AT266826B - Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Anilino-1,3-diazacyclopenten-(2)-derivaten und ihren Salzen - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen   2-Anilino-1, 3-diazacyclopenten- (2) -derivaten   und ihren Salzen 
Es ist bereits bekannt, dass gewisse Gruppen von   2-Arylamino-l, 3-diazacyclopentenen- (2) pharmako-   logisch wirksam sind. So ist beispielsweise in der USA-Patentschrift Nr.   2, 899, 426   in Spalte 1 ausgeführt, 
 EMI1.1 
 
Aus der belgischen Patentschrift Nr.   623. 305   ist ferner bekannt, dass Substanzen der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 in der Ar einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten Arylrest, R Wasserstoff oder niederes Alkyl und n die Zahl 2 oder 3 bedeutet, wertvolle vasokonstriktorische und piloerektorische Eigenschaften besitzen, die sie zur Verwendung in Schnupfenmitteln und Rasierhilfsmitteln geeignet erscheinen lassen. 



  Die in dieser Patentschrift beschriebenen Substanzen sind also auf ihre Wirkung auf die peripheren Gefässe der Nasenschleimhaut geprüft worden und zeigten dort eine gefässverengende Wirkung. 



   Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass ein kleiner Teil der durch die allgemeine Formel der belgischen Patentschrift Nr.   623. 305 umfassten Verbindungen   sehr stark blutdrucksenkend wirksam und dabei den aus der USA-Patentschrift Nr.   2, 899, 426 als   hypotensiv bekannten   Naphthylamino-l, 3-     diazacyclopentenen- (2) noch überlegen   ist. Es handelt sich dabei um Derivate des   2-Anilino-l-diaza-     cyclopentens- (2),   die im Phenylkern zwei Substituenten enthalten, wovon einer eine Methyl-oder Methoxy-   gruppe und der andere Halogen oder ein sich pharmakologisch halogenähnlich verhaltender Substituent ist. 



  Sie können durch folgende allgemeine Formel II zusammengefasst werden :    
 EMI1.3 
 worin Ri Fluor, Chlor, Brom, die Methyl- oder Methoxygruppe, und R2 Fluor, Chlor, Brom,   CF   CN oder die Methyl- oder Methoxygruppe in 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung des Phenylkerns bedeuten, wobei einer der Reste Ri oder R2 eine Methyl- oder Methoxygruppe bedeutet. Ausgenommen sind das 2-Chlor-   4-methyl-und 2-Chlor-6-methyl-anilino-1, 3-diazacyclopenten- (2)   sowie Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin Ri Methyl und R2 Chlor bedeutet. 



   Verbindungen dieser Art sind in der belgischen Patentschrift Nr.   623. 305   nicht beschrieben. Darüber hinaus ist auch die Erkenntnis, dass gerade in der Klasse der   2- Anilino-I, 3-diazacyc1opentene- (2)   durch Zweitsubstitution des Phenylkerns mit ganz bestimmten Substituenten in ganz bestimmten Stellungen   stark hypotensiv wirksame Verbindungen erhalten werden können, weder der USA-Patentschrift Nr. 2, 899, 426 noch der belgischen Patentschrift Nr. 623. 305 zu entnehmen.   

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



   Einige der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen neben hypotensiver Wirksamkeit eine von Fall zu Fall quantitativ verschiedene, jedoch bei blutdrucksenkend wirksamen Dosen im therapeutischen Bereich zumeist deutlich nachweisbare sedative Wirkung. 



   Bei der pharmakologischen Prüfung einiger der neuen Verbindungen wurden folgende Ergebnisse erhalten :
Prüfung auf blutdrucksenkende Wirkung. 



   Als Versuchstiere dienten Kaninchen in Urethannarkose, deren Blutdruck blutig aus der Arteria carotis   mit einem Quecksilbermanometer registriert wurde. Die Zufuhr der Substanzen erfolgte intravenös. 



  Als Vergleichssubstanz diente das bekannte blutdrucksenkende Mittel Guanethidin.   
 EMI2.1 
 
<tb> 
<tb> 



  R1 <SEP> R2 <SEP> Wirkung <SEP> verglichen <SEP> Angewandte <SEP> Dosis, <SEP> ver- <SEP> LD50s.c. <SEP> therap. <SEP> Index
<tb> mit <SEP> Guanethidin=1 <SEP> glichen <SEP> mit <SEP> Guanethidin=1 <SEP> mg/kg <SEP> =LD50 <SEP> :Spalte <SEP> 4
<tb> Maus
<tb> CH3 <SEP> 3-Br <SEP> 117 <SEP> 0, <SEP> 00855 <SEP> 227, <SEP> 5 <SEP> 26. <SEP> 600 <SEP> 
<tb> CH3 <SEP> 5-F <SEP> 42 <SEP> 0, <SEP> 0238 <SEP> 355 <SEP> 14. <SEP> 900 <SEP> 
<tb> Br <SEP> 4-CH3 <SEP> 24 <SEP> 0, <SEP> 0416 <SEP> 90 <SEP> 2. <SEP> 160 <SEP> 
<tb> Guanethidin <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 470 <SEP> 470
<tb> 
 
