,89–6,94 (1H, m), 6,920 (1H, s), 6,924 (1H, s), 7,08 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,14–7,19 (1H, m), 7,75 (1H, s), 7,92 (1H, s), 8,14–8,19 (1H, m), 8,33 (1H, d, J=2,4 Hz), 13,22 (1H, s).
  • (Beispiel 179)
  • Ethyl-3,4-dihydro-7-(3-(((3-fluorphenyl)aminocarbonylamino)methyl)pyrrol-1-yl)-3-oxo-6-trifluormethylchinoxalin-2-carboxylat
    Figure 01020001
  • Unter Verwendung der Verbindung in Beispiel 74 (180 mg, 430 μmol) und 3-Fluorphenylisocyanat (58,9 μl, 516 μmol) und unter Nachvollziehen des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 178 wurden 95,9 mg der Titelverbindung als gelblich-braunes Pulver erhalten; Ausbeute: 43%.
    1H-NMR(DMSO-d6,δ): 1,32 (3H, t, J=6,8 Hz), 4,18 (2H,d, J=5,4 Hz), 4,40 (2H, q, J=6,8 Hz), 6,24 (1H, t, J=2,0 Hz), 6,41 (1H, d, J=5,4 Hz), 6,69 (1H,td, J=8,3; 2,5 Hz), 6,910 (1H, s), 6,914 (1H, s), 7,00–7,02 (1H, m), 7,23 (1H, dd, J=15,2; 8,3 Hz), 7,47 (1H, dt, J=12,7; 2,5 Hz), 7,75 (1H, s), 7,91 (1H, s), 8,72 (1H, s), 13,22 (1H, s).
  • (Beispiel 180)
  • Ethyl-3,4-dihydro-7-(3-(((4-fluorphenyl)aminocarbonylamino)methyl)pyrrol-1-yl)-3-oxo-6-trifluormethylchinoxalin-2-carboxylat
    Figure 01030001
  • Unter Verwendung der Verbindung in Beispiel 74 (180 mg, 430 μmol) und 4-Fluorphenylisocyanat (58,7 μl, 516 μmol) und Nachvollziehen des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 178 wurden 132 mg der Titelverbindung als gelblich-braunes Pulver erhalten; Ausbeute: 59%.
    1H-NMR(DMSO-d6,δ): 1,32 (3H, t, J=6,8 Hz), 4,17 (2H, d, J=5,4 Hz), 4,40 (2H, q, J=6,8 Hz), 6,24 (1H, t, J=2,0 Hz), 6,30 (1H, d, J=5,4 Hz), 6,90 (1H, s), 6,91 (1H, s), 7,03–7,08 (2H, m), 7,38–7,41 (2H, m), 7,75 (1H, s), 7,91 (1H, s), 8,49 (1H, s), 13,22 (1H, s).
  • (Beispiel 181)
  • 3,4-Dihydro-7-(3-(((2-fluorphenyl)aminocarbonylamino)methyl)pyrrol-1-yl)-3-oxo-6-trifluormethylchinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 01030002
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 178 (74,0 mg, 143 μmol) in Ethanol (3 ml) wurde eine wässrige 1N-Lösung von Kaliumhydroxid (715 μl, 715 μmol) gegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde am Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen wurde Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wurde in kleiner Menge an Wasser gelöst, dann wurde der pH-Wert auf 2 unter Verwendung von 4N-Chlorwasserstoffsäure gebracht. Das Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann luftgetrocknet, wodurch man 37,1 mg der Titelverbindung als gelblich-braunes Pulver erhielt; Ausbeute: 53%.
    Schmp.: 177–179°C.
    HR-FAB–: 488,0985 (–0,9 mmu)
  • (Beispiel 182)
  • 3,4-Dihydro-7-(3-(((3-fluorphenyl)aminocarbonylamino)methyl)pyrrol-1-yl)-3-oxo-6-trifluormethylchinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 01040001
  • Unter Verwendung der Verbindung in Beispiel 179 (131 mg, 253 μmol) und das gleiche Verfahren wie in Beispiel 181 nachvollziehend, wurden 73,6 mg der Titelverbindung als gelblich-braunes Pulver erhalten; Ausbeute: 83%.
    Schmp.: 169–171 °C.
    HR-FAB–: 488,0991 (+0,9 mmu).
  • (Beispiel 183)
  • 3,4-Dihydro-7-(3-(((4-fluorphenyl)aminocarbonylamino)methyl)pyrrol-1-yl)-3-oxo-6-trifluormethylchinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 01040002
  • Unter Verwendung der Verbindung in Beispiel 180 (94,4 mg, 182 μmol) und das gleiche Verfahren wie in Beispiel 181 nachvollziehend, wurden 90,3 mg der Titelverbindung als gelblich-braunes Pulver erhalten; Ausbeute: 73%.
    Schmp.: 168–170°C.
    HR-FAB–: 488,0985 (+0,3 mmu).
  • (Beispiel 184)
  • Ethyl-7-(3-(((4-bromphenyl)aminocarbonylamino)methyl)pyrrol-1-yl)-3,4-dihydro-3-oxo ormethylchinoxalin-2-carboxylat
    Figure 01040003
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 74 (200 mg, 478 μmol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurden 4-Bromphenylisocyanat (113 mg, 573 μmol) und Triethylamin (99,9 μl, 717 μmol) gegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde bei 60°C gerührt. Triethylamin (666 μl, 4,78 mmol) wurde der Reaktionsmischung hinzugesetzt, nachdem weitere 4 Stunden gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel abdestilliert.
  • Wasser wurde dem erhaltenen Rückstand hinzugegeben, welches mit Ethylacetat extrahiert wurde. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mit Hilfe der Silicagel-Säulenchromatographie (Methylenchlorid-Ethanol = 20:1 ] gereinigt, wodurch man 154 mg der Titelverbindung als gelbes Pulver erhielt; Ausbeute: 56%.
    1H-NMR(DMSO-d6,δ): 1,32 (3H, t, J=7,3 Hz),4,17 (2H, d, J=5,4 Hz), 4,40 (2H, q, J=7,3 Hz), 6,24 (1H, t, J=2,0 Hz), 6,37 (1H, d, J=5,4 Hz), 6,90 (1H, s), 6,91 (1H, s), 7,38 (4H, s), 7,75 (1H, s), 7,90 (1H, s), 8,62 (1H, s), 13,00–13,40 (1H, br.).
  • (Beispiel 185)
  • 7-(3-(((4-Bromphenyl)aminocarbonylamino)methyl)pyrrol-1-yl)-3,4-dihydro-3-oxo-6-trifluormethylchinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 01050001
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel ,1,84 (152 mg, 263 μmol) in Ethanol (5 ml) wurde wässrige 1N-Lösung von Natriumhydroxid (789 μl, 789 μmol) gegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde am Rückfluss gehalten. Nach der Abdestillation vom Lösungsmittel wurde Wasser hinzugesetzt, und der pH-Wert wurde auf 2 unter Verwendung von 4N-Chlorwasserstoffsäure gebracht. Das Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser und Chloroform der Reihe nach gewaschen und dann luftgetrocknet, wodurch man 133 mg der Titelverbindung als gelblich-braunes Pulver erhielt; Ausbeute: 88%.
    Schmp.: 196–198°C (Zersetzung).
    Anal. berechnet für C22H15BrF3N5O4·HCl·4/3H2O:C, 46,01; H, 3,10; N, 12,19.
    Gefunden: C, 45,84; H, 2,82; N, 12,02.
    HR-FAB–: 548,0144 (–3,7 mmu).
  • (Beispiel 186)
  • Ethyl-3,4-dihydro-7-(3-(((3-ethoxycarbonylphenyl)aminocarbonylamino)methyl)pyrrol-1-yl)-3-oxo-6-trifluormetliylchinoxalin-2-carboxylat
    Figure 01060001
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 74 (200 mg, 478 μmol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurden Ethyl-3-isocyanatobenzoat (94,9 μl, 573 μmol) und Triethylamin (99,9 μl, 717 μmol) gegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde der Reaktionsmischung hinzugesetzt, welche mit Ethylacetat extrahiert wurde. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde Lösungsmittel abdestilliert. Methylenchlorid wurde dem erhaltenen Rückstand hinzugesetzt, die Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt und mit Methylenchlorid gewaschen und dann luftgetrocknet. Diese wurden in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst, Triethylamin (666 μl, 4,78 mmol) wurde hinzugesetzt, und die Mischung wurde 4 Stunden bei 80°C gerührt. Der Rückstand, welcher durch Abdestillation von Lösungsmittel erhalten worden war, wurde mit Hilfe der Silicagel-Säulenchromatographie [Methylenchlorid-Ethanol = 20:1] gereinigt, wodurch man 63,0 mg der Titelverbindung als blassgelbes Pulver erhielt; Ausbeute: 23%.
    1H-NMR(DMSO-d6,δ): 1,31 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,32 (3H, t, J=7,3 Hz), 4,19 (2H, d, J=5,4 Hz), 4,30 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,40 (2H, q, J=7,3 Hz), 6,24 (1H, t, J=2,0 Hz), 6,36 (1H, d, J=5,4 Hz), 6,91 (2H, d, J=2,0 Hz), 7,36 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,49 (1H,d, J=7,8 Hz), 7,61 (1H,dd, J=8,3; 1,0 Hz), 7,75 (1H, s), 7,91 (1H, s), 8,09 (1H, t, J=2,0 Hz), 8,75 (1H, s), 13,22 (1H, s).
    HR-FAB–: 570,1626 (+2,6 mmu).
  • (Beispiel 187)
  • 7-(3-(((3-Carboxyphenyl)aminocarbonylamino)methyl)pyrrol-1-yl)-3,4-dihydro-3-oxo-6-trifluormethylchinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 01060002
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 186 (60,0 mg, 105 μmol) in Ethanol (2 ml) wurde eine wässrige 1N-Lösung von Natriumhydroxid (525 μl, 525 μmol) gegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde am Rückfluss gehalten. Nach der Abdestillation von Lösungsmittel wurde Wasser hinzugesetzt, und der pH-Wert wurde auf 3 unter Verwendung von 4N Chlorwasserstoffsäure gebracht. Das Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann luftgetrocknet, wodurch man 50,7 mg der Titelverbindung als gelbes Pulver erhielt; Ausbeute: 88%.
    Schmp.: 300°C.
    Anal. berechnet für C23H16F3N5O6·2H2O: C, 50,10; H, 3,66; N, 12,70.
    Gefunden: C, 50,21; H, 3,67; N, 12,71.
    HR-FAB–: 514,1017 (+4,3 mmu).
  • (Beispiel 188)
  • 3,4-Dihydro-3-oxo-7-(3-((phenylaminocarbonylamino)methyl)pyrrol-1-yl)-6-trifluomethylchinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 01070001
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 74 (200 mg, 478 μmol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurden Phenylisocyanat (62,3 μl, 573 μmol) und Triethylamin (99,9 μl, 717 μmol) gegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde bei 60°C gerührt. Triethylamin (666 μl, 4,78 mmol) wurde der Reaktionsmischung hinzugesetzt, und die Mischung wurde weitere 4 Stunden gerührt, dann wurde Lösungsmittel abdestilliert. Wasser wurde dem erhaltenen Rückstand hinzugesetzt, welches mit Ethylacetat extrahiert wurde. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie [Methylenchlorid-Ethanol = 20:1] gereinigt. Nach dem Auflösen davon in Ethanol (5 ml) wurde eine wässrige 1N-Lösung von Natriumhydroxid (1,43 ml, 1,43 mmol) hinzugesetzt, und die Mischung wurde 1 Stunde am Rückfluss gehalten. Nach dem Abdestillieren von Lösungsmittel wurde Wasser hinzugesetzt, und der pH-Wert wurde auf 2 unter Verwendung von 4N-Chlorwasserstoffsäure gebracht. Das Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser und Chloroform der Reihe nach gewaschen und dann luftgetrocknet, wodurch man 108 mg der Titelverbindung als gelbes Pulver erhielt; Ausbeute: 47%.
    Schmp.: > 300°C.
    Anal. berechnet für: C22H16F3N5O4·1/2H2O: C, 55,00; H, 3,57; N, 14,58.
    Gefunden: C, 54,95; H, 3,69; N, 14,32.
    HR-FAB–: 470,1058 (–1,8 mmu).
  • (Beispiele 189 bis 205)
  • Durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 188 wurden die in der nachfolgenden Tabelle 11 aufgelisteten Verbindungen erhalten.
  • Figure 01080001
  • (Beispiel 189)
    • Schmp.: 165–167°C.
    • HR-FAB–: 548,0154 (–2,7 mmu).
  • (Beispiel 190)
    • Schmp.: 207–209°C.
    • HR-FAB–: 548,0226 (+4,5 mmu).
  • (Beispiel 191)
    • Schmp.: 198–200°C.
    • Anal. berechnet für C22H15ClF3N5O4·4/3H2O: C, 49,87; H, 3,36; N, 13,22.
    • Gefunden: C, 49,94; H, 3,12; N, 13,01.
    • HR-FAB–: 504,0683 (–0,3 mmu).
  • (Beispiel 192)
    • Schmp.: > 300°C.
    • Anal. berechnet für: C23H15F6N5O4·6/5H2O: C, 49,24; H, 3,10; N, 12,48.
    • Gefunden: C, 49,18; H, 3,09; N, 12,38.
    • HR-FAB–: 538,0934 (–1,6 mmu).
  • (Beispiel 193)
    • Schmp:: 194–196°C.
    • HR-FAB–: 538,0938 (–1,2 mmu).
  • (Beispiel 194)
    • Schmp.: 183–185°C.
    • Anal. berechnet für C23H18F3N5O4·H2O: C, 54,87; H, 4,00; N, 13,91.
