DE69922823T2

DE69922823T2 - 6-SUBSTITUIERTE PYRAZOLO(3,4-d)PYRIMIDIN-4-ONE VERWENDBAR ALS CYCLIN-ABHÄNGIGE KINASEHEMMER

Info

Publication number: DE69922823T2
Application number: DE69922823T
Authority: DE
Inventors: A. Jay MARKWALDER; P. Steven SEITZ; R. Susan SHERK
Original assignee: Bristol Myers Squibb Pharma Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Pharma Co
Priority date: 1998-10-13
Filing date: 1999-10-13
Publication date: 2005-12-15
Anticipated expiration: 2019-10-14
Also published as: WO2000021926A2; CA2345809C; EP1121363A2; DE69922823D1; CA2345809A1; ATE285411T1; EP1121363B1; AU6422399A; US6531477B1; ES2235528T3; JP2002537223A; PT1121363E; WO2000021926A3

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Diese Erfindung betrifft allgemein neue 6-substituierte Pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on-Verbindungen, welche als Cyclin-abhängige Kinasehemmer (CDK-Hemmer) verwendbar sind, Arzneimittel, die dieselben umfassen, die Verwendung derselben zur Behandlung von Krebs und proliferativen Erkrankungen und Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung derselben.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Eines der wichtigsten und grundlegendsten Prozesse in der Biologie ist die durch den Zellzyklus vermittelte Zellteilung. Dieser Prozess gewährleistet die regulierte Produktion von nachfolgenden Zellgenerationen mit bestimmter biologischer Funktion. Er ist ein hochreguliertes Phänomen und reagiert auf eine diverse Reihe von Zellsignalen sowohl innerhalb der Zelle als auch von äußeren Quellen. Ein komplexes Netzwerk aus tumorfördernden und -unterdrückenden Genprodukten sind Schlüsselkomponenten dieses Zellsignalprozesses. Die Überexpression der tumorfördernden Komponenten oder der nachfolgende Verlust an den tumorunterdrückenden Produkten wird zu einer unregulierten Zellproliferation und der Entstehung von Tumoren führen (Pardee, Science 1989, 246, 603-608).
Cyclin-abhängige Kinasen spielen eine Schlüsselrolle bei der Regulierung des Zellzyklusmechanismus. Diese Komplexe bestehen aus zwei Komponenten: einer katalytischen Untereinheit (der Kinase) und einer regulatorischen Untereinheit (dem Cyclin). Bis heute sind acht Kinaseuntereinheiten (Cyclin-abhängige Kinase 1-8) zusammen mit mehreren regulatorischen Untereinheiten (Cycline A-H, K, N und T) identifiziert worden. Jede Kinase verbindet sich mit einem spezifischen regulatorischen Partner, und zusammen bilden sie die aktive katalytische Einheit. Jede Transition des Zellzyklus wird durch einen speziellen Cyclin-abhängigen Kinasekomplex reguliert: G1/S durch Cyclin-abhängige Kinase 2/Cyclin E, Cyclinabhängige Kinase 4/Cyclin D1 und Cyclin-abhängige Kinase 6/Cyclin D2; S/G2 durch Cyclinabhängige Kinase 2/Cyclin A und Cyclin-abhängige Kinase 1/Cyclin A; G2/M durch Cyclinabhängige Kinase 1/Cyclin B. Die koordinierte Aktivität dieser Kinasen führt die einzelnen Zellen durch den Replikationsprozess und gewährleistet die Vitalität jeder nachfolgenden Generation (Sherr, Cell 1993, 73, 1059-1065; Draetta, Trends Biochem. Sci. 1990, 15, 378-382).
Ein anwachsendes Beweismaterial hat eine Verbindung zwischen Tumorentwicklung und mit Cyclin-abhängiger Kinase in Zusammenhang stehenden Funktionsstörungen gezeigt. Überexpression der regulatorischen Cyclinproteine und nachfolgende Kinaseüberaktivität sind mit mehreren Krebstypen in Zusammenhang gebracht worden (Jiang, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993, 90, 9026-9030; Wang, Nature 1990, 343, 555-557). Erst kürzlich wurde festgestellt, dass endogene, hochspezifische Proteininhibitoren von Cyclin-abhängigen Kinasen eine bedeutende Auswirkung auf die Zellproliferation haben (Kamb et al., Science 1994, 264, 436-440; Beach, Nature 1993, 336, 701-704). Diese Inhibitoren schließen p16^INK4 (einen Hemmer von Cyclin-abhängiger Kinase 4/D1), p21^CIP1 (einen allgemeinen Hemmer Cyclin-abhängiger Kinase) und p27^KIP1 (einen spezifischen Hemmer von Cyclin-abhängiger Kinase 2/E) ein. Eine neuere Kristallstruktur von p27, gebunden an Cyclin-abhängige Kinase 2/A, offenbarte, wie diese Proteine die Kinaseaktivität durch vielfältige Wechselwirkungen mit dem Cyclin-abhängigen Kinasekomplex wirksam hemmen (Pavletich, Nature 1996, 382, 325-331). Diese Proteine helfen dabei, den Zellzyklus durch spezifische Wechselwirkungen mit ihren entsprechenden Cyclin-abhängigen Kinasekomplexen zu regulieren. In diesen Inhibitoren fehlerhafte Zellen neigen zu unreguliertem Wachstum und Tumorbildung.
Schmidt et al. beschreiben in US-Patent Nr. 3,211,731 (herausgegeben 12.10.1965) Pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-Verbindungen der Formel:
wobei:
R¹ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Oxalkyl-, Hydroxyalkyl-, Halogenalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Heteroaralkylrest, einen ein- oder zweikernigen Aryl- oder Heteroarylrest darstellt;
R³ ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest darstellt;
R⁶ einen substituierten oder unsubstituierten Aralkyl- oder Heteroalkylrest bedeutet.
Es ist beansprucht, dass diese Verbindungen als Koronarerweiterungsmittel Nutzen haben.
Schmidt et al. offenbaren als Zwischenprodukte in US-Patent Nr. 3,211,732 (herausgegeben 12.10.1965) Pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-Verbindungen im vorstehenden Umfang.
Die zwei vorstehend zitierten Dokumente beschreiben keine Verbindungen, in welchen der Rest R¹ eine substituierter Phenyl- oder Pyridylrest ist.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung beschreibt eine neue Klasse von 6-substituierten Pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on-Verbindungen oder pharmazeutisch verträgliche Salz- oder Prodrugformen davon, die wirksame Hemmer der als Cyclin-abhängige Kinasen bekannten Enzymklasse sind.
Es ist eine weitere Aufgabe dieser Erfindung, die Verwendung von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder einer Prodrugform davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs oder anderen proliferativen Erkrankungen zur Verfügung zu stellen.
Es ist eine weitere Aufgabe dieser Erfindung, die Verwendung einer Kombination aus mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen und mindestens einem weiteren bekannten Antikrebs-Mittel oder antiproliferativen Mittel zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs oder anderen proliferativen Erkrankungen zur Verfügung zu stellen.
Diese und andere Aufgaben, welche während der nachstehenden detaillierten Beschreibungen offenbar werden, sind durch die Entdeckung der Erfinder, dass Verbindungen der Formel (I), die alternativ durch das Tautomer (II) dargestellt werden,
wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵, Q, Y und Z nachstehend definiert sind, oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon Cyclin-abhängige Kinasehemmer sind, ausgeführt worden.
Wie hier beschrieben sind die erfindungsgemäßen Hemmer zum Hemmen des Zellzyklusmechanismus imstande und würden folglich beim Modulieren der Zellzyklusprogression nützlich sein, was schließlich Zellwachstum und -differenzierung regulieren würde. Derartige Verbindungen würden zur Behandlung von Personen mit Erkrankungen, die mit übermäßiger Zellproliferation in Verbindung stehen, wie Krebs, Psoriasis, immunologischen Erkrankungen, die unerwünschte Leukozytenproliferation mit sich bringen, zur Behandlung von Restenose und anderen Erkrankungen glatter Muskelzellen und dergleichen nützlich sein.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
In einer ersten Ausführungsform beschreibt die vorliegende Erfindung eine neue Verbindung der Formel (I) oder ihr Tautomer, Formel (II):
oder ein Stereoisomer oder eine pharmazeutisch verträgliche Salzform davon, wobei:
Q ausgewählt ist aus: H, OH, CH₃ und CH₂CH₃;
Y ausgewählt ist aus: F, Cl, Br und I;
Z ausgewählt ist aus: N und CR⁶;
R¹ ausgewählt ist aus: Phenyl, Tropon, Naphthyl und einem 5- bis 10-gliedrigen aromatischen Heterocyclus, welcher 1 bis 4 Heteroatome enthält, ausgewählt aus O, N und S, und R¹ mit 0 bis 3 Resten R⁷substituiert ist;
R² ausgewählt ist aus: C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, S-C_1-3-Alkyl, O-C_1-3-Alkyl, NH₂, NH-C_1-3-Alkyl; N(C_1-2-Alkyl)₂, OCF₃, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, 1-Methylcyclopropyl, 1-Methylcyclobutyl, CH₂CN, CH₂OH, CH₂OCH₃, CH₂NH₂, CH₂NHC_1-3-Alkyl, CH₂NMe₂, CF₃, CHO, OCH₂CH₂OH, OCH(Me)CH₂OH, OCH₂CH(Me)OH, OCH₂CH₂NMe₂ und CHF₂;
R³ ausgewählt ist aus: H, F, Cl, Br, I, CF₃, CHO, CHR^gOH, COCF₃, CH=NOH, CH=NOCH₃, CH=NNH₂, CH=NNHMe, CH=NNMe₂, CH=CHR^a, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy, CO₂H, CONH₂, CONH(C_1-3-Alkyl), CON(C_1-3-Alkyl)₂, CO₂C_1-3-Alkyl, C(O)C_1-2-Alkyl, NH₂, NH(C_1-3-Alkyl) und N(C_1-3-Alkyl)₂;
R⁴ ausgewählt ist aus: H, F, Cl, Br, I, CF₃, C_1-3-Alkyl, C_2-3-Alkenyl, NH₂, NH(C_1-3-Alkyl) und N(C_1-3-Alkyl)₂;
R⁵ ausgewählt ist aus: H, C_1-3-Alkyl, F, Cl, Br, I, CF₃ und C_2-3-Alkenyl;
R⁶ ausgewählt ist aus: H, F, Cl, Br, I, CF₃, -NO₂, C_1-3-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 2 Resten R, C_2-3-Alkenyl, C_2-3-Alkinyl, C_1-3-Alkoxy, CO₂H, CHO, CONR^aR^b, CO₂C_1-3-Alkyl, C(O)C_1-2-Alkyl, CH₂NHR^a, CONR^gNR^aR^b, NR^aR^b, SO₂NR^aR^b, CR=NNR^aR^b, CR=NOR^f und R^h;
R⁷ unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: OH, C_1-6-Alkoxy, OC_2-6-Alkyl-CO₂H, O-C_2-6-Alkyl-NR^aR^b, F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, -CN, -NO₂, CO₂H, CO₂(C_1-6-Alkyl), CONR^aR^b, NR^gCONHOR^g, NR^gCONHSO₂R^a, NHNR^gC(O)OR^a, NR^gC(O)NR^aR^b, NH₂, NH(C_1-3-Alkyl), N(C_1-3-Alkyl)₂, -SO₂NR^aR^b, NHSO₂NHCO₂C_1-4-Alkyl, NR^gSO₂NR^aR^b, NR^gSO₂CHR^eCH₂NR^aR^b, NR^gCOCHR^eNR^aR^b, NR^gCOCHR^eNR^bCH₂R^fR^a, NR^gCOCH₂CHR^eNR^aR^b, NR^gCOCHR^eCH₂NR^aR^b, NR^gCO(CH₂)_mNR^aR^b, NR^gCONR^e(CH₂)_nNR^aR^b, NR^gCO₂(CHR^e)_nNR^aR^b, CONR^eNR^aR^b, NR^gCONR^eNR^aR^b, C_3-10-Carbocyclus, C_1-10-Alkyl, substituiert mit 0 bis 3 Resten R⁸, NHCONR^h, NHCONHCH₂R^h, NHCOR^h, NHCOCH₂R^h, C_2-10-Alkenyl, substituiert mit 0 bis 3 Resten R⁸, C_2-10-Alkinyl, substituiert mit 0 bis 3 Resten R⁸, und C_3-10-Heterocyclus, welcher 1 bis 4 Heteroatome enthält, ausgewählt aus O, N und S;
R⁸ unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: =O, OH, C_3-6-Cycloalkyl, C_1-6-Alkoxy, NH₂, NH(C_1-6-Alkyl), N(C_1-6-Alkyl)₂, F, Cl, Br, I, CO₂H, COR^a, C0₂(Benzyl), CO₂(C_1-6-Alkyl) und CONR^aR^b;
R^a unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: H, C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl und C_1-6-Alkyl, substituiert mit einem Rest R;
R unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: H, C_1-3-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, CO₂H, OH, und NR^cR^d;
R^b unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: H und C_1-6-Alkyl;
alternativ, R^a und R^b oder R^a und R^e zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Heterocyclus, welcher 5 bis 7 Atome im Ring und 0 bis 1 zusätzliches N-, O- oder S-Atom enthält, bilden;
alternativ, R^a und R^b und R^e zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen bicyclischen Heterocyclus, welcher 9 bis 11 Atome im Ring und ein zusätzliches N-, S- oder O-Atom enthält, bilden;
R^c unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: H, R^f und CO₂H;
R^d unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: H und C_1-6-Alkyl;
alternativ, R^c und R^d zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden und 0 bis 3 zusätzliche N-, S- oder O-Atome enthalten;
R^e unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: H und C_1-6-Alkyl;
R^f C_1-4-Alkyl ist, substituiert mit 0 bis 1 Rest, ausgewählt aus: NH₂, NHMe, NMe₂, OH und OMe;
R^g unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: H und C_1-3-Alkyl;
R^h ein 5- bis 6-gliedriger, einkerniger Heteroarylring oder Phenyl ist, substituiert mit 0 bis 1 Rest, ausgewählt aus: NH₂, NHMe, NMe₂, OH und OMe;
n bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus 2, 3, 4, 5 und 6; und
m bei dem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus 3, 4, 5 und 6.
In einer bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine neue Verbindung der Formel (I) oder (II) zur Verfügung, wobei:
Q ausgewählt ist aus: H, OH und CH₃;
Y ausgewählt ist aus: F, Cl und Br;
Z ausgewählt ist aus: N und CR⁶;
R¹ ausgewählt ist aus: Phenyl und einem 5- bis 10-gliedrigen aromatischen Heterocyclus, der 1 bis 4 Heteroatome enthält, ausgewählt aus O, N und S, und R¹ mit 0 bis 3 Resten R⁷ substituiert ist;
R² ausgewählt ist aus: C_2-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, S-C_1-2-Alkyl, O-C_1-2-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, 1-Methylcyclopropyl, CH₂CN, CH₂OH, CH₂OCH₃, CH₂NH₂, CH₂NMe₂, CF₃ und CHO;
R³ unabhängig ausgewählt ist aus: H, F, Cl, CH₃, CH₂CH₃, CHO, CHR^gOH, COCF₃, CH=NOH, CH=NOCH₃, CH=NNH₂, CH=NNHMe, CH=NNMe₂ und CH=CHR^a;
R⁴ unabhängig ausgewählt ist aus: H, F, Cl und CH₃;
R⁵ unabhängig ausgewählt ist aus: H, CH₃, F, Cl, Br und CF₃;
R⁶ unabhängig ausgewählt ist aus: H, F, Cl, Br, CF₃, C_1-3-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit R, CO₂H, CONH₂, CONHR^a, CONHNR^aR^b, CHO, CH₃, SO₂NR^aR^b; Phenyl und Heteroaryl, welches 5 bis 6 Heteroatome im Ring und 1 bis 2 N-, O-, oder S-Atome enthält; und CH₂NHR^a;
R⁷ unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: OH, C_1-3-Alkoxy, OC_2-6-Alkyl-CO₂H, O-C_2-6-Alkyl-NR^aR^b, F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, -CN, CO₂(C_1-6-Alkyl), CONR^aR^b, NR^gC(O)OR^a, NR^gC(O)NR^aR^b, NR^gCONHOR^g, NR^gCONHSO₂R^a, NH₂, NH(C_1-3-Alkyl), N(C_1-3-Alkyl)₂, SO₂NR^aR^b, NR^gSO₂NR^aR^b, NR^gSO₂NHCO₂C_1-4-Alkyl, NR^gSO₂CHR^eCH₂NR^aR^b, NR^gCOCHR^eNR^aR^b, NR^gCOCHR^eNR^bCH₂R^fR^a, NR^gCOCH₂CHR^eNR^aR^b, NR^gCOCHR^eCH₂NR^aR^b, NR^gCO(CH₂)_mNR^aR^b, NR^gCONR^e(CH₂)_nNR^aR^b, NR^gCO₂(CHR^e)_nNR^aR^b, CONR^eNR^aR^b, NR^gCONR^eNR^aR^b, C_3-7-Carbocyclus, NHCONR^h, NHCONHCH₂R^h, NHCOR^h, NHCOCH₂R^h, C_1-10-Alkyl, substituiert mit 0 bis 3 Resten R⁸, C_2-6-Alkenyl, substituiert mit 0 bis 3 Resten R⁸, C_2-6-Alkinyl, substituiert mit 0 bis 2 Resten R⁸, und C_3-7-Heterocyclus, der 1 bis 3 Heteroatome enthält, ausgewählt aus O, N und S;
R⁸ unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: =O, OH, C_1-6-Alkoxy, NH₂, NH(C_1-6-Alkyl), N(C_1-6-Alkyl)₂, COR^a und CONR^aR^b;
R^a unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: H, C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl und C_1-6-Alkyl, substituiert mit einem Rest R;
R unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: H, C_1-3-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, CO₂H und NR^cR^d;
R^b unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: H und C_1-6-Alkyl;
alternativ, R^a und R^b oder R^a und R^e zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Heterocyclus, welcher 5 bis 7 Atome im Ring und 0 bis 1 zusätzliches N-, O- oder S-Atom enthält, bilden;
alternativ, R^a und R^b und R^e zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen bicyclischen Heterocyclus, welcher 9 bis 11 Atome im Ring und ein zusätzliches N-, S- oder O-Atom enthält, bilden;
R^c unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: H, R^f und CO₂H;
R^d unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: H und C_1-6-Alkyl; alternativ, R^c und R^d zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden und 0 bis 3 zusätzliche N-, S- oder O-Atome enthalten;
R^e unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: H und C_1-4-Alkyl;
R^f C_1-4-Alkyl ist, substituiert mit 0 bis 1 Rest, ausgewählt aus: NH₂, NHMe, NMe₂, OH und OMe;
R^g unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus H und C_1-3-Alkyl;
R^h ein 5- bis 6-gliedriger, einkerniger Heteroarylring oder Phenyl ist, substituiert mit 0 bis 1 Rest, ausgewählt aus: NH₂, NHMe, NMe₂, OH und OMe;
n bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus 2, 3, 4, 5 und 6; und
m bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus 3, 4, 5 und 6.
In einer stärker bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine neue Verbindung der Formel (I) oder (II) zur Verfügung, wobei:
Q gleich H ist;
Y ausgewählt ist aus: F, Cl und Br;
Z gleich CR⁶ ist;
R¹ ausgewählt ist aus: Phenyl, Pyridyl, Pyrazyl, Pyrimidyl, Pyridazyl, Indolyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl und einem 5-gliedrigen aromatischen Heterocyclus, der 1 bis 2 Heteroatome enthält, ausgewählt aus O, N und S, und R¹ mit 0 bis 2 Resten R⁷ substituiert ist;
R² ausgewählt ist aus: C_2-4-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, 1-Methylcyclopropyl und CF₃;
R³ unabhängig ausgewählt ist aus: H, F, CH₃, CHO, CHRgOH, COCF₃, CH=NOH, CH=NOCH₃, CH=NNH₂, CH=NNHMe, CH=NNMe₂ und CH=CHR^a;
R⁴ unabhängig ausgewählt ist aus: H und F;
R⁵ unabhängig ausgewählt ist aus: CH₃, F, Cl und Br;
R⁶ unabhängig ausgewählt ist aus: H, F, Cl, Br, CF₃, CH₃, CONH₂, CONHR^a, CONHNR^aR^b, SO₂NR^aR^b, CH₂OH, CHO, Phenyl und Heteroaryl, das 5 bis 6 Atome im Ring und 1 bis 2 N-, O- oder S-Atome enthält; und CH₂NHR^a; R⁷ unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: OH, O-C_2-6-Alkyl-NR^aR^b, F, Cl, Br, CF₃, -CN, CONR^aR^b, NHC(O)OR^a, NHC(O)NR^aR^b, NH₂, NH(C_1-3-Alkyl), N(C_1-3-Alkyl)₂, SO₂NR^aR^b, NHSO₂NR^aR^b, NHCONHOR^e, NHCONHSO₂R^f, NHSO₂NHCO₂C_1-4-Alkyl, NHSO₂CHR^eCH₂NR^aR^b, NHCOCHR^eNR^aR^b, NHCOCHR^eNR^bCH₂R^fR^a, NHCOCH₂CHR^eNR^aR^b, NHCOCHR^eCH₂NR^aR^b, NHCO(CH₂)_mNR^aR^b, NHCONR^e(CH₂)_nNR^aR^b, NHCO₂(CHR^e)_nNNR^aR^b, CONR^eNR^aR^b, NHCONR^eNR^aR^b, NHCONR^h, NHCONHCH₂R^h, NHCOR^h, NHCOCH₂R^h, C_3-7-Carbocyclus, C_1-6-Alkyl, substituiert mit 0 bis 3 Resten R⁸, C_2-6-Alkenyl, substituiert mit 0 bis 3 Resten R⁸, C_2-6-Alkinyl, substituiert mit 0 bis 3 Resten R⁸, und C_3-7-Heterocyclus, der 1 bis 3 Heteroatome enthält, ausgewählt aus O, N und S;
R⁸ unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: OH, C_1-3-Alkoxy, NH₂, NH(C_1-3-Alkyl), N(C_1-3-Alkyl)₂, und CONR^aR^b;
R^a unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: H, C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl und C_1-6-Alkyl, substituiert mit einem Rest R;
R unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: H, C_1-3-Alkyl, und NR^cR^d;
R^b unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: H und C_1-6-Alkyl;
alternativ, R^a und R^b oder R^a und R^e zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Heterocyclus, der 5 bis 7 Atome im Ring und 0 bis 1 zusätzliches N-, O- oder S-Atom enthält, bilden;
alternativ, R^a und R^b und R^e zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen bicyclischen Heterocyclus, der 9 bis 11 Atome im Ring und ein zusätzliches N-, S- oder O-Atom enthält, bilden;
R^c unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: H und R^f;
R^d unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: H und C_1-6-Alkyl; alternativ, R^c und R^d zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden und 0 bis 2 zusätzliche N-, S- oder O-Atome enthalten;
R^e unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: H und C_1-3-Alkyl;
R^f C_1-4-Alkyl ist, substituiert mit 0 bis 1 Rest, ausgewählt aus: NH₂, NHMe, NMe₂, OH und OMe;
R^h ein 5- bis 6-gliedriger, einkerniger Heteroarylring oder Phenyl ist, substituiert mit 0 bis 1 Rest, ausgewählt aus: NH₂, NHMe, NMe₂, OH und OMe;
n bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus 2, 3, 4, 5 und 6; und
m bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus 3, 4, 5 und 6.
In einer noch stärker bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine neue Verbindung der Formel (I) oder (II) zur Verfügung, wobei:
Q gleich H ist;
Y gleich Cl ist;
Z gleich CR⁶ ist;
R¹ ausgewählt ist aus: Phenyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Indazolyl, Benzoxazolyl und Benzothiazolyl und R¹ mit 0 bis 2 Resten R⁷ substituiert ist;
R² ausgewählt ist aus: CF₃, C_2-3-Alkyl und Cyclopropyl;
R³ ausgewählt ist aus: H, CH₃, CH₂OH und CHO;
R⁴ gleich H ist;
R⁵ unabhängig ausgewählt ist aus: CH₃, F, Cl und Br;
R⁶ unabhängig ausgewählt ist aus: H, F, Cl, Br, CH₃, CONH₂, CONHNR^aR^b, SO₂NR^aR^b, CH₂OH, CHO, CH₂NHR^a und CONHR^a;
R⁷ unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: OH, O-C_2-6-Alkyl-NR^aR^b, F, Cl, Br, NHC(O)OR^a, NHC(O)NR^aR^b, NH₂, NH(C_1-3-Alkyl), N(C_1-3-Alkyl)₂, CONR^aR^b, NHCONHOR^e, NHCONHSO₂R^f, NHSO₂NHCO₂C_1-4-Alkyl, NHSO₂CHR^eCH₂NR^aR^b, NHCOCHR^eNR^aR^b, NHCOCHR^eNR^bCH₂R^fR^a, NHCOCH₂CHR^eNR^aR^b, NHCOCHR^eCH₂NR^aR^b, NHCO(CH₂)_mNR^aR^b, NHCONR^e(CH₂)_nNR^aR^b, NHCO₂(CHR^e)_nNNR^aR^b, CONR^eNR^aR^b, NHCONHNR^aR^b, C_1-4-Alkyl, substituiert mit 0 bis 1 Rest R⁸, und C_5-7-Heterocyclus, der 1 bis 3 Heteroatome enthält, ausgewählt aus O, N und S;
R⁸ unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: NH₂, NH(C_1-3-Alkyl), N(C_1-3-Alkyl)₂, und CONR^aR^b;
R^a unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: H, C_1-3-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl und C_1-3-Alkyl, substituiert mit R;
R unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: H, C_1-3-Alkyl, und NR^cR^d;
R^b unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: H und C_1-6-Alkyl;
alternativ, R^a und R^b oder R^a und R^e zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Heterocyclus, der 5 bis 7 Atome im Ring und 0 bis 1 zusätzliches N-, O- oder S-Atom enthält, bilden;
alternativ, R^a und R^b und R^e zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen bicyclischen Heterocyclus, welcher 9 bis 11 Atome im Ring und ein zusätzliches N-, S oder O-Atom enthält, bilden;
R^c unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: H und R^f;
R^d unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: H und C_1-3-Alkyl;
alternativ, R^c und R^d zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen Ring bilden und 0 bis 2 zusätzliche N-, S- oder O-Atome enthalten;
R^e unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: H und CH₃;
R^f C_1-4-Alkyl ist, substituiert mit 0 bis 1 Rest, ausgewählt aus: NH₂, NHMe, NMe₂, OH und OMe;
n bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus 2, 3, 4, 5 und 6; und
m bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus 3, 4, 5 und 6.
In einer weiter bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der Formel (I) oder Formel (II) ausgewählt aus:

a) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
b) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(4-hydroxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
c) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(3-hydroxy-4-methoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
d) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(3-aminobenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
e) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(3-hydroxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
f) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(4-aminobenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
g) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(4-acetamidobenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
h) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(4-(N-(t-butoxycarbonyl)glycinamido)benzyl)pyrazolo-[3,4-d]pyrimidin-4-on;
i) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(4-(2-(N,N-dimethylamino)ethylaminocarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
j) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(3-amino-2-methylbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
k) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(4-(pyrid-2-ylmethylaminocarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
l) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(4-glycinamidobenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
m) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(4-(pyrid-4-ylmethylaminocarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
n) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(para-biphen-4-ylmethyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
o) 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-ethyl-6-(4-aminobenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
p) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
q) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(4-(dimethylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
r) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(2-(hydroxymethyl)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
s) 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-ethyl-6-(4-hydroxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
t) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(4-(methoxyaminocarbonylmethyl)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
u) 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-ethyl-6-(3-methoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
v) 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-ethyl-6-(4-hydroxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
w) 1-(2-Chlor-6-methylphenyl)-3-ethyl-6-(4-hydroxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
x) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(3,5-dihydroxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
y) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(4-hydroxy-3-methylbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on;
z) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(4-amino-3-nitrobenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; aa) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(4-(methylaminocarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ab) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(3-(methansulfonamido)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ac) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(4-(methansulfonamido)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ad) 1-(2,6-Dichlor-4-(pyrid-3-ylaminocarbonyl)phenyl)-3-ethyl-6-(3-methoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ae) 1-(2,6-Dichlor)-4-(pyrid-4-ylaminocarbonyl)phenyl)-3-ethyl-6-(3-methoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; af) 1-(2,6-Dichlor-4-(cyclopropylaminocarbonyl)phenyl)-3-ethyl-6-(3-methoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ag) 1-(2,6-Dichlor-4-(N-(pyrid-3-ylmethyl)aminocarbonyl)phenyl)-3-ethyl-6-(3-methoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ah) 1-(2,6-Dichlor-4-(N-(pyrid-2-ylmethyl)aminocarbonyl)phenyl)-3-ethyl-6-(3-methoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ai) 1-(2,6-Dichlor-4-(ethylaminocarbonyl)phenyl)-3-ethyl-6-(3-methoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; aj) 1-(2,6-Dichlor-4-(benzylaminocarbonyl)phenyl)-3-ethyl-6-(3-hydroxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ak) 1-(2,6-Dichlor-4-(2-(dimethylamino)ethylaminocarbonyl)phenyl)-3-ethyl-6-(3-methoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; al) 1-(2,6-Dichlor-4-(methylaminocarbonyl)phenyl)-3-ethyl-6-(4-methoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; am) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(3-(N,N-dimethylglycinamido)-2-methylbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; an) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(4-(N,N-dimethylglycinamido)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ao) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(4-(N-methylglycinamido)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ap) 1-(2,6-Dichlor-4-bromphenyl)-3-ethyl-6-(4-hydroxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; aq) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(methoxycarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ar) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(3-hydroxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; as) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(3-hydroxy-4-methoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; at) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(3-aminobenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; au) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(3-(methansulfonamido)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; av) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(3-(difluoracetamido)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; aw) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(3-(acetamido)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ax) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(3-(methylaminocarbonylamino)benzyl)pyrazolo-[3,4-d]pyrimidin-4-on; ay) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(3-methoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; az) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-azetidin-3-ylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ba) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(2-aminoethylaminomethylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; bb) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(isopropylaminomethylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; bc) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(4-fluorbenzylaminomethylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; bd) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(pyrrolidin-1-ylmethylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; be) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(pyrid-2-ylmethylaminomethylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; bf) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(2-(t-butoxycarbonylamino)ethylaminomethylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; bg) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(pyrid-3-ylmethylaminomethylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; bh) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(pyrid-4-ylmethylaminomethylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; bi) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(2-morpholin-4-yl)ethylaminomethylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; bj) 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(methylaminocarbonylmethyl)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; bk) 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(ethylaminocarbonylmethyl)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; bl) 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(piperazin-1-ylcarbonylmethyl)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; bm) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-methylpyrid-3-ylmethyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; bn) 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(2-dimethylamino)ethylaminocarbonylmethyl)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; bo) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(2,2-dimethylhydrazin-1-ylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; bp) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(1-hydroxybut-4-ylaminocarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; bq) (+/–)-1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(2-hydroxyprop-1-ylaminomethylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; br) (+/–)-1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(1-hydroxyprop-2-ylaminomethylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; bs) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(pyrid-3-ylmethyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; bt) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-aminobenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; bu) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(dimethylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; bv) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(pyrid-4-ylmethyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; bw) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(N,N-dimethylglycinamido)-3-hydroxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; bx) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(N,N-dimethylglycinamido)-3-methoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; by) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(methylaminocarbonylamino)-3-methoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; bz) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(N-(3-(dimethylamino)propyl)aminocarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ca) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(benzoxazol-2-on-6-ylmethyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; cb) 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonylmethyl)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; cc) 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(N-methyl-N-(2-(dimethylamino)ethyl)aminocarbonylmethyl)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; cd) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(methylaminocarbonylamino)-3-hydroxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ce) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(4-methylpiperazin-1-ylmethylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; cf) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(piperazin-1-ylmethylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; cg) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(morpholin-4-ylmethylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ch) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(imidazol-1-ylmethylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ci) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(N-methyl-N-(1-methylpiperidin-4-yl)aminomethylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; cj) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(cyclopropylaminomethylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ck) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(N,N-dimethylglycinamido)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; cl) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(methylaminomethylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; cm) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(3-aminoindazol-5-ylmethyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; cn) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(N-methyl-N-(2-(dimethylamino)ethyl)aminomethylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; co) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonylmethyl)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; cp) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(azetidin-1-ylmethylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; cq) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(3-hydroxy-4-(imidazol-1-ylmethylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; cr) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; cs) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(3-(dimethylamino)prop-1-ylaminocarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ct) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(4-methylhomopiperazin-1-ylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; cu) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(4-methylpiperazin-2-ylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; cv) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(t-butoxycarbonylaminosulfonamido)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; cw) 1-(2-Chlor-6-methylphenyl)-3-isopropyl-6-(4-aminobenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; cx) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(2-(morpoholin-4-yl)ethylaminothiocarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; cy) 1-(2-Chlor-6-methylphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(N,N-dimethylglycinamido)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; cz) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-brombenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; da) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(piperazin-2-ylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; db) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(1,4-dimethylpiperazin-2-ylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; dc) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(2-(dimethylamino)ethylsulfonamido)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; dd) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-amino-3-methoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; de) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-hydantoin-3-ylbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; df) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(2H-1,4-benzoxazin-3-on-7-ylmethyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; dg) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(N-(2-(dimethylamino)ethyl)aminocarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; dh) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(2-hydroxyethylaminocarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; di) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-methylbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; dj) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(2-methylbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; dk) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-glycinamidobenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; dl) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(N-methylglycinamido)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; dm) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(2-(dimethylamino)ethylaminomethylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; dn) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(4-(aminomethyl)piperidin-1-ylmethylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; do) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(homopiperazin-1-ylmethylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; dp) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(ethylaminomethylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; dq) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(dimethylaminomethyl)-3-hydroxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; dr) (S)-1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(N-methylprolinamido)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ds) (+/–)-1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(N,N-dimethylalaninamido)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; dt) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(1,4,7-triazacyclonon-1-ylmethylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; du) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(3-amino-2-methylbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; dv) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(2-(morpholin-4-yl)ethylaminocarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; dw) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(3-(N,N-dimethylglycinamido)-2-methylbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; dx) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(4-methylpiperazin-1-ylaminocarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; dy) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(morpholin-4-ylaminocarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; dz) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(methoxyaminocarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ea) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(methansulfonamidocarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; eb) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(N-methyl-N-(2-(dimethylamino)ethyl)aminocarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ec) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(N-methyl-N-(1-methylpiperidin-4-yl)aminocarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ed) (+/–)-1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(tetrahydrofur-2-ylmethylaminocarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ee) (+/–)-1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(1-hydroxypent-2-ylaminocarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ef) (+/–)-1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(1-hydroxyprop-2-ylaminocarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; eg) (+/–)-1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(2-hydroxyprop-1-ylaminocarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; eh) (+/–)-1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(2-(dimethylamino)prop-1-ylaminocarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ei) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-cyclopropyl-6-(3-hydroxy-4-methoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ej) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-cyclopropyl-6-(indazol-6-ylmethyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ek) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-cyclopropyl-6-(indazol-5-ylmethyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; el) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-cyclopropyl-6-(indazol-4-ylmethyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; em) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-cyclopropyl-6-(benzoxazol-2-on-5-ylmethyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; en) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-cyclopropyl-6-(3-hydroxy-4-nitrobenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; eo) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-cyclopropyl-6-(4-aminobenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ep) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-cyclopropyl-6-(4-(N,N-dimethylglycinamido)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; eq) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(cis-3,4-dimethylpiperazin-1-ylmethylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; er) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(trans-2,5-dimethylpiperazin-1-ylmethylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; es) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(3-methylpiperazin-1-ylmethylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; et) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(5-(dimethylaminomethyl)-1-methylpyrrol-2-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; eu) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(4-methylpiperazin-1-ylaminocarbonyl)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ev) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(3-(N-methyl-N-(2-(dimethylamino)ethyl)aminocarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ew) 1-(2-Chlor-6-methylphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(N-methyl-N-(1-methylpiperidin-4-yl)aminocarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ex) 1-(2-Chlor-6-methylphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(N-methyl-N-(1-methylpiperidin-4-yl)aminomethylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ey) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(4-(N-methyl-N-((3S,4S)-4-dimethylaminotetrahydrofur-3-yl)aminocarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ez) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(3-(N-methyl-N-(2-(dimethylamino)ethyl)aminocarbonyl)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; fa) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(2-pyrrolidin-1-ylethylaminocarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; fb) 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(N-methyl-N-(2-(dimethylamino)ethyl)aminocarbonylmethyl)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; fc) 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(N-(2-(dimethylamino)ethyl)aminocarbonylmethyl)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; fd) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(N-(2-(dimethylamino)ethyl)aminocarbonyl)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; fe) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(methylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ff) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(N-methyl-N-(1-methylpiperidin-4-yl)aminocarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; fg) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(N-methyl-N-(2-(dimethylamino)ethyl)aminocarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; fh) 1-(2,6-Dichlor-4-sulfonamidophenyl)-3-isopropyl-6-(3-methoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; und fi) 1-(4-Aminomethyl-2,6-dichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(3-methoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on.

In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein neues Arzneimittel, umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder (II) oder einer pharmazeutisch verträglichen Salzform davon, zur Verfügung.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein neues Verfahren zur Behandlung von Krebs oder anderen proliferativen Erkrankungen zur Verfügung, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder (II) oder einer pharmazeutisch verträglichen Salzform davon an einen Wirt bei Notwendigkeit einer derartigen Behandlung.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein neues Verfahren zur Behandlung von Krebs oder anderen proliferativen Erkrankungen zur Verfügung, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge

(a) einer Verbindung der Formel (I) oder (II) oder einer pharmazeutisch verträglichen Salzform davon; und
(b) mindestens einer Verbindung, ausgewählt aus Anti-Krebsmitteln und antiproliferativen Mitteln,

