DE60024947T2 - Chinolin-4-yl derivate und ihre Verwendung als NMDA-Rezeptor Subtyp Blocker - Google Patents

Chinolin-4-yl derivate und ihre Verwendung als NMDA-Rezeptor Subtyp Blocker Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00010001
    worin
    R1 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Niederalkyl-amino, Diniederalkyl-amino oder Halogen ist;
    R2 Wasserstoff, Niederalkyl, Amino, Pyrrolidin-3-ol, Pyrrolidin-2-yl-methanol oder -NHCH2CHROH ist;
    R3 Wasserstoff oder Halogen ist;
    R Wasserstoff, Niederalkyl oder -CH2OH ist;
    n 1 oder 2 ist;
    und pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze davon.
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sind durch wertvolle therapeutische Eigenschaften gekennzeichnet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind selektive NMDA-(N-Methyl-D-aspartat)-Rezeptorsubtypblocker, die bei der Modulierung von neuronaler Aktivität und Plastizität eine Schlüsselfunktion besitzen, die sie zu einem wichtigen Faktor bei vermittelnden Vorgängen machen, die der Entwicklung des ZNS sowie der Lern- und Gedächtnisbildung zugrunde liegen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neu. WO 97/23458 beschreibt unter anderem Tetrahydroisochinolinderivate mit einer sehr breiten Substitution in I-Stellung, wobei die Verbindung Subtyp-selektive NDMA-Rezeptorliganden sind.
  • Außerdem beschreibt J. Med. Chem. 1997, 40, 754–765 3- und 4-substituierte Chinolin-2-one mit Antagonistenaktivität an der Glycinstelle an dem NMDA-Rezeptor.
  • Unter pathologischen Zuständen von akuten und chronischen Formen von Neurodegeneration ist die Überaktivierung von NMDA-Rezeptoren ein ausschlaggebendes Ereignis für die Auslösung von neuronalem Zelltod. NMDA-Rezeptoren bestehen aus Mitgliedern von zwei Untereinheitsfamilien, nämlich NR-1 (8 verschiedene Splicevarianten) und NR-2 (A bis D), die von verschiedenen Genen stammen. Die Mitglieder der zwei Untereinheitsfamilien zeigen eine unterschiedliche Verteilung in verschiedenen Hirnbereichen. Heteromere Kombinationen von NR-1-Mitgliedern mit anderen NR-2-Untereinheiten ergeben NMDA-Rezeptoren, die unterschiedliche pharmazeutische Eigenschaften zeigen. Mögliche therapeutische Indikationen für spezifische NMDA-Rezeptorsubtypblocker umfassen akute Formen von Neurodegeneration, verursacht beispielsweise durch Schlaganfall und Gehirntrauma, und chronische Formen von Neurodegeneration, wie Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, ALS (amyotrophe Lateralskle rose), und Neurodegeneration, die mit bakteriellen oder Vireninfektionen verbunden ist, und außerdem chronischen und akuten Schmerz.
  • Gegenstände der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze davon, die Herstellung der Verbindungen der Formel I und Salzen davon, Medikamente, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon enthalten, die Herstellung dieser Medikamente und die Verwendung der Verbindungen der Formel I und ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze bei der Bekämpfung oder Vorbeugung von Krankheiten, speziell Krankheiten und Erkrankungen der zuvor genannten Art, bzw. zur Herstellung der entsprechenden Medikamente.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt racemische Gemische und all ihre entsprechenden Enantiomere.
  • Die folgenden Definitionen der allgemeinen Ausdrücke, die in der vorliegenden Beschreibung verwendet werden, treffen unabhängig davon, ob die in Frage kommenden Ausdrücke allein oder in Kombination auftreten, zu.
  • Wie hierin verwendet, gibt der Ausdruck „Niederalkyl" eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe an, enthaltend 1 bis 4 Kohlenstoffatome, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck „Halogen" gibt Chlor, Iod, Fluor und Brom an.
  • Der Ausdruck „Niederalkoxy" gibt eine Gruppe an, worin der Alkylrest wie oben definiert ist.
  • Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze" umfaßt Salze mit anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methan-sulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I im Umfang der vorliegenden Erfindung sind die, worin n 2 ist und R1 und R3 Wasserstoff sind. Diese sind die folgenden Verbindungen:
    (RS)-3-[4-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-chinolin-2-ylamino]-propan-1,2-diol,
    (S)-1-[4-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-chinolin-2-ylamino]-propan-2-ol,
    4-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-chinolin-2-ylamin und
    4-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-chinolin.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, worin n 1 ist, R1 Wasserstoff ist und R3 Wasserstoff oder Halogen ist, sind außerdem bevorzugt, beispielsweise die folgenden Verbindungen:
    4-(5-Chlor-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-chinolin und
    4-(1,3-Dihydro-isoindol-2-yl)-chinolin.