    • Gefunden: C, 54,88; H, 3,92; N, 13,79.
    • HR-FAB–: 484,1262 (+2,9 mmu).
  • (Beispiel 195)
    • Schmp.: 198–200°C.
    • Anal. berechnet für: C23H18F3N5O5·3/2H2O: C, 52,28; H, 4,01; N, 13,25.
    • Gefunden: C, 51,97; H, 3,66; N, 13,07.
    • HR-FAB–: 500,1165 (–1,6 mmu).
  • (Beispiel 196)
    • Schmp.: 235–237°C.
    • Anal. berechnet für C25H23F3N5O4·3/2H2O: C, 55,55; H, 4,66; N, 12,96.
    • Gefunden: C, 55,64; H, 4,33; N, 12,69.
    • HR-FAB–: 512,1569 (+2,4 mmu).
  • (Beispiel 197)
    • Schmp.: > 300°C.
    • Anal. berechnet für: C24H18F3N5O6·5/2H2O: C, 51,52; H, 3,84; N, 12,52.
    • Gefunden: C, 51,78; H, 3,74; N, 12,13.
    • HR-FAB–: 528,1124 (–0,7 mmu).
  • (Beispiel 198)
  • Schmp.: 277–279°C (Zersetzung).
    HR-FAB–: 528,1143 (+1,2 mmu).
  • (Beispiel 199)
    • Schmp.: 189–191 °C.
    • HR-FAB–: 515,0917 (–1,0 mmu).
  • (Beispiel 200)
    • Schmp.: 195–197°C.
    • HR-FAB–: 538,0300 (+0,4 mmu).
  • (Beispiel 201)
    • Schmp.: 223–225°C.
    • Anal. berechnet für C26H18F3N5O4·5/4H2O:C, 57,41; H, 3,80; N, 12,87.
    • Gefunden: C, 57,64; H, 3,69; N, 12,49.
    • HR-FAB–: 520,1235 (+0,2 mmu).
  • (Beispiel 202)
    • Schmp.: 162–164°C.
    • HR-FAB–: 484,1227 (–0,6 mmu).
  • (Beispiel 203)
    • Schmp.: 218–220°C.
    • HR-FAB–: 476,1571 (+2,5 mmu).
  • (Beispiel 204)
    • Schmp.: >300°C.
    • HR-FAB–: 450,1408 (+1,9 mmu).
  • (Beispiel 205)
    • Schmp.: 198–200°C.
    • HR-FAB–: 486,0858 (+1,1 mmu).
  • (Beispiel 206)
  • Ethyl-3,4-dihydro-7-(4-(((4-ethoxycarbonylphenyl)aminocarbonylamino)methyl)imidazol-1-yl-3-oxo-6-trifluormethylchinoxalin-2-carboxylat
    Figure 01100001
  • Zu einer Lösung von 3-(4-(((4-ethoxycarbonylphenyl)aminocarbonylamino)methyl)imidazol-1-yl)-4-trifluormethyl-1,2-phenylendiamin (500 mg, 1,08 mmol) in Ethanol (30 ml) wurde Diethylketomalonat (260 μl, 1,70 mmol) gegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden am Rückfluss gehalten. Dann wurde Diethylketomalonat (130 μl, 852 μmol) zu sätzlich zugefügt, und die Mischung wurde weitere 2 Stunden am Rückfluss gehalten. Der Rückstand, welcher durch Konzentrieren der Reaktionsmischung unter reduziertem Druck erhalten worden war, wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie [Methylenchlorid-Methanol = 30:1] gereinigt, wodurch man 210 mg der Titelverbindung als gelbes Pulver erhielt; Ausbeute: 34%.
    1H-NMR(DMSO-d6,δ):: 1,30 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,32 (3H, t, J=7,3 Hz), 4,20–4,32 (4H, m), 4,40 (2H, q, J=7,3 Hz), 6,61 (1H, d, J=5,4 Hz), 7,30 (1H, s), 7,52 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,78 (1H, s), 7,827 (1H, s), 7,833 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,09 (1H, s), 8,26 (1H, s), 13,26 (1H, s).
  • (Beispiel 207)
  • 7-(4-(((4-Carboxyphenyl)aminocarbonylamino)methyl)imidazol-1-yl)-3,4-dihydro-3-oxo- trimethylchinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 01110001
  • Zu einer Suspension der Verbindung in Beispiel 206 (207 mg, 362 μmol) in Ethanol(5 ml) wurde wässrige Lösung (5 ml) von Lithiumhydroxidmonohydrat (76,0 mg, 1,81 mmol) gegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden bei 80°C gerührt. Dann wurde eine wässrige Lösung (5 ml) von Lithiumhydroxidmonohydrat (76,0 mg, 1,81 mmol) hinzugesetzt, und die Mischung wurde weitere 30 Minuten lang bei 90°C gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung auf etwa die Hälfte des Volumens unter reduziertem Druck konzentriert worden war, wurde der pH-Wert auf 2 mit 1N-Chlorwasserstoffsäure unter Kühlung mit Eis gebracht. Das Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann luftgetrocknet, wodurch man 155 mg der Titelverbindung als gelblich-braunes Pulver erhielt; Ausbeute: 76%.
    Schmp.: 255°C (Zersetzung).
    Anal. berechnet für C22H15F3N6O6·HCl·3/5H2O: C, 46,88; H, 3,08; N, 14,91.
    Gefunden: C, 47,02; H, 3,22; N, 14,63.
    HR-FAB–: 515,0919 (–0,8 mmu).
  • (Beispiel 208)
  • Ethyl-3,4-dihydro-7-(4-formylimidazol-1-yl)-3-oxo-6-trifluormethylchinoxalin-2-carboxylat
    Figure 01120001
  • Zu einer Suspension der Verbindung in Beispiel 81 (1,75 g, 4,58 mmol) in 1,4-Dioxan (50 ml) wurde Mangandioxid (1,99 g, 22,9 mmol) gegeben, und die Mischung wurde 24 Stunden am Rückfluss gehalten. Dann wurde Mangandioxid (1,99 g, 22,9 mmol) hinzugesetzt, und die Mischung wurde weiter für 10 Stunden am Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen wurde Mangandioxid unter Verwendung von Celite abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Isopropylether wurde dem erhaltenen Rückstand hinzugesetzt. Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt, mit Isopropylether gewaschen und dann luftgetrocknet, wodurch man 895 mg der Titelverbindung als gelbes Pulver erhielt; Ausbeute: 51%.
    1H-NMR(DMSO-d6,δ): 1,32 (3H, t, J=7,3 Hz), 4,38 (2H, q, J=7,3 Hz), 7,76 (1H, s), 8,11 (1H, s), 8,18 (1H, s), 8,35 (1H, s), 9,84 (1H, s).
  • (Beispiel 209)
  • Ethyl-7-(4-(aminomethyl)imidazol-1-yl)-3-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinoxalin-2-carboxylathydrochlorid
    Figure 01120002
  • Zu einer Suspension der Verbindung in Beispiel 208 (890 mg, 2,34 mmol) in Ethanol (20 ml) wurde Hydroxylaminhydrochlorid (325 mg, 4,68 mmol) und Natriumacetat (384 mg, 4,68 mmol) gegeben, und die Mischung wurde 4 Stunden am Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen wurden unlösliche Stoffe unter Verwendung der Celite abfiltriert, und Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie [Methylenchlorid-Ethanol = 10:1] gereinigt, wodurch blassgelbes Pulver erhalten wurde. Nach der Auflösung davon in Ethanol(10 ml) wurden 10% Palladium-Kohlenstoff (100 mg) und konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (0,5 ml) hinzugesetzt, und die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur unter Wasserstoffatmosphäre (4 atm) gerührt. Katalysator wurde unter Verwendung von Celite abfiltriert, und Lösungsmittel wurde abdestilliert. Ethylacetat wurde dem erhaltenen Rückstand, hinzugesetzt.
  • Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und dann luftgetrocknet, wodurch man 556 mg der Titelverbindung als blassgelbes Pulver erhielt; Ausbeute: 57%.
    1H-NMR(DMSO-d6,δ): 1,18 (3H, t, J=7,3 Hz), 4,15 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,86 (1H, s), 7,21 (1H, s), 7,59 (1H, s), 7,83 (1H, s), 8,20–8,40 (4H, br.), 11,13 (1H, s).
    HR-FAB+: 384,1255 (–2,9 mmu).
  • (Beispiel 210 bis 214)
  • Unter Verwendung der Verbindung in Beispiel 209 und das gleiche Verfahren wie in Beispiel 188 nachvollziehend, wurden die in der nachfolgenden Tabelle 12 aufgelisteten Verbindungen erhalten.
  • Figure 01130001
  • (Beispiel 210)
    • Schmp.: 224–226°C.
    • HR-FAB–: 471,1030 (+0,1 mmu).
  • (Beispiel 211)
    • Schmp.: 220–222°C.
    • HR-FAB–: 549,0111 (–2,3 mmu).
  • (Beispiel 212)
    • Schmp.: 219–221 °C.
    • HR-FAB–: 485,1172 (–1,4 mmu).
  • (Beispiel 213)
    • Schmp.: 210–212°C.
    • HR-FAB–: 501,1155 (+2,1 mmu).
  • (Beispiel 214)
    • Schmp.: 212–214°C.
    • HR-FAB–: 521,1146 (–3,9 mmu).
  • (Beispiel 215)
  • Ethyl-3,4-dihydro-3-oxo-7-((4-(N-phenylcarbamoyloxy)methyl)imidazol-1-yl)-6-trifluormethylchinoxalin-2-carboxylat
    Figure 01140001
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 81 (200 mg, 523 μmol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurde Phenylisocyanat (114 μl, 1,05 mmol) hinzugesetzt, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 60°C gerührt. Ethanol wurde dem Rückstand, welcher durch Abdestillieren von Lösungsmittel erhalten worden war, hinzugesetzt, und nachdem die unlöslichen Stoffe abfiltriert worden waren, wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mit Silicagel-Säulenchromatographie [Ethylacetat-Hexan (1:1 3:1)] gereinigt, wodurch man 120 mg der Titelverbindung als gelbes Pulver erhielt; Ausbeute: 46%.
    1H-NMR(DMSO-d6,δ): 1,32 (3H, t, J=6,8 Hz), 4,40 (2H,q, J=6,8 Hz), 5,08 (2H, s), 6,98 (1H, t, J=7,3 Hz), 7,27 (1H, t,J=7,3 Hz), 7,53 (1H, s), 7,48 (2H, d, J=7,3 Hz), 7,78 (1H, s), 7,88 (1H, s), 8,12 (1H, s), 9,77 (1H, s), 13,30 (1H, brs.).
  • (Beispiele 216 bis 231)
  • Durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 215 wurden die in der nachfolgenden Tabelle 13 aufgelisteten Verbindungen erhalten.
  • Figure 01140002
  • (Beispiel 216)
  • 1H-NMR(DMSO-d6,δ):1.33(3H,t,J=6.8Hz),4.40(2H,q,J=6.8Hz), 5.07(2H,s),7.12(1H,dt,J=1.5,7.8Hz),7.37(1H,dt,J=1.5,7.8Hz), 7.51(1H,s),7.52(1H,dd,J=1.5,7.8Hz),7.64(1H,dd,J=1.5,7.8Hz), 7.78(1H,s),7.88(IH,s),8.13(1H,s),9.12(1H,s),13.30(1H,brs).
  • (Beispiel 217)
  • 1H-NMR(DMSO-d6,δ):1.32(3H,t,J=6.8Hz),4.40(2H,q,J=6.8H2), 5.09(2H,s),7.18(1H,d,J=7.3Hz),7.25(1H,t,J=7.3Hz), 7.43(1H,d,J=7.3Hz),7.54(1H,s),7.76(1H,s),7.78(1H,s), 7.88(1H,s),10.01(1H,s),13.29(1H,brs).
  • (Beispiel 218)
  • 1H-NMR(DMSO-d6,δ):1.32(3H,t,J=6.8Hz),4.40(2H,q,J=6.8Hz), 5.08(2H,s),7.46(4H,s),7.53(1H,s),7.78(1H,s),7.88(1H,s.), 8.11(1H,s),9.95(1H,s),13.29(1H,brs).
  • (Beispiel 219)
  • 1H-NMR(DMSO-d6,δ):1.33(3H,t,J=6.8Hz),4.40(2H,q,J=6.8Hz), 5.08(2H,s),7.11–7.26(3H,m),7.51(1H,s),7.60–7.67(1H,m), 7.79(1H,s),7.88(1H,s),8.12(1H,s),9.45(1H,s),13.30(1H,brs).
  • (Beispiel 220)
  • 1H-NMR(DMSO-d6,δ):1.32(3H,t,J=6.8Hz),4.40,(2H,q,J=6.8Hz), 5.08(2H,s),7.34(1H,d,J=8.8Hz),7.50(2H,d,J=8.8Hz),7.53(1H,s), 7.78(1H,s),7.88(1H,s),8.11(1H,s),9.94(1H,s),13.28(1H,brs).
  • (Beispiel 221)
  • 1H-NMR(DMSO-d6,δ):1.32(3H,t,J=7.3Hz),4.39(2H,q,J=6.8Hz), 5.11(2H,s),7.22(1H,s),7.53(2H,s),7.55(1H,s),7.77(1H,s), 7.88(1H,s),8.09(1H,s),10.24(1H,s),13.32(1H,brs).
