AT262278B - Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Anilino-1,3-diazacyclopenten-(2)-derivaten und ihren Salzen - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen   2-Anilino-l, 3-diazacyclopenten- (2)-derivaten   und ihren Salzen 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 worin   R.   Fluor, Chlor, Brom, die Methyl-oder Methoxygruppe, und R2 Fluor, Chlor, Brom, CF3, CN oder die Methyl- oder Methoxygruppe in 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung des Phenylkerns bedeuten, wobei einer der Reste   R, oder R,   eine Methyl- oder Methoxygruppe bedeutet. Ausgenommen sind das 2-Chlor- 
 EMI1.5 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
Prüfung auf blutdrucksenkende Wirkung :
Als Versuchstiere dienten Kaninchen in Urethannarkose, deren Blutdruck blutig aus der Arteria carotis mit einem Quecksilbermanometer registriert wurde. Die Zufuhr der Substanzen erfolgte intravenös. 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 
<tb> 
<tb> 



  Angewandte <SEP> Dosis, <SEP> therap. <SEP> Index
<tb> Wirkung, <SEP> verglichen <SEP> mit <SEP> LD60 <SEP> s.c.
<tb> 



  R1 <SEP> R2 <SEP> verglichen <SEP> mit <SEP> =LD50
<tb> Guanethidin <SEP> = <SEP> 1 <SEP> mg/kg <SEP> Maus
<tb> Guanethidin <SEP> = <SEP> 1 <SEP> Spalte <SEP> 4
<tb> CH3 <SEP> 3-Br <SEP> 117 <SEP> 0,00855 <SEP> 227,5 <SEP> 26,00
<tb> CH, <SEP> 5-F <SEP> 42 <SEP> 0, <SEP> 0238 <SEP> 355 <SEP> 14. <SEP> 900 <SEP> 
<tb> Br <SEP> 4-CHa <SEP> 24 <SEP> 0, <SEP> 0416 <SEP> 90 <SEP> 2. <SEP> 160 <SEP> 
<tb> Guanethidin <SEP> l <SEP> l <SEP> 470 <SEP> 470
<tb> 
 
Die Verbindungen (II) lassen sich erfindungsgemäss nach folgenden für die Herstellung von 2-Aryl-   amino-l, 3-diazacyclopentenen   gebräuchlichen Verfahren herstellen :

   a) Umsetzung eines Isothiuroniumsalzes der allgemeinen Formel 
 EMI2.3 
 worin Ri und   Rz   die vorstehend angegebene Bedeutung hat, R'einen niederen Alkylrest bedeutet und X das Anion einer Säure, vorzugsweise einer Halogenwasserstoffsäure, bedeutet, mit Äthylendiamin. 



   Die Umsetzung kann sowohl ohne Verwendung eines Lösungsmittels als auch mit Lösungsmittel durchgeführt werden ; bei Zusatz von Lösungemitteln läuft die Reaktion zwar schonender ab, jedoch ergeben sich dann längere Reaktionszeiten. 



   Das als Ausgangsmaterial benötigte jeweilige Isothiuroniumsalz der Formel III kann in üblicher Weise durch Erhitzen eines   Thioharnstoffderivats,   das aus einem entsprechend 2-substituierten Anilin mit Ammonrhodanid hergestellt wurde (s. Houben-Weyl, Band 9, S. 887) mit einem Alkylierungsreagens, wie einem   Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat, hergestellt werden. b) Umsetzung eines Thioharnstoffderivats der Formel   
 EMI2.4 
 in der   R.     und R2   die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, mit Äthylendiamin. Bei dieser Variation erhitzt man die beiden Reaktionspartner, vorzugsweise im Vakuum, miteinander, wobei man zweckmässig einen Überschuss an Äthylendiamin einsetzt. 



   Das Thioharnstoffderivat der Formel IV kann, wie bereits angegeben, aus einem entsprechend 2-substituierten Anilin und Ammonrhodanid hergestellt werden. c) Eine weitere Methode zur Herstellung der Derivate der Formel II besteht im Ringschluss eines entsprechend substituierten   N-Phenyl-N'- (ss-aminoäthyl)-hamstons bzw.-thiohamstons   der allgemeinen Formel 
 EMI2.5 
 worin   R.     i und R   die angegebenen Bedeutungen besitzen und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, durch Pyrolyse. 



   Die benötigten Ausgangsverbindungen können durch Reaktion eines Phenylisocyanats oder Phenylisothiocyanats mit Äthylendiamin analog den Angaben im Journal of Org. Chemistry,   Band 24,   S. 818 (1959) erhalten werden. d) Man kann ferner von einem entsprechend substituierten Phenylnitroguanidin der allgemeinen Formel 
 EMI2.6 
 worin   Rl   und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, ausgehen und dieses mit Äthylendiamin oder einem seiner Salze umsetzen. 