  • Die zuvor genannten Verbindungen der Formel I können gemäß der Erfindung hergestellt werden durch
    • a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00020001
      mit einem Amin der Formel
      Figure 00020002
      zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00030001
      worin R1 bis R3 und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder
    • b) Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00030002
      mit einer Verbindung der Formel HR2 V, worin R1 bis R3 und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit der Ausnahme, daß R2 nicht Wasserstoff Niederalkyl oder Amino ist, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, und wenn gewünscht, Modifizieren von ein oder mehreren Substituenten innerhalb der oben angegebenen Definitionen, oder wenn gewünscht, Umwandeln der erhaltenen Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch akzeptables Salz.
  • Im folgenden wird die Herstellung der Verbindungen der Formel I ausführlicher beschrieben:
    Gemäß den oben beschriebenen Verfahrensvarianten und dem nachstehend beschriebenen Schema 1 können die Verbindungen der Formel I durch bekannte Verfahren hergestellt werden, beispielsweise folgendermaßen
    • – durch Umsetzen bei 150 bis 160 °C eines 2-Chlor-4-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl) oder eines 2-Chlor-4-(1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-chinolins mit einem primären oder sekundären Amin unter Verwendung des reinen Amins als Lösungsmittel, oder
    • – durch Umsetzen bei 140 bis 150 °C eines 4-Chlor-chinolins mit einem 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin oder einem 2,3-Dihydro-1H-isoindol in einer stöchiometrischen Weise.
  • 2-Chlor-4-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-chinoline und 2-Chlor-4-(1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-chinoline wurden unter Verwendung bekannter Verfahren (Curd, F. H. S.; Raison, C. G.; Rose, F. L.; J. Chem. Soc. 1947, 899) durch Umsetzen eines 2,4-Dihydroxy-chinolins mit einem 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin oder einem 2,3-Dihydro-1H- isoindol bei 200 °C, gefolgt von einer Behandlung mit einem Chlorierungsmittel, wie Phosphoroxychlorid, hergestellt.
  • 4-Chlor-chinoline wurde unter Verwendung bekannter Verfahren durch Umsetzen der entsprechenden Chinolin-4-one mit einem Chlorierungsmittel wie Phosphoroxychlorid hergestellt (Schema 1).
  • Schema 1
    Figure 00040001
  • Pharmazeutisch akzeptable Salze können gemäß den Verfahren hergestellt werden, die an sich bekannt und dem Fachmann vertraut sind. Die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I sind zur pharmazeutischen Verwendung besonders gut geeignet.
  • In Schema 1 werden Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, ausgehend von bekannten Verbindungen, aus kommerziellen Produkten oder aus Verbindungen, die in konventioneller Weise hergestellt werden können, beschrieben.
  • Die Herstellung von Verbindungen der Formel 1 wird in den Arbeitsbeispielen 1 bis 18 ausführlicher beschrieben.
  • Wie zuvor erwähnt, besitzen die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften. Sie sind selektive NMDA-Rezeptorsubtypblocker, die bei der Modulierung von neuronaler Aktivität und Plastizität eine Schlüsselfunktion besitzen, die sie zu einem wichtigen Faktor bei vermittelnden Vorgängen machen, die der Entwicklung des ZNS sowie der Lern- und Gedächtnisbildung zugrunde liegen.
  • Die Verbindungen wurden gemäß dem nachstehend angegebenen Test untersucht.