  • (Beispiel 222)
  • 1H-NMR(DMSO-d6,δ):1,33(3H,t,J=7.3Hz),4.40(2H,q,J=7.3Hz), 5.50(2H,s),7.45(1H,t,J=7.8Hz),7.48(1H,s),7.50(1H,d,J=7.8Hz), 7.68(1H,t,J=7.8Hz),7.72(1H,d,J=7.8Hz),7.78(1H,s),7.87(1H,s), 8.11(1H,s),9.22(1H,s),33.30(1H,brs).
  • (Beispiel 223)
  • 1H-NMR(DMSO-d6,δ):1.32(3H,t,J=6.8Hz),4.40(2H,q,J=6.8Hz), 5.12(2H,s),7.54(1H,s),7.65(2H,d,J=8.8Hz),7.69(2H,d,J=8.8Hz), 7.78(1H,s),7.88(1H,s),8.10(1H,s),10.23(1H,s),13.30(1H,brs).
  • (Beispiel 224)
  • 1H-NMR(DMSO-d6,δ):1.32(3H,t,J=7.3Hz),2.23(3H,s), 4.40(2H,q,J=7.3Hz),5.06(2H,s),7.07(2H,d,J=8.3Hz), 7.35(2H,d,J=8.3Hz),7.51(1H,s),7.78(1H,s),7.87(1H,s), 8.11(1H,s),9.65(1H,s),13.28(1H,brs).
  • (Beispiel 225)
  • 1H-NMR(DMSO-d6,δ):1.32(3H,t,J=7.3Hz),4.39(2H,q,J=7.3Hz), 5.05(2H,s),6.86(2H,d,J=8.8Hz),7.37(2H,d,J=8.8Hz),7.50(1H,s), 7.76(1H,s),7.86(1H,s),8.07(1H,s),9.57(1H,s),13.27(1H,brs).
  • (Beispiel 226)
  • 1H-NMR(DMSO-d6,δ):1.17(3H,t,J=7.3Hz),1.32(3H,t,J=7.3Hz), 3.57(2H,s).4.06(2H,q,J=7.3Hz),4.40(2H,g,J=7.3Hz),5.07(2H,s), 7.16(2H,d,J=8.3Hz),7.41(2H,d,J=8.3Hz),7.52:(1H,s),7.78(1H,s), 7.87(1H,s),8.11(1H,s),9.76(1H,s),13.30(1H,brs).
  • (Beispiel 227)
  • 1H-NMR(DMSO-d6,δ):1.32(3H,t,J=6.8Hz),3.61(3H,s),3.62(2H,s), 4.40(2H,q,J=6.8Hz),5.08(2H,s),6.89,(1H,d,J,=7.3H,z), 7.22(1H,t,J=7.3Hz),7.36(1H,d,J=7.3Hz),7.41(1H,s),7.52(1H,s), 7.78(1H,s),7.87(1H,s),8.12(1H,s),9.79(1H,s),13.29(1H,brs).
  • (Beispiel 228)
  • 1H-NMR(DMSO-d6,δ):1.31(3H,t,J=6.8Hz),1.32(3H,t,J=7.3Hz), 4.31(2H,q,J=6.8Hz),4.40(2H,q,J=7.3Hz),5.10(2H,S), 7.43(1H,t,J=7.8Hz),7.54(1H,s),7.59(1H,d,J=7.8Hz), 7.69(1H,d,J=7.8Hz),7.78(1H,s),7.88(:1H,s),8.12(1H,s), 8.19(1H,s),10.03(1H,s),13.30(1H,brs).
  • (Beispiel 229)
  • 1H-NMR(DMSO-d6,δ):1.33(3H,t,J=6.8Hz),4.40(2H,q,J=6.8Hz), 5.12(2H,s),7.46–7.55(4H,m),7.59–7.66(1H,m),7.74(1H,d,J=7.8Hz), 7.79(1H,s),7.88–7.98(1H,m),7.90(1H,s),8.05–8.10(1H,m), 8.13(1H,s),9.68(1H,s),13.30(1H,brs).
  • (Beispiel 230)
  • 1H-NMR(DMSO-d6,δ):1.32,(.3H,t,J=6.8Hz),4.19(1H,s),4.21(1H,s), 4.40(2H,q,J=6.8Hz),4.96(2H,s),7.23(2H,d,J=7.3Hz),7.26(1H,s), 7.31(2H,t,J=7.3Hz),7.43(1H,s),7.77(1H,s),7.80(1H,t,J=7.3Hz), 7.84(1H,s),8.10(1H,s).13.26(1H,s).
  • (Beispiel 231)
  • 1H-NMR(DMSO-d6,δ):1.03–1.26(4H,m),1.32,(3H,t,J=7.3Hz), 1.49–1.79(4H,m),4.38(2H,q,J=7,3Hz),4.90(2H,s), 7.17(1H,d,J=8.3Hz),7.41(1H,s),7.75(1H,s),7.82(1H,s), 8.02(1H,s).
  • (Beispiel 232)
  • Ethyl-3,4-dihydro-3-oxo-7-((4-(N-(4-pyridyl)carbamoyloxy)methyl)imidazo-1-yl)-6-trifluormethylchinoxalin-2-carboxylat
    Figure 01180001
  • Zu einer Lösung von Isonikotinsäure (129 mg, 1,05 mmol) in Benzol (5 ml) wurde Diphenylphosphorylazid (226 μl, 1,05 mmol) und Triethylamin (146 μl, 1,05 mmol) gegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden am Rückfluss gehalten. Hierzu wurde eine Lösung der Verbindung in Beispiel 81 (200 mg, 523 μmol) in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gegeben, und die Mischung wurde weitere 2 Stunden refluxiert. Ethylacetat wurde der Reaktionsmischung hinzugesetzt, welche mit Kochsalzlösung gewaschen wurde, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde und das Lösungsmittel abdestilliert wurde. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie [Methylenchlorid-Ethanol (30:1 7:1)] gereinigt, wodurch man 87,0 mg der Titelverbindung als gelbes Pulver erhielt; Ausbeute: 33%.
    HR-FAB–: 510,1154 (+1,9 mmu).
  • (Beispiel 233)
  • Ethyl-3,4-dihydro-3-oxo-7-((4-(N-(3-thienyl)carbamoyloxy)methyl)imidazol-1-yl)-6-trifluormethylchinoxalin-2-carboxylat
    Figure 01180002
  • Unter Verwendung der Verbindung in Beispiel 81 (200 mg, 523 μmol) und Thiophen-3-carbonsäure (135 mg, 1,05 mmol) und das gleiche Verfahren wie in Beispiel 232 nachvollziehend, wurden 204 mg der Titelverbindung als oranges Pulver erhalten; Ausbeute; 77%.
    HR-FAB–: 506,0739 (–0,7 mmu).
  • (Beispiel 234)
  • Ethyl-3,4-dihydro-3-oxo-7-((4-(N-benzofuran-2-yl)carbamoyloxy)methyl)imidazol-1-yl)-6-trifluormethylchinoxalin-2-carboxylat
    Figure 01190001
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 81 (200 mg, 523 μmol) und Benzofuran-2-carbonsäure (102 mg, 628 μmol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde Diphenylphosphorylazid (226 μl, 1,05 mmol) und Triethylamin (146 μl, 1,05 mmol) gegeben, und die Mischung wurde 6 Stunden bei 60°C gerührt. Ethylacetat wurde der Reaktionsmischung hinzugesetzt, welche mit Kochsalzlösung gewaschen wurde, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde und Lösungsmittel abdestilliert wurde. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie [Ethylacetat-Hexan (1:1) Ethylacetat] gereinigt, wodurch man 114 mg der Titelverbindung als gelbes Pulver erhielt; Ausbeute: 40%.
    HR-FAB–: 540,1104 (–2,7 mmu).
  • (Beispiel 235)
  • 3,4-Dihydro-3-oxo-7-((4-(N-phenylcarbamoyloxy)methyl)imidazol-1-yl)-6-trifluormethylchinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 01190002
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 215 (100 mg, 199 μmol) in Ethanol (4 ml) wurde wässrige 1N-Lösung von Lithiumhydroxid (697 μl, 697 μmol) und Wasser (4 ml) gegeben, und die Mischung wurde 1,5 Stunden bei 50°C gerührt. Nach dem Kühlen wurde Eiswasser hinzugesetzt, die unlöslichen Stoffe wurden abfiltriert, und das Filtrat wurde unter Verwendung von 3N-Chlorwasserstoffsäure sauer gemacht. Das Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann luftgetrocknet, wodurch man 63,0 mg der Titelverbindung als gelbes Pulver erhielt; Ausbeute: 64%.
    Schmp.: 193–195°C (Zersetzung).
    Anal. berechnet für: C21H14F3N5O5·6/5H2O: C, 50,95; H, 3,34; N, 14,15.
    Gefunden: C, 50,95; H, 3,06; N, 13,95.
    HR-FAB–: 472,0885 (+1,6 mmu).
  • (Beispiele 236 bis 252)
  • Durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 235 wurden die in der nachfolgenden Tabelle 14 aufgelisteten Verbindungen erhalten.
  • Figure 01200001
  • (Beispiel 236)
    • Schmp.: 152–154°C.
    • HR-FAB–: 549,9987 (+1,3 mmu).
  • (Beispiel 237)
    • Schmp.: 219–221 °C.
    • Anal. berechnet für C21H13BrF3N5O5·1/2H2O: C, 44,95; H, 2,51; N, 12,47.
    • Gefunden: C, 44,80; H, 2,28; N, 12,21.
    • HR-FAB–: 549,9981 (+0,7 mmu).
  • (Beispiel 238)
    • Schmp.: 218–220°C.
    • Anal. berechnet für: C21H13BrF3N5O5·1/2H2O: C, 44,94; H, 2,51; N, 12,47.
    • Gefunden: C, 45,00; H, 2,29; N, 12,23.
    • HR-FAB–: 549,9969 (–0,4 mmu).
  • (Beispiel 239)
    • Schmp.: 184–186°C.
    • Anal. berechnet für C21H13F4N5O5·1/2H2O: C, 50,41; H, 2,82; N, 13,99.
    • Gefunden: C, 50,11; H, 2,72; N, 13,67.
    • HR-FAB–: 490,0788 (+1,4 mmu).
  • (Beispiel 240)
    • Schump.: 204–206°C.
    • HR-FAB–: 506,0497 (+1,8 mmu).
  • (Beispiel 241)
    • Schmp.: 204–206°C.
    • Anal. berechnet für C21H12F3N5O5·6/5H2O: C, 44,73; H, 2,57; N, 12,42.
    • Gefunden: C, 44,91; H, 2,31; N, 12,09.
    • HR-FAB–: 540,0046 (–4,4 mmu).
  • (Beispiel 242)
    • Schmp.: 166–168°C.
    • Anal. berechnet für C22H13F3N5O5·H2O: C, 47,24; H, 2,70; N, 12,52.
    • Gefunden: C, 47,36: H, 2,51; N, 12,21.
    • HR-FAB–: 540,0732 (–1,1 mmu).
  • (Beispiel 243)
    • Schmp.: 194–196°C.
    • HR-FAB–: 540,0743 (+0,0 mmu).
  • (Beispiel 244)
    • Schmp.: 179–181 °C.
    • HR-FAB–: 486,1013 (–1,2 mmu).
  • (Beispiel 245)
    • Schmp.: 210–212°C.
    • Anal. berechnet für C22H16F3N5O6·1/2H2O: C, 51,57; H, 3,34; N, 13,67.
    • Gefunden: C, 51,71; H, 3,13; N, 13,43.
    • HR-FAB–: 502,0992 (+1,7 mmu).
  • (Beispiel 246)
    • Schmp.: 210–212°C.
    • Anal. berechnet für C23H16F3N5O7·3/2H2O: C, 49,47; H, 3,34; N, 12,54.
    • Gefunden: C, 49,67; H, 3,10; N, 12,37.
    • HR-FAB–: 530,0942 (+1,8 mmu).
  • (Beispiel 247)
    • Schmp.: 196–198°C.
    • HR-FAB–: 530,0925 (+0,2 mmu).
  • (Beispiel 248)
    • Schmp.: 208–210°C.
    • Anal. berechnet für C25H16F3N5O5·2,8H2O: C, 52,32; H, 3,79; N, 12,20.
    • Gefunden: C, 52,09; H, 3,40; N, 12,01.
    • HR-FAB–: 552,1044 (+1,9 mmu).
  • (Beispiel 249)
    • Schmp.: 165–167°C.
    • HR-FAB–: 486,1043 (+1,8 mmu).
  • (Beispiel 250)
    • Schmp.: 225–227°C.
    • Anal. berechnet für C21H20F3N5O5·7/10H2O: C, 51,26; H, 4,38; N, 14,23.
    • Gefunden: C, 51,13; H, 4,16; N, 14,04.
    • HR-FAB–: 478,1336 (–0,2 mmu).
  • (Beispiel 251)
    • Schmp.: 267–269°C (Zersetzung).
    • Anal. berechnet für: C19H12F3N5O5S·2,3H2O: C, 43,82; H, 3,21; N, 13,44.
    • Gefunden: C, 43,96; H, 2,89; N, 13,07.
    • HR-FAB–: 478,0433 (+0,0 mmu).
  • (Beispiel 252)
    • Schmp.: 245–247°C (Zersetzung).
    • HR-FAB–: 512,0789 (–2,9 mmu).
  • (Beispiel 253)
  • 7-((4-(N-(3-Carboxyphenyl)carbamoyloxy)methyl)imidazol-1-yl)-3,4-dihydro-3-oxo-6-trifluormethylchinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 01230001
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 228 (180 mg, 314 μmol) in Essigsäure (5 ml) wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (1 ml) hinzugesetzt, und die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem statisch über Nacht stehen gelassen wurde, wurde Eiswasser hinzugesetzt, wurde das Präzipitat mittels Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach der Auflösung davon in wässriger 1N-Lösung von Lithiumhydroxid wurden unlösliche Stoffe abfiltriert, und der pH-Wert wurde auf 4 unter Verwendung von 3N-Chlorwassrstoffsäure gebracht. Das Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann luftgetrocknet, wodurch man 25,0 mg der Titelverbindung als braunes Pulver erhielt; Ausbeute: 15%.