DEFINITIONEN
Wie hier verwendet, haben die nachstehenden Begriffe und Ausdrücke die gezeigten Bedeutungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ein asymmetrisch substituiertes Kohlenstoffatom enthalten und können in optisch aktiven oder razemischen Formen isoliert werden. Es ist auf dem Fachgebiet gut bekannt, wie optisch aktive Formen herzustellen sind, wie durch Trennung razemischer Formen oder durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsstoffen.
Alle chiralen, diastereomeren, razemischen Formen und alle geometrisch isomeren Formen einer Struktur sind beabsichtigt, wenn nicht die spezielle Stereochemie oder Isomerenform extra angegeben ist. Alle zum Herstellen der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendeten Verfahren und darin hergestellten Zwischenprodukte werden als Teil der vorliegenden Erfindung betrachtet.
Die vorliegende Erfindung soll alle Isotopen von Atomen, die in den vorliegenden Verbindungen vorkommen, einschließen. Isotope schließen jene Atome ein, die dieselbe Atomzahl, aber unterschiedliche Massenzahlen aufweisen. Als Beispiel und ohne Einschränkung schließen Isotope von Wasserstoff Tritium und Deuterium ein. Isotope von Kohlenstoff schließen ¹³C und ¹⁴C ein.
Der Begriff „Alkyl" soll sowohl verzweigte als auch geradkettige, gesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit der angeführten Anzahl an Kohlenstoffatomen einschließen. Beispiele des Alkyls schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl und s-Pentyl. Außerdem soll der Begriff sowohl unsubstituierte als auch substituierte Alkylreste einschließen, wobei sich die Letzteren auf Alkyleinheiten mit einem oder mehreren Wasserstoffsubstituenten beziehen, ersetzt durch, aber nicht begrenzt darauf, Halogen, Hydroxyl, Carbonyl, Alkoxy, Ester, Ether, Cyano, Phosphoryl, Amino, Imino, Amido, Sulfhydryl, Alkylthio, Thioester, Sulfonyl, Nitro, Heterocyclo, Aryl oder Heteroaryl. Es wird für die Fachleute selbstverständlich sein, dass die substituierten Einheiten selbst genauso gut, wenn geeignet, substituiert werden können.
Der Begriff „Halogen", wie hierin verwendet, betrifft Fluor, Chlor, Brom und Iod. Der Begriff „Aryl" soll eine aromatische Einheit bedeuten, die die angegebene Anzahl an Kohlenstoffatomen enthält, wie Phenyl, Indanyl oder Naphthyl, aber nicht darauf beschränkt. Die Begriffe „Cycloalkyl" und „Bicycloalkyl" sollen jedes stabile Ringsystem bedeuten, welches gesättigt oder teilweise ungesättigt sein kann. Beispiele solcher schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Norbornyl, Bicyclo[2.2.2]nonan, Adamantyl oder Tetrahydronaphthyl (Tetralin).
Wie hier verwendet, soll „Carbocyclus" oder „carbocyclischer Rest" jeden(s) stabilen 3- bis 7-gliedrige(n) monocyclische(n) oder bicyclische(n) oder 7- bis 13-gliedrigen bicyclische(n) oder tricyclische(n) Ring oder Ringsystem bedeuten, wobei jedes davon gesättigt, teilweise ungesättigt oder aromatisch sein kann. Beispiele derartiger Carbocyclen schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Adamantyl, Cyclooctyl, [3.3.0]Bicyclooctan, [4.3.0]Bicyclononan, [4.4.0]Bicyclodecan (Decalin), [2.2.2]Bicyclooctan, Fluorenyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Adamantyl oder Tetrahydronaphthyl (Tetralin).
Wie hier verwendet, soll der Begriff „Heterocyclus" oder „heterocyclisches System" einen stabilen 5- bis 7-gliedrigen, monocyclischen oder bicyclischen oder 7- bis 10-gliedrigen, bicyclischen, heterocyclischen Ring bedeuten, welcher gesättigt, teilweise ungesättigt oder ungesättigt (aromatisch) ist und welcher aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus N, O und S, besteht und welcher jeden bicyclischen Rest, in welchem irgendeiner der vorstehend definierten heterocyclischen Ringe an einen Benzolring ankondensiert ist, einschließt. Die Stickstoff- und Schwefelheteroatome können gegebenenfalls oxidiert sein. Der heterocyclische Ring kann an seinem anhängigen Rest an jedem Heteroatom oder Kohlenstoffatom, das eine stabile Struktur ergibt, gebunden sein. Die hier beschriebenen heterocyclischen Ringe können an einem Kohlenstoff- oder Stickstoffatom substituiert sein, wenn die resultierende Verbindung stabil ist. Wenn ausdrücklich angemerkt, kann ein Stickstoffatom in dem Heterocyclus gegebenenfalls quaternisiert sein. Es ist bevorzugt, dass, wenn die Gesamtzahl an S- und O-Atomen in dem Heterocyclus 1 übersteigt, diese Heteroatome nicht benachbart sind. Es ist bevorzugt, dass die Gesamtzahl an S- und O-Atomen in dem Heterocyclus nicht mehr als 1 beträgt. Wie hier verwendet, soll der Begriff „aromatisches heterocyclisches System" einen stabilen 5- bis 7-gliedrigen, monocyclischen oder bicyclischen oder 7- bis 10-gliedrigen, bicyclischen, heterocyclischen, aromatischen Ring bedeuten, welcher aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus N, O und S, besteht. Es ist bevorzugt, dass die Gesamtzahl an S- und O-Atomen in dem aromatischen Heterocyclus nicht mehr als 1 beträgt.
Beispiele von Heterocyclen schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf 1H-Indazol, 2-Pyrrolidonyl, 2H,6H-1,5,2-Dithiazinyl, 2H-Pyrrolyl, 3H-Indolyl, 4-Piperidonyl, 4aH-Carbazol, 4H-Chinolizinyl, 6H-1,2,5-Thiadiazinyl, Acridinyl, Azocinyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothiofuranyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Benztriazolyl, Benztetrazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzimidazalonyl, Carbazolyl, 4aH-Carbazolyl, β-Carbolinyl, Chromanyl, Chromenyl, Cinnolinyl, Decahydrochinolinyl, 2H,6H-1,5,2-Dithiazinyl, Dihydrofuro[2,3-b]tetrahydrofuran, Furanyl, Furazanyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, 1H-Indazolyl, Indolenyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, Isobenzofuranyl, Isochromanyl, Isoindazolyl, Isoindolinyl, Isoindolyl, Isochinolinyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Morpholinyl, Naphthyridinyl, Octahydroisochinolinyl, Oxadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Oxazolidinylperimidinyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Phenarsazinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Phthalazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Ptridinyl, Piperidonyl, 4-Piperidonyl, Pteridinyl, Purinyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridooxazol, Pyridoimidazol, Pyridothiazol, Pyridinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Pyrrolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, 4H-Chinolizinyl, Chinoxalinyl, Chinuclidinyl, Carbolinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, 6H-1,2,5-Thiadiazinyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Thianthrenyl, Thiazolyl, Thienyl, Thienothiazolyl, Thienooxazolyl, Thienoimidazolyl, Thiophenyl, Triazinyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,5-Triazolyl, 1,3,4-Triazolyl, Xanthenyl. Bevorzugte Heterocyclen schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Pyridinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Indolyl, Benzimidazolyl, 1H-Indazolyl, Oxazolidinyl, Benzotriazolyl, Benzisoxazolyl, Oxindolyl, Benzoxazolinyl oder Isatinoyl. Ebenfalls eingeschlossen sind kondensierte Ring- und Spiroverbindungen, die z. B. die vorstehenden Heterocyclen enthalten.
Wie hier verwendet beziehen sich „pharmazeutisch verträgliche Salze" auf Derivate der offenbarten Verbindungen, wobei die Stammverbindung durch das Herstellen von Säure- oder Basensalzen davon modifiziert ist. Beispiele pharmazeutisch verträglicher Salze schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Salze von Mineralsäuren oder Salze von organischen Säuren aus basischen Resten, wie Aminen; Alkalisalze oder organische Salze aus sauren Resten, wie Carbonsäuren; und dergleichen. Die pharmazeutisch verträglichen Salze schließen die herkömmlichen nichttoxischen Salze oder die quartären Ammoniumsalze der Stammverbindung, gebildet z. B. aus nichttoxischen anorganischen oder organischen Säuren, ein. Derartige herkömmliche nichttoxische Salze schließen beispielsweise jene ein, die sich von anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Amidosulfonsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und dergleichen ableiten; und die aus organischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glycolsäure, Stearinsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Pamoinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Phenylessigsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Sulfanylsäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Fumarsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Oxalsäure, Isethionsäure und dergleichen, hergestellten Salze.
Die pharmazeutisch verträglichen Salze der vorliegenden Erfindung können aus der Stammverbindung, welche eine basische oder saure Einheit enthält, mit herkömmlichen chemischen Verfahren synthetisiert werden. Im Allgemeinen können derartige Salze durch Umsetzen dieser Verbindungen in Form der freien Säure oder Base mit einer stöchiometrischen Menge der geeigneten Base oder Säure in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel oder in einem Gemisch aus den beiden hergestellt werden; im Allgemeinen werden nichtwässrige Medien, wie Ether, EtOAc, Ethanol, Isopropanol oder Acetonitril, bevorzugt. Listen geeigneter Salze sind in Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Auflage, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990, S. 1445 zu finden, deren Offenbarung hier durch Bezugnahme aufgenommen ist.
Die Formulierung „pharmazeutisch verträglich" wird hier verwendet, um auf jene Verbindungen, Stoffe, Zusammensetzungen und/oder Dosierungsformen zu verweisen, welche, im Umfang der kompetenten medizinischen Beurteilung, für die Verwendung im Kontakt mit den Geweben von Mensch und Tieren ohne übermäßige Toxizität, Reizung, allergische Reaktion oder ein anderes Problem oder eine Komplikation entsprechend einem vernünftigen Nutzen-Risiko-Verhältnis geeignet sind.
„Prodrugs", wie der Begriff hier verwendet wird, soll alle kovalent gebundenen Träger einschließen, welche eine wirksame Stammverbindung der vorliegenden Erfindung in vivo freisetzen, wenn ein derartiger Prodrug einem Säugerpatienten verabreicht wird. Da bekannt ist, dass Prodrugs zahlreiche erwünschte Eigenschaften von Arzneimitteln (d. h. Löslichkeit, Bioverfügbarkeit, Herstellung, usw.) verbessern, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Prodrugform abgegeben werden. Daher soll die vorliegende Erfindung Prodrugs der derzeit beanspruchten Verbindungen, Verfahren zur Abgabe derselben und dieselben enthaltende Zusammensetzungen umfassen. Erfindungsgemäße Prodrugs werden durch Modifizieren von in der Verbindung vorhandenenen funktionellen Gruppen derart hergestellt, dass die Modifikationen entweder bei der routinemäßigen Handhabung oder in vivo an der Stammverbindung abgespalten werden. Prodrugs schließen erfindungsgemäße Verbindungen ein, wobei eine Hydroxy-, Amino- oder Sulfhydrylgruppe an irgendeinen Rest gebunden ist, der, wenn der erfindungsgemäße Prodrug einem Säugerpatienten verabreicht wird, diese abspaltet, wodurch eine freie Hydroxyl-, freie Aminogruppe bzw. freie Sulfhydrylgruppe gebildet wird. Beispiele von Prodrugs schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Acetat-, Formiat- und Benzoatderivate von funktionellen Alkohol- und Amingruppen in den erfindungsgemäßen Verbindungen.
„Substituiert" soll zeigen, dass ein oder mehrere Wasserstoffatome an dem Atom, das in dem Ausdruck unter Verwendung von „substituiert" angezeigt ist, durch eine Auswahl des/der angezeigten Restes) ersetzt sind, mit der Maßgabe, dass die normale Wertigkeit der angezeigten Atome nicht überschritten wird und dass die Substitution zu einer stabilen Verbindung führt. Wenn ein Substituent eine Ketogruppe (d. h. =O) ist, dann sind die 2 Wasserstofatome an dem Atom ersetzt. Ketosubstituenten sind an aromatischen Einheiten nicht vorhanden.
Der Begriff „therapeutisch wirksame Menge" einer erfindungsgemäßen Verbindung bedeutet eine zum Hemmen der als Cyclin-abhängige Kinasen bekannten Enzymklasse oder zum Behandeln der Symptome von Krebs oder anderen proliferativen Erkrankungen in einem Wirt wirksame Menge.
Wie hier verwendet schließt der Begriff „Antikrebsmittel" oder „antiproliferatives Mittel" ein, ist aber nicht beschränkt auf Altretamin, Busulfan, Chlorambucil, Cyclophosphamid, Ifosfamid, Mechlorethamin, Melphalan, Thiotepa, Cladribin, Fluorouracil, Floxuridin, Gemcitabin, Thioguanin, Pentostatin, Methotrexat, 6-Mercaptopurin, Cytarabin, Carmustin, Lomustin, Streptozotocin, Carboplatin, Cisplatin, Oxaliplatin, Iproplatin, Tetraplatin, Lobaplatin, JM216, JM335, Fludarabin, Aminoglutethimid, Flutamid, Goserelin, Leuprolid, Megestrolacetat, Cyproteronacetat, Tamoxifen, Anastrozol, Bicalutamid, Dexamethason, Diethylstilbestrol, Prednison, Bleomycin, Dactinomycin, Daunorubicin, Doxirubicin, Idarubicin, Mitoxantron, Losoxantrone, Mitomycin C, Plicamycin, Paclitaxel, Docetaxel, Topotecan, Irinotecan, 9-Aminocamptothecan, 9-Nitrocamptothecan, GS-211, Etoposid, Teniposid, Vinblastin, Vincristin, Vinorelbin, Procarbazin, Asparaginase, Pegaspargase, Octreotid, Estramustin und Hydroxyharnstoff.
DOSIERUNG UND FORMULIERUNG
Die erfindungsgemäßen Cyclin-abhängigen Kinasehemmer-Verbindungen können als Behandlung von Krebs oder proliferativen Erkrankungen auf jede Weise verabreicht werden, die den Kontakt des Wirkstoffs mit der Einwirkungsstelle des Wirkstoffes im Körper eines Säugers herstellt. Sie können auf jede herkömmliche Weise, die zur Verwendung in Verbindung mit Arzneimitteln verfügbar ist, entweder als einzelne therapeutische Wirkstoffe oder in Kombination von therapeutischen Wirkstoffen verabreicht werden. Sie können allein verabreicht werden, werden aber bevorzugt mit einem pharmazeutischen Träger, ausgewählt auf Basis des gewählten Verabreichungsweges und der pharmazeutischen Standardpraxis, verabreicht.
Die verabreichte Dosis wird natürlich in Abhängigkeit von bekannten Faktoren, wie den pharmakodynamischen Eigenschaften des speziellen Wirkstoffs und dessen Verabreichungsart und -weg; dem Alter, der Gesundheit und dem Gewicht des Empfängers; der Beschaffenheit und dem Ausmaß der Symptome; der Art der gleichzeitigen Behandlung; der Häufigkeit der Behandlung und der gewünschten Wirkung, variieren. Es ist mit einer täglichen Wirkstoffdosis von etwa 0,001 bis etwa 1000 mg pro kg Körpergewicht zu rechnen, wobei die bevorzugte Dosis etwa 0,1 bis etwa 30 mg/kg beträgt.
Dosierungsformen von für die Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen enthalten zwischen etwa 1 mg und etwa 100 mg des Wirkstoffs pro Einheit. In diesen Arzneimitteln wird der Wirkstoff gewöhnlich in einer Menge von etwa 0,5–95 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden sein. Der Wirkstoff kann in festen Dosierungsformen, wie Kapseln, Tabletten und Pulvern, oder in flüssigen Dosierungsformen, wie Elixieren, Sirupen und Suspensionen, oral verabreicht werden. Er kann, in sterilen flüssigen Dosierungsformen, auch parenteral verabreicht werden.
Gelatinekapseln enthalten den Wirkstoff und pulverisierte Träger, wie Lactose, Stärke, Cellulosederivate, Magnesiumstearat, Stearinsäure und dergleichen. Es können ähnliche Verdünnungsmittel verwendet werden, um gepresste Tabletten herzustellen. Sowohl Tabletten als auch Kapseln können als Produkte mit verlängerter Freisetzung hergestellt werden, um für eine kontinuierliche Freisetzung des Arzneimittels über einen Zeitraum von Stunden zu sorgen. Gepresste Tabletten können mit Zucker oder filmüberzogen sein, um jeglichen unangenehmen Geschmack zu überdecken und die Tablette vor der Atmosphäre zu schützen, oder magensaftresistent überzogen für die selektive Zersetzung im Magen-Darm-Trakt. Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung können Färbemittel und Aromastoffe enthalten, um die Patientenakzeptanz zu erhöhen.
Im Allgemeinen sind Wasser, ein geeignetes Öl, Kochsalzlösung, Dextrose (Glucose) in wässriger Lösung und verwandte Zuckerlösungen und Glycole, wie Propylenglycol oder Polyethylenglycole, geeignete Träger für parenterale Lösungen. Lösungen zur parenteralen Verabreichung enthalten bevorzugt ein wasserlösliches Salz des Wirkstoffs, geeignete Stabilisatoren und gegebenenfalls Puffersubstanzen. Antioxidanzien, wie Natriumhydrogensulfit, Natriumsulfit oder Ascorbinsäure, entweder allein oder kombiniert, sind geeignete Stabilisatoren. Ebenfalls verwendet werden Citronensäure und ihre Salze und Natrium-EDTA. Außerdem können parenterale Lösungen Konservierungsstoffe, wie Benzalkoniumchlorid, Methyl- oder Propylparaben und Chlorbutanol, enthalten. Geeignete pharmazeutische Träger sind in Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Auflage, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990, einem Standardreferenztext auf diesem Gebiet, beschrieben, deren Offenbarung hier durch Bezugnahme aufgenommen ist.
SYNTHESE
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können unter Verwendung der nachstehend beschriebenen Verfahren, zusammen mit auf dem Fachgebiet bekannten Syntheseverfahren der synthetischen organischen Chemie oder von den Fachleuten anerkannten Varianten davon, synthetisiert werden. Bevorzugte Verfahren schließen jene nachstehend beschriebenen Verfahren ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Jedes der nachstehend zitierten Dokumente ist hiermit durch Bezugnahme aufgenommen.
Schlüsselzwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Pyrazolaminonitrile, Aminocarboxamide und Aminoester der Formeln II, III bzw. IV. Die Herstellung dieser Zwischenprodukte hat in der chemischen Literatur Vorrang, und einige Verfahren sind in den Schemata A (A. O. Abdelhamid, A. S. Shawali et al., J. Heterocycl. Chem. 1984, 21, 1049), B (C. C. Cheng und R. K. Robins, J. Org. Chem. 1956, 21, 1240), C (P. Schmidt und J. Druey, Helv. Chem. Acta 1956, 39, 986) und D (Tominaga et al., J. Heterocycl. Chem. 1990, 27, 775) zusammengefasst. Viele verschieden Ausgangshydrazine und -aldehyde sind im Handel erhältlich oder können mit organischen Standardumwandlungen hergestellt werden. Die Substituenten in den nachstehenden Schemata, welche mit R¹, R² und Q bezeichnet sind, haben dieselbe Definition wie die in der detaillierten Beschreibung vorstehend festgelegte.
Aminonitrile der Formel II können in erfindungsgemäße Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine, wie Schema E zeigt, umgewandelt werden. Zusammenfassend wird das Aminocarboxamid, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Dichlormethan, durch Behandlung mit einer geeigneten Base, wie Triethylamin, gefolgt von einem Säurehalogenid der Formel R¹CHQCOX, bevorzugt einem Säurechlorid, acyliert, wodurch sich Carboxamidonitrile der Formel V ergeben. In einer anderen Ausführungsform können Carboxamidonitrile der Formel V durch Kupplung von Aminonitrilen II mit Carbonsäuren der allgemeinen Formel R¹CHQCO₂H in Gegenwart einer geeigneten Base und eines Kupplungsreagenzes in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt werden. Über die Kupplung von Aminen und Carbonsäuren wurde ein Überblick gegeben (Klausnew und Bodansky, Synthesis 1972, 453-463), und die Vielfalt an Reagenzien, die zum Durchführen dieser verfügbar sind, kann von den Fachleuten eingeschätzt werden.
Die Umwandlung von Carboxamidonitrilen der Formel V in die erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch Behandlung mit einem Überschuss an Wasserstoffperoxid in Gegenwart einer geeigneten Base, vorzugsweise einer Metallhydroxid- oder Alkoxidbase in einem Lösungsmittel, bevorzugt in Wasser, einem Alkohol oder einem Wasser-Alkohol-Gemisch, bei einer Temperatur in dem Bereich von etwa 0 °C bis zu 100 °C vollzogen werden.
In einer anderen Ausführungsform können Carboxamidonitrile der Formel V durch Erwärmen, bevorzugt über etwa eine Stunde in konzentrierter, starker Säure, vorzugsweise 85%iger H₃PO₄, in die erfindungsgemäßen Verbindungen überführt werden.
Schema F zeigt eine alternative Möglichkeit zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Aminocarboximide der Formel III in einem geeigneten Lösungsmittel, bevorzugt einem niederen Alkanol, werden mit einem Überschuss eines Esters der Formel R¹CHQCO₂R, wobei R ein Niederalkylrest ist, und einem Überschuss einer Base, vorzugsweise einem Metallniederalkoxid, bevorzugt beim Siedepunkt des Lösungsmittels versetzt, wodurch sich erfindungsgemäße Verbindungen ergeben. Viele Arylessigsäureester sind im Handel erhältlich oder können in einem Schritt aus im Handel erhältlichen Arylessigsäuren durch Veresterung mit einem Überschuss an Alkohol, ROH, bevorzugt unter Rückfluss mit Ethyl- oder Methylalkohol, verwendet als Lösungsmittel, in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie H₂SO₄ oder p-TsOH, hergestellt werden. In einer anderen Ausführungsform kann ein Kupplungsreagenz, wie DCC, verwendet werden, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie CH₂Cl₂, mit einem Katalysator, wie DMAP. Phenylessigsäuren können mit Säure- oder Basenhydrolyse von Arylacetonitrilen hergestellt werden, welche wiederum durch Behandlung von Arylhalogeniden mit CN^–, bevorzugt in Lösungsmitteln, wie DMF, MeOH, EtOH, Wasser, DMSO oder Gemischen davon, hergestellt werden können. Weitere Beispiele von Arylessigsäureestern können aus Arylcarbonsäuren unter Bedingungen der Arndt-Eistert-Homologisierung (Meier und Zeller, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1975, 14, 32-43) oder ähnlichen Homologisierungsbedingungen hergestellt werden.
Aminoester der Formel IV können durch Umsetzung mit einem Überschuss an einem Nitril der Formel R¹CHQCN und Natrium in erfindungsgemäße Verbindungen umgewandelt werden. Diese Umsetzung wird vorzugsweise unverdünnt mit Erwärmen durchgeführt.
Pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one können außerdem wie nachstehend beschrieben weiter ausgeführt werden, wodurch sich zusätzliche erfindungsgemäße Verbindungen ergeben. Elektrophile aromatische Substitutionsreaktionen können an dem Arylrest oder Heteroarylrest R¹ durchgeführt werden, um Substituenten einzuführen. Derartige Reaktionen schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Nitrierung, Acylierung (Friedel-Crafts), Halogenierung, Alkylierung (Friedel-Crafts), Chlormethylierung, Sulfonierung und Aminomethylierung (Mannich-Reaktion). Die Bedingungen zur Durchführung dieser Umsetzungen sind den Fachleuten der organischen Synthese bekannt, die im Allgemeinen die Reaktion des Elektrophils mit dem Aryl- oder Heteroarylsubstrat in Gegenwart eines Katalysators beinhaltet. Bei Nitrierungen oder Mannich-Reaktionen ist der Katalysator bevorzugt eine protische Säure, welche als Lösungsmittel dienen kann, wobei das Elektrophil in situ aus Salpeter erzeugt wird, oder eine Amin- bzw. Carbonylkomponente. Für andere elektrophile aromatische Substitutionsreaktionen sind bevorzugte Katalysatoren Lewis-Säuren, umfassend, aber nicht beschränkt darauf, FeX₃, AlX₃ und ZnX₃, wobei X Halogen ist.
Die vorstehend hergestellten Verbindungen, welche eine Aminogruppe aufweisen, können durch Reaktion mit Elektrophilen, umfassend, aber nicht beschränkt auf Acylhalogenide, Anhydride, Isocyanate, Chlorformiate, Sulfonylhalogenide, Alkylhalogenide, Lactone oder Ester, derivatisiert werden. Die Bedingungen zur Durchführung dieser Additionsreaktionen sind den Fachleuten der organischen Synthese bekannt, die im Allgemeinen die Addition des Elektrophils an das Nukleophil, vorzugsweise in Lösung bei einer Temperatur zwischen 0 °C und RT, beinhaltet. Der Zusatz einer Base kann notwendig sein. Es sollte beachtet werden, dass die Produkte dieser Umsetzungen mit einigen Elektrophilen an dem Pyrimidonstickstoff (N5) weiter reagieren können. Die so erhaltenen funktionellen Gruppen (Amide, Carbamate usw.) sind gegen die Basenhydrolyse weniger stabil als die gewünschten Anilinogruppen oder aliphatischen Gruppen und können zu dem Pyrimidinon, das H an N5 aufweist, zurückgespalten werden. Die Umsetzung der eine Aminogruppe tragenden Verbindungen mit Mitteln, wie Halogenacylhalogeniden, α,β-ungesättigten Säurehalogeniden oder Halogensulfonylhalogeniden, liefert Zwischenprodukte, welche mit Nukleophilen, wie primären oder sekundären Aminen, Diaminen, Alkoxiden, Aminoalkoholen oder Thiolen, reagieren können.
Die vorstehend hergestellten Verbindungen, welche eine Carboxylgruppe aufweisen, können durch Aktivierung und Umsetzung mit Nukleophilen, einschließlich aber nicht beschränkt auf Amine und Alkohole, derivatisiert werden, wodurch sich entsprechend Amide und Ester ergeben. Über die Kupplung von Aminen und Carbonsäuren mit Carbodiimiden wurde ein Überblick gegeben (Klausnew und Bodansky, Synthesis 1972, 453-463), und sowohl die Vielzahl von zusätzlichen Reagenzien, die zum Durchführen dieser verfügbar sind, als auch der mögliche Bedarf an Schutzgruppen (Green und Wuts „Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Auflage, John Wiley & Sons, 1991) zum Maskieren der reaktiven Funktionalität können von den Fachleuten eingeschätzt werden. Die Herstellung von Estern aus Säuren ist vorstehend beschrieben worden. Die Reduktion dieser Amide und Ester zu Aminen und Alkoholen kann unter Verwendung eines geeigneten Hydridreduktionsmittels durchgeführt werden.
Die vorstehend hergestellten Verbindungen, welche eine Aminogruppe besitzen, können durch Umwandlung in eine elektrophile Art durch Aktivierung mit Phosgen oder einem Phosgenäquivalent (Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 745; J. Org. Chem. 1994, 59, 1937), bevorzugt in Gegenwart einer Base, und Umsetzung mit Nukleophilen, einschließlich aber nicht beschränkt auf Amine, Alkohole und Sulfonamide, derivatisiert werden, wodurch sich entsprechend Harnstoffe, Carbamate und Sulfonylharnstoffe ergeben. Die Bedingungen zur Durchführung dieser Umsetzungen und die mit der Handhabung von Phosgen und Phosgenäquivalenten verbundenen Gefahren sind den Fachleuten der organischen Synthese bekannt, und alle geeigneten Schutzmaßnahmen sollten getroffen werden.
Weitere Umwandlungen, welche benötigt werden können, um erfindungsgemäße Verbindungen herzustellen, schließen Reduktionen von Ketonen, Aldehyden, Estern, Säuren, Amiden oder reduktive Aminierungen mit Alumino- und Borhydridreagenzien (J. Seyden-Penne „Reductions by the Alumino and Borhydrides in Organic Synthesis", VCH Publishers, Inc., 1991) und Oxidationen von Resten, einschließlich aber nicht beschränkt auf Alkohole, Aldehyde, Olefine, Thioether, Sulfoxide und Heteroarylreste, (Milos Hudlicky „Oxidations in Organic Chemistry", American Chemical Society, 1990) ein. Die Reduktion funktioneller Gruppen, wie Alkene, Alkine, Stickstoff, Nitro- oder Cyanogruppen, könnte durch katalytische Hydrierung oder durch lösende Metallreduktion vollzogen werden. Eine Bearbeitung von Zwischenprodukten, die elektrophile Stellen enthalten, zu erfindungsgemäßen Verbindungen, könnte durch Ersetzung mit Nukleophilen, einschließlich aber nicht beschränkt auf CN^–, Amine, Alkoxide, Mercaptane oder Carbanionen, realisiert werden. Noch andere erfindungsgemäße Verbindungen könnten durch Kupplung von Arylhalogeniden, Triflaten oder Stannanen mit den geeigneten Boronsäuren hergestellt werden (J. K. Stilk, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508; A. Suzuki, Pure Appl. Chem. 1985, 57, 1749). Die vorstehend hergestellten Verbindungen, welche eine Carbonylgruppe aufweisen, können weiter durch Umsetzung mit Nukleophilen derivatisiert werden, wodurch sich sekundäre Alkohole ergeben. Derartige Nukleophile schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Grignard-Reagenzien, Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Lithium-Reagenzien und Allylstannane, -silane und dergleichen. Die vorstehend hergestellten Verbindungen könnten weiter durch Umlagerungen, wie die Beckmann-Umlagerung (Gawley in Org. React. 1988, 35, 1-420), oder andere Umlagerungen gebildet werden.
Eine weitere Bildung der vorstehend hergestellten Verbindungen kann durch Erzeugung einer Organomagnesium-, Organolithiumart durch gerichtete Metallierung (Beak und Meyers, Acc. Chem. Res. 1986, 19, 356-363; Beak und Snieckus, Acc. Chem. Res. 1982, 15, 306-312; Katritzky, Lam und Sengupta, Prog. Heterocycl. Chem. 1989, 1, 1-29) oder aus einem Arylhalogenid durch einen Lithium-Halogen-Austausch (Parham und Bradsher, Acc. Chem. Res. 1982, 15, 300-305) vollzogen werden.
Andere Merkmale der Erfindung werden im Laufe der nachstehenden Beschreibungen der exemplarischen Ausführungsformen, die zur Veranschaulichung der Erfindung angegeben werden und nicht beschränkend davon sein sollen, offenbar.
BEISPIELE
Die in den Beispielen verwendeten Abkürzungen sind wie folgt definiert: „°C" für Grad Celcius, „MS" für Massenspektrum, „g" für Gramm, „h" für Stunde oder Stunden, „mg" für Milligramm, „ml" für Milliliter, „mmol" für Millimol, „M" für molar, „min" für Minute oder Minuten, „DMF" für Dimethylformamid, „THF" für Tetrahydrofuran, „Boc" für t-Butoxycarbonyl, „BOP" für (Benzotriazol-1-yloxy)tris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat, „EDC" für 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid, „BOPCl" für Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinsäurechlorid, „Ether" für Diethylether, „aq" für wässrig, „RT" für Raumtemperatur, „HOAc" für Essigsäure, „EtOAc" für Ethylacetat, „p-TsOH" für para-Toluolsulfonsäure, „DIEA" für N,N-Diisopropylethylamin, „t-BuOH" für t-Butanol, „EtOH" für Ethanol, „MeOH" für Methanol, „NBS" für N-Bromsuccinimid und „TFA" für Trifluoressigsäure. Die Massenspektrumergebnisse beziehen sich auf M/z für die Produktarten, die vollkommen aus den am stärksten vorherrschenden Isotopen jedes ihrer am Aufbau beteiligten Atome zusammengesetzt sind, d. h. 12 für Kohlenstoff, 1 für Wasserstoff, 35 für Cl, 14 für N und 16 für O. Die verwendeten Ionisationsverfahren ergeben die Arten M⁺, (M+H)⁺ oder (M-H)^–. Die Versuche der Protonen-(¹H)-Kernmagnetresonanz (NMR) wurden in verdünnten Lösungen in dem angegebenen Lösungsmittel bei der angegebenen Frequenz (im Allgemeinen 300 MHz) durchgeführt. Chemische Verschiebungen sind in ppm abwärts ab Tetramethylsilan angegeben. Die folgenden Abkürzungen werden verwendet: „s" für Singulett, „d" für Dublett, „t" für Triplett, „q" für Quartett, „m" für Multiplett und „br" für breit. Die angegebenen Integrationen sind annähernde Integrationen. Es ist den in der Interpretation von NMR-Spektren Erfahrenen verständlich, dass in einem gegebenen Spektrum einige Protonensignale fehlen, in der gemessenen Intensität erhöht oder herabgesetzt sind infolge von Faktoren, wie schlechter Messgerätephase, schnellem Austausch mit Spurenwasser oder Protonen in dem Lösungsmittel, oder weil sie bei einer Frequenz außerhalb der aufgezeichneten (im Allgemeinen –0,2 bis +15 ppm) schwingen. Es ist ebenfalls verständlich, dass chemische Verschiebungen für eine bestimmte Verbindung aufgrund von Faktoren, wie Konzentration oder pH-Wert der Probe, variieren können. Es ist außerdem verständlich, dass infolge der Genauigkeit bei der Messung der Kopplungskonstanten die Signale für gekoppelte Protonen Kopplungskonstanten aufweisen können, die sich etwas unterscheiden.
Beispiel 1
1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-(methylthio)-6-(3-methoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
Zu einer gerührten Lösung von 176 mg (0,5 mmol) 5-Amino-3-(methylthio)-1-(2,4,6-trichlorphenyl)pyrazol-4-carboxamid in 6 ml absolutem Ethanol wurden 550 mg (3,0 mmol) 3-Methoxyphenylacetylchlorid, gefolgt von 2,3 ml (6,0 mmol) 2,66 M Natriumethoxid in Ethanol, gegeben. Die Lösung wurde 18 h unter Rückfluss gerührt, und der Heizmantel wurde anschließend entfernt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml 10%iger HOAc (aq) versetzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde mit 6 ml Wasser-Methanol (1:1), dann mit 6 ml Ether-Hexanen (1:1) gewaschen. Die gebrochen weiße Festsubstanz wurde kurz luftgetrocknet, wodurch 220 mg (92 %) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-(methylthio)-6-(3-methoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on, Smp. 245-248 °C, erhalten wurden. Massenspektrum. Berechnet für C₂₀H₁₆N₄O₂SCl₃: 481,0060. Gefunden: 481,0076 (M+H)⁺.
Beispiel 2
1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-(methylthio)-6-(3-hydroxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
Zu einer gerührten Lösung von 55 mg (0,11 mmol) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-(methylthio)-6-(3-methoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on in 2 ml CH₂Cl₂ wurde 1 ml (1 mmol) 1 M Bortribromid in CH₂Cl₂ gegeben. Die Lösung wurde 35 min bei Raumtemperatur gerührt, und sie wurde anschließend auf 0 °C abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 4 ml 1 M HCl (aq) abgeschreckt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen und mit EtOAc extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 52 mg (98 %) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-(methylthio)-6-(3-hydroxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on als gebrochen weiße Festsubstanz, Smp. 264-266 °C, erhalten wurden. Massenspektrum. Berechnet für C₁₉H₁₃N₄O₂SCl₃: 465,9825 (M)⁺. Gefunden: 465,9798.
Ausgehend von 5-Amino-3-(methylthio)-1-(2,4,6-trichlorphenyl)pyrazol-4-carboxamid wurden die folgenden Verbindungen mit ähnlichen Verfahren wie jenen zum Synthetisieren der vorstehenden Verbindungen verwendeten hergestellt:
Tabelle I
Beispiel 15
1-(2 4 6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(3-methoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
Teil A: Zu einer gerührten Lösung von 320 mg (1,9 mmol) 2-Cyano-3-ethoxypentenamid in 7 ml MeOH wurden 465 mg (2,2 mmol) 2,4,6-Trichlorphenylhydrazin gegeben. Die Lösung wurde 3 h unter Rückfluss gerührt, mit 2 ml Wasser versetzt und eine weitere Stunde rühren gelassen, unter Abkühlen auf RT. Die weiße Festsubstanz, welche ausfiel, wurde filtriert, mit MeOH-Wasser (2:1) gewaschen und luftgetrocknet, wodurch 520 mg (82 %) 5-Amino-3-ethyl-1-(2,4,6-trichlorphenyl)pyrazol-4-carboxamid, Smp. 186-188 °C, Massenspektrum (CI+): 331,9989 (M)⁺, erhalten wurden.
Teil B: Zu einer gerührten Lösung von 167 mg (0,5 mmol) 5-Amino-3-ethyl-1-(2,4,6-trichlorphenyl)pyrazol-4-carboxamid in 6 ml absolutem Ethanol wurden 550 mg (3,0 mmol) 3-Methoxyphenylacetylchlorid, gefolgt von 2,3 ml (6,0 mmol) 2,66 M Natriumethoxid in Ethanol, gegeben. Die Lösung wurde 18 h unter Rückfluss gerührt, und der Heizmantel wurde anschließend entfernt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml 10%iger HOAc (aq) versetzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde mit 6 ml Wasser-Methanol (1:1), dann mit 6 ml Ether-Hexanen (1:1) gewaschen. Die gebrochen weiße Festsubstanz wurde kurz luftgetrocknet, wodurch 170 mg (76 %) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(3-methoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on, Smp. 235-238 °C, erhalten wurden. Massenspektrum: 463 (M+H)⁺.
Beispiel 16
1-(2 4 6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(3-hydroxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
Zu einer gerührten Lösung von 80 mg (0,17 mmol) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(3-methoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on in 1 ml CH₂Cl₂ wurde 1 ml (1 mmol) 1 M Bortribromid in CH₂Cl₂ gegeben. Die Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf 0 °C abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 4 ml 1 M HCl (aq) abgeschreckt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen und mit Tetrahydrofuran-EtOAc (1:1) extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 77 mg (100 %) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(3-hydroxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on als gebrochen weiße Festsubstanz erhalten wurden. Massenspektrum: 449 (M+H)⁺.
Beispiel 17
1-(2 4 6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(4-(4-methoxyphenyl)benzyl))pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
Zu einem gerührten Gemisch aus 100 mg (0,2 mmol) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(4-brombenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on und 38 mg (0,25 mmol) 4-Methoxyphenylboronsäure in 10 ml Toluol, 0,5 ml EtOH und 2 ml 2 M Na₂CO₃ wurden 5 mg Pd(Ph₃P)₄ gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt, in Wasser gegossen und mit CHCl₃ extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO₄), durch Celite filtriert, chromatographiert (Elution mit 5 % McOH/CH₂Cl₂) und umkristallisiert, wodurch 64 mg (59 %) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(4-(4-methoxyphenyl)benzyl))pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on als blassbraunes Pulver, Smp. 275-277 °C, Massenspektrum: 537 (M-H)^–, erhalten wurden.
Ausgehend von 5-Amino-3-ethyl-1-(2,4,6-trichlorphenyl)pyrazol-4-carboxamid wurden die folgenden Verbindungen mit ähnlichen Verfahren wie jenen zum Synthetisieren der vorstehenden Verbindungen verwendeten hergestellt: Tabelle II
Beispiel 48
1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(3-methoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
Teil A: Zu einer gerührten Lösung von 106 g (500 mmol) 2,4,6-Trichlorphenylhydrazin in 600 ml absolutem Ethanol wurden 48,1 ml (530 mmol) Isobutyraldehyd gegeben. Die Lösung wurde 2 h bei RT gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein Öl erhalten wurde. Das rohe Öl wurde in 450 ml trockenem DMF gelöst und auf 0 °C abgekühlt. Diese Lösung wurde mit 94,3 g (530 mmol) NBS in vier Portionen über 10 min versetzt. Die Lösung wurde 1 h bei 0 °C gerührt und in Eis gegossen. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit 800 ml Ether extrahiert. Der organische Extrakt wurde zweimal mit Wasser und einmal mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein Öl erhalten wurde. In einem separaten Kolben wurden 44,3 g (670 mmol) Malononitril in 140 ml EtOH auf 0 °C abgekühlt und über 6 min mit 252 ml (670 mmol) 2,66 M NaOEt in EtOH versetzt. Diese Lösung wurde über 5 min in vier Portionen einer schnell gerührten Lösung des rohen Bromhydrazons in 350 ml absolutem EtOH hinzugefügt. Unter Verwendung einer Heizpistole wurde diese Lösung über weitere 10 min unter Rückfluss gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit 5%iger HOAC (aq) abgeschreckt und zweimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden gewaschen (Salzlösung), getrocknet (MgSO₄) und über Aktivkohle und Celite filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Produkt wurde über Kieselgel (Gradientenelution mit Ether-Hexanen (1:3) und Ether-CH₂Cl₂ (2:1)) chromatographiert, wodurch 93,5 g (57 %) 5-Amino-4-cyano-3-isopropyl-1-(2,4,6-trichlorphenyl)pyrazol als weißer Feststoff erhalten wurden.
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,51 (s, 2H); 4,28 (br s, 2H); 3,05 (Septett, 1H, J = 7,0 Hz); 1,36 (d, 6H, J = 7,0 Hz).
Teil B: 30 g (91,0 mmol) 5-Amino-4-cyano-3-isopropyl-1-(2,4,6-trichlorphenyl)pyrazol wurden in 80 ml konz. H₂SO₄ gelöst und 24 h bei RT gerührt. Die Lösung wurde kaltem wässrigen NaOH zugegeben, und der so erhaltene Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wodurch 29,1 g (92 %) 5-Amino-3-isopropyl-1-(2,4,6-trichlorphenyl)pyrazol-4-carboxamid als weißer Feststoff erhalten wurde.
¹H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,49 (s, 2H); 5,06-5,63 (m, 4H); 3,06 (Septett, 1H, J = 6,8 Hz); 1,39 (d, 6H, J = 6,9 Hz).
Teil C: Zu einer gerührten Lösung von 167 mg (0,5 mmol) 5-Amino-3-isopropyl-1-(2,4,6-trichlorphenyl)pyrazol-4-carboxamid in 6 ml absolutem Ethanol wurden 550 mg (3,0 mmol) 3-Methoxyphenylacetylchlorid, gefolgt von 2,3 ml (6,0 mmol) 2,66 M Natriumethoxid in Ethanol, gegeben. Die Lösung wurde 18 h unter Rückfluss gerührt, und der Heizmantel wurde anschließend entfernt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml 10%iger HOAc (aq) versetzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde mit 6 ml Wasser-Methanol (1:1), dann mit 6 ml Ether-Hexanen (1:1) gewaschen. Die gebrochen weiße Festsubstanz wurde kurz luftgetrocknet, wodurch 170 mg (76 %) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(3-methoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on, Smp. 204-205 °C, Massenspektrum: 477 (M+H)⁺, erhalten wurden.
Beispiel 49
1-(2 4 6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(3-hydroxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
Zu einer gerührten Lösung von 65 mg (0,14 mmol) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(3-methoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on in 1 ml CH₂Cl₂ wurde 1 ml (1 mmol) 1 M Bortribromid in CH₂Cl₂ gegeben. Die Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf 0 °C abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 4 ml 1 M HCl (aq) abgeschreckt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen und mit THF-EtOAc (1:1) extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 63 mg (100 %) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(3-hydroxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on als amorpher Feststoff erhalten wurden.
¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,46 (br s, 1H); 9,33 (br s, 1H); 7,96 (s, 2H); 7,03 (t, 1H, J = 7,7 Hz); 6,55-7,08 (m, 3H); 3,75 (s, 2H); 3,19-3,36 (m, 1H); 1,29 (d, 6H, J = 7,0 Hz).
Ausgehend von 5-Amino-3-isopropyl-1-(2,4,6-trichlorphenyl)pyrazol-4-carboxamid wurden die folgenden Verbindungen mit ähnlichen Verfahren wie jenen zum Synthetisieren der vorstehenden Beispiele verwendeten hergestellt: Tabelle III
Beispiel 70
1-(2 4 6-Trichlorphenyl)-3-cyclopropyl-6-(3-hydroxy-4-methoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
Zu einer gerührten Lösung von 146 mg (0,42 mmol) 5-Amino-3-cyclopropyl-1-(2,4,6-trichlorphenyl)pyrazol-4-carboxamid in 6 ml absolutem Ethanol wurden 533 mg (2,53 mmol) 3-Hydroxy-4-methoxyphenylacetat, gefolgt von 1,91 ml (5,1 mmol) 2,66 M Natriumethoxid in Ethanol, gegeben. Die Lösung wurde 18 h unter Rückfluss gerührt, und der Heizmantel wurde anschließend entfernt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml 10%iger HOAc (aq) versetzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde mit 6 ml Wasser-Methanol (1:1), dann mit 6 ml Ether-Hexanen (1:1) gewaschen. Die gebrochen weiße Festsubstanz wurde kurz luftgetrocknet, wodurch 46 mg (22 %) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-cyclopropyl-6-(3-hydroxy-4-methoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on erhalten wurden. Massenspektrum: 489 (M-H)^–.
Ausgehend von 5-Amino-3-cyclopropyl-1-(2,4,6-trichlorphenyl)pyrazol-4-carboxamid wurden die folgenden Verbindungen mit ähnlichen Verfahren wie jenen zum Synthetisieren der vorstehenden Beispiele verwendeten hergestellt: Tabelle IV
Beispiel 78
1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-trifluormethyl-6-(3-methoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
Zu einer gerührten Lösung von 186 mg (0,50 mmol) 5-Amino-3-trifluormethyl-1-(2,4,6-trichlorphenyl)pyrazol-4-carboxamid in 6 ml absolutem Ethanol wurden 555 mg (3,0 mmol) 3-Methoxyphenylacetylchlorid, gefolgt von 2,26 ml (6,0 mmol) 2,66 M Natriumethoxid in Ethanol, gegeben. Die Lösung wurde 23 h unter Rückfluss gerührt, und der Heizmantel wurde anschließend entfernt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10 ml 10%iger HOAc (aq) versetzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde mit 6 ml Wasser-Methanol (1:1), dann mit 6 ml Ether-Hexanen (1:3) gewaschen. Die gebrochen weiße Festsubstanz wurde kurz luftgetrocknet, wodurch 230 mg (91 %) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-trifluormethyl-6-(3-methoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on erhalten wurden. Massenspektrum: 503 (M+H)⁺.
Beispiel 79
1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-trifluormethyl-6-(3-hydroxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