Die Verbindungen (II) lassen sich erfindungsgemäss nach den folgenden, für die Herstellung von   2-Arylamino-1, 3-diazacyclopentenen gebräuchlichen Verfahren herstellen :

      a) Umsetzung eines Anilins der allgemeinen Formel 
 EMI2.2 
 worin Ri und R2 die oben genannte Bedeutung besitzen, mit einem   2-Alkylmercaptoimidazolin   der allgemeinen Formel 
 EMI2.3 
 worin R'einen niederen Alkylrest   bedeitet.   Hiebei kann man in An- oder Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels arbeiten. Wichtig ist, dass man einen genügend hohen Temperaturbereich wählt, um das entstehende Mercaptan abzuspalten. Im allgemeinen liegen die dafür notwendigen Temperaturen bei   100-150   C.   Es kann jedoch in einzelnen Fällen vorkommen, dass man das Reaktionsgemisch bis auf etwa   2000 C erhitzen muss.   



   Die als Ausgangssubstanzen verwendeten 2-Alkylmercaptoimidazoline können in bekannter Weise durch Alkylierung der entsprechenden   Äthylenthioharnstoffe   erhalten werden (vgl. Organic Syntheses III, S. 394). b) Nach der Erfindung ist es ferner möglich, durch Erhitzen eines   Bis- (2-oxo-l-imidazolidinyl)-   phosphinchlorids der Formel 
 EMI2.4 
 mit einem Anilin der Formel III in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Xylol, auf etwa 110 bis 180   C zu den gewünschten Endprodukten zu gelangen. 



   Das bei dieser Reaktion als Ausgangsverbindung benötigte entsprechende   Bis- (2-oxo-l-imidazolidinyl)-   phosphinchlorid erhält man durch Umsetzung eines entsprechenden Imidazolin-l-ons mit Phosphorpentachlorid in Chloroform als Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 20 bis 40   C (vgl. Bull. 



  Soc. Chim. France 1961, S. 2114ff.). 



   Nach den vorstehend angegebenen Verfahrensvarianten lassen sich beispielsweise folgende neue Verbindungen erhalten : 
 EMI2.5 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 werden mit 12, 5 g (0, 1 Mol) 2-Methyl-4-fluor-anilin in 50 ml Xylol 6 h unter Rühren und Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit In Salzsäure digericrt, vom Unlöslichen abgetrennt und bei verschiedenen pH-Werten fraktioniert mit Äther extrahiert. Die Ätherfraktionen oberhalb PH 8 enthalten das 2- (2-    Methyl-4-fluoranilino) -1, 3-diazacyc1openten- (2).   Sie werden über Magnesiumsulfat getrocknet, in Äther aufgenommen und mit konz. Salpetersäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Hiebei scheidet sich das 2-(2-Methyl-4-fluoranilino)-1,3-diazacyclopenten-(2)-nitrat in kristalliner Form ab.

   Nach Reinigung mittels Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung des Lösungsmittelsystems Benzol-Dioxan- Äthanol-Ammoniak (50 : 40 : 5 : 5) erhält man die reine Verbindung vom Fp.   106-107   C.   



   Die wie vorstehend beschrieben herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel II können auch in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze angewandt werden. Als geeignete Salze kommen beispielsweise in Frage die Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Hydrohalogenide, Phosphate, Oxalate,   8-Chlortheophyllinate,   oder Salze mit sauren synthetischen Harzen. Therapeutische Zubereitungen mit erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen können darüber hinaus auch weitere Wirkstoffe gemäss Formel II, gegebenenfalls auch andere pharmakologisch wirksame Substanzen, z. B. Saluretica, enthalten.

   Sie können ferner noch bekannte   Füll- oder Trägerstoffe,   Streck-, Spreng-, Binde-, Gleit-,   Dickungs- oder Verdünnungsmittel,   Suspendierhilfsmittel oder Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts enthalten, wie es der jeweils gewünschten Anwendungsform entspricht. Als geeignete Anwendungsformen kommen beispielsweise in   Betracht : Tabletten, Dragées, Ampuilen,   Pulver, wässerige oder ölige Emulsionen, Depotformen.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Anilino-1, 3-diazacyclopenten- (2)-derivaten der allgemeinen Formel EMI3.3 worin Ri Fluor, Chlor, Brom, die Methyl- oder die Methoxygruppe, und R Fluor, Chlor, Brom, CF, CN oder die M ;

   thyl- oder Methoxygruppe in 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung des Phenylkems bedeuten, wobei einer der Reste Ri oder Ru eine Methyl- oder Methoxygruppe sein muss und wobei das 2-CWor-4-methyl- und das 2-Chlor-6-methyl-anilino-1,3-diazacyclopenten-(2)sowie Verbindungen der allgemeinen Formel (II), worin Ri Methyl und Ru Chlor bedeutet, ausgenommen sind, und von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein Anilin der allgemeinen Formel EMI3.4 <Desc/Clms Page number 4> worin Ri und R2 die oben genannte Bedeutung besitzen, gegebenenfalls unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels, mit einem A1kylmercapto-imidazolin der allgemeinen Formel EMI4.1 worin R'einen niederen Alkylrest bedeutet, umsetzt, oder dass man b)

   eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.2 mit einem Anilin der allgemeinen Formel (III) in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt, und dass man die erhaltenen Basen (Il) gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.