    Schmp.: 215–217°C (Zersetzung).
    HR-FAB–: 516,0778 (+1,1 mmu).
  • (Beispiel 254)
  • 3,4-Dihydro-3-oxo-7-((4-(N-(4-pyridyl)carbamoyloxy)methyl)imidazol-1-yl)-6-trifluormethylchinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 01230002
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 232 (75,0 mg, 149 μmol) in Ethanol (2 ml) wurde wässrige 1N-Lösung von Lithiumhydroxid (522 μl, 522 μmol) und Wasser (2 ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde 1,5 Stunden bei 50°C gerührt. Nach dem Kühlen wurde Eiswasser hinzugesetzt, und unlösliche Stoffe wurden abfiltriert, und der pH-Wert wurde auf 4 unter Verwendung von 3N-Chlorwasserstoffsäure gebracht. Dies wurde unter reduziertem Druck konzentriert, mit synthetischem Adsorbens Sepabeads® SP850 [Wasser→Wasser-Acetonitril (5:1)] gereinigt und aus Wasser umkristallisiert, wodurch man 5,0 mg der Titelverbindung als blassgelbes Pulver erhielt; Ausbeute: 7%.
    Schmp.: 254–256°C (Zersetzung).
    HR-FAB–: 473,0844 (+2,3 mmu).
  • (Beispiel 255)
  • 3,4-Dihydro-3-oxo-7-((4-(N-(4-chinolyl)carbamoyloxy)methyl)imidazol-1-yl)-6-trifluormethylchinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 01240001
  • Zu einer Lösung von Chinolin-4-carbonsäure (182 mg, 1,05 mmol) in Benzol (5 ml) wurde Diphenylphosphorylazid (226 , 1,05 mmol) und Triethylamin (146 μl, 1,05 mmol) gegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden am Rückfluss gehalten. Hierzu wurde eine Lösung der Verbindung in Beispiel 81 (200 mg, 523 μmol) in N,N-Dimethylformamid (1 ml) hinzugesetzt, und die Mischung wurde weiter 2 Stunden am Rückfluss gehalten. Ethylacetat wurde der Reaktionsmischung hinzugesetzt, welche mit Kochsalzlösung gewaschen wurde, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie [Methylenchlorid-Ethanol [30:1 7:1)] gereinigt, wodurch man 188 mg an Ethyl-3,4-dihydro-3-oxo-7-((4-(N-(4-chinolyl)carbamoyloxy)methyl)-imidazol-1-yl)-6-trifluormethylchinoxalin-2-carboxylat als gelbes Pulver erhielt; Ausbeute: 65%.
  • Zu einer Lösung des erhaltenen Ethylesters (150 mg, 272 μmol) in Ethanol (3 ml) wurde eine wässrige 1N-Lösung von Lithiumhydroxid (950 μl, 950 μmol) und Wasser (3 ml) hinzugesetzt, und die Mischung wurde 1,5 Stunden bei 50°C gerührt. Nach dem Kühlen wurde Eiswasser hinzugesetzt, und die unlöslichen Stoffe wurden abfiltriert. Nach der Auflösung davon durch Hinzugabe von 3N Chlorwasserstoffsäure wurden unlösliche Stoffe abfiltriert. Das Filtrat wurde mittels synthetischem Adsorbens Sepabeads® SP850 [Wasser-Acetonitril (20:1 → 5:1)] gereinigt und aus Wasser umkristallisiert, wodurch man 10,3 mg der Titelverbindung als blassbraunes Pulver erhielt; Ausbeute: 7%.
    Schmp.: 239–241°C (Zersetzung).
    HR-FAB–: 523,0975 (–0,2 mmu).
  • (Beispiel 256)
  • 7-((4-(N-(4-Carboxyphenyl)carbamoyloxy)methyl)imidazol-1-yl)-3,4-dihydro-4-ethyl-3-oxo-6-trifluormethylchinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 01250001
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 82 (560 mg, 976 μmol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde Kaliumcarbonat (540 mg, 3,90 mmol) und Iodethan (625 μl, 7,81 mmol) und Iodethan (625 μl, 7,81 mmol) gegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden bei 80°C gerührt. Dann wurde Iodethan (625 μl, 7,81 mmol) hinzugesetzt, und die Mischung wurde weitere 16 Stunden gerührt. Nach der Abdestillation von Lösungsmittel wurde Ethylacetat hinzugesetzt, und die Lösung wurde durch weitere Zugabe von 3N-Chlorwasserstoffsäure sauer gemacht. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie [Ethylacetat-Hexan (1:3→5:1)] gereinigt, wodurch man 102 mg an 4-Ethylchinoxalinester als gelbes Pulver erhielt. Nach der Auflösung davon in Ethanol (2 ml) wurde eine wässrige 1N-Lösung von Lithiumhydroxid (593 μl, 593 μmol) und Wasser (2 ml) der Reihe nach hinzugesetzt, und die Mischung wurde 1,5 Stunden bei 50°C gerührt. Nach dem Kühlen wurde Eiswasser hinzugesetzt, und die unlöslichen Stoffe wurden abfiltriert. Nachdem der pH-Wert auf 4 durch Zugabe von 3N Chlorwasserstoffsäure gebracht worden war, wurden die Kristalle durch Filtration gesammelt, mit Wasser und mit Ethylacetat der Reihe nach gewaschen und dann luftgetrocknet, wodurch man 19,0 mg der Titelverbindung als helloranges Pulver erhielt; Ausbeute: 20%.
    Schmp.: 194–196°C.
    HR-FAB–: 544,1055 (–2,5 mmu).
  • (Beispiel 257)
  • Ethyl-3-ethoxy-7-(4-((N-(4-ethoxycarbonylphenyl)carbamoyloxy)methyl)imidazolyl)-6-alin-2-carboxylat
    Figure 01250002
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 84 (329 mg, 849 μmol) in Benzol (30 ml) wurde Ethyl-4-isocyanatobenzoat (325 mg, 1,70 mmol) gegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden am Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen wurde der Rückstand, der durch Abdestillieren von Lösungsmittel erhalten worden war, einer Silicagel-Säulenchromatographie [Hexan-Ethylacetat = 1:1] unterzogen, wodurch man 488 mg der Titelverbindung als gelbes amorphes Material erhielt; Ausbeute: 99%.
    1H-NMR(CDCl3,δ): 1,38 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,46 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,53 (3H, t, J=6,9 Hz), 4,35 (2H, q, J=6,9 Hz), 4,55 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,66 (2H, q, J=6,9 Hz), 5,25 (2H, s), 7,17 (1H, s), 7,25 (1H, d, J=1,0 Hz), 7,47 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,71 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,99 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,15 (1H, s), 8,45 (1H, s).
  • (Beispiele 258 bis 262)
  • Durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 257 wurden die in der nachfolgenden Tabelle 15 aufgelisteten Verbindungen erhalten.
  • Figure 01260001
  • (Beispiel 258)
  • 1H-NMR(CDCl3,δ):1.46(3H,t,J=7.3Hz),1.53(3H,t,J=7.3Hz), 4.55(2H,q,J=7.3Hz),4.67(2H,q,J=7.3Hz),5.25(2H,s),7.11(1H,s), 7.26(1H,d,J=1.5Hz),7.33–7.42(2H,m),7.57(1H,dt,J=8.3,1.0Hz), 7.71–1H,d,J=1.5Hz),7.84(1H,s),8.16(1H,s),8.45(1H,s).
  • (Beispiel 259)
  • 1H-NMR(CDCl3,δ):3.47(3H,t,J=7.3Hz),1.53(3H,t,J=6.9Hz), 4.55(2H,q,J=7.3Hz),4.67(2H,q,J=6.9Hz),5.25(2H,s),6.82-6.89(3H,m),7.71(1H,d,J=1.5Hz),8.04–8.07(1H,br),8.15(1H,s), 8.45(1H,s).
  • (Beispiel 260)
  • 1H-NMR(CDCl3,δ): 1.46(3H,t,J=7.3Hz),1.5.3(3H,t,J=6.9Hz), 4.55(2H,q,J=7,3Hz),4,67(2H,q,J=6.9Hz),5.27(2H,s),7.55(1H,s), 7.71(1H,d,J=1.5Hz,),7.91(2H,s),8.16(1H,s),8,46(1H,s).
  • (Beispiel 261)
  • 1H-NMR(CDCl3,δ):1.47(3H,t,J=7.3Hz),1.53(3H,t,J=7.3Hz), 4.55(2H,q,J=7.3Hz),4.66(2H,q,J=7.3Hz),5.30(2H,d,J=1.5Hz), 7.13(1H,s),7.45–7.52(3H,m),7.53(1H,dd,3=6.9,1.5Hz), 7.66(1H,d,J=8.3Hz),7.72–7.90(3H,m),8.16(1H,s)8.45(1H,s).
  • (Beispiel 262)
  • 1H-NMR(CDCl3,δ):1.08–1.25(2H,m),1.30–1.44(2H,m), 1.47(3H,t,J=7.3Hz),1.53(3H,t,J=6.9Hz),1.55–1.60(2H,m), 1.67–1.72(2H,m),1.91–1.95(2H,m),3.48–3.52(1H,m), 4.55(2H,q,J=7.3Hz),4.66(2H,q,J=7.3Hz),5.10(2H,s), 7.18(1H,d,J=1.0H2),7.68(1H,d,J=1.5Hz),8.14(1H,s),8.43(1H,s).
  • (Beispiel 263)
  • Ethyl-7-(4-((N-((4-bromphenyl)methyl)carbamoyloxy)methyl)imidazolyl)-3-ethoxy-6-nitrochinoxalin-2-carboxylat
    Figure 01270001
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 84 (150 mg, 387 μmol) und 4–Bromphenylessigsäure (166 mg, 774 μmol) in Benzol (12 ml) wurden Diphenylphosphorylazid (167 μl, 774 μmol) und Triethylamin (108 μl, 774 μmol) gegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden am Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen wurde der Rückstand, welcher durch Abdestillieren von Lösungsmittel erhalten worden war, einer Silicagel-Säulenchromatographie [Hexan-Ethylacetat = 2:1] unterzogen, wodurch man 121 mg der Titelverbindung als gelbes amorphes Material erhielt; Ausbeute: 52%.
    1H-NMR(CDCl3,δ): 1,47 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,53 (3H, t, J=7,3 Hz), 4,34 (2H, d, J=6,4 Hz), 4,55 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,67 (2H, q, J=7,3 Hz), 5,16 (2H, s), 7,17 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,19 (1H, s), 7,45 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,68 (1H, s), 8,14 (1H, s), 8,44 (1H, s).
  • (Beispiele 264 bis 277)
  • Durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 263 wurden die in der nachfolgenden Tabelle 16 aufgelisteten Verbindungen erhalten.
  • Figure 01280001
  • (Beispiel 264)
  • 1H-NMR(CDCl3,δ):1.47(3H,t,J=7.3Hz)1.53(3H,t,J=7:3Hz), 4.37(2H,d,3=5.9Hz),4.55(2H,q,J=7.3Hz),4.67(2H,q,J=7.3Hz), 5.17(2H,s),7.18–7.24(3H,m)7.38–7.44(2H,m), 7.68(1H,d,J=1.0Hz),8.15(1H,s),8.44(1H,s).
  • (Beispiel 265)
  • 1H-NMR(CDCl3,δ):1.47(3H,t,J=7.3Hz),1.53(3H,t,J=6.9Hz), 4.46(2H,d,J=6.4Hz),4.55(2H,q,J=7.3Hz),4.67(2H,q,J=6.9Hz), 5.15(2H,s),5.30–5.40(1H,br),7.12–7.33(2H,m), 7.41(1H,d,J=6.9Hz),7.54(1H,d,J=7.8Hz),7.68(1H,s),8.14(1H,s), 8.44(1H,s).
  • (Beispiel 266)
  • 1H-NMR(CDCl3,δ):1.47(3H,t,J=7.3Hz),1.53(3H,t,J=6.9Hz), 2.82(2H,t.J=6.9Hz),3.47(2H,q,J=6.9Hr),4.55(2H,q,J=7.3Hz), 4.66(2H,q,J=6.9Hz),4.85(1H,brs),5.12(2H,s),7.17–7.22(3H,m). 7.27–7.31(2H,m),7.67(1H,d,J=1.5Hz),8.14(1H,s),8.43(1H,s).
  • (Beispiel 267)
  • 1H-NMR(CDCl3,δ):1.47(3H,t,J=7.3Hz),1.53(3H,t,J=6,9H2), 2.90(6H,s),4.55(2H,q,J=7.3Hz),4.66(2H,q,J=6.9Hz),5.21(2H,s), 6.57(1H,brs),6.70(2H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,d,J=1.0Hz), 8.15(1H,s),8.44(1H,s).
  • (Beispiel 268)
  • 1H-NMR(CDCl3,δ):1.47(3H,t,J=7.3Hz),1.53(3H,t,J=6.9Hz), 4,55(2H,q,J=7.3Hz),4.67(2H,q,J=6.9Hz),5.26(2H,s), 6.63–6.69(1H,m),6.97–7.06(2H,m),7.26(1H,d,J=2.0Hz), 7.71(1H,d,J=1.0Hz),7.90–8.10(1H,br),8.16(1H,s),8.45(1H,s).