Zu einer gerührten Lösung von 60 mg (0,12 mmol) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-trifluormethyl-6-(3-methoxy-4-methoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on in 2 ml CH₂Cl₂ wurden 2 ml einer 1 M Lösung von BBr₃ in CH₂Cl₂ gegeben. Die Lösung wurde 2,5 h bei RT gerührt und mit 1 N HCl (aq) abgeschreckt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde über Kieselgel chromatographiert (Elution mit Hexanen-THF (1:1), anschließend THF), wodurch 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3- trifluormethyl-6-(3-hydroxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on als gebrochen weiße Festsubstanz erhalten wurden. Massenspektrum: 487 (M-H)^–.
Ausgehend von 5-Amino-3-(trifluormethyl)-1-(2,4,6-trichlorphenyl)pyrazol-4-carboxamid wurden die folgenden Verbindungen mit ähnlichen Verfahren wie jenen zum Synthetisieren der vorstehenden Verbindungen verwendeten hergestellt: Tabelle V
Beispiel 87
1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(3-(N,N-dimethylglycinamido)-2-methylbenz pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
Teil A: Zu einer gerührten, gekühlten (0 °C) Lösung von 110 mg (0,23 mmol) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(3-amino-2-methylbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on in 4 ml THF wurden 0,084 ml (0,6 mmol) Triethylamin, gefolgt von 0,024 ml (0,3 mmol) Chloracetylchlorid, gegeben. Die Lösung wurde 2 h unter Erwärmen auf Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch tropfenweisen Zusatz von 5 ml 0,5 N HCl (aq) abgeschreckt, und die so erhaltene Festsubstanz wurde durch Filtration gesammelt. Das Produkt wurde mit Wasser, dann mit Ether-Hexanen (1:1) gewaschen und luftgetrocknet, wodurch 96 mg (76 %) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(3-(chloracetamido)-2-methylbenzyl)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on, Smp. 237-238 °C, erhalten wurden.
¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,42 (s, 1H); 9,69 (s, 1H); 7,93 (s, 2H); 7,15 (d, 1H, J = 7,3 Hz); 7,07 (t, 1H, J = 7,7 Hz); 6,95 (d, 1H, J = 8,7 Hz); 4,25 (s, 2H); 3,90 (s, 2H); 3,20-3,33 (m, 1H); 2,07 (s, 3H); 1,30 (d, 6H, J = 6,9 Hz).
Teil b: Zu einer gerührten Lösung von 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(3-(chloracetamido)-2-methylbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on in 2 ml THF wurde 1 ml 40%igen Dimethylamins (aq) gegeben. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und mit Wasser versetzt, bis sich ein Niederschlag bildete. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser und Ether-Hexanen (1:1) gewaschen und luftgetrocknet, wodurch 46 mg (75 %) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(3-(N,N-dimethylglycinamido)-2-methylbenzyl)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on als gebrochen weiße Festsubstanz, Smp. 219-222 °C, erhalten wurden. Massenspektrum (ESI–): 561 (M-H)^–.
Indem man m-substituierte Aniline mit geeigneten Acylierungsmitteln umsetzen ließ und gegebenenfalls durch Ausführen weiterer Syntheseschritte wurden die folgenden Verbindungen, wobei R¹ = Phenyl ist, mit ähnlichen Verfahren wie jenen zum Synthetisieren der vorstehenden Verbindungen verwendeten hergestellt: Tabelle VI
Beispiel 111
1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(4-methansulfonylaminobenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
Zu einer gerührten Lösung von 45 mg (0,1 mmol) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(4-aminobenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on in 2 ml Ether-CH₂Cl₂ wurden 0,5 ml Pyridin, gefolgt von 0,020 ml (0,26 mmol) Methansulfonylchlorid gegeben. Die Lösung wurde 39 h bei Raumtemperatur gerührt und in 1 N HCl (aq) gegossen. Das Gemisch wurde mit EtOAc, dann Hexanen, extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser, dann Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 52 mg 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(4-methansulfonylaminobenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on als amorpher Feststoff erhalten wurden. Massenspektrum (ESI+): 526 (M+H)⁺.
Beispiel 112
1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(piperazin-1-ylmethylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
Teil A: Zu einer gerührten, gekühlten (0 °C) Lösung von 9,26 g (20 mmol) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-aminobenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on in 45 ml THF und 10 ml DMF wurden 3,90 ml (28 mmol) Triethylamin, gefolgt von 1,99 ml (25 mmol) Chloracetylchlorid, über 5 min gegeben. Die Lösung wurde 30 min bei 0 °C gerührt und durch Zusatz von 150 ml 0,1 N HCl (aq) abgeschreckt. Der so erhaltene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser, dann mit Ether-Hexanen (1:1) gewaschen und luftgetrocknet, wodurch 10,2 g (95 %) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(chloracetamido)benzyl)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on als weißer Feststoff erhalten wurden.
¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,49 (s, 1H); 9,74 (s, 1H); 7,97 (s, 2H); 7,46 (d, 2H, J = 8,0 Hz); 7,20 (d, 2H, J = 8,8 Hz); 4,19 (s, 2H); 3,80 (s, 2H); 3,20-3,33 (m, 1H); 1,28 (d, 6H, J = 6,9 Hz).
Teil B: Zu einer gerührten Lösung von 300 mg (0,55 mmol) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(chloracetamido)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on in 6 ml DMF-THF (1:1) wurde 1 g Piperazin gegeben. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und in Wasser gegossen. Das Gemisch wurde zweimal mit EtOAc extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden gewaschen (Salzlösung), getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 230 mg (71 %) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(piperazin-1-ylmethylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on als gebrochen weiße Festsubstanz erhalten wurden. Massenspektrum (ESI+): 588 (M+H)⁺.
Beispiel 113
(S)-1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(N-t-butoxycarbonylprolinamido)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
Zu einer gerührten Lösung von 105 mg (0,22 mmol) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-aminobenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on und 235 mg (1,09 mmol) Boc-L-Prolin in 2 ml DMF wurden 0,35 ml (2,5 mmol) Triethylamin, gefolgt von 490 mg (1,11 mmol) BOP, gegeben. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in EtOAc gegossen. Diese Lösung wurde der Reihe nach mit 0,5 M HCl, dann verdünntem Na₂CO₃ (aq), dann Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde aus EtOAc-Hexanen umkristallisiert, wodurch 116 mg (80 %) (S)-1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(N-t-butoxycarbonylprolinamido)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on als weiße Festsubstanz, F. 225-226 °C, Massenspektrum: 657 (M-H)^–, erhalten wurden.
Beispiel 114
(S)-1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(prolinamido)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
50 mg (0,076 mmol) (S)-1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(N-t-butoxycarbonylprolinamido)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on wurden in 2 ml 4 M HCl gelöst, und die Lösung wurde 1 h bei RT gerührt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 45 mg (100 %) (S)-1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(prolinamido)benzyl)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on als weißer, amorpher Feststoff erhalten wurden.
¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,42 (s, 1H); 10,67 (s, 1H); 7,97 (s, 2H); 7,49 (d, 2H, J = 8,5 Hz); 7,23 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 4,27-4,31 (m, 1H); 3,82 (s, 2H); 3,18-3,34 (m, 5H); 2,28-2,40 (m, 1H); 1,84-1,95 (m, 3H); 1,28 (d, 6H, J = 6,9 Hz).
Beispiel 115
1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(dimethylaminomethyl)-3-hydroxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
Zu einer gerührten Lösung von 464 mg (1,0 mmol) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(3-hydroxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on in 10 ml Eisessig wurden 0,4 ml 37%iges Formaldehyd (aq), gefolgt von 0,5 ml 40%igem Dimethylamin (aq), gegeben. Die Lösung wurde über Nacht bei RT gerührt, und sie wurde anschließend 20 min gerade noch unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde in Wasser gegossen und mit EtOAc extrahiert. Der organische Extrakt wurde gewaschen (Salzlösung), getrocknet (MgSO₄) und über Kieselgel chromatographiert (Elution mit EtOAc), wodurch, nach Lösungsmittelentzug, 135 mg (26 %) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(dimethylaminomethyl)-3-hydroxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on als gebrochen weißer, amorpher Feststoff erhalten wurden. Massenspektrum (ESI+): 520 (M+H)⁺.
Beispiel 116
1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(3-(pyridylmethyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
Zu einer gerührten Lösung von 167 mg (0,5 mmol) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-4-carboxamido-5-aminopyrazol in 5 ml Ethanol wurden 480 mg (3,0 mmol) Ethyl-3-pyridylacetat, gefolgt von 1,13 ml (3,0 mmol) 2,66 M NaOEt in Ethanol, gegeben. Die Lösung wurde über Nacht unter Rückfluss gerührt, und das Produkt wurde durch Versetzen mit 10 ml 10%iger HOAc (aq) ausgefällt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Produkt wurde mit MeOH-Wasser (1:1), dann Ether-Hexanen (1:1), gewaschen und luftgetrocknet, wodurch 210 mg (97 %) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(3-(pyridylmethyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on als gebrochen weiße Festsubstanz, Smp. 257-260 °C, erhalten wurden.
¹H MNR (300 MHz, DMSO) δ 12,56 (s, < 1H (Austausch mit Lösungsmittel); 8,46 (d, 1H; J = 1,5 Hz); 8,40 (dd, 1H, J = 4,8; 1,5 Hz); 7,96 (s, 2H); 7,60-7,64 (m, 1H); 7,25-7,30 (m, 1H); 3,90 (s, 2H); 2,83 (q, 2H, J = 7,3 Hz); 1,23 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Beispiel 117
(+/–)-1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-etyl-6-(α-hydroxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
Zu einer gerührten Lösung von 167 mg (0,50 mmol) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-4-carboxamido-5-aminopyrazol in 6 ml Ethanol wurden 544 mg (3,0 mmol) (+/–)-Ethylmandelat, gefolgt von 1,13 ml (3,0 mmol) 2,66 M NaOEt in Ethanol, gegeben. Die Lösung wurde über Nacht unter Rückfluss gerührt, und das Produkt wurde durch Versetzen mit 10 ml 10%iger HOAc (aq) ausgefällt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Produkt wurde mit MeOH-Wasser (1:1), dann Ether-Hexanen (1:1) gewaschen und luftgetrocknet, wodurch 210 mg (94 %) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(α-hydroxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on als gebrochen weiße Festsubstanz, Smp. 246-248 °C, erhalten wurden. Massenspektrum (ESI–): 449 (M-H)^–.
Beispiel 118
1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(ethensulfonamido)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
Zu einer gerührten, gekühlten (0 °C) Lösung von 231 mg (0,5 mmol) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-aminobenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on und 0,14 ml (1,0 mmol) Et₃N in 4 ml THF wurden 0,063 ml (0,6 mmol) 2-Chlorethansulfonylchlorid gegeben. Die Lösung wurde 1 h unter Erwärmen auf Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde in 10%ige Citronensäure (aq) gegossen und mit EtOAc extrahiert. Der organische Extrakt wurde gewaschen (Salzlösung), getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde chromatographiert (Elution mit EtOAc-Hexanen (1:1)), wodurch 221 mg (80 %) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(ethensulfonamido)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on als gebrochen weiße Festsubstanz erhalten wurden.
¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,47 (br s, 1H); 9,92 (br s, 1H); 7,97 (s, 2H); 7,17 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,02 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 6,69 (dd, 1H, J = 16,5; 9,9 Hz); 6,04 (d, 1H, J = 16,5 Hz); 5,96 (d, 1H, J = 9,9 Hz); 3,78 (s, 2H); 3,18-3,32 (m, 1H); 1,28 (d, 6H, J = 7,0 Hz).
Beispiel 119
1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(2-dimethylamino)ethansulfonamido)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
Zu einer gerührten Lösung von 23 mg (0,042 mmol) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-ethenfulsonamido)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on in 1 ml THF wurde 1 ml 2 M Diethylamin in THF gegeben. Die Lösung wurde 3 h gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Produkt wurde in 1 ml Benzol und 0,05 ml MeOH gelöst, eingefroren und gefriergetrocknet, wodurch 25 mg (100 %) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(2-(dimethylamino)ethensulfonamido)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on als amorphe, weiße Festsubstanz erhalten wurden.
¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,96 (s, 2H); 7,19 (d, 2H, J = 8,5 Hz); 7,08 (d, 2H, J = 8,8 Hz); 3,79 (s, 2H); 3,18-3,32 (m, 1H); 3,13 (t, 2H, J = 7,5 Hz); 2,53 (t, 2H, J = 7,5 Hz); 1,99 (s, 6H); 1,28 (d, 6H, J = 7,0 Hz).
Beispiel 120
1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(hydroxymethyl)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
Zu einer gerührten Lösung von 347 mg (1,0 mmol) 5-Amino-3-isopropyl-1-(2,4,6-trichlorphenyl)pyrazol-4-carboxamid in 6 ml absolutem Ethanol wurden 777 mg (4,0 mmol) Ethyl-4-(hydroxymethyl)phenylacetat, gefolgt von 2,0 ml (5,33 mmol) 2,66 M Natriumethoxid in Ethanol, gegeben. Die Lösung wurde 18 h unter Rückfluss erhitzt, und der Heizmantel wurde anschließend entfernt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 25 ml 5%iger HOAc (aq) versetzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit EtOAc extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit zweimal mit Wasser und einmal mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und über Kieselgel chromatographiert (Elution mit EtOAc-Hexanen (1:1), wodurch 320 mg (67 %) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(hydroxymethyl)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on als weißer, amorpher Feststoff erhalten wurden.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 11,46 (br s, 1H); 7,54 (s, 2H); 7,42 (d, 2H, J = 8,1 Hz); 7,31 (d, 2H, J = 8,5 Hz); 4,66 (s, 2H); 4,00 (s, 2H); 3,47 (Septett, 1H, J = 7,0 Hz); 1,48 (d, 6H, J = 7,0 Hz).
Beispiel 121
(+/–)-1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(1,4-dimethylpiperazin-2-ylcarboxamido)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
Teil A: Zu einer gerührten, gekühlten (0 °C) Lösung von 463 mg (1,0 mmol) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-aminobenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on und 0,28 ml (2,0 mmol) Et₃N in 8 ml THF wurden 0,131 ml (1,2 mmol) 2,3-Dichlorpropanoylchlorid gegeben. Die Lösung wurde unter Erwärmen auf Raumtemperatur 0,5 h gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser abgeschreckt und filtriert. Die Festsubstanz wurde mit 0,1 N HCl (aq), dann Wasser, anschließend Hexanen-Ether gewaschen. Das Produkt wurde kurz luftgetrocknet, wodurch 390 mg (71 %) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(2-chlorarylarnido)benzyl)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on als amorpher Feststoff erhalten wurden.
¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,49 (br s, 1H); 10,14 (br s, 1H); 7,97 (s, 2H); 7,53 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,22 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 6,36 (d, 1H, J = 2,6 Hz); 6,03 (d, 1H, J = 2,5 Hz); 3,82 (s, 2H); 3,18-3,32 (m, 1H); 1,28 (d, 6H, J = 7,0 Hz).
Teil B: Zu einer gerührten Lösung von 112 mg (0,2 mmol) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(2-chloracrylamido)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on in 2 ml THF wurden 0,5 ml N,N'-Dimethylethylendiamin gegeben. Die Lösung wurde über Nacht gerührt, in Wasser gegossen und mit EtOAc extrahiert. Der organische Extrakt wurde gewaschen (Salzlösung), getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 102 mg (84 %) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(1,4-dimethylpiperazin-2-ylcarboxamido)benzyl)pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-on als amorpher, weißer Feststoff erhalten wurden. Massenspektrum (ESI+): 602,1608 (M+H)⁺.
Beispiel 122
1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(carbethoxymethyl)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
Das Aminocarboxamid, 5-Amino-3-isopropyl-1-(2,6-dichlorphenyl)pyrazol-4-carboxamid (0,30 g; 0,96 mmol), p-Diethylphenylendiacetat (8 Äq.; 1,92 g; 7,66 mmol) und Natriumethoxid (21 % in Ethanol; 8 Äq., 2,90 ml; 7,66 mmol) wurden über Nacht in Ethanol (20 ml) unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und 10%ige HOAc zugesetzt. Das Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der ölige Feststoff wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie mit Hexan/Ether (1:1) als Elutionsmittel gereinigt. Das Produkt, 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(carbethoxymethyl)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on (0,44 g, 93 % Ausbeute) wurde als weiße Festsubstanz, Smp. 168-169 °C, gewonnen. Massenspektrum: 499 (M+H)⁺.
Beispiel 123
1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(carboxymethyl)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
Der Ester, 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(carbethoxymethyl)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on (1,20 g; 2,4 mmol), wurde bei RT über Nacht mit THF (50 ml), Wasser (15 ml) und 1 N Lithiumhydroxid (7,20 ml) gerührt. Die Lösung wurde fast zur Trockne eingedampft, mit 1 N Salzsäure verdünnt, kräftig gerührt, und der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und unter Hochvakuum getrocknet, wodurch 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-carboxymethyl)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on (1,01 g, 89 % Ausbeute) als weiße Festsubstanz, Smp. 212-214 °C, erhalten wurden. Massenspektrum: 471 (M+H)⁺.
Beispiel 124
1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(2-(N,N-dimethylamino)ethylaminocarbonylmethyl)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
Die Säure, 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-carboxymethyl)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on (0,100 g; 0,21 mmol), und N,N-Dimethylethylendiamin (5 Äq.; 0,12 ml; 1,06 mmol) wurden in DMF (3 ml) suspendiert. DIEA (5 Äq.; 0,18 ml; 1,06 mmol) wurde zugesetzt, und die Suspension wurde 10 min bei RT gerührt. BOP (1,5 Äq.; 0,141 g, 0,32 mmol) wurde hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Die Suspension wurde mit Wasser verdünnt, mit EtOAc extrahiert, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wurde aus einem Gemisch von EtOAc, Hexan und Ether auskristallisiert, wodurch 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(2-(N,N-dimethylamino)ethylaminocarbonylmethyl)benzyl)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on (0,039 g, 34 % Ausbeute) als weiße Festsubstanz, Smp. 170-172 °C, erhalten wurde. Massenspektrum: 541 (M+H)⁺.
Beispiel 125
1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(2-(morpholin-4-yl)ethylaminocarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
Ein mit einem Rückflusskühler ausgerüsteter Kolben wurde im Vakuum flammengetrocknet, und eine Stickstoffatmosphäre wurde eingeleitet. Der Kolben wurde mit Triphosgen (1,37 g; 4,62 mmol) gefüllt. Das Reagenz wurde in trockenem 1,2-Dichlorethan (25 ml) gelöst, und Triethylamin (0,64 ml; 4,62 mmol) wurde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf –30 °C abgekühlt, und 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-aminobenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on (1,1 g; 2,38 mmol) wurde hinzugefügt. Das Rühren wurde über 10 min fortgesetzt und das Reaktionsgemisch unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Erhitzen über 1 h wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Methylenchlorid verdünnt und der Reihe nach mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch das Isocyanat (1,2 g) erhalten wurde. Dieser Stoff war für die nachfolgenden Umwandlungen von ausreichender Qualität.
Das Isocyanat (75,5 mg; 0,155 mmol) wurde unter einer Stickstoffatmospäre in trockenem Methylenchlorid (2,0 ml) gelöst. 4-(2-Aminoethyl)morpholin (30 μ, 0,233 mmol) wurde zugesetzt, und das Rühren wurde über 1 h fortgesetzt. Der Niederschlag wurde filtriert und mit drei Portionen Methylenchlorid gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(2-(morpholin-4-yl)ethylaminocarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on (68 mg; 0,110 mmol; 71 %) erhalten wurde. Massenspektrum (ESI+) 618 (M+H)⁺.
Beispiel 126
1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(2-(hydroxyethylaminocarbonylamino)benzyl)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
In einer anderen Ausführungsform können die Harnstoffe mit folgendem Verfahren, welches für eine parallele Synthese geeignet ist, hergestellt werden. Das Isocyanat (74 mg; 0,152 mmol) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre in trockenem Methylenchlorid (3,0 ml) gelöst. Ethanolamin (14 μ, 0,227 mmol) wurde zugesetzt, und das Rühren wurde über 15 min fortgesetzt. Methanol (1,0 ml) wurde zugegeben, um eine homogene Lösung zu erzeugen. Das saure Ionenaustauscherharz AG 50W-X8 (158 mg) wurde hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend filtriert, und die Lösungsmittel wurden durch Eindampfen entfernt. Das Produkt 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(2-(hydroxyethylaminocarbonylamino)-benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on wurde in hervorragender Ausbeute (78 mg, 93 %) erhalten. Massenspektrum (ESI–) 547 (M-H)^–.
Beispiel 127
1-(2-Chlor-6-methylphenyl)-3-isopropyl-6-(4-aminobenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