   Diese Reaktion wird vorzugsweise unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels und unter Erhitzen auf Rückflusstemperatur durchgeführt. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



   Die Nitroguanidine der allgemeinen Formel VI können erhalten werden durch Umsetzung der entsprechend substituierten Aniline mit N-Methyl-N-nitroso-N'-nitroguanidin, vorzugsweise unter Verwendung eines polaren Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und Rückflusstemperatur, gemäss den Angaben im J. Am. Chem. Soc. 69 (1947), 3028. 



   Nach den oben angegebenen Verfahren lassen sich beispielsweise folgende neuen Verbindungen erhalten : 
 EMI3.1 
 
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken. 



   Beispiel1 :2-(2-Methyl-5-brom-anilino)-1,3-diazacyclopenten-(2):   6,   1 g N-(2-Methyl-5-bromphenyl)-isothiuronium-hydrojodid (0,016 Mol) werden zusammen mit 1, 6 ml Äthylendiamin in 20 ml Methanol 16 h lang am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel und überschüssiges Äthylendiamin werden sodann im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird in wenig Methanol aufgenommen und die Lösung mit 50% iger Kalilauge alkalisch gestellt. Die abgeschiedene, zunächst ölige Imidazolinbase wird nach Eiskühlung kristallin ; sie wird abgesaugt, mit Wasser und Petroläther gewaschen und getrocknet.   Ausbeute : 2, 5   g. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther (Siedebereich   40-80 C)   erhält man   1,     2 g   Imidazolinbase vom F. = 145  C (29, 6% der Theorie). 



   Die ätherische Lösung der Base wird nach Reinigen über Kohle mit ätherischer Salzsäure sauer gestellt. 



  Man erhält   0, 9 g   des Imidazolinhydrochlorids vom F. =   194-196  C. Dünnschichtchromatogramm :   rein. 



   In analoger Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden (gleiches Lösungsmittel, gleiche Reaktionszeit, gleiche Aufarbeitung) :
2-(2-Chlor-5-methyl-anilino)-1,3-diazacyclopenten-(2), Ausbeute (Base)   22, 0%   der Theorie ; F. der   Base : 187-1900 C ;   F. des   Hydrochlorids : 178-1800 C,  
2-(2-Brom-5-methyl-anilino)-1,3-diazacyclopenten-(2), Ausbeute an Hydrochlorid : 24%, F. des   Hydrochlorids : 238-2400 C.    
 EMI3.2 
 Petroläther gewaschen.

   Die Rohsubstanz wird mit 200   m1   Wasser digeriert. 200 ml Petroläther zugefügt, dann mit Soda alkalisch gestellt und abgesaugt.   7, 0   g (0, 038 Mol) des so gewonnenen 5-Fluor-2-methylphenyl-isothioharnstoffs vom Fp. = 119-1220 C werden in 40 ml Methanol zusammen mit 3, 5 ml Methyljodid li h lang zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird im Vakuum eingeengt und getrocknet. Das als Rückstand verbleibende Isothiuroniumhydrojodid (Ausbeute quantitativ) wird in 40 ml Methanol mit   3, 8 ml   Äthylendiamin 18 h lang am Rückfluss erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in wenig Methanol gelöst, mit   50%iger Kalilauge   alkalisiert und nach Abkühlung kräftig mit Petroläther gerührt. Die Base wird sodann abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

   Ausbeute : 5, 0 g, das entspricht einer Ausbeute von   68, 0%   der Theorie. Fp. =   119-121   C.   Das Hydrochlorid wird aus der ätherischen Lösung der Base nach Reinigen über Aktivkohle mit ätherischer Salzsäure ausgefällt und aus   Methanol/Äther   umkristallisiert. Fp. = 169-170    C. Dünnschichtchromato-   gramm : rein. 



   Man arbeitet analog Beispiel 2 und erhält das 2-(2-Fluor-4-methyl-anilino)-1,3-diazacyclopenten-(2) in einer Ausbeute von   59, 5%   der Theorie. Fp. (Base) =   130-131  C. Nitrat :   Fp. =   1390   C. 
 EMI3.3 
 
Aus   58, 0 g   2-Amino-6-nitro-toluol erhält man durch Sandmeyer-Reaktion mit CuBr 20 g 2-Brom- 6-nitro-toluol (=   24, 4%   der Theorie), welches durch katalytische Hydrierung mit Raney-Nickel unter Normalbedingungen (Abbruch der Hydrierung bei Aufnahme der theoretischen H2-Menge) zu 9, 2 g   3-Brom-   2-methyl-anilin (Hydrochlorid : Fp. =   2450 C)   umgesetzt wird.