  • (Beispiel 269)
  • 1H-NMR(CDCl3,δ):1.47(3H,t,J=7.3Hz),1.53(3H,t,J=6.9Hz), 4,55(2H,q,J=7.3Hz),4.67(2H,q,J=6.9Hz),5.28(2H,s),7.21(2H,s), 7,27(1H,d,J=7.3Hz),7.72(1H,d,J=1.5Hz),7.80(1H,d,J=8.8Hz), 7.83(1H,s),8.17(1H,s),8.45(1H,d,J=9.3Hz),8.46(1H,s).
  • (Beispiel 270)
  • 1H-NMR(CDCl3,δ):1.46(3H,t,J=7.3Hz),1.52(3H,t,J=6.9Hz), 4,54(2H,q,J=7.3Hz),4.66(2H,q,J=6.9Hz),5.28(2H,s),7.01(1H,s), 7,27(1H,d,J=1.0Hz),7.35–7.46(3H,m),7.71(1H,d,J=1.0Hz), 7.75(1H,d,J=7.3Hz),7.76(1H,d,J=8.8Hz),7.79(1H,s),8.15(1H,s), 8.44(1Hs).
  • (Beispiel 271)
  • 1H-NMR(CDCl3,δ):1.46(3H,t,J=7.3Hz),1.52(3H,t,J=6.9Hz), 4,54(2H,q,J=7.3Hz),4.66(2H,q,J=6.9Hz),5.25(2H,s),7.25(1H,s), 7,63(1H,brs),7.12–7.33(2H,m),7.74(1H,d,J=1.5Hz), 8.03(1H,d,J=8.3Hz),8.15(1H,s),8.29(1H,dd,J=4.9,1.5Hz), 8.44(1Hs),8.5(1H,d,J=2.4Hz).
  • (Beispiel 272)
  • 1H-NMR(CDCl3,δ):1.47(3H,t,J=7.3Hz),1.53(3H,t,J=7.3Hz), 4.55(2H,q,J=7.3Hz),4.66(2H,q,J=7.3Hz),5.30(2H,s),7.28(1H,s), 7.73(1H,s),8.12(1H,s),8.17(1H,s),8.23(1H,s), 8.30(1H,d,J=2.4Hz),8.46,(1H,s),9.36(1H,s).
  • (Beispiel 273)
  • 1H-NMR(CDCl3,δ): 1.47(3H,t,J=7.3Hz),1.53(3H,t,J=7.3Hz), 4.55(2H,q,J=7.3Hz),4.66(2H,q,J=7.3Hz),5.33(2H,s),7.30(1H,s), 7.56(1H,d,J=8.3Hz),7.70(1H,s),7.72(1H,d,J=5.4Hz),7.74(1H,s), 7.83(1H,d,J=8.3Hz),8.10(1H,s),8.17(1H,),8.14(1H,d,J=4.9Hz), 8.47(1H,s),8.83(1H,d,J=5.4Hz).
  • (Beispiel 274)
  • 1H-NMR(CDCl3,δ): 1.45(3H,t,J=7.3Hz),1.51(3H,t,J=7.3Hz), 4.53(2H,q,J=7.3Hz),4.62(2H,q,J=7.3Hz),5.25(2H,s),5.75(1H,s), 6.74(1H,td,J=8.8,2.5Hz),7.00(1H,dd,J=9.8,2.5Hz), 7.11(1H,dd,J=8.8,4.4Hz),7.25(1H,d,J=1.0Hz)7.73(1H,s), 8.11(1H,s),8.40(1H,s),8,75(1H,s),9.82(1H,s).
  • (Beispiel 275)
  • 1H-NMR(CDCl3,δ):1.46(3H,t.,J=6.9Hz),1.53(3H,t,J=6.9Hz), 4.55(2H,q,J=6.9Hz),4.66(2H,q,J=6.9Hz),5.25(2H,s), 6.60(1H,dd,J=3.9,1.5Hz),6.80–6.86(2H,m),7.25(1H,s),7.52(1H,s), 7.69(1H,d,J=1.5Hz),8.15(1H,s),8.44(1H,s).
  • (Beispiel 276)
  • 1H-NMR(CDCl3,δ):1.47(3H,t,J=7.3Hz),1.53(3H,t,J=6.9Hz), 4.55(2H,q,J=7.3Hz),4.66(2H,q,J=6.9Hz),5.23(2H,s), 6.94(1H,dd,J=4.9,1.0Hz)7.07(1H,s),7.20–7,24(3H,m), 7.69(1H,d,J=1.0Hz),8.15(1H,s),8.44,(1H,s).
  • (Beispiel 277)
  • 1H-NMR(CDCl3,δ):1.47(3H,t,J=7.3Hz),1.53(3H,t,J=7.3Hz), 4.54(2H,q,J=7.3Hz),4.66(2H,q,J=7.3Hz),5.29(2H,s),6.52(1H,brs), 7.14–7.19(2H,m),7.32(1H,d,J=7.3Hz),7.36(1H,s), 7.44)1H,d,J=7.3Hz),7.71(1H,s),8.15(1H,s),8.45(1H,s).
  • (Beispiel 278)
  • 3,4-Dihydro-7-(4-((N-(4-ethoxycarbonylphenyl)carbamoyloxy)rnethyl)imidazolyl)-6-nitro-3-oxochinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 01310001
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 257 (488 mg, 844 μmol) in Essigsäure (10 ml) wurde Chlorwasserstoffsäure (2,5 ml) gegeben, und die Mischung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde der Reaktionsmischung hinzugesetzt. Das Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann luftgetrocknet, wodurch man 372 mg der Titelverbindung als gelblich-braunes Pulver erhielt; Ausbeute: 80%.
    Schmp.: 207–209°C (Zersetzung).
    Anal. berechnet für C23H18N6O9·3/2H2O: C, 50,28; H, 3,85; N, 15,30.
    Gefunden: C, 50,02; H, 3,62; N, 14,94.
    HR-FAB–: 521,1057 (–0,8 mmu).
  • (Beispiele 279 bis 288)
  • Durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 278 wurden die in der nachfolgenden Tabelle 17 aufgelisteten Verbindungen erhalten.
  • Figure 01310002
  • (Beispiel 279)
    • Schmp.: 242–244 °C (Zersetzung).
    • HR-FAB–: 474,0788 (–1,0 mmu).
  • (Beispiel 280)
    • Schmp.: 209–211 °C (Zersetzung).
    • Berechn. für C22H19N7O7·H2O: C, 51,66; H, 4,14; N, 19,17.
    • Gefunden: C, 51,72; H, 4,15; N, 18,46.
    • HFR-FAB–: 492,1248 (–2,0 mmu).
  • (Beispiel 281)
    • Schmp.: 241–243 °C (Zersetzung).
    • Berechn. für C20H12N6O7·3/2H2O: C, 46,79; H, 2,95; N, 16,37.
    • Gefunden: C, 46,90; H, 2,58; N, 16,11.
    • HR-FAB–: 485,0650 (–0,7 mmu).
  • (Beispiel 282)
    • Schmp.: 217–219 °C (Zersetzung).
    • HR-FAB–: 585,0613 (+1,9 mmu).
  • (Beispiel 283)
    • Schmp.: 224–226 °C (Zersetzung).
    • Berechn. für C24H16N6O7·3/2H2O: C, 55,60; H, 3,50; N, 16,21.
    • Gefunden: C, 55,67; H, 3,39; N, 15,88.
    • HR-FAB–: 499,1031 (+2.9 mmu).
  • (Beispiel 284)
    • Schmp.: 275–277 °C (Zersetzung).
    • Berechn. für C24H16N6O7·3/4H2O: C, 56,09; H, 3,43; N, 16,18.
    • Gefunden: C, 56,25; H, 3,36; N, 15,94.
    • HR-FAB–: 499,1021 (+1.9 mmu).
  • (Beispiel 285)
    • Schmp.: 212–214 °C (Zersetzung).
    • Berechn. für C22H18N6O7·3/2H2O: C, 54,21; H, 3,93; N, 17,24.
    • Gefunden: C, 54,22; H, 3,78; N, 17,21.
    • HR-FAB–: 477,1151 (–0.8 mmu).
  • (Beispiel 286)
    • Schmp.: 237–239 °C (Zersetzung).
    • Berechn. für C20H20N6O7·3/4H2O: C, 51,12; H, 4,61, N, 17,88.
    • Gefunden: C, 51,35; H, 4,62; N, 17,44.
    • HR-FAB–: 455,1324 (–2.0 mmu).
  • (Beispiel 287)
    • Schmp.: >300 °C.
    • Berechn. für C18H12N8O7·HCl·3/5H2O: C, 43,27; H, 2,86; N, 22,43.
    • Gefunden: C, 43,21; H, 2,83; N, 22,55.
    • HR-FAB–: 451,0753 (+0.3 mmu).
  • (Beispiel 288)
    • Schmp.: >300 °C.
    • Berechn. für C23H15N7O7·2HCl·3/3H2O: C, 43,59; H, 3,75; N, 15,47.
    • Gefunden: C, 43,25; H, 3,36; N, 15,08.
    • HR-FAB–: 500,0960 (+0,5 mmu).
  • (Beispiel 289)
  • 7-(4-((N-((4-Bromphenyl)methyl)carbamoyloxy)methyl)-imidazolyl)-3,4-dihydro-6-nitro- 3-oxochinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 01330001
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 263 (121 mg, 202 μMol) in Essigsäure (2,5 ml) wurde Chlorwasserstoffsäure (0,5 ml) hinzugesetzt, und die Mischung wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde der Reaktionsmischung hinzugesetzt, und nachdem das Präzipitat abfiltriert worden war, wurde die Reaktionsmischung mit synthetischem Adsorbens Sepabeads® SP850 [Wasser → Wasser-Acetonitril (20 : 1 2 : 1)] gereinigt, wodurch man 22,2 mg der Titelverbindung als gelbes Pulver erhielt; Ausbeute: 20 %.
    Schmp.: 217–219 °C (Zersetzung).
    Berechn. für C21H15BrN6O7·1/2H2O: C, 45, 67; H, 2,92; N, 15,22.
    Gefunden: C, 45,71; H, 2,79; N, 15,20.
    HR-FAB–: 541,0099 (–0.8 mmu).
  • (Beispiele 290 bis 293)
  • Durch das gleiche Verfahren wie im Beispiel 289 wurden die in der nachfolgenden Tabelle 18 aufgelisteten Verbindungen erhalten.
  • Tabelle 18
    Figure 01340001
  • (Beispiel 290)
    • Schmp.: 159–161 °C (Zersetzung).
    • Berechn. für C21H15BrN6O7·2HCl·3/3H2O: C, 46,43; H, 2,78; N, 15,47.
    • Gefunden: C, 46,55; H, 2,87; N, 14,92.
    • HR-FAB–: 541,0085 (–2,2 mmu).
  • (Beispiel 291)
    • Schmp.: 187–189 °C (Zersetzung).
    • Berechn. für C21H15BrN6O7: 46,43; H, 2,78; N, 15,47.
    • Gefunden: C, 46,13; H, 2,80; N, 15,34.
    • HR-FAB–: 541,0113 (+0,6 mmu).
  • (Beispiel 292)
    • Schmp.: 218–220 °C (Zersetzung).
    • Berechn. für C20H12N6O7·2/3H2O: C, 48,20; H, 2,68; N, 16,86.
    • Gefunden: C, 48,40; H, 2,85; N, 16,50.
    • HR-FAB–: 485,0698 (+4.1 mmu).
  • (Beispiel 293)
    • Schmp.: 228–230 °C (Zersetzung).
    • Berechn. für C19H13N7O7H2O: C, 48,61; H, 3,22; N, 20,89.
    • Gefunden: C, 48,38: H, 3,11; N, 20,99.
    • HR-FAB–: 450,0784 (–1.5 mmu).
  • (Beispiel 294)
  • Ethyl-3-ethoxy-7-(4-((N-(4-ethoxycarbonyl-2-fluorphenyl)carbamoyloxy)methyl)imidazolyl)-6-nitrochinoxalin-2-carboxylat
    Figure 01350001
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 84 (500 mg, 1,29 mMol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde Ethyl-4-Isocyanato-3-fluorbenzoat (541 mg, 2,59 mMol) hinzugesetzt, und die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem dies statisch über Nacht stehen gelassen worden war, wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der erhaltene Rückstand wurde mittels Silikagel-Säulenchromatographie [Hexan-Ethylacetat (2 : 1;1 : 2)] gereinigt, wodurch man 670 mg der Titelverbindung als blassgelbes Pulver erhielt; Ausbeute: 87 %.
    1H-NMR (DMSO-d6,δ): 1,31 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,36 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,43 (3H, t, J =6,8 Hz), 4,30 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,48 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,62 (2H, q, J = 6,8 Hz), 5,14 (2H, s), 7,62 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 11,2 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,00 (1H, t, J = 8,3 Hz), 8,46 (1H, s), 8,66 (1H, s), 9,93 (1H, s).
  • (Beispiel 295)
  • Ethyl-3-ethoxy-7-(4-((N-(5-ethoxycarbonyl-2-fluorphenyl)carbamoyloxy)methyl)imidazolyl)-6-nitrochinoxalin-2-carboxylat
    Figure 01350002
  • Unter Verwendung der Verbindung in Beispiel 84 (200 mg, 516 μMol) und das gleiche Verfahren wie in Beispiel 294 nachvollziehend wurden 249 mg der Titelverbindung als blassgelbes Pulver erhalten; Ausbeute: 81 %.
    1H-NMR (DMSO-d6,δ): 1,31 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,43 (3H, t, J = 7,3 Hz), 4,31 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,48 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,62 (2H, q, J = 7,3 Hz), 5,12 (2H, s), 7,37 (1H, t, J = 9,3 Hz), 7,62 (1H, s), 7,71–7,75 (1H, m), 8,06 (1H, s), 8,38 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,46 (1H, s), 8,66 (1H, s), 9,74 (1H, s).