Teil A: Einer gerührten Suspension von 14,2 g (100 mmol) 2-Chlor-6-methylanilin in 40 ml konz. HCl bei 0 °C wurde eine Lösung von 6,9 g (100 mmol) Natriumnitrit in 40 ml Wasser über einen Tropftrichter tropfenweise zugesetzt. Nach Rühren über 1 h bei 0 °C wurde eine Lösung von 67,6 g (300 mmol) Zinn(II)-chlorid-Dihydrat in 70 ml konz. HCl über einen Tropftrichter tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde verschlossen und 24 h in den Kühlschrank gestellt. Das Gemisch wurde filtriert, und der Feststoff wurde mit Salzlösung und anschließend Petrolether gewaschen. Der Feststoff wurde in 250 ml 2 N NaOH aufgenommen, 10 min gerührt und filtriert. Dieser Feststoff wurde in 100 ml Diethylether gelöst und mit 4 N HCl in Dioxan angesäuert. Der Feststoff wurde durch Saugfiltration gesammelt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, wodurch 10,25 g (53 %) 2-Chlor-6-methylhydrazin-Hydrochlorid, Smp. 220-222 °C (Zers.), erhalten wurden. Massenspektrum (CI+) 157 (M+H)⁺.
Teil B: Zu einer gerührten Suspension von 3,0 g (15,5 mmol) 2-Chlor-6-methylhydrazin-Hydrochlorid in 20 ml Ethanol wurden 2,2 ml (15,5 mmol) Triethylamin, gefolgt von 1,5 ml (16,5 mmol) Isobutyraldehyd nach 10 min, gegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt, in Wasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 2,95 g (90 %) des Iminzwischenprodukts als Flüssigkeit erhalten wurden. Das Imin wurde in 15 ml Dimethylformamid aufgenommen, auf 0 °C abgekühlt, und 2,99 g (16,8 mmol) N-Bromsuccinimid wurden in kleinen Portionen zugesetzt. Nach Rühren bei 0 °C über 30 min wurde das Reaktionsgemisch mit Diethylether und Wasser verdünnt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Diethylether extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch das Zwischenprodukt Bromhydrazon erhalten wurde.
Zu einer gerührten Lösung des Bromhydrazons in 25 ml Ethanol wurde eine eiskalte Lösung des Anions von Malononitril gegeben, hergestellt durch Zusetzen von 10,4 ml (28 mmol) Natriumethoxid zu 1,82 g (28 mmol) Malononitril in 25 ml Ethanol bei 0 °C. Das Gemisch wurde 30 min unter Rückfluss erhitzt und anschließend unter vermindertem Druck auf ein Drittel des Volumens eingeengt. Diese Lösung wurde mit 10 % Eisessig versetzt, mit Wasser verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt. Die Reinigung mit Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Hexanen-EtOAc (2:1) als Elutionsmittel lieferte 1,82 g (47 %) 5-Amino-4-cyano-3-isopropyl-1-(2-chlor-6-methylphenyl)pyrazol, Smp. 116-118 °C. Massenspektrum (CI+): 275 (M+H)⁺.
Teil C: Ein Gemisch aus 1,5 g (5,5 mmol) 5-Amino-4-cyano-3-isopropyl-1-(2-chlor-6-methylphenyl)pyrazol in 5 ml konz. H₂SO₄ wurde bei Raumtemperatur 24 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eis langsam abgeschreckt und anschließend mit Wasser verdünnt. Die Lösung wurde mit gesättigtem Na₂CO₃ basisch gemacht, 2 h gerührt und filtriert. Der Feststoff wurde aus Hexanen/EtOAc umkristallisiert, wodurch 847 mg (53 %) 5-Amino-3-isopropyl-1-(2-chlor-6-methylphenyl)pyrazol-4-carboxamid, Smp. 72-74 °C, erhalten wurden. Massenspektrum (ES–) 291 (M-H)^–.
Teil D: Zu einer gerührten Lösung von 1,4 g (4,8 mmol) 5-Amino-3-isopropyl-1-(2-chlor-6-methylphenyl)pyrazol-4-carboxamid in 100 ml absolutem Ethanol wurden 5,14 g (28,8 mmol) 4-Aminophenylacetat, gefolgt von 10,7 ml (28,8 mmol) 2,66 M Natriumethoxid in Ethanol, gegeben. Die Lösung wurde 18 h unter Rückfluss gerührt, und der Heizmantel wurde anschließend entfernt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und 10%iger HOAc (aq) versetzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Der Feststoff wurde mit Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Hexanen-EtOAc (1:1) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch 743 mg (38 %) 1-(2-Chlor-6-methylphenyl)-3-isopropyl-6-(4-aminobenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on, Smp. 206-207 °C, erhalten wurden. Massenspektrum (CI+): 408 (M+H)⁺.
Beispiel 128
1-(2-Chlor-6-methylphenyl)-3-isopropyl-6-(4-N,N-dimethylglycinamido)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on-Hydrochloridsalz
Zu einer gerührten Lösung von 500 mg (1,22 mmol) 1-(2-Chlor-6-methylphenyl)-3-isopropyl-6-(4-aminobenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on in 10 ml trockenem CH₂Cl₂ wurden 0,85 ml (6,1 mmol) Triethylamin, gefolgt von 632 mg (6,1 mmol) N,N-Dimethylglycin und anschließend 1,17 g (6,1 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend direkt in eine Flashsäule von Kieselgel überführt und mit 5%igem MeOH in CH₂Cl₂ eluiert. Der isolierte Feststoff wurde in 20 ml Dioxan gelöst, und 1,1 ml 4 N HCl in Dioxan wurden zugesetzt. Der Feststoff wurde durch Saugfiltration gesammelt und getrocknet, wodurch 490 mg (76 %) 1-(2-Chlor-6-methylphenyl)-3-isopropyl-6-(4-N,N-dimethylglycinamido)benzyl)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on-Hydrochloridsalz, Smp. 297-299 °C, erhalten wurden.
Beispiel 129
1-(2 6-Dichlor-4-methylcarboxamidophenyl)-3-ethyl-6-(4-methoxbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
Teil A: Einer gerührten Suspension von 4,33 g (18,5 mmol) Ethyl-4-amino-3,5-Dichlorbenzoat in 8 ml konz. HCl bei 0 °C wurde eine Lösung von 1,28 g (18,5 mmol) Natriumnitrit in 8 ml Wasser tropfenweise zugegeben. Nach Rühren bei 0 °C über 45 min wurde eine Lösung von 12,52 g (55,5 mmol) Zinn(II)-chlorid in 14 ml konz. HCl tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde verschlossen und 18 h in den Kühlschrank gestellt. Der Feststoff wurde durch Saugfiltration gesammelt, mit Salzlösung und anschließend Petrolether-Diethylether (2:1) gewaschen, mit 1 N NaOH versetzt und filtriert. Dieser Feststoff wurde in Diethylether gelöst, mit 4 N HCl in Dioxan angesäuert, filtriert und mit Diethylether gewaschen, wodurch 2,85 g (54 %) Ethyl-3,5-dichlor-4-hydrazinbenzoat-Hydrochlorid, Smp. 225-227 °C (Zers.), erhalten wurden. Massenspektrum (CI+) 249 (M+).
Teil B: Ein Gemisch von 2,5 g (8,75 mmol) Ethyl-3,5-dichlor-4-hydrazinbenzoat-Hydrochlorid, 1,1 g (7,3 mmol) 1-(Ethoxypropylidin)malonitril und 1,22 ml (8,75 mmol) Triethylamin in 100 ml Ethanol wurde 66 h unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Vakuumverdampfung unter vermindertem Druck auf ein Drittel des Volumens gebracht, und die zurückbleibende Lösung wurde mit Wasser versetzt, 30 min gerührt und filtriert. Umkristallisieren aus Hexanen/EtOAc ergab 1,16 g (45 %) 5-Amino-4-cyano-3-ethyl-1-(2,6-dichlor-4-carboethoxyphenyl)pyrazol, Smp. 173-175 °C. Massenspektrum (CI+) 353 (M+).
Teil C: Eine Lösung von 1,64 g (4,64 mmol) 5-Amino-4-cyano-3-ethyl-1-(2,6-dichlor-4-carboethoxyphenyl)pyrazol in 8 ml konz. H₂SO₄ wurde bei Raumtemperatur 4 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde vorsichtig mit Eis abgeschreckt und mit Wasser verdünnt. Der Feststoff wurde durch Saugfiltration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch 1,26 g (73 %) 5-Amino-3-ethyl-1-(2,6-dichlor-4-carboethoxyphenyl)pyrazol-4-carboxamid, Smp. 194-196 °C, erhalten wurden. Massenspektrum (CI+) 371 (M+).
Teil D: Zu einer gerührten Lösung von 500 mg (1,35 mmol) 5-Amino-3-ethyl-1-(2,6-dichlor-4-carboethoxyphenyl)pyrazol-4-carboxamid in 10 ml Ethanol wurden 1,45 g (8,1 mmol) Methyl-4-methoxyphenylacetat, gefolgt von 2,6 ml (8,1 mmol) 2,66 M Natriumethoxid in Ethanol, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h unter Rückfluss erhitzt, und anschließend wurde 10%ige HOAc (aq) zugesetzt. Nach Rühren über eine weitere Stunde unter Rückfluss, wurde die Wärme entzogen, und die Reaktionslösung wurde in Eiswasser gegossen, 10 min gerührt und filtriert. Der Feststoff wurde mit Wasser und Diethylether gewaschen und getrocknet, wodurch 480 mg (75 %) 1-(2,6-Dichlor-4-carboxyphenyl)-3-ethyl-6-(4-methoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on, Smp. 277 °C, erhalten wurden. Massenspektrum (ES-) 471 (M-H)^–.
Teil E: Zu einer gerührten Lösung von 100 mg (0,21 mmol) 1-(2,6-Dichlor-4-carboxyphenyl)-3-ethyl-6-(4-methoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on wurden 0,3 ml (2,1 mmol) Triethylamin, gefolgt von 71 mg (1,05 mmol) Methylamin-Hydrochlorid und anschließend 202 mg (1,05 mmol) EDC, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt, direkt in eine Flashsäule von Kieselgel überführt und mit 5%igem MeOH in CH₂Cl₂ eluiert, wodurch sich 14 mg (14 %) 1-(2,6-Dichlor-4-(methylcarboxamido)phenyl)-3-ethyl-6-(4-methoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on, Smp. 280-282 °C, ergaben. Massenspektrum (CI+) 486 (M+).
Beispiel 130
1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(t-butoxycarbonylaminosulfonamido)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
Zu einer gerührten, gekühlten Lösung von 0,11 ml (1,26 mmol) Chlorsulfonylisocyanat in 5 ml CH₂Cl₂ wurden 0,13 ml t-BuOH gegeben. Die Lösung wurde 10 min gerührt und einer gerührten, gekühlten (0 °C) Lösung von 231 mg (0,5 mmol) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(aminobenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on und 0,2 ml (1,4 mmol) Et₃N in 5 ml CH₂Cl₂ hinzugefügt. Die Lösung wurde 1 h unter Erwärmen auf Raumtemperatur gerührt, und sie wurde dann in 1 N HCl (aq) gegossen. Das Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert, und der organische Extrakt wurde gewaschen (Salzlösung), getrocknet (MgSO₄), unter vermindertem Druck eingeengt und über Kieselgel chromatographiert (Elution mit EtOAc-Hexanen (1:1), dann EtOAc), wodurch 250 mg (78 %) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(t- butoxycarbonylaminosulfonamido)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on als weiße Festsubstanz erhalten wurden.
¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,44 (s, 1H); 11,12 (br s, 1H); 9,70 (br s, 1H); 7,97 (s, 2H); 7,21 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,02 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 3,78 (s, 2H); 3,19-3,30 (m, 1H); 1,27 (d, 6H, J = 6,9 Hz); 1,21 (s, 9H).
Beispiel 131
1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(3-aminoindazol-5-ylmethyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
Zu einer gerührten Lösung von 139 mg (0,40 mmol) 5-Amino-3-isopropyl-1-(2,4,6-trichlorphenyl)pyrazol-4-carboxamid in 3 ml absolutem Ethanol wurden 329 mg (1,50 mmol) Ethyl-3-aminoindazol-5-ylacetat, gefolgt von 1,13 ml (3,0 mmol) 2,66 M Natriumethoxid in Ethanol, gegeben. Die Lösung wurde 16 h unter Rückfluss gerührt, und der Heizmantel wurde anschließend entfernt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 8 ml 10%iger HOAc (aq) versetzt, in Wasser gegossen und mit EtOAc extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), unter vermindertem Druck eingeengt und über Kieselgel chromatographiert (Gradientenelution mit 5 % bis 10 % McOH-CH₂Cl₂), wodurch, nach Lösungsmittelentzug, 123 mg (61 %) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(3-aminoindazol-5-ylmethyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on als weißer, amorpher Feststoff erhalten wurden. Massenspektrum: 502,0712 (M+H)⁺.
Beispiel 132
1-(2 4 6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(benzoxazol-2-on-6-ylmethyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
Zu einer gerührten, gekühlten (0 °C) Lösung von 309 mg (0,063 mmol) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-amino-3-hydroxybenz)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on in 1 ml THF wurden 0,13 ml (1,0 mmol) Triethylamin, gefolgt von 0,05 ml (0,095 mmol) 1,93 M Phosgen in Toluol, gegeben. Die Lösung wurde 15 min gerührt, mit 4 ml 0,1 N NaOH (aq) versetzt und 64 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 1 N HCl (aq) gegossen und mit EtOAc extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄ plus Aktivkohle und Celite) und unter vermidertem Druck eingeengt, wodurch 26 mg (81 %) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(benzoxazol-2-on-6-ylmethyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on als amorpher Feststoff erhalten wurden.
¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,48 (s, 1H); 11,57 (br s, 1H); 7,98 (s, 2H); 7,03 (dd, 1H, J = 8,1; 1,4 Hz); 6,97 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 3,84 (s, 2H); 3,19-3,30 (m, 1H); 1,28 (d, 6H, J = 7,0 Hz).
Beispiel 133
1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(2-dimethylamino)ethoxycarbonylamino)benzyl)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
Zu einer gerührten, gekühlten (–78 °C) Lösung von 0,10 ml (1,0 mmol) N,N-Dimethylethanolamin in 1 ml THF wurden 0,56 ml (0,90 mmol) von 1,6 M n-BuLi in Hexanen über 2 min gegeben. Die Lösung wurde 5 min bei –78 °C gerührt und mit 49 mg (0,10 mmol) des im vorstehenden Beispiel 107 hergestellten Isocyanats versetzt. Das Gemisch wurde 10 min gerührt, wodurch es homogen wurde, während es sich auf 0 °C erwärmte. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5%iger HOAc (aq) verdünnt, dann mit gesättigtem NaHCO₃ (aq) leicht basisch gemacht. Das Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert, und der organische Extrakt wurde gewaschen (Salzlösung), getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 43 mg (74 %) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(2-dimethylamino)ethoxycarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on als weißer Feststoff, Smp. 218-220 °C, erhalten wurden. Massenspektrum: 577 (M+H)⁺.
Beispiel 134
1-(2 4 6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(1-methylpyrroy-2-ylmethyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
Zu einer gerührten Lösung von 1,74 g (5,0 mmol) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-4-carboxamido-5-aminopyrazol in 30 ml Ethanol wurden 2,9 ml (20 mmol) Methyl-1-methyl-2- pyrroleacetat, gefolgt von 7,50 ml (20 mmol) 2,66 M NaOEt in Ethanol, gegeben. Die Lösung wurde über Nacht unter Rückfluss gerührt, und das Produkt wurde durch Behandlung mit 40 ml 10%iger HOAc (aq) ausgefällt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Produkt wurde mit MeOH-Wasser (1:1), dann Ether-Hexanen (1:1) gewaschen und luftgetrocknet, wodurch 2,07 g (92 %) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(1-methylpyrroy-2-ylmethyl)pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-on als gebrochen weiße Festsubstanz, Smp. 219-221 °C, erhalten wurden. Massenspektrum (ESI+): 450 (M+H)⁺.
Beispiel 135
1-(3-Formyl-2,4,6-trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(1-methylpyrro-2-ylmethyl)pyrazolo[3,4-d]-pyrimidin-4-on
Zu einer gerührten, gekühlten (–60 °C) Lösung von 902 mg (2,0 mmol) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(1-methylpyrroy-2-ylmethyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on in 10 ml THF wurden 2,56 ml (4,1 mmol) 1,6 M n-BuLi in Hexanen über 2 min gegeben. Die Lösung wurde 10 min bei –60 °C gerührt und mit 1 ml DMF versetzt. Man ließ das Reaktionsgemisch verfestigen, und es wurde durch Rühren, Schütteln und Erwärmen auf Raumtemperatur zerkleinert. Das Reaktionsgemisch wurde mit Deuteromethanol, dann HOAc (aq) abgeschreckt. Das Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert, und der organische Extrakt wurde gewaschen (Salzlösung), getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde aus EtOAc-Hexanen umkristallisiert, wodurch 560 mg (60 %) 1-(3-Formyl-2,4,6-trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(1-methylpyrro-2-ylmethyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on als orange Festsubstanz erhalten wurden. Massenspektrum (ESI–): 450 (M-H)^–.
Beispiel 136
1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(4-methylpiperazin-1-ylaminocarbonyl)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
Teil A: Zu einer gerührten Lösung von 7,5 g (153 mmol) Natriumcyanid in 75 ml THF wurden 40 ml DMF, gefolgt von 11,5 g (50,2 mmol) Methyl-4-(brommethyl)benzoat in 30 ml DMF, über 10 min gegeben. Die Lösung wurde 18 h gerührt und mit 100 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und kurz luftgetrocknet, wodurch 6,7 g (76 %) 4-(Carbomethoxy)phenylacetonitril als weißer Feststoff erhalten wurden.
¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,95 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,47 (d, 2H, J = 8,5 Hz); 4,14 (s, 2H); 3,82 (s, 3H).
Teil B: Der vorstehende Nitrilester wurde mit 120 ml 6 N HCl (aq) 18 h unter Rückfluss gerührt und dann abgekühlt. Das Gemisch wurde mit 160 ml Wasser verdünnt und anschließend filtriert. Der weiße Feststoff wurde mit Wasser gewaschen, kurz luftgetrocknet und 1 h in einen Vakuumofen bei 75 °C gegeben. Das ergibt 6,89 g (100 %) 4-(Carboxy)phenylessigsäure.
¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,92 (d, 2H, J = 8,5 Hz); 7,49 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 3,63 (s, 2H).
Teil C: Zu einer gerührten Lösung von 2,0 g (11,1 mmol) 4-(Carboxy)phenylessigsäure in 28 ml absolutem Ethanol wurden 0,5 ml konz. Schwefelsäure gegeben. Die Lösung wurde 2 h unter Rückfluss gerührt und anschließend abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Natriumcarbonat basisch gemacht und mit Ether extrahiert. Der organische Extrakt wurde gewaschen (Salzlösung), getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 2,3 g (88 %) Ethyl-4-(carbethoxy)phenylacetat als Öl erhalten wurden.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,01 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,36 (d, 2H, J = 8,1 Hz); 4,37 (q, 2H, 7 = 7,1 Hz); 4,16 (q, 2H, J = 7,2 Hz); 1,39 (t, 3H, J = 7,2 Hz); 1,25 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Teil D: Zu einer gerührten Lösung von 174 mg (0,50 mmol) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-4-carboxamido-5-aminopyrazol in 6 ml Ethanol wurden 473 mg (2,0 mmol) Ethyl-4-(carbethoxy)phenyleacetat, gefolgt von 0,94 ml (2,5 mmol) 2,66 M NaOEt in Ethanol, gegeben. Die Lösung wurde über Nacht unter Rückfluss gerührt, und das Produkt wurde durch Behandlung mit 8 ml 10%iger HOAc (aq), dann 2 ml gesättigtem NaHCO₃ (aq), ausgefällt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Produkt wurde mit MeOH-Wasser (1:1), dann Ether-Hexanen (1:1), gewaschen und luftgetrocknet, wodurch 232 mg (89 %) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(carbethoxy)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on als gebrochen weiße Festsubstanz, Smp. 233-235 °C, erhalten wurden. Massenspektrum (ESI+): 519,0754 (M+H)⁺.
Teil E: Zu einer gerührten Lösung von 130 mg (0,250 mmol) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-carbethoxy)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on in 2 ml THF wurden 42 mg (1,0 mmol) Lithiumhydroxidhydrat in 2 ml Wasser, gefolgt von 0,25 ml Methanol, gegeben. Die Lösung wurde 3,5 h bei RT und 10 min unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ether verdünnt und zweimal mit 0,1 N NaOH (aq) gewaschen. Die vereinigten wässrigen Wäschen wurden angesäuert, und das so erhaltene Gemisch wurde mit Chloroform, dann EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 123 mg (100 %) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(carboxy)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on als weiße Festsubstanz, Smp. 294-295 °C, erhalten wurden.
Teil F: Zu einer gerührten Lösung von 49 mg (0,10 mmol) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(carboxy)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on und 0,06 ml (0,5 mmol) 1-Amino-4-methylpiperazin in 1 ml DMF wurden 0,052 ml DIEA, gefolgt von 48 mg (0,15 mmol) TBTU, gegeben. Die Lösung wurde 16 h bei 45 °C gerührt, auf RT abgekühlt und in Wasser gegossen. Das Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert, und der organische Extrakt wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Chromatographie mit Chloroform-MeOH (4:1) ergab 34 mg (58 %) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(4-methylpiperazin-1-ylaminocarbonyl)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on als weiße Festsubstanz. Massenspektrum (ESI+): 588 (M+H)⁺.
Beispiel 137
1-(4-Acetamidophenyl-3-yl)(2,6-dichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(3-methoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
Eine Lösung von 1-(4-Brom-2,6-dichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(3-methoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on (200 mg; 0,383 mmol) und 3-Acetamidobenzolboronsäure (82 mg; 0,458 mmol) in einer 25%igen Lösung von Ethanol in Toluol wurde bei RT unter Stickstoff 30 min gerührt. Natriumcarbonatlösung (0,38 ml einer 2 N Lösung, 0,766 mmol) wurden zugesetzt, gefolgt von Tetrabutylammoniumbromid (6,1 mg; 0,019 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (2 mg, katalytisch). Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Rückfluss gerührt, auf RT abgekühlt, durch Celite filtriert, mit EtOAc gewaschen und eingeengt. Die Reinigung mit Säulenchromatographie unter Verwendung von Hexanen-EtOAc (1:1) als Elutionsmittel ergab 114 mg (52 %) der Titelverbindung als weiße Festsubstanz, Smp. 224-225 °C. Massenspektrum: 576 (M+H)⁺.
Beispiel 138
1-(2,6-Dichlor-4-formylphenyl)-3-isopropyl-6-(3-methoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on
Ein Zweihalskolben wurde flammengetrocknet, mit 1-(4-Brom-2,6-dichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(3-methoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on (250 mg; 0,48 mmol) und 4 ml THF gefüllt und unter Argonatmosphäre gebracht. Die Lösung wurde auf 0 °C abgekühlt, und Isopropylmagnesiumchlorid (0,26 ml; 0,523 mmol) wurde per Spritze tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78 °C 2 min gerührt, und DMF (0,08 ml; 1,06 mmol) wurde per Spritze zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78 °C 15 min und bei RT 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10%iger Citronensäure (aq) abgeschreckt und mit EtOAc extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser, dann Salzlösung, gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Die Reinigung mit Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Hexanen-EtOAc (2:1) als Elutionsmittel ergab 68 mg (30 %) der Titelverbindung als weiße Festsubstanz, Smp. 212-214 °C. Massenspektrum: 469 (M-H)^–.
Ausgehend von den geeigneten 3-substituierten 5-Amino-1-arylpyrazol-4-carboxarniden wurden die folgenden Verbindungen mit ähnlichen Verfahren wie jenen zum Synthetisieren der Verbindungen in den vorstehenden Beispielen und Tabellen verwendeten hergestellt: Tabelle VII