  • Testverfahren
  • 3H-Ro 25-6981 Bindung (Ro 25-6981 ist [R-(R*,S*)]-a-(4-Hydroxy-phenyl)-b-methyl-4-(phenyl-methyl)-1-piperidinpropanol)
  • Männliche Füllinsdorf-Albinoratten, die zwischen 150 und 200 g wiegen, wurden verwendet. Membranen wurden durch Homogenisierung des gesamten Gehirns minus Kleinhirn und verlängerten Rückenmarks mit einem Polytron (10.000 U/min, 30 Sekunden) in 25 Volumen eines kalten Tris-HCl 50 mM, EDTA 10 mM, pH 7,1,-Puffer hergestellt. Das Homogenat wurde bei 48.000 g für 10 Minuten bei 4 °C zentrifugiert. Das Pellet wurde unter Verwendung des Polytrons in demselben Volumen an Puffer resuspendiert und das Homogenat wurde bei 37 °C für 10 Minuten inkubiert. Nach der Zentrifugation wurde das Pellet in demselben Puffer homogenisiert und bei –80 °C für mindestens 16 Stunden, aber nicht mehr als 10 Tage eingefroren. Für den Bindungsassay wurde das Homogenat bei 37 °C aufgetaut, zentrifugiert und das Pellet wurde dreimal wie oben in einem kalten Tris-HCl 5 mM, pH 7,4, -Puffer gewaschen. Das fertige Pellet wurde in demselben Puffer resuspendiert und bei einer Endkonzentration von 200 mg Protein/ml verwendet.
  • 3H-Ro 25-6981-Bindungsexperimente wurden unter Verwendung eines Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, -Puffers durchgeführt. Für Verschiebungsexperimente wurden 5 nM 3H-Ro 25-6981 verwendet und die nicht-spezifische Bindung wurde unter Verwendung von 10 mM Tetrahydroisochinolin gemessen und normalerweise ergibt sie insgesamt 10 %. Die Inkubationszeit betrug 2 Stunden bei 4 °C und der Assay wurde durch Filtration auf Whatmann GF/B Glasfaserfiltern (Unifilter-96, Packard, Zürich, Schweiz) gestoppt. Die Filter wurden fünfmal mit kaltem Puffer gewaschen. Die Radioaktivität auf dem Filter wurde auf einem Packard Top-Count-Mikroplatten-Szintillationszähler nach der Zugabe von 40 ml Mikroscint 40 (Canberra Packard S.A., Zürich, Schweiz) gezählt.
  • Die Wirkungen der Verbindungen wurden unter Verwendung eines Minimums an 8 Konzentrationen gemessen und mindestens einmal wiederholt. Die vereinten normalisierten Werte wurden unter Verwendung eines nichtlinearen Regressionsberechnungsprogrammes, das IC50 mit ihren relativen oberen und unteren 95 % Vertrauensgrenzen liefert, analysiert.
  • Der IC50 (μM) der bevorzugten Verbindungen der Formel 1, die gemäß den oben erwähnten Verfahren getestet wurden, ist < 1 μM.
  • Beispiele von einigen IC50-Werten werden in der nachstehenden Tabelle angegeben:
  • Figure 00050001
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze, wie hierin beschrieben, können in pharmazeutische Standarddosierungsformen eingeführt werden, beispielsweise orale oder parenterale Anwendung mit den nützlichen pharmazeutischen Hilfsmaterialien, beispielsweise organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie Wasser, Gelatine, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Pflanzenöle, Gummis, Polyalkylen-glykole und dergleichen. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, beispielsweise als Tabletten, Zäpfchen, Kapseln, oder in flüssiger Form, beispielsweise als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, eingesetzt werden. Pharmazeutische Hilfsmaterialien können zugegeben werden und umfassen Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Benetzungsmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder als Puffer. Die pharmazeutischen Präparate können ebenso andere therapeutisch wirksame Substanzen enthalten.
  • Die Dosierung kann innerhalb breiter Grenzen variieren und wird natürlich an die einzelnen Erfordernisse in jedem speziellen Fall angepaßt. Bei der oralen Verabreichung liegt die Dosis im Bereich von etwa 0,1 mg pro Dosis bis etwa 1000 mg pro Tag einer Verbindung der allgemeinen Formel I, obwohl die obere Grenze ebenso überschritten werden kann, wenn etwas darauf hindeutet.
  • Die folgenden Beispiele stellen die vorliegende Erfindung ausführlicher dar. Jedoch sollen sie den Umfang keineswegs einschränken. Alle Temperaturen werden in Grad Celsius angegeben.
  • Beispiel 1
  • (RS)-3-[4-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-chinolin-2-ylaminol-propan-1,2-diolhydrochlorid
  • 2-Chlor-4-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-chinolin (0,44 g, 1,5 mmol) und (RS)-3-Amino-l,2-propandiol (0,82 g, 9,0 mmol) wurden gemischt und bei 150 bis 160 °C für 5 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und Wasser (15 ml) wurde zugegeben. Der resultierende Feststoff wurde filtriert, getrocknet und über Kieselgel chromatographiert (CH2Cl2-MeOH, 19 : 1 dann 9 : 1), wodurch ein weißer Schaum bereitgestellt wurde, der in MeOH gelöst wurde. HCl-Et2O wurde zugegeben, wodurch (RS)-3-[4-(3,4-Dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)-chinolin-2-ylamino]-propan-1,2-diolhydrochlorid (0,4 g, 69 %) als gebrochen weißer Schaum erhalten wurde, MS: m/e = 349 (M+).