  • (Beispiel 296)
  • Ethyl-3-ethoxy-7-(4-((N-(2-ethoxycarbonylphenyl)carbamoyloxy)methyl)imidazolyl)-6-nitrochinoxalin-2-carboxylat
    Figure 01360001
  • Unter Verwendung der Verbindung in Beispiel 84 (200 mg, 516 μMol) und das gleiche Verfahren wie in Beispiel 294 nachvollziehend wurden 199 mg der Titelverbindung als blassgelbes Pulver erhalten; Ausbeute: 67 %.
    1H-NMR (DMSO-d6,δ): 1,32 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,43 (1H, t, J = 7,3 Hz), 4,32 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,48 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,62 (2H, q, J = 7,3 Hz), 5,12 (2H, s), 7,16 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,625 (1H, s), 7,634 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,95 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,05 (1H, s), 8,18 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,49 (1H, s), 8,66 (1H, s), 10,33 (1H, s).
  • (Beispiel 297)
  • 7-(4-((N-(4-Carboxy-2-fluorphenyl)carbamoyloxy)methyl)imidazolyl)-3,4-dihydro-6--3-oxochinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 01360002
  • Zu einer Suspension der Verbindung in Beispiel 294 (670 mg, 1,12 mMol) in Ethanol (50 ml) wurde eine wässrige 1N-Lösung von Natriumhydroxid (3,37 ml, 3,37 mMol) und sukzessive Wasser (1 ml) hinzugesetzt, und die Mischung wurde 1 Stunde unter Ar-Gas am Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen wurde 47%ige Bromwasserstoffsäure (16 ml) hinzugesetzt, und die Mischung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, nachdem Waschen mit Wasser wurde der Rückstand luftgetrocknet, wodurch man 254 mg der Titelverbindung als braunes Pulver erhielt; Ausbeute: 44 %.
    Schmp.: 250–252 °C (Zersetzung).
    HR-FAB–: 511,0683 (+3,3 mmu).
  • (Beispiel 298)
  • 7-(4-((N-(5-Carboxy-2-fluorphenyl)carbamoyloxy)methyl)-imidazolyl)-3,4-dihydro-6-nitro-3-oxochinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 01370001
  • Unter Verwendung der Verbindung in Beispiel 295 (100 mg, 168 μMol) wurden gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 297 28,0 mg der Titelverbindung als braunes Pulver erhalten; Ausbeute: 33 %.
    Schmp.: >300 °C.
    HR-FAB–: 511,0633 (–1,7 mmu).
  • (Beispiel 299)
  • 7-(4-((N-(2-Carboxyphenyl)carbamoyloxy)methyl)imidazolyl)-3,4-dihydro-6-nitro-3-oxochinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 01370002
  • Unter Verwendung der Verbindung in Beispiel 296 (97,0 mg, 197 μMol) und das gleiche Verfahren wie in Beispiel 297 nachvollziehend wurden 81,0 mg der Titelverbindung als braunes Pulver erhalten; quantitative Ausbeute.
    Schmp.: 216–218 °C (Zersetzung).
    HR-FAB–: 493,0752 (+0,8 mmu).
  • (Beispiel 300)
  • 3,4-Dihydro-7-(4-((N-2-ethoxycarbonylphenyl)-carbamoyloxy)methyl)imidazolyl)-6-nitro-3-oxochinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 01380001
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 296 (197 mg, 341 μMol) in Essigsäure (5 ml) wurde konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (1 ml) hinzugesetzt, und die Mischung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann statisch über Nacht stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und nach dem Waschen mit Wasser wurde der Rückstand luftgetrocknet, wodurch man 17,0 mg der Titelverbindung als braunes Pulver erhielt; Ausbeute: 10 %.
    Schmp.: 182–184 °C (Zersetzung).
    HR-FAB–: 521,1070 (+1,3 mmu).
  • (Beispiel 301)
  • Ethyl-3-ethoxy-7-(4-(2-hydroxyethyl)imidazolyl)-6 nitrochinoxalin-2-carboxylat
    Figure 01380002
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 139 (309 mg, 999 μMol) in N,N-Dimethylacetamid (10 ml) wurde 4-(2-Hydroxyethyl)imidazol (270 mg, 2,41 mMol) und Triethylamin (1 ml) der Reihe nach hinzugesetzt, und die Mischung wurde 15 Stunden bei 120 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und mittels Silikagel-Säulenchromatographie [Methylenchlorid → Methylenchlorid-Methanol (10 : 1)] gereinigt, wodurch man 114 mg der Titelverbindung als gelblich braunes Pulver erhielt; Ausbeute: 28 %.
    1H-NMR (DMSO-d6,δ): 1,47 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,53 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,81 (1H, d, J = 4,4 Hz), 2,87–2,92 (2H, m), 3,97 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,55 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,66 (2H, q, J = 7,3 Hz), 6,94 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,66 (1H, d, J = 1,0 Hz), 8,15 (1H, s), 8,42 (1H, s).
  • (Beispiel 302)
  • 7-(4-(2-(N-(4-Carboxyphenyl)carbamoyloxy)ethyl)-imidazolyl)-3,4-dihydro-6-nitro-3-oxochinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 01390001
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 301 (110 mg, 274 μMol) in Acetonitril (5 ml) wurde Ethyl-4-Isocyanatobenzoat (57,0 mg, 298 μMol) hinzugesetzt, und die Mischung wurde über Nacht statisch stehen gelassen. Der Rückstand, der durch Konzentrieren der Reaktionsmischung unter reduziertem Druck erhalten worden war, wurde mithilfe der Silikagel-Säulenchromatographie [Methylenchlorid → Methylenchlorid-Methanol (50 : 1)] gereinigt. Dieses wurde in Essigsäure-konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (5 : 1,6 ml) gelöst, und 20 Minuten bei 80 °C gerührt, dann statisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der Rückstand, welcher durch Konzentrieren der Reaktionsmischung unter reduziertem Druck erhalten worden war, wurde in einer wässrigen Lösung (1 ml) von Lithiumhydroxidmonohydrat (60,0 mg, 1,43 mMol) suspendiert, dann durch Zugabe von Methanol (5 ml) gelöst, und die Lösung wurde 2 Stunden bei 50 °C gerührt. 1N Chlorwasserstoffsäure wurde dem Rückstand, der durch Konzentrieren der Reaktionsmischung unter reduziertem Druck erhalten worden war, hinzugesetzt, um den pH-Wert auf 2 zu bringen, welcher dann erneut unter reduziertem Druck konzentriert wurde. Wasser wurde dem erhaltenen Rückstand hinzugesetzt, Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt, diese wurden mit Wasser und mit Ethylacetat der Reihe nach gewaschen und dann luftgetrocknet, wodurch man 70,5 mg der Titelverbindung als gelblich braunes Pulver erhielt; Ausbeute: 51 %.
    Schmp.: >300 °C.
    HR-FAB–: 507,0902 (+0,1 mmu).
  • (Beispiel 303)
  • 7-4-Carbomethyl)imidazolyl)-3,4-dihydro-6-nitro-3-oxochinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 01390002
  • Eine Lösung der Verbindung in Beispiel 139 (450 mg, 1,46 mMol) und Methyl-imidazol-4-acetat (617 mg, 4,40 mMol) in Acetonitril (5 ml) wurde 15 Stunden bei 110 °C in einem verschlossenen Röhrchen gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und mittels Silikagel-Säulenchromatographie [Methylenchlorid] gereinigt.
  • Dieses wurde in Essigsäure-konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (5 : 1,3 ml) gelöst und über Nacht statisch stehen gelassen. Der Rückstand, der durch Konzentieren der Reaktionsmischung unter reduziertem Druck erhalten worden war, wurde in Methanol gelöst, dann wurde eine wässrige Lösung (1 ml) von Lithiumhydroxidmonohydrat (119 mg, 2,84 mMol) hinzugesetzt und die Lösung wurde statisch über Nacht stehen gelassen. 0,5N Chlorwasserstoffsäure wurden dem Rückstand, der durch Konzentrieren der Reaktionsmischung unter reduziertem Druck erhalten worden war, hinzugesetzt, um ihn sauer zu machen, wonach unter reduziertem Druck nochmals konzentriert wurde. Wasser wurde dem erhaltenen Rückstand hinzugesetzt, die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, diese wurden mit Wasser und Ethylacetat der Reihe nach gewaschen und dann luftgetrocknet, wodurch man 149 mg der Titelverbindung als rötlich braunes Pulver erhielt; Ausbeute: 27 %.
    Schmp.: >300 °C.
    Berechn. für C14H9N5O7H2O: C, 44,57; H, 2,94; N, 18,56.
    Gefunden: C, 44,64; H, 3,11; N, 18,64.
    HR-FAB–: 358,0425 (+0,2 mmu).
  • (Beispiel 304)
  • 3,4-Dihydro-7-(4-(hydroxymethyl)imidazolyl)-6-nitro-3-oxochinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 01400001
  • Zu der Verbindung in Beispiel 115 (200 mg, 405 Mol) wurde wässrige 1N Lösung von Lithiumhydroxid (5 ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden bei 80 °C gerührt. Nach dem Kühlen wurde die Reaktionsmischung unter Verwendung von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure sauer gemacht, und unlösliche Stoffe wurden abfiltriert, es wurde mit synthetischem Adsorbens Sepabeads® SP850 [Wasser-Acetonitril = 20 : 1] gereinigt, wodurch man 57,8 mg der Titelverbindung als oranges Pulver erhielt; Ausbeute: 43 %.
    Schmp.: 240–242 °C (Zersetzung).
    HR-FAB–: 330,0458 (–1,7 mmu).
  • (Beispiel 305)
  • Ethyl-3-ethoxy-7-(3-((N-(4-ethoxycarbonylphenyl)-carbamoyloxy)methyl)-4-pyridon-1-yl)-6-nitrochinoxalin-2 carboxylat
    Figure 01410001
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 120 (500 mg, 1,21 Mol) in Benzol (30 ml) wurde Ethyl-4-isocyanatobenzoat (463 mg, 2,42 mMol) gegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden am Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen wurde das Präzipitat mittels Filtration gesammelt, mit Benzol gewaschen und dann luftgetrocknet, wodurch man 692 mg der Titelverbindung als gelbes Pulver erhielt; Ausbeute: 94 %.
    1H-NMR(CDCl3,δ): 1,37 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,47 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,54 (1H, t, J = 6,9 Hz), 4,34 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,55 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,68 (2H, q, J = 6,9 Hz), 5,15 (2H, s), 6,56 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 7,8, 2,5 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,71 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,97 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,22 (1H, s), 8,57 (1H, s).
  • (Beispiel 306)
  • 7-(3-((N-(4-Ethoxycarbonylphenyl)carbamoyloxy)methyl)-4-pyridon-1-yl)-3,4-dihydro-6-nitro-3-oxochinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 01410002
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 305 (692 mg, 1,14 mMol) in Essigsäure (12 ml) wurde konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (3 ml) hinzugesetzt, und die Mischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde der Reaktionsmischung hinzugesetzt, und das Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann luftgetrocknet, wodurch man 548 mg der Titelverbindung als gelbes Pulver erhielt; Ausbeute: 86 %.
    Schmp.: 201–203 °C (Zersetzung).
    Berechn. für C25H19N5O10·1/2H2O: C, 53,78; H, 3,61; N, 12,54.
    Gefunden: C, 53,82; H, 3,69; N, 12,60.
    HR-FAB–: 548,1053 (–0,1 mmu).
  • (Beispiel 307)
  • 7-(3-((N-(4-Carboxyphenyl)carbamoyloxy)methyl)-4-pyridon-1-yl)-3,4-dihydro-6-nitro-3-oxochinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 01420001
  • Zu einer Suspension der Verbindung in Beispiel 306 (383 mg, 697 μMol) in Wasser (4 ml) wurde eine wässrige 1N Lösung von Lithiumhydroxid (6,97 ml, 6,97 mMol) gegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung mit synthetischem Adsorbens Sepabeads® SP 850 [Wasser : Acetonitril = 20 : 1] gereinigt worden war, wurde Wasser hinzugesetzt, und der pH-Wert wurde auf 2 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gebracht. Das Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann Luft getrocknet, wodurch man 253 mg der Titelverbindung als gelbes Pulver erhielt; Ausbeute: 65 %.
    Schmp.: 231–233 °C (Zersetzung).
    Berechn. für C23H15N5O10·2H2O: C, 49,56; H, 3,44; N, 12,56.
    Gefunden: C, 49,32; H, 3,41; N, 12,47.
    HR-FAB–: 520,0740 (+0,0 mmu).
  • (Beispiel 308)
  • Ethyl-3-ethoxy-7-((4-hydroxymethyl)imidazol-1-yl)methyl-6-nitrochinoxalin-2-carboxylat
    Figure 01420002
  • Zu einer Lösung von Ethyl-3-ethoxy-7-methyl-6-nitrochinoxalin-2-carboxylat (2,00 g, 6,55 mMol) in Kohlenstofftetrachlorid (200 ml) wurde N-Bromsuccinimid (3,51 g, 19,7 mMol) gegeben, dann wurde die Reaktionsmischung auf 80 °C erwärmt. 2,2'-Azobisisobutyronitril (215 mg, 1,31 mMol) wurde der Reaktionsmischung hinzugesetzt, und die Mischung wurde 6 Stunden am Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen wurden die unlöslichen Stoffe abfiltriert und Lösungsmittel wurde abdestilliert. Nach dem Auflösen des erhaltenen Rückstandes in Acetonitril (50 ml) wurden 4-(Hydroxymethyl)imidazolhydrochlorid (2,21 g, 16,4 mMol) und Triethylamin (2,28 ml, 16,4 mMol) hinzugesetzt, und die Mischung wurde 6 Stunden am Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und der erhaltene Rückstand wurde mittels Silikagel-Säulenchromatographie [Ethylacetat] gereinigt, wodurch man 293 mg der Titelverbindung als gelblich weißes Pulver erhielt; Ausbeute: 11 %.