Tabelle VIII

Tabelle IX

Tabelle X
Tabelle XI

Tabelle XII
Durch Umsetzen eines p-substituierten Anilins mit geeigneten Acylierungsmitteln und gegebenenfalls Durchführen von weiteren Syntheseschritten wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: Tabelle XIII
Den ähnlichen Verfahren wie jenen zum Synthetisieren der vorstehenden Beispiele verwendeten folgend, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt oder könnten hergestellt werden: Tabelle XIV

Tabelle XV

Tabelle XVI

Tabelle XVII

Tabelle XVIII

Tabelle XIX

Tabelle XX

Tabelle XXI

Tabelle XXII

Tabelle XXIII

Tabelle XXIV

Tabelle XXV

Tabelle XXVI
NUTZEN
Bestimmte Analoga wurden nach ihrer Aktivität gegen Cyclin-abhängige Kinasen und ihre cyclingebundenen Komplexe ausgewählt und waren weniger aktiv gegen andere bekannte Serin/Threonin-Kinasen, wie Proteinkinase A (PKA) und Proteinkinase C (PKC). Außerdem waren diese Inhibitoren weniger aktiv gegen Thyrosinkinasen, wie c-Abl.
Hemmung der enzymatischen Aktivität des Kinase/Cyclin-Komplexes
Einige der in dieser Erfindung offenbarten Verbindungen wurden auf ihre hemmende Wirkung gegen die Komplexe Cyclin-abhängige Kinase 4/D1, Cyclin-abhängige Kinase 1/Kinase B, Cyclin-abhängige Kinase 2/Kinase A und Cyclin-abhängige Kinase 2/Kinase E untersucht. Kurz gesagt, die In-vitro-Assays verwenden Zelllysate von Insektenzellen unter Exprimieren entweder der Kinasen und nachfolgend ihrer entsprechenden regulatorischen Einheiten. Cyclin-abhängige Kinase 2/Cyclin E wird von Insektenzellen unter Exprimieren von His-markierten Cyclinabhängige Kinase 2 und Cyclin E gereinigt. Cyclin-abhängige Kinase/Cyclin-Lysat wird in einer Mikrotiterplatte mit einem kinasekompatiblen Puffer, ³²P-markiertem ATP bei einer Konzentration von 50 mM, einem Fusionsprotein GST-Rb und der Testverbindung bei unterschiedlichen Konzentrationen kombiniert. Man lässt die Kinasereaktion mit dem radiomarkierten ATP ablaufen, dann wird sie wirksam durch den Zusatz eines großen Überschusses an EDTA und von unmarkiertem ATP gehemmt. Das markierte Protein GST-Rb wird auf einer Suspension aus GSH-Sepharose-Kügelchen maskiert, gewaschen, im Szintillant resuspendiert und die ³²P-Aktivität in einem Szintillationszähler festgestellt. Die Konzentration der Verbindung, welche 50 % der Kinaseaktivität hemmt, wurde für jede Verbindung berechnet. Eine Verbindung wurde als wirksam betrachtet, wenn festgestellt wurde, dass ihr IC₅₀ weniger als 1 μM betrug.
Hemmung der HCT116-Krebszellenproliferation
Um die Zellaktivität einiger in dieser Erfindung offenbarter Verbindungen zu testen, untersuchten wir die Wirkung dieser Verbindungen auf gezüchtete HCT116-Zellen und ermittelten ihre Wirkung auf die Zellzyklusprogression mit dem colorimetrischen Zytotoxizitätstest unter Verwendung von Sulforhodamin B (Skehan et al., J. Natl. Cancer Inst. 1990, 82, 1107-12). Kurz gesagt, HCT116-Zellen werden in Gegenwart von Testverbindungen bei ansteigenden Konzentrationen gezüchtet. Zu ausgewählten Zeitpunkten werden Zellgruppen mit Trichloressigsäure fixiert und mit Sulforhodamin B (SRB) angefärbt. Ungebundener Farbstoff wurde durch Waschen entfernt, und der an das Protein gebundende Farbstoff wurde zur Bestimmung der optischen Dichte extrahiert. Eine Verbindung wurde als wirksam betrachtet, wenn festgestellt wurde, dass ihr IC₅₀ weniger als 10 μM betrug.