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 wurden die Verbindungen von Beispiel 2 bis Beispiel 5 hergestellt.
  • Beispiel 2
  • 2-[4-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-chinolin-2-ylamino]-ethanolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 320,3 (M + H+), wurde aus 2-Chlor-4-(3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)chinolin und Ethanolamin hergestellt.
  • Beispiel 3
  • (S)-1-[4-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-chinolin-2-ylamino]-propan-2-olhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 334,3 (M + H+), wurde aus 2-Chlor-4-(3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)chinolin und S(+)-1-Amino-2-propanol hergestellt.
  • Beispiel 4
  • (R)-1-[4-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-chinolin-2-yl]-pyrrolidin-3-olhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 270–274 °C, [α] 20 / D = –34° (c = 0,54, Methanol) und MS: m/e = 346,3 (M + H+), wurde aus 2-Chlor-4-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-chinolin und (R)-3-Hydroxypyrrolidin hergestellt.
  • Beispiel 5
  • (R)-{1-[4-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-chinolin-2-yl]-pyrrolidin-2-yl}-methanol
  • Die Titelverbindung, Smp. 74–80 °C, [α] 20 / D = +63,2° (c = 0,53, Methanol) und MS: m/e = 360,3 (M + H+), wurde aus 2-Chlor-4-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-chinolin und D-Prolinol hergestellt.
  • Beispiel 6
  • 4-(5-Chlor-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-chinolinhydrochlorid
  • Ein Gemisch aus 4-Chlorchinolin (0,245 g, 1,5 mmol) und 5-Chlor-2,3-dihydro-1H-isoindol (0,23 g, 1,5 mmol) wurde bei 140 bis 150 °C für 4 Stunden unter Argon erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Rohprodukt wurde mit Methanol umkristallisiert, wodurch 4-(5-Chlor-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-chinolinhydrochlorid (0,115 g, 24 %) als weißer Feststoff, Smp. 270–275 °C und MS: m/e = 280 (M+), erhalten wurde.
  • 5-Chlor-2,3-dihydro-1H-isoindol ist eine bekannte Verbindung und ist, wie in der folgenden Referenz: EP 343560 beschrieben, hergestellt worden.
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 6 wurden die Verbindungen von Beispiel 7 bis Beispiel 18 hergestellt.
  • Beispiel 7
  • 4-(1,3-Dihydro-isoindol-2-yl)-chinolinhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 264–267 °C und MS: m/e = 247,3 (M + H+), wurde aus 4-Chlorchinolin und 2,3-Dihydro-1H-isoindol.
  • Beispiel 8
  • 4-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-chinolin-2-yl
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 276,3 (M + H+), wurde aus 4-Chlorchinolin-2-ylamin und 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin hergestellt.
  • Beispiel 9
  • 4-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-chinolinhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 200 °C, und MS: m/e = 260 (M+), wurde aus 4-Chlor-chinolin und 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin hergestellt.
  • Beispiel 10
  • Die Titelverbindung, Smp. 218–219 °C, und MS: m/e = 291,2 (M + H+), wurde aus 4-Chlor-6-methoxy-chinolin und 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin hergestellt.
  • Beispiel 11
  • 4-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-7-methoxy-chinolinhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 291,2 (M + H+), wurde aus 4-Chlor-7-methoxy-chinolin und 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin.
  • Beispiel 12
  • 4-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-8-methoxy-chinolinhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 240 °C, MS: m/e = 291,2 (M + H+), wurde aus 4-Chlor-8-methoxy-chinolin und 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin hergestellt.
  • Beispiel 13
  • 4-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-7-methyl-chinolinhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 251 – 252 °C, MS: m/e = 275,3 (M + H+), wurde aus 4-Chlor-7-methyl-chinolin und 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin hergestellt.
  • Beispiel 14
  • 4-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-2-methyl-chinolinhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, Smp. 210–211 °C, MS: m/e = 275,3 (M + H+), wurde aus 4-Chlorchinaldin und 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin hergestellt.
  • Beispiel 15
  • 7-Chlor-4-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-chinolinhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 295,3 (M + H+), wurde aus 4,7-Dichlorchinolin und 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin hergestellt.