    1H-NMR(CDCl3,δ):1,44 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,50 (3H, t, J = 7,3 Hz), 4,51 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,55 (2H, s), 4,63 (2H, q, J = 7,3 Hz), 5,77 (2H, s), 7,11 (1H, s), 7,41 (1H, s), 7,58 (1H, s), 8,63 (1H, s).
  • (Beispiel 309)
  • Ethyl-3-ethoxy-7-(4-((N-(4-ethoxycabonylphenyl)carbamoyloxy)methyl)imidazolyl)methyl-6-nitrochinoxalin-2-carboxylat
    Figure 01430001
  • Unter Verwendung der Verbindung in Beispiel 308 (40,1 mg, 100 μMol) und das gleiche Verfahren wie in Beispiel 257 nachvollziehend wurden 49,2 mg der Titelverbindung als hellbraunes Pulver erhalten; Ausbeute: 83 %.
    1H-NMR(CDCl3,δ):1,39 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,435 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,439 (3H, t, J = 7,3 Hz), 4,35 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,44 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,49 (2H, q, J = 7,3 Hz), 5,17 (2H, s), 5,76 (2H, s), 6,70–6,90 (1H, br), 7,05 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,31 (1H, s), 7,34 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,47 (1H, s).
  • (Beispiel 310)
  • Ethyl-3-ethoxy-7-(4-((N-(3-ethoxycarbonylphenyl)carbamoyloxy)methyl)imidazolyl)methyl-6-nitrochinoxalin-2 carboxylat
    Figure 01430002
  • Unter Verwendung der Verbindung in Beispiel 308 (253 mg, 630 μMol) und das gleiche Verfahren wie in Beispiel 257 nachvollziehend wurden 314 mg der Titelverbindung als hellbraunes Pulver erhalten; Ausbeute: 84 %.
    1H-NMR(CDCl3,δ):1,32 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,35 (3H, t, J = 6,9 Hz), 4,30 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,37 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,38 (2H, q, J = 6,9 Hz), 5,20 (2H, s), 5,85 (2H, s), 6,88 (1H, s), 7,16–7,22 (2H, m), 7,25 (1H, s), 7,47 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,57 (1H, s), 7,93 (1H, s); 8,29 (1H, s), 9,24 (1H, s).
  • (Beispiel 311)
  • 7-(4-((N-(3-Carboxyphenyl)carbamoyloxy)methyl)-imidazolyl)methyl-3,4-dihydro-6-nitro-3-oxochinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 01440001
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 310 (314 mg, 530 μMol) in Essigsäure (4 ml) wurde konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (1 ml) hinzugesetzt, und die Mischung wurde statisch 3 Tage lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Wasser wurde der Reaktionsmischung hinzugesetzt, und das Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann luftgetrocknet. Eine wässrige 1N Lösung von Natriumhydroxid (5,30 ml, 5,30 mMol) wurde hinzugesetzt, und die Mischung wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Abfiltration der unlöslichen Stoffe wurde der pH-Wert mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf 2 gebracht. Das Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann luftgetrocknet, wodurch man 30,5 mg der Titelverbindung als gelblich braunes Pulver erhielt; Ausbeute: 11 %.
    Schmp.: 229–231 °C (Zersetzung).
    HR-FAB–: 507,0923 (+2,2 mmu).
  • (Beispiel 312)
  • Ethyl-3-ethoxy-6-nitro-7-(3-((phenylaminocarbonylamino)-methyl)pyrrolidin-1-yl)chinoxalin-2-carboxylat
    Figure 01440002
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 139 (1,00 g, 3,23 mMol) in Acetonitril (16 ml) wurde 3-(Aminomethyl)pyrrolidin (647 mg, 6,46 mMol) gegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden am Rückfluss gehalten. Der Rückstand, der durch Konzentrieren der Reaktionsmischung unter reduziertem Druck erhalten worden war, wurde mittels Silikagel-Säulenchromatographie [Methylenchlorid-Methanol = 20 : 1] gereinigt, wodurch man dunkelrotes amorphes Material erhielt. Dieses wurde in Methylenchlorid (10 ml) gelöst, und nachdem Phenylisocyanat (219 μl, 2,01 mMol) hinzugesetzt worden war, wurde die Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Rückstand, der durch Konzentrieren der Reaktionsmischung erhalten worden war, wurde mittels Silikagel-Säulenchromatographie [Hexan-Ethylacetat = 1 : 1] gereinigt, wodurch man 401 mg der Titelverbindung als rotes Pulver erhielt; Ausbeute: 24 %.
    1H-NMR(CDCl3,δ):1,46 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,47 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,70–1,90 (1H, m), 2,00–2,20 (1H, m), 2,50–2,70 (1H, m), 3,05–3,15 (1H, m), 3,20–3,50 (5H, m), 4,53 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,54 (2H, q, J = 6,8 Hz) 5,10–5,30 (1H, br), 6,60–6,70 (1H, br), 7,00–7,10 (1H, m), 7,31 (4H, d, J = 4,4 Hz), 7,38 (1H, s), 8,09 (1H, s).
  • (Beispiel 313)
  • 3,4-Dihydro-6-nitro-3-oxo-7-(3-((phenylaminocarbonylamino)methyl)pyrrolidin-1-yl)chinoxalin-2-carbonsäure
    Figure 01450001
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 312 (401 mg, 789 μMol) in Essigsäure (4 ml) wurde konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (1 ml) hinzugesetzt, und die Mischung wurde 22 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck konzentriert worden war, wurde Wasser (20 ml) hinzugesetzt, und der pH-Wert wurde auf 9 unter Verwendung von einer wässrigen 1N Lösung von Natriumhydroxid gebracht. Dieses wurde mit Ethylacetat gewaschen, und dann wurde der pH-Wert mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf 2 gebracht. Das Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann luftgetrocknet, wodurch man 42,0 mg der Titelverbindung als dunkelbraunes Pulver erhielt; Ausbeute: 12 %.
    Schmp.: >300 °C.
    HR-FAB–: 451,1378 (+1,2 mmu).
  • (Referenzbeispiel 1)
  • Ethyl-3-ethoxy-7-nitro-6-trifluormethylchinoxalin-2-carboxylat
    Figure 01450002
  • Zu einer Lösung von Ethyl-3,4-dihydro-3-oxo-6-trifluormethylchinoxalin-2-carboxylat (500 mg, 1,75 mMol) in konzentrierter Schwefelsäure (5 ml) wurde Kaliumnitrat (354 mg, 3,50 mMol) bei 40 °C hinzugesetzt, und die Mischung wurde 3 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser (100 ml) gegossen, welche mit Ethylacetat extrahiert wurde. Nach der Trocknung über wasserfreiem Natriumsulfat wurde Lösungsmittel abdestilliert. Silberoxid(I) (811 mg, 3,50 mMol) wurde dem erhaltenen Rückstand hinzugesetzt, welcher in Toluol (10 ml) suspendiert wurde. Dann wurde Iodethan (280 μl, 3,50 mMol) bei 100 °C tropfenweise hinzugesetzt, und die Mischung wurde 2 Stunden am Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen wurden unlösliche Stoffe unter Verwendung von Celite abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie [Hexan-Ethylacetat = 8 : 1] ausgesetzt, wodurch man 255 mg der Titelverbindung als gelblich braunes, öliges Produkt erhielt; Ausbeute: 41 %.
    1H-NMR(CDCl3,δ): 1,48 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,53 (3H, t, J = 7,3 Hz), 4,56 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,68 (2H, d, J = 7,3 Hz), 8,32 (1H, s), 8,67 (1H, s).
  • (Referenzbeispiel 2)
  • Ethyl-7-amino-1,2-dihydro-3-ethoxy-6-trifluormethyl-chinoxalin-2-carboxylat
    Figure 01460001
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Referenzbeispiel 1 (4,98 g, 13,9 mMol) in Ethanol (100 ml) wurde 10 % Palladium-auf-Kohlenstoff (500 mg) gegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Katalysator wurde unter Verwendung von Celite abfiltriert, und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wodurch man 4,01 g der Titelverbindung als gelbes Pulver erhielt; Ausbeute: 87 %.
    1H-NMR(CDCl3,δ): 1,25 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,98 (2H, brs), 4,18 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,31–4,44 (2H, m), 4,49 (1H, d, J = 1,5 Hz), 4,65 (1H, brs), 6,01 (1H, s), 7,18 (1H, s).
  • (Referenzbeispiel 3)
  • Ethyl-7-amino-3-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormethylchinoxalin-2-carboxylat
    Figure 01460002
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Referenzbeispiel 2 (3,51 g, 10,6 mMol) in Ethanol (35 ml) wurde konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (7 ml) hinzugesetzt, und die Mischung wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert worden war, wurde Wasser hinzugesetzt, und die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Nach der Trocknung über wasserfreiem Natriumsulfat wurde Lösungsmittel abdestilliert, wodurch man 2,69 g der Titelverbindung als hellbraunes Pulver erhielt; Ausbeute: 84 %.
    1H-NMR(DSMO-d6,δ):1,16 (3H, t, J = 7,3 Hz), 4,07–4,13 (2H, m), 4,53 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,10 (2H, brs), 6,18 (1H, s), 6,70 (1H, s), 7,04 (1H, d, J = 1,5 Hz), 10,36 (1H, s).
  • (Referenzbeispiel 4)
  • 5-Acetamido-2-((4-hydroxymethyl)imidazol-1-yl)-4-nitrobenzotrifluorid
    Figure 01470001
  • Zu einer Lösung von 5-Acetamido-2-fluor-4-nitrobenzotrifluorid (2,00 g, 7,51 mMol) in Acetonitril (40 ml) wurden (4-Hydroxymethyl)imidazolhydrochlorid (5,07 g, 37,6 mMol) und Triethylamin (10 ml) hinzugesetzt, und die Mischung wurde 24 Stunden bei 120 °C in einem verschlossenen Röhrchen gerührt. Nach dem Kühlen wurde Ethylacetat zu der Reaktionsmischung hinzugesetzt und mit Kochsalzlösung gewaschen. Dann wurde dies über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde einer Silikagel-Säulenchromatographie [Methylenchlorid-Methanol (50 : 1 20 : 1)] unterzogen, wodurch man 198 mg der Titelverbindung als blassgelbes Pulver erhielt; Ausbeute: 8 %.
    1H-NMR(DSMO-d6, δ):2,12 (3H, s), 4,41 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,02 (1H, t, J = 5,9 Hz), 7,26 (1H, s), 7,79 (1H, s), 8,13 (1H, s), 8,14 (1H, s), 10,69 (1H, s).
  • (Referenzbeispiel 5)
  • 5-Amino-2-((4-hydroxymethyl)imidazol-1-yl)-4 nitrobenzotrifluorid
    Figure 01470002
  • Zu einer Verbindung in Referenzbeispiel 4 (17,0 mg, 59,2 μMol) wurde 4N Chlorwasserstoffsäure (1 ml) gegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden am Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde mit Wasser gewaschen, dann luftgetrocknet, wodurch man 12,0 mg der Titelverbindung als gelbes Pulver erhielt; Ausbeute: 83 %.
    1H-NMR(DSMO-d6, δ): 4,39 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,96 (1H, t, J = 5,4 Hz), 7,12 (1H, s), 7,60 (1H, s), 7,66 (2H, s), 7,95 (1H, s), 8,00 (1H, s).
  • (Referenzbeispiel 6)
  • 4,5-Diamino-2-((4-hydroxymethyl)imidazol-1-yl)benzotrifluorid
    Figure 01480001
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Referenzbeispiel 5 (220 mg, 728 μMol) in Ethanol (5 ml) wurde 10 % Palladium-auf-Kohlenstoff (20,0 mg) gegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Katalysator wurde abfiltriert, und Lösungsmittel wurde abdestilliert, wodurch man 200 mg der Titelverbindung als helloranges Pulvers erhielt; quantitative Ausbeute.
    1H-NMR(DSMO-d6, δ): 4,37 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,89 (1H, t, J = 5,9 Hz), 5,13 (2H, s), 5,42 (2H, s), 6,45 (1H, s), 6,87 (1H, s), 6,99 (1H, s), 7,52 (1H, s).
  • (Referenzbeispiel 7)
  • Ethyl-3-ethoxy-7-fluor-6-methylthiochinoxalin-2-carboxylat
    Figure 01480002
  • Zu einer Lösung der Verbindung in Beispiel 139 (1,00 g, 3,23 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde Natriumthiomethoxid (249 mg, 3,55 mMol) bei Raumtemperatur hinzugesetzt, und die Mischung wurde 8 Stunden bei 50 °C gerührt. Wasser wurde der Reaktionsmischung hinzugesetzt, welche mit Ethylacetat extrahiert wurde. Nach der Trocknung über wasserfreiem Natriumsulfat wurde Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Silikagel-Säulenchromatographie [Hexan-Ethylacetat = 4 : 1] gereinigt, wodurch man 450 mg der Titelverbindung als gelbes Pulver erhielt; Ausbeute: 45 %.
    1H-NMR(CDCl3,δ):1,46 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,49 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,62 (3H, s), 4,51 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,57 (2H, q, J = 6,9 Hz), 7,51 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,68 (1H, d, J = 10,3 Hz).