Claims

Verbindung der Formel (I) oder ihr Tautomer, der Formel (II):
oder ein Stereoisomer oder eine pharmazeutisch verträgliche Salzform davon, wobei: Q ausgewählt ist aus: H, OH, CH₃ und CH₂CH₃; Y ausgewählt ist aus: F, Cl, Br und I; Z ausgewählt ist aus: N und CR⁶; R¹ ausgewählt ist aus: Phenyl, Tropon, Naphthyl und einem 5- bis 10-gliedrigen aromatischen Heterocyclus, welcher 1 bis 4 Heteroatome enthält, ausgewählt aus O, N und S, und R¹ mit 0 bis 3 Resten R⁷substituiert ist; R² ausgewählt ist aus: C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, S-C_1-3-Alkyl, O-C_1-3-Alkyl, NH₂, NH-C_1-3-Alkyl, N(C_1-2-Alkyl)₂, OCF₃, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, 1-Methylcyclopropyl, 1-Methylcyclobutyl, CH₂CN, CH₂OH, CH₂OCH₃, CH₂NH₂, CH₂NHC_1-3-Alkyl, CH₂NMe₂, CF₃, CHO, OCH₂CH₂OH, OCH(Me)CH₂OH, OCH₂CH(Me)OH, OCH₂CH₂NMe₂ und CHF₂; R³ ausgewählt ist aus: H, F, Cl, Br, I, CF₃, CHO, CHR^gOH, COCF₃, CH=NOH, CH=NOCH₃, CH=NNH₂, CH=NNHMe, CH=NNMe₂, CH=CHR^a, C_1-3-Alkyl, C_1-3- Alkoxy, CO₂H, CONH₂, CONH(C_1-3-Alkyl), CON(C_1-3-Alkyl)₂, CO₂C_1-3-Alkyl, C(O)C_1-2-Alkyl, NH₂, NH(C_1-3-Alkyl) und N(C_1-3-Alkyl)₂; R⁴ ausgewählt ist aus: H, F, Cl, Br, I, CF₃, C_1-3-Alkyl, C_2-3-Alkenyl, NH₂, NH(C_1-3-Alkyl) und N(C_1-3-Alkyl)₂; R⁵ ausgewählt ist aus: H, C_1-3-Alkyl, F, Cl, Br, I, CF₃ und C_2-3-Alkenyl; R⁶ ausgewählt ist aus: H, F, Cl, Br, I, CF₃, -NO₂, C_1-3-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 2 Resten R, C_2-3-Alkenyl, C_2-3-Alkinyl, C_1-3-Alkoxy, CO₂H, CHO, CONR^aR^b, CO₂C_1-3-Alkyl, C(O)C_1-2-Alkyl, CH₂NHR^a, CONRgNR^aR^b, NR^aR^b, SO₂NR^aR^b, CR=NNR^aR^b, CR=NOR^f und R^h; R⁷ unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: OH, C_1-6-Alkoxy, OC_2-6-Alkyl-CO₂H, O-C_2-6-Alkyl-NR^aR^b, F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, -CN, -NO₂, CO₂H, CO₂(C_1-6-Alkyl), CONR^aR^b, NR^gCONHOR^g, NR^gCONHSO₂R^a, NHNR^gC(O)OR^a, NR^gC(O)NR^aR^b, NH₂, NH(C_1-3-Alkyl), N(C_1-3-Alkyl)₂, -SO₂NR^aR^b, NHSO₂NHCO₂C_1-4-Alkyl, NR^gSO₂NR^aR^b, NR^gSO₂CHR^eCH₂NR^aR^b, NR^gCOCHR^eNR^aR^b, NR^gCOCHR^eNR^bCH₂R^fR^a, NR^gCOCH₂CHR^eNR^aR^b, NR^gCOCHR^eCH₂NR^aR^b, NR^gCO(CH₂)_mNR^aR^b, NR^gCONR^e(CH₂)_nNR^aR^b, NR^gCO₂(CHR^e)_nNR^aR^b, CONR^eNR^aR^b, NR^gCONR^eNR^aR^b, C_3-10-Carbocyclus, C_1-10-Alkyl, substituiert mit 0 bis 3 Resten R⁸, NHCONR^h, NHCONHCH₂R^b, NHCOR^b, NHCOCH₂R^b, C_2-10-Alkenyl, substituiert mit 0 bis 3 Resten R⁸, C_2-10-Alkenyl, substituiert mit 0 bis 3 Resten R⁸, und C_3-10-Heterocyclus, welcher 1 bis 4 Heteroatome enthält, ausgewählt aus O, N und S; R⁸ unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: =O, OH, C_3-6-Cycloalkyl, C_1-6-Alkoxy, NH₂, NH(C_1-6-Alkyl), N(C_1-6-Alkyl)₂, F, Cl, Br, I, CO₂H, COR^a, CO₂(Benzyl), CO₂(C_1-6-Alkyl) und CONR^aR^b; R^a unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: H, C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl und C_1-6-Alkyl, substituiert mit einem Rest R; R unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: H, C_1-3-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, CO₂H, OH, und NR^cR^d; R^b unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: H und C_1-6-Alkyl; alternativ, R^a und R^b oder R^a und R^e zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Heterocyclus, welcher 5 bis 7 Atome im Ring und 0 bis 1 zusätzliches N-, O- oder S-Atom enthält, bilden; alternativ, R^a und R^b und R^e zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen bicyclischen Heterocyclus, welcher 9 bis 11 Atome im Ring und ein zusätzliches N-, S- oder O-Atom enthält, bilden; R^c unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: H, R^f und CO₂H; R^d unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: H und C_1-6-Alkyl; alternativ, R^c und R^d zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden und 0 bis 3 zusätzliche N-, S- oder O-Atome enthalten; R^e unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: H und C_1-6-Alkyl; R^f C_1-4-Alkyl ist, substituiert mit 0 bis 1 Rest, ausgewählt aus: NH₂, NHMe, NMe₂, OH und OMe; R^g unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: H und C_1-3-Alkyl; R^h ein 5- bis 6-gliedriger, mononuklearer Heteroarylring oder Phenyl ist, substituiert mit 0 bis 1 Rest, ausgewählt aus: NH₂, NHMe, NMe₂, OH und OMe; n bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus 2, 3, 4, 5 und 6; und m bei dem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus 3, 4, 5 und 6.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei: Q ausgewählt ist aus: H, OH und CH₃; Y ausgewählt ist aus: F, Cl und Br; Z ausgewählt ist aus: N und CR⁶; R¹ ausgewählt ist aus: Phenyl und einem 5- bis 10-gliedrigen aromatischen Heterocyclus, welcher 1 bis 4 Heteroatome enthält, ausgewählt aus O, N und S, und R¹ mit 0 bis 3 Resten R⁷substituiert ist; R² ausgewählt ist aus: C_2-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, S-C_1-2-Alkyl, O-C_1-2-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, 1-Methylcyclopropyl, CH₂CN, CH₂OH, CH₂OCH₃, CH₂NH₂, CH₂NMe₂, CF₃ und CHO; R³ unabhängig ausgewählt ist aus: H, F, Cl, CH₃, CH₂CH₃, CHO, CHR^gOH, COCF₃, CH=NOH, CH=NOCH₃, CH=NNH₂, CH=NNHMe, CH=NNMe₂ und CH=CHR^a; R^a unabhängig ausgewählt ist aus: H, F, Cl und CH₃; R⁵ unabhängig ausgewählt ist aus: H, CH₃, F, Cl, Br und CF₃; R⁶ unabhängig ausgewählt ist aus: H, F, Cl, Br, CF₃, C_1-3-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit R, CO₂H, CONH₂, CONHR^a, CONHNR^aR^b, CHO, CH₃, SO₂NR^aR^b; Phenyl und Heteroaryl, welches 5 bis 6 Heteroatome im Ring und 1 bis 2 N-, O-, oder S-Atome enthält; und CH₂NHR^a; R⁷ unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: OH, C_1-3-Alkoxy, OC_2-6-Alkyl-CO₂H, O-C_2-6-Alkyl-NR^aR^b, F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, -CN, CO₂(C_1-6-Alkyl), CONR^aR^b, NR^gC(O)OR^a, NR^gC(O)NR^aR^b, NR^gCONHOR^g, NR^gCONHSO₂R^a, NH₂, NH(C_1-3-Alkyl), N(C_1-3-Alkyl)₂, SO₂NR^aR^b, NR^gSO₂NR^aR^b, NR^gSO₂NHCO₂C_1-4-Alkyl, NR^gSO₂CHR^eCH₂NR^aR^b, NR^gCOCHR^eNR^aR^b, NR^gCOCHR^eNR^bCH₂R^fR^a, NR^gCOCH₂CHR^eNR^aR^b, NR^gCOCHR^eCH₂NR^aR^b, NR^gCO(CH₂)_mNR^aR^b, NR^gCONR^e(CH₂)_nNR^aR^b, NR^gCO₂(CHR^e)_nNR^aR^b, CONR^eNR^aR^b, NR^gCONR^eNR^aR^b, C_3-7-Carbocyclus, NHCONR^h, NHCONHCH₂R^h, NHCOR^h, NHCOCH₂R^h, C_1-10-Alkyl, substituiert mit 0 bis 3 Resten R⁸, C_2-6-Alkenyl, substituiert mit 0 bis 3 Resten R⁸, C_2-6-Alkinyl, substituiert mit 0 bis 2 Resten R⁸, und C_3-7-Heterocyclus, welcher 1 bis 3 Heteroatome enthält, ausgewählt aus O, N und S; R⁸ unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: =O, OH, C_1-6-Alkoxy, NH₂, NH(C_1-6-Alkyl), N(C_1-6-Alkyl)₂, COR^a und CONR^aR^b; R^a unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: H, C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl und C_1-6-Alkyl, substituiert mit einem Rest R; R unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: H, C_1-3-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, CO₂H und NR^cR^d; R^b unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: H und C_1-6-Alkyl; alternativ, R^a und R^b oder R^a und R^e zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Heterocyclus, welcher 5 bis 7 Atome im Ring und 0 bis 1 zusätzliches N-, S- oder O-Atom enthält, bilden; alternativ, R^a und R^b und R^e zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen bicyclischen Heterocyclus, welcher 9 bis 11 Atome im Ring und ein zusätzliches N-, O- oder S-Atom enthält, bilden; R^c unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: H, R^f und CO₂H; R^d unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: H und C_1-6-Alkyl; alternativ, R^c und R^d zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden und 0 bis 3 zusätzliche N-, S- oder O-Atome enthalten; R^e unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: H und C_1-4-Alkyl; R^f C_1-4-Alkyl ist, substituiert mit 0 bis 1 Rest, ausgewählt aus: NH₂, NHMe, NMe₂, OH und OMe; R^g unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus H und C_1-3-Alkyl; R^h ein 5- bis 6-gliedriger, mononuklearer Heteroarylring oder Phenyl ist, substituiert mit 0 bis 1 Rest, ausgewählt aus: NH₂, NHMe, NMe₂, OH und OMe; n bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus 2, 3, 4, 5 und 6; und m bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus 3, 4, 5 und 6.
Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei: Q gleich H ist; Y ausgewählt ist aus: F, Cl und Br; Z gleich CR⁶ ist; R¹ ausgewählt ist aus: Phenyl, Pyridyl, Pyrazyl, Pyrimidyl, Pyridazyl, Indolyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl und einem 5-gliedrigen aromatischen Heterocyclus, welcher 1 bis 2 Heteroatome enthält, ausgewählt aus O, N und S, und R¹ mit 0 bis 2 Resten R⁷ substituiert ist; R² ausgewählt ist aus: C_2-4-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, 1-Methylcyclopropyl und CF₃; R³ unabhängig ausgewählt ist aus: H, F, CH₃, CHO, CHR^gOH, COCF₃, CH=NOH, CH=NOCH₃, CH=NNH₂, CH=NNHMe, CH=NNMe₂ und CH=CHR^a; R⁴ unabhängig ausgewählt ist aus: H und F; R⁵ unabhängig ausgewählt ist aus: CH₃, F, Cl und Br; R⁶ unabhängig ausgewählt ist aus: H, F, Cl, Br, CF₃, CH₃, CONH₂, CONHR^a, CONHNR^aR^b, SO₂NR^aR^b, CH₂OH, CHO, Phenyl und Heteroaryl, welches 5 bis 6 Atome im Ring und 1 bis 2 N-, O- oder S-Atome enthält; und CH₂NHR^a; R⁷ unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: OH, O-C_2-6-Alkyl-NR^aR^b, F, Cl, Br, CF₃, -CN, CONR^aR^b, NHC(O)OR^a, NHC(O)NR^aR^b, NH₂, NH(C_1-3-Alkyl), N(C_1-3-Alkyl)₂, SO₂NR^aR^b, NHSO₂NR^aR^b, NHCONHOR^e, NHCONHSO₂R^f, NHSO₂NHCO₂C_1-4-Alkyl, NHSO₂CHR^eCH₂NR^aR^b, NHCOCHR^eNR^aR^b, NHCOCHR^eNR^bCH₂R^fR^a, NHCOCH₂CHR^eNR^aR^b, NHCOCHR^eCH₂NR^aR^b, NHCO(CH₂)_mNR^aR^b, NHCONR^e(CH₂)_nNR^aR^b, NHCO₂(CHR^e)_nNNR^aR^b, CONR^eNR^aR^b, NHCONR^eNR^aR^b, NHCONR^h, NHCONHCH₂R^h, NHCOR^h, NHCOCH₂R^h, C_3-7-Carbocyclus, C_1-6-Alkyl, substituiert mit 0 bis 3 Resten R⁸, C_2-6-Alkenyl, substituiert mit 0 bis 3 Resten R⁸, C_2-6-Alkinyl, substituiert mit 0 bis 3 Resten R⁸, und C_3-7-Heterocyclus, welcher 1 bis 3 Heteroatome enthält, ausgewählt aus O, N und S; R⁸ unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: OH, C_1-3-Alkoxy, NH₂, NH(C_1-6-Alkyl), N(C_1-3-Alkyl)₂, und CONR^aR^b; R^a unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: H, C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl und C_1-6-Alkyl, substituiert mit einem Rest R; R unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: H, C_1-3-Alkyl, und NR^cR^d; R^b unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: H und C_1-6-Alkyl; alternativ, R^a und R^b oder R^a und R^e zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Heterocyclus, welcher 5 bis 7 Atome im Ring und 0 bis 1 zusätzliches N-, O- oder S-Atom enthält, bilden; alternativ, R^a und R^b und R^e zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen bicyclischen Heterocyclus, welcher 9 bis 11 Atome im Ring und ein zusätzliches N-, S- oder O-Atom enthält, bilden; R^c unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: H und R^f; R^d unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: H und C_1-6-Alkyl; alternativ, R^c und R^d zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden und 0 bis 2 zusätzliche N-, S- oder O-Atome enthalten; R^e unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: H und C_1-3-Alkyl; R^f C_1-4-Alkyl ist, substituiert mit 0 bis 1 Rest, ausgewählt aus: NH₂, NHMe, NMe₂, OH und OMe; R^h ein 5- bis 6-gliedriger, mononuklearer Heteroarylring oder Phenyl ist, substituiert mit 0 bis 1 Rest, ausgewählt aus: NH₂, NHMe, NMe₂, OH und OMe; n bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus 2, 3, 4, 5 und 6; und m bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus 3, 4, 5 und 6.
Verbindung gemäß Anspruch 3, wobei: Q gleich H ist; Y gleich Cl ist; Z gleich CR⁶ ist; R¹ ausgewählt ist aus: Phenyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Indazolyl, Benzoxazolyl und Benzothiazolyl und R¹ mit 0 bis 2 Resten R⁷ substituiert ist; R² ausgewählt ist aus: CF₃, C_2-3-Alkyl und Cyclopropyl; R³ ausgewählt ist aus: H, CH₃, CH₂OH und CHO; R⁴ gleich H ist; R⁵ unabhängig ausgewählt ist aus: CH₃, F, Cl und Br; R⁶ unabhängig ausgewählt ist aus: H, F, Cl, Br, CH₃, CONH₂, CONHNR^aR^b, SO₂NR^aR^b, CH₂OH, CHO, CH₂NHR^a und CONHR^a; R⁷ unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: OH, O-C_2-6-Alkyl-NR^aR^b, F, Cl, Br, NHC(O)OR^a, NHC(O)NR^aR^b, NH₂, NH(C_1-3-Alkyl), N(C_1-3-Alkyl)₂, CONR^aR^b, NHCONHOR^e, NHCONHSO₂R^f, NHSO₂NHCO₂C_1-4-Alkyl, NHSO₂CHR^eCH₂NR^aR^b, NHCOCHR^eNR^aR^b, NHCOCHR^eNR^bCH₂R^fR^a, NHCOCH₂CHR^eNR^aR^b, NHCOCHR^eCH₂NR^aR^b, NHCO(CH₂)_mNR^aR^b, NHCONR^e(CH₂)_nNR^aR^b, NHCO₂(CHR^e)_nNNR^aR^b, CONR^eNR^aR^b, NHCONHNR^aR^b, C_1-4-Alkyl, substituiert mit 0 bis 1 Rest R⁸, und C_5-7-Heterocyclus, welcher 1 bis 3 Heteroatome enthält, ausgewählt aus O, N und S; R⁸ unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: NH₂, NH(C_1-3-Alkyl), N(C_1-3-Alkyl)₂, und CONR^aR^b; R^a unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: H, C_1-3-Alkyl, C₃_₆-Cycloalkyl und C_1-3-Alkyl, substituiert mit einem Rest R; R unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: H, C_1-3-Alkyl, und NR^cR^d; R^b unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: H und C_1-6-Alkyl; alternativ, R^a und R^b oder R^a und R^e zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Heterocyclus, welcher 5 bis 7 Atome im Ring und 0 bis 1 zusätzliches N-, O- oder S-Atom enthält, bilden; alternativ, R^a und R^b und R^e zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen bicyclischen Heterocyclus, welcher 9 bis 11 Atome im Ring und ein zusätzliches N-, S oder O-Atom enthält, bilden; R^c unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: H und R^f; R^d unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: H und C_1-3-Alkyl; alternativ, R^c und R^d zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen Ring bilden und 0 bis 2 zusätzliche N-, S- oder O-Atome enthalten; R^e unabhängig bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus: H und CH₃; R^f C_1-4-Alkyl ist, substituiert mit 0 bis 1 Rest, ausgewählt aus: NH₂, NHMe, NMe₂, OH und OMe; n bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus 2, 3, 4, 5 und 6; und m bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus 3, 4, 5 und 6.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus: a) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; b) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(4-hydroxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; c) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(3-hydroxy-4-methoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; d) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(3-aminobenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; e) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(3-hydroxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; f) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(4-aminobenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; g) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(4-acetamidobenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; h) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(4-(N-(t-butoxycarbonyl)glycinamido)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; i) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(4-(2-(N,N-dimethylamino)ethylaminocarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; j) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(3-amino-2-methylbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; k) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(4-(pyrid-2-ylmsthylaminocarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; l) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(4-glycinamidobenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; m) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(4-(pyrid-4-ylmethylaminocarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; n) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(para-biphen-4-ylmethyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; o) 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-ethyl-6-(4-aminobenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; p) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; q) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(4-(dimethylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; r) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(2-(hydroxymethyl)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; s) 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-ethyl-6-(4-hydroxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; t) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(4-(methoxyaminocarbonylmethyl)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; u) 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-ethyl-6-(3-methoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; v) 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-ethyl-6-(4-hydroxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; w) 1-(2-Chlor-6-methylphenyl)-3-ethyl-6-(4-hydroxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; x) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(3,5-dihydroxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; y) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(4-hydroxy-3-methylbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; z) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(4-amino-3-nitrobenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; aa) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(4-(methylaminocarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ab) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(3-(methansulfonamido)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ac) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(4-(methansulfonamido)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ad) 1-(2,6-Dichlor-4-(pyrid-3-ylaminocarbonyl)phenyl)-3-ethyl-6-(3-methoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ae) 1-(2,6-Dichlor)-4-(pyrid-4-ylaminocarbonyl)phenyl)-3-ethyl-6-(3-methoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; af) 1-(2,6-Dichlor-4-(cyclopropylaminocarbonyl)phenyl)-3-ethyl-6-(3-methoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ag) 1-(2,6-Dichlor-4-(N-(pyrid-3-ylmethyl)aminocarbonyl)phenyl)-3-ethyl-6-(3-methoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ah) 1-(2,6-Dichlor-4-(N-(pyrid-2-ylmethyl)aminocarbonyl)phenyl)-3-ethyl-6-(3-methoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ai) 1-(2,6-Dichlor-4-(ethylaminocarbonyl)phenyl)-3-ethyl-6-(3-methoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; aj) 1-(2,6-Dichlor-4-(benzylaminocarbonyl)phenyl)-3-ethyl-6-(3-hydroxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ak) 1-(2,6-Dichlor-4-(2-(dimethylamino)ethylaminocarbonyl)phenyl)-3-ethyl-6-(3-methoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; al) 1-(2,6-Dichlor-4-(methylaminocarbonyl)phenyl)-3-ethyl-6-(4-methoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; am) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(3-(N,N-dimethylglycinamido)-2-methylbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; an) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(4-(N,N-dimethylglycinamido)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ao) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(4-(N-methylglycinamido)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ap) 1-(2,6-Dichlor-4-bromphenyl)-3-ethyl-6-(4-hydroxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; aq) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(methoxycarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ar) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(3-hydroxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; as) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(3-hydroxy-4-methoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; at) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(3-aminobenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; au) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(3-(methansulfonamido)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; av) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(3-(difluoracetamido)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; aw) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(3-(acetamido)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ax) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(3-(methylaminocarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ay) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(3-methoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; az) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-azetidin-3-ylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ba) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(2-aminoethylaminomethylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; bb) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(isopropylaminomethylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; bc) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(4-fluorbenzylaminomethylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; bd) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(pyrrolidin-1-ylmethylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; be) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(pyrid-2-ylmethylaminomethylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; bf) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(2-(t-butoxycarbonylamino)ethylaminomethylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; bg) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(pyrid-3-ylmethylaminomethylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; bh) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(pyrid-4-ylmethylaminomethylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; bi) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(2-morpholin-4-yl)ethylaminomethylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; bj) 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(methylaminocarbonylmethyl)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; bk) 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(ethylaminocarbonylmethyl)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; bl) 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(piperazin-1-ylcarbonylmethyl)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; bm) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-methylpyrid-3-ylmethyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; bn) 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(2-dimethylamino)ethylaminocarbonylmethyl)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; bo) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(2,2-dimethylhydrazin-1-ylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; bp) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(1-hydroxybut-4-ylaminocarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; bq) (+/–)-1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(2-hydroxyprop-1-ylaminomethylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; br) (+/–)-1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(1-hydroxyprop-2-ylaminomethylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; bs) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(pyrid-3-ylmethyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; bt) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-aminobenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; bu) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(dimethylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; bv) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(pyrid-4-ylmethyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; bw) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(N,N-dimethylglycinamido)-3-hydroxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; bx) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(N,N-dimethylglycinamido)-3-methoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; by) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(methylaminocarbonylamino)-3-methoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; bz) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(N-(3-(dimethylamino)propyl)aminocarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ca) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(benzoxazol-2-on-6-ylmethyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; cb) 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonylmethyl)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; cc) 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(N-methyl-N-(2-(dimethylamino)ethyl)aminocarbonylmethyl)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; cd) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(methylaminocarbonylamino)-3-hydroxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ce) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(4-methylpiperazin-1-ylmethylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; cf) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(piperazin-1-ylmethylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; cg) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(morpholin-4-ylmethylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ch) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(imidazol-1-ylmethylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ci) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(N-methyl-N-(1-methylpipertdin-4-yl)aminomethylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; cj) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(cyclopropylaminomethylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ck) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(N,N-dimethylglycinamido)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; cl) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(methylaminomethylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; cm) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(3-aminoindazol-5-ylmethyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; cn) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(N-methyl-N-(2-(dimethylamino)ethyl)aminomethylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; co) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonylmethyl)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; cp) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(azetidin-1-ylmethylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; cq) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(3-hydroxy-4-(imidazol-1-ylmethylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; cr) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(4-methylpiperazin-1-ylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; cs) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(3-(dimethylamino)prop-1-ylaminocarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ct) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(4-methylhomopiperazin-1-ylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; cu) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(4-methylpiperazin-2-ylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; cv) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(t-butoxycarbonylaminosulfonamido)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; cw) 1-(2-Chlor-6-methylphenyl)-3-isopropyl-6-(4-aminobenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; cx) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(2-(morpoholin-4-yl)ethylaminothiocarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; cy) 1-(2-Chlor-6-methylphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(N,N-dimethylglycinamido)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; cz) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-brombenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; da) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(piperazin-2-ylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; db) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(1,4-dimethylpiperazin-2-ylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; dc) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(2-(dimethylamino)ethylsulfonamido)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; dd) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-amino-3-methoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; de) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-hydantoin-3-ylbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; df) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(2H-1,4-benzoxazin-3-on-7-ylmethyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; dg) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(N-(2-(dimethylamino)ethyl)aminocarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; dh) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(2-hydroxyethylaminocarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; di) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-methylbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; dj) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(2-methylbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; dk) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-glycinamidobenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; dl) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(N-methylglycinamido)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; dm) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(2-(dimethylamino)ethylaminomethylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; dn) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(4-(aminomethyl)piperidin-1-ylmethylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; do) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(homopiperazin-1-ylmethylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; dp) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(ethylaminomethylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; dq) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(dimethylaminomethyl)-3-hydroxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; dr) (S)-1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(N-methylprolinamido)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ds) (+/–)-1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(N,N-dimethylalaninamido)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; dt) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(1,4,7-triazacyclonon-1-ylmethylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; du) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(3-amino-2-methylbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; dv) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(2-(morpholin-4-yl)ethylaminocarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; dw) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(3-(N,N-dimethylglycinamido)-2-methylbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; dx) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(4-methylpiperazin-1-ylaminocarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; dy) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(morpholin-4-ylaminocarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; dz) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(methoxyaminocarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ea) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(methansulfonamidocarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; eb) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(N-methyl-N-(2-(dimethylamino)ethyl)aminocarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ec) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(N-methyl-N-(1-methylpiperidin-4-yl)aminocarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ed) (+/–)-1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(tetrahydrofur-2-ylmethylaminocarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ee) (+/–)-1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(1-hydroxypent-2-ylaminocarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ef) (+/–)-1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(1-hydroxyprop-2-ylaminocarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; eg) (+/–)-1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(2-hydroxyprop-1-ylaminocarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; eh) (+/–)-1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(2-(dimethylamino)prop-1-ylaminocarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ei) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-cyclopropyl-6-(3-hydroxy-4-methoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ej) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-cyclopropyl-6-(indazol-6-ylmethyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ek) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-cyclopropyl-6-(indazol-5-ylmethyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; el) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-cyclopropyl-6-(indazol-4-ylmethyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; em) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-cyclopropyl-6-(benzoxazol-2-on-5-ylmethyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; en) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-cyclopropyl-6-(3-hydroxy-4-nitrobenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; eo) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-cyclopropyl-6-(4-aminobenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ep) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-cyclopropyl-6-(4-(N,N-dimethylglycinamido)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; eq) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(cis-3,4-dimethylpiperazin-1-ylmethylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; er) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(trans-2,5-dimethylpiperazin-1-ylmethylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; es) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(3-methylpiperazin-1-ylmethylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; et) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(5-(dimethylaminomethyl)-1-methylpyrrol-2-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; eu) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(4-methylpiperazin-1-ylaminocarbonyl)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ev) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(3-(N-methyl-N-(2-(dimethylamino)ethyl)aminocarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ew) 1-(2-Chlor-6-methylphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(N-methyl-N-(1-methylpiperidin-4-yl)aminocarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ex) 1-(2-Chlor-6-methylphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(N-methyl-N-(1-methylpiperidin-4-yl)aminomethylcarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ey) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-ethyl-6-(4-(N-methyl-N-((3S,4S)-4-dimethylaminotetrahydrofur-3-yl)aminocarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ez) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(3-(N-methyl-N-(2-(dimethylamino)ethyl)aminocarbonyl)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; fa) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(2-pyrrolidin-1-ylethylaminocarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; fb) 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(N-methyl-N-(2-(dimethylamino)ethyl)aminocarbonylmethyl)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; fc) 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(N-(2-(dimethylamino)ethyl)aminocarbonylmethyl)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; fd) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(N-(2-(dimethylamino)ethyl)aminocarbonyl)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; fe) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(methylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; ff) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(N-methyl-N-(1-methylpiperidin-4-yl)aminocarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; fg) 1-(2,4,6-Trichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(4-(N-methyl-N-(2-(dimethylamino)ethyl)aminocarbonylamino)benzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; fh) 1-(2,6-Dichlor-4-sulfonamidophenyl)-3-isopropyl-6-(3-methoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on; und fi) 1-(4-Aminomethyl-2,6-dichlorphenyl)-3-isopropyl-6-(3-methoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-on.
Arzneimittel, umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 5.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 5 oder einer pharmazeutisch verträglichen Salzform davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs oder anderen proliferativen Erkrankungen.
Verwendung a) einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 5 oder einer pharmazeutisch verträglichen Salzform davon; und b) mindestens einer Verbindung, ausgewählt aus Antikrebs-Mitteln und anti-proliferativen Mitteln, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs oder anderen proliferativen Erkrankungen.