   Sodann werden 11,   0 g (0, 05   Mol) des Hydrochlorids von   3-Brom-2-methyl-anilin   mit 4 g Ammoniumrhodanid   (105%)   in 100 ml Chlorbenzol etwa 7 h auf 95-100  C erhitzt. Nach abkühlen wird abgesaugt und mit Wasser und Petroläther gewaschen. Die Rohsubstanz wird mit 100 ml Wasser digeriert, 100 ml Petroläther zugesetzt, dann mit Soda alkalisch gestellt und abgesaugt.   3, 2   g   (0, 013 Mol ; 26, 3%   der Theorie) des so gewonnenen 3-Brom-2-methylphenyl-isothiohamstoffs vom Fp. = 171   C werden in 20 ml Methanol mit   1, 2 m1 Methyljodid It   h zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird im Vakuum eingeengt und getrocknet.

   Das als Rückstand verbleibende 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 Isothiuroniumsalz (Ausbeute quantitativ) wird in 15 ml Methanol zusammen mit 1, 3 ml Äthylendiamin 16 h am   Rückfluss   erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in wenig Methanol gelöst, mit   50%iger Kalilauge   alkalisch gestellt und nach Abkühlung kräftig mit Petroläther gerührt.

   Nach Absaugen, Waschen und Trocknen erhält man 1, 7 g (das entspricht einer Ausbeute von   51, 5%   der Theorie, berechnet auf Isothiuroniumsalz) an 2-(2-Methyl-3-brom-anilino)-1,3-diazacyclopenten-(2) vom Fp. =   105-1070 C.   Das aus der ätherischen Lösung der Base durch Ausfällen mit ätherischer Salzsäure gewonnene Hydrochlorid zeigt nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Äther einen Fp. von 210 bis   211   C. Dünnschichtchromatogramm :   rein. 



   Analyse : 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 41,34% <SEP> H <SEP> 4,51% <SEP> N <SEP> 14,46%,
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 41, <SEP> 34% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 79% <SEP> N <SEP> 14, <SEP> 33%. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI4.2 
 
 EMI4.3 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 Phosphate, Oxalate,   8-Chlortheophyllinate,   oder Salze mit sauren synthetischen Harzen. Therapeutische Zubereitungen mit   erfindungsgemäss   erhältlichen Substanzen können darüber hinaus auch weitere Wirkstoffe gemäss Formel II, gegebenenfalls auch andere pharmakologisch wirksame Substanzen, z. B. Saluretica, enthalten.

   Sie können ferner noch bekannte   Füll- oder Trägerstoffe,   Streck-, Spreng-, Binde-, Gleit-, Dickungs- oder Verdünnungsmittel, Suspendierhilfsmittel oder Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts enthalten, wie es der jeweils gewünschten Anwendungsform entspricht. Als geeignete Anwendungsformen kommen beispielsweise in Betracht : Tabletten, Dragées, Ampullen, Pulver, wässerige oder ölige Emulsionen, Depotformen. 



   PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Anilino-1,3-diazacyclopenten-(2)-derivaten der allgemeinen Formel 
 EMI5.1 
 worin   R   Fluor, Chlor, Brom, die Methyl- oder die Methoxygruppe, und   Rz   Fluor, Chlor, Brom,   CF,   CN oder die Methyl- oder Methoxygruppe in 3-, 4-, 5-oder 6-Stellung des Phenylkems bedeuten, wobei einer der Reste   R   oder R2 eine Methyl- oder Methoxygruppe sein muss und wobei das   2-Chlor-4-methyl-   und das 2-Chlor-6-methyl-anilino-1,3-diazacyclopenten-(2) sowie Verbindungen der allgemeinen Formel (II), worin R1 Methyl und R2 Chlor bedeutet, ausgenommen sind, und von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man a)

   ein Isothiuroniumsalz der allgemeinen Formel 
 EMI5.2 
 worin Ri und R2 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, R'einen niederen Alkylrest bedeutet und X das Anion einer Säure, vorzugsweise einer Halogenwasserstoffsäure, bedeutet, mit Äthylendiamin   umsetzt, oder dass man b) ein Thioharnstoffderivat der allgemeinen Formel   
 EMI5.3 
 worin Ri und R2 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, mit Äthylendiamin umsetzt, oder dass man c) einen substituierten N-Phenyl-N'-(ss-aminoäthyl)-harnstoff bzw.

   -thioharnstoff der allgemeinen Formel 
 EMI5.4 
 worin   R   und R2 die angegebenen Bedeutungen besitzen und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, durch Pyrolyse ringschliesst, oder dass man d) ein substituiertes Phenylnitroguanidin der allgemeinen Formel 
 EMI5.5 
 worin   R   und R2 die angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Äthylendiamin oder einem seiner Salze umsetzt, und dass man die erhaltenen Basen (II) gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, Variante b), dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung durch Erhitzen der beiden Reaktionskomponenten im Vakuum durchgeführt wird.