  • (Biologische Aktivität)
  • Bindungsexperiment am AMPA-Rezeptor
  • Rohe Synaptosommembran-Präparationen, präpariert aus zerebralem Kortex von Ratten, wurden [3H]-AMPA (Endkonzentration: 5 nM), das selektiv am AMPA-Rezeptor ,gebunden war, Kaliumthiocyanat (Endkonzentration: 100 mM) und Testverbindung hinzugesetzt, und die Mischungen wurden 30 Minuten bei 0 °C inkubiert. Nachdem die Reaktionen durch Saugfiltration abgebrochen worden waren, wurde die Radioaktivität auf dem Filter mit einem Flüssigkeitsszintillationszähler gemessen. Die spezifische Bindung von [3H]-AMPA wurde bestimmt, indem der nichtspezifische Bindungsanteil in Gegenwart von Glutaminsäure (0,1 mM) von dem Bindungsgesamtlevel abgezogen wurde. Indem man die Bindung von [3H]-AMPA in Abwesenheit von der Testverbindung einen Wert von 100 zuordnete, wurde die Konzentration an Verbindung zur Abnahme auf 50 % (IC50-Wert) bestimmt und wurde auf Ki-Werte umgewandelt, um die Bindungskapazität von jeder Verbindung am AMPA-Rezeptor zu berechnen (Eur. J. Pharmacol., 1993, 246, 195–204).
  • Tabelle 19 Aktivitätstabelle – A
    Figure 01490001
  • Figure 01500001
  • Aktivitätstabelle – B Aktivitätstabelle – C
    Figure 01500002
  • Figure 01500003
  • Aktivitätstabelle – D
    Figure 01510001
  • Verwendbarkeit in der Industrie
  • Aus den obigen Ergebnissen ergibt sich, dass die erfindungsgemäßen 6,7-asymmetrisch disubstituierten Chinoxalincarbonsäurederivate neue Verbindungen mit ausgezeichnetem Antagonismus gegen AMPA-Rezeptor von exzitatorischen Aminosäurerezeptoren, insbesondere nicht-NMDA-Rezeptor, sind.
  • Da diese erfindungsgemäßen Verbindungen die Bindung von exzitatorischer Aminosäure, was den Tod von Nervenzellen verursacht, am AMPA-Rezeptor inhibieren, sind sie wirksam für die Therapie von Störungen von zerebralen Nervenzellen etc. aufgrund der exzitatorischen Aminosäure, und es kann ebenfalls behauptet werden, dass sie brauchbare Verbindungen sind, welche keine Nebenwirkungen hervorrufen, wie Arzneistoffe mit Antagonismus gegenüber NMDA-Rezeptor.

Claims (18)

  1. 6,7-Asymmetrisch disubstituierte Chinoxalincarbonsäurederivate der allgemeinen Formel (1)
    Figure 01520001
    [worin Q eine allgemeine Formel (2) Ar-P- (2)(worin Ar eine Phenylgruppe oder Naphthylgruppe bedeutet, und P ein Niederalkylen, Niederalkenylen, Niederalkinylen, Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet), allgemeine Formel (3) L-A- (3)(worin L eine allgemeine Formel (4)
    Figure 01520002
    (worin V eine Einfachbindung, Niederalkylen oder Niederalkenylen bedeutet, T eine Phenylgruppe, Naphthylgruppe, 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus und dessen kondensierter Ring, Wasserstoffatom, Hydroxylgruppe, Thiolguppe, Aminogruppe, gerad- oder verzweigtkettige C1-C4-Alkoxycarbonylgruppe, Carboxylgruppe oder Aldehydgruppe, allgemeine Formel (4-a)
    Figure 01520003
    oder allgemeine Formel (4-b)
    Figure 01530001
    (worin U ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeutet, X ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeutet, W eine Phenylgruppe, Naphthylgruppe, 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus und dessen kondensierter Ring, gerad- oder verzweigtkettige C1-C6-Alkylgruppe, die substituiert sein kann mit Halogenatom oder Cycloalkylgruppe, bedeutet, und R3 eine Phenylgruppe, Naphthylgruppe, 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus und dessen kondensierter Ring, Wasserstoffatom, geradoder verzweigtkettige C1-C6-Alkylgruppe, die substituiert sein kann mit Halogenatom oder Cycloalkylgruppe bedeutet) , oder allgemeine Formel (4-c)
    Figure 01530002
    (worin X ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeutet, W eine Phenylgruppe, Naphthylgruppe, 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus und dessen kondensierter Ring, gerad- oder verzweigtkettige C1-C6-Alkylgruppe, die substituiert sein kann mit Halogenatom oder Cycloalkylgruppe, bedeutet, und R4 und R5 identisch oder unterschiedlich voneinander Phenylgruppen, Naphthylgruppen, 5- oder 6-gliedrige Heterocyclen und deren kondensierte Ringe, Wasserstoffatome, gerad- oder verzweigtkettige C1-C6-Alkylgruppen, die substituiert sein können mit Halogenatom oder Cycloalkylgruppen bedeuten), der Ring B einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus und dessen kondensierter Ring bedeutet, der zusätzlich ein oder zwei Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome enthalten kann, und m 0 oder 1 bedeutet, A eine Einfachbindung, Niederalkylen, Niederalkenylen oder Niederalkinylen bedeutet), oder allgemeine Formel (5) bedeutet
    Figure 01530003
    (worin R6 und R7 identisch oder unterschiedlich voneinander Wasserstoffatome, gerad- oder verzweigtkettige C1-C6-Alkylgruppen, die substituiert sein können mit Halogenatom, Cycloalkylgruppen oder Phenylgruppen bedeuten; R1 eine Phenylgruppe, Naphthylgruppe, 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus und dessen kondensierter Ring, Wasserstoffatom, gerad- oder verzweigtkettige C1-C6-Alkylgruppe, die substituiert sein kann mit Halogenatom, oder Cycloalkylgruppe bedeutet, R2 eine Hydroxylgruppe, gerade oder verzweigte C1-C4-Alkoxygruppe, allgemeine Formel (6)
    Figure 01540001
    (worin R8 und R9 identisch oder unterschiedlich voneinander Phenylgruppen, 5- oder 6-gliedrige Heterocyclen und deren kondensierte Ringe, Wasserstoffatome, gerad- oder verzweigtkettige C1-C6-Alkylgruppen, die substituiert sein können mit Halogenatom, oder Cycloalkylgruppen bedeuten oder R8 und R9 zusammen mit Stickstoffatom einen Ring (welcher zusätzlich ein oder zwei Heteroatome enthalten kann) bilden können, oder eines von R8 und R9 ein Wasserstoffatom bedeutet, während das andere eine Phenyloxygruppe oder Aralkyloxygruppe, Hydroxycylgruppe oder gerad- oder verzweigtkettige C1-C4-Alkoxygruppe bedeutet), und R eine Nitrogruppe, Trifluormethylgruppe, Aminogruppe oder allgemeine Formel (7)
    Figure 01540002
    bedeutet (worin R10 und R11 identisch oder unterschiedlich voneinander Phenylgruppen, 5- oder 6-gliedrige Heterocyclen und deren kondensierte Ringe, geradoder verzweigtkettige C1-C6-Alkylgruppen, die substituiert sein können mit Halogenatom, oder Cycloalkylgruppen bedeuten oder R10 und R11 zusammen mit Stickstoffatom einen Ring (welcher zusätzlich ein oder zwei Heteroatome enthalten kann) bilden können, und n 1 oder 2 bedeutet)], und deren Additionssalze, worin Niederalkylen-, Alkenylen- und Alkinylengruppen Gruppen bedeuten, die bis zu 6 Kohlenstoffatome besitzen.
  2. 6,7-Asymmetrisch disubstituierte Chinoxalincarbonsäurederivate nach Anspruch 1, wobei Q die allgeimeine Formel (2) oder die allgemeine Formel (5) bedeutet, und deren Additionssalze.
  3. 6,7-Asymmetrisch disubstituierte Chinoxalincarbonsäurederivate nach Anspruch I , wobei Q die Bedeutung L-A- hat und R CF3 ist, und deren Additionssalze.
  4. 6,7-Asymmetrisch disubstituierte Chinoxalincarbonsäurederivate nach Anspruch 1, wobei Q die Bedeutung L-A- hat, und deren Additionssalze.
  5. 6,7-Asymmetrisch disubstituierte Chinoxalincarbonsäurederivate nach Anspruch 1, welche durch eine allgemeine Formel (8) wiedergegeben werden
    Figure 01550001
    worin R1, R2, R, V, T und A wie in Anspruch 1 definiert sind, Y ein Stickstoffatom oder =CH- bedeutet, und deren Additionssalze.
  6. 6,7-Asymmetrisch disubstituierte Chinoxalincarbonsäurederivate nach Anspruch 5, wiedergegeben durch die allgemeine Formel (8), worin V eine Einfachbindung oder Niederalkylen bedeutet, A eine Einfachbindung oder Niederalkylen bedeutet, Y ein Stickstoffatom oder =CH- bedeutet, R eine Nitrogruppe, Trifluormethylgruppe oder Aminogruppe bedeutet, R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, und R2 eine Hydroxylgruppe oder gerad- oder verzweigtkettige C1-C4-Alkoxygruppe bedeutet, und dere Additionssalze.
  7. 6,7-Asymmetrisch disubstituierte Chinoxalincarbonsäurederivate nach Anspruch 1, wiedergegeben durch die allgemeine Formel (9)
    Figure 01550002
    worin R1, R2, R, V, T und A wie in Anspruch 1 definiert sind, und deren Additionssalze.
  8. 6,7-Asymmetrisch disubstituierte Chinoxalincarbonsäurederivate nach Anspruch 7, wiedergegeben durch die allgemeine Formel (9), worin V eine Einfachbindung oder Niederalkylen bedeutet, A eine Einfachbindung oder Niederalkylen bedeutet, R eine Nitrogruppe, Trifluormethylgruppe oder Aminogruppe bedeutet, R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, und R2 eine Hydroxylgruppe oder gerad- oder verzweigtkettige C1-C4-Alkoxygruppe bedeutet, und deren Additionssalze.
  9. 6,7-Asymmetrisch disubstituierte Chinoxalincarbonsäurederivate nach Anspruch 6, wobei die Verbindung 7-(3-(((4-Carboxyphenyl)aminocarbonylamino)methyl)pyrrol-1-yl)-3,4-dihydro-3-oxo-6-trifluormethylchinoxalin-2-carbonsäure und deren Additionssalz ist.
  10. 6,7-Asymmetrisch disubstituierte Chinoxalincarbonsäurederivate nach Anspruch 5, wobei die Verbindung 7-(4-f((4-Carboxyphenyl)aminocarbonylamino)methyl)imidazol-1-yl)-3 ,4-dihydro-3-oxo-6-trifluormethylchinoxalin-2-carbonsäure und deren Additionssalz ist.
  11. 6,7-Asymmetrisch disubstituierte Chinoxalincarbonsäurederivate nach Anspruch 1, wobei die Verbindung 7-(4-((N-(4-Carboxyphenyl)carbamoyloxy)methyl)imidazol-1-yl)-3,4-dihydro-3-oxo-6-trifluormethylchinoxalin-2-carbonsäure und deren Additionssalz ist.
  12. 6,7-Asymmetrisch disubstituierte Chinoxalincarbonsäurederivate nach Anspruch 1, wobei die Verbindung 7-(4-((N-(4-Carboxyphenyl)carbamoyloxy)methyl)imidazolyl)-3,4-dihydro-6-nitro-3oxochinoxalin-2-carbonsäure und deren Additionssalz ist.
  13. Synthetische Zwischenverbindungen zur Herstellung 6,7-asymmetrisch disubstituierter Chinoxalincarbonsäurederivate und deren Additionssalze nach Anspruch 1, wiedergegeben durch eine allgemeine Formel (10)
    Figure 01560001
    worin Q, R und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind, und worin R12 eine geradoder verzweigtkettige C1-C6-Alkylgruppe, die durch Halogenatom substituiert sein kann, bedeutet.
  14. Synthetische Zwischenverbindungen zur Herstellung 6,7-asymmetrisch disubstituierter Chinoxalincarbonsäurederivate und deren Additionssalze nach Anspruch 1, wiedergegeben durch eine allgemeine Formel (11)
    Figure 01570001
    worin Q, R, R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  15. Antagonist gegenüber erregenden Aminosäurerezeptoren mit Antagonismus gegenüber AMPA-Rezeptor, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren Arten 6,7-asymmetrisch disubstituierter Chinoxalincarbonsäurederivate der allgemeinen Formel (1) wie in Anspruch 1 definiert, und deren Additionssalze als Wirkstoffbestandteile.
  16. Antagonist gegenüber erregenden Aminosäurerezeptoren mit Antagonismus gegenüber AMPA-Rezeptor, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren Arten 6,7-asymmetrisch disubstituierter Chinoxalincarbonsäurederivate, wie in Anspruch 2 definiert, und deren Additionssalze als Wirkstoffbestandteile.
  17. Antagonist gegenüber erregenden Aminosäurerezeptoren mit Antagonismus gegenüber AMPA-Rezeptor, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren Arten 6,7-asymmetrisch disubstituierter Chinoxalincarbonsäurederivate, wie in Anspruch 3 definiert, und deren Additionssalze als Wirkstoffbestandteile.
  18. Antagonist gegenüber erregenden Aminosäurerezeptoren mit Antagonismus gegenüber AMPA-Rezeptor, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren Arten 6,7-asymmetrisch disubstituierter Chinoxalincarbonsäurederivate, wie in Anspruch 4 definiert, und deren Additionssalze als Wirkstoffbestandteile.
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