  • Beispiel 16
  • 4-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-8-fluor-chinolinhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 279,2 (M + H+), wurde aus 4-Chlor-8-fluorchinolin und 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin hergestellt.
  • Beispiel 17
  • 4-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-chinolin-6-olhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 277,2 (M + H+), wurde aus 4-Chlor-chinolin-6-ol und 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin hergestellt.
  • Beispiel 18
  • 4-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-6-fluor-chinolinhydrochlorid
  • Die Titelverbindung, MS: m/e = 279,2 (M + H+), wurde aus 4-Chlor-6-fluorchinolin und 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin hergestellt.
  • Beispiel A Tablettenformulierung (Naßgranulierung)
    Figure 00090001
  • Herstellungsverfahren
    • 1. Mischen der Punkte 1, 2, 3 und 4 und Granulieren mit gereinigtem Wasser.
    • 2. Trocknen der Granulation bei 50 °C.
    • 3. Leiten der Granulation durch eine geeignete Mahlvorrichtung.
    • 4. Zugeben von Punkt 5 und Mischen für drei Minuten; Zusammenpressen auf einer geeigneten Presse.
  • Beispiel B Kapselformulierung
    Figure 00090002
  • Herstellungsverfahren
    • 1. Mischen der Punkte 1, 2 und 3 in einem geeigneten Mischer für 30 min.
    • 2. Zugeben der Punkte 4 und 5 und Mischen für 3 Minuten.
    • 3. Füllen in eine geeignete Kapsel.
    • 4. Zugeben von Punkt 5 und Mischen für drei Minuten; Zusammenpressen auf einer geeigneten Presse.

Claims (9)

  1. Verbindungen der Formel
    Figure 00110001
    worin R1 Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, C1-4-Alkyl-amino, Di-C1-4-alkyl-amino oder Halogen ist; R2 Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Amino, Pyrrolidin-3-ol, Pyrrolidin-2-yl-methanol oder -NHCH2CHROH ist; R3 Wasserstoff oder Halogen ist; R Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder -CH2OH ist; n 1 oder 2 ist; und pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze davon.
  2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, wobei n 2 ist und R1 und R3 Wasserstoff sind.
  3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 2, die (RS)-3-[4-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-chinolin-2-ylamino]-propan-1,2-diol, (S)-1-[4-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-chinolin-2-ylamino]-propan-2-ol, 4-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-chinolin-2-ylamin und 4-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-chinolin sind.
  4. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, wobei n 1 ist und R1 Wasserstoff ist und R3 Wasserstoff oder Halogen ist.
  5. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 4, die 4-(5-Chlor-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-chinolin und 4-(1,3-Dihydro-isoindol-2-yl)-chinolin sind.
  6. Medikament, enthaltend ein oder mehrere Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und einen inerten Träger, zur Behandlung von Krankheiten.
  7. Medikament nach Anspruch 6 zur Behandlung von Krankheiten, basierend auf therapeutischen Indikationen für NMDA-Rezeptor-Subtyp-spezifische Blocker, die akute Formen von Neurodegenerationen, verursacht durch Schlaganfall und Gehirntrauma, und chronische Formen von Neurodegenerationen, wie Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, ALS (amyotrophe Lateralsklerose), und Neurodegenerationen, verbunden mit bakteriellen oder Virusinfektionen, und chronischen oder akuten Schmerz umfassen.
  8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, wobei das Verfahren umfaßt a) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00120001
    mit einem Amin der Formel
    Figure 00120002
    zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00120003
    worin R1 bis R3 und n die Bedeutungen aufweisen, die in Anspruch 1 angegeben werden, b) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00120004
    mit einer Verbindung der Formel HR2 V, worin R1 bis R3 und n wie in Anspruch 1 beschrieben sind, mit der Ausnahme, daß R2 kein Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder Amino ist, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, und wenn gewünscht, Modifizieren von ein oder mehreren Substituenten innerhalb der oben angegebenen Definitionen, oder wenn gewünscht, Umwandeln der erhaltenen Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch akzeptables Salz.
  9. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Krankheiten, basierend auf therapeutischen Indikationen für NMDA-Rezeptor-Subtyp-spezifische Blocker, die akute Formen von Neurodegenerationen, verursacht durch Schlaganfall und Gehirntrauma, und chronische Formen von Neurodegenerationen, wie Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, ALS (amyotrophe Lateralsklerose) und Neurodegenerationen, verbunden mit bakteriellen oder Virusinfektionen, und chronischen oder akuten Schmerz umfassen.
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