AT267522B - Verfahren zur Herstellung von neuen 2-(2-Halogenanilino)-1,3-diazacyclopenten-(2)-derivaten und ihren Salzen - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen   2- (2-Halogenanilino) -1, 3-diazacyclopenten- (2) -   derivaten und ihren Salzen 
Es ist bereits bekannt, dass gewisse Gruppen von   2-Arylarnino-1, 3-diazacyclopentenen- (2) pharmako-   logisch wirksam sind. So ist beispielsweise in der USA-Patentschrift Nr.   2, 899, 426   in Spalte 1 ausgeführt, dass substituierte   2-Naphthylamino-l, 3-diazacyc1opentene   sowohl blutdruckerhöhend wie auch blutdrucksenkend wirksam sein können. Über eine pharmakologische Wirkung weiterer, in dieser Patentschrift beschriebener   2-Arylamino-l, 3-diazacyclopentene- (2)   ist dortselbst nichts gesagt, für solche Verbindungen ist lediglich eine vulkanisationsbeschleunigende Wirkung angegeben. 



   Aus der belgischen Patentschrift Nr. 623. 305 ist ferner bekannt, dass Substanzen der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in der Ar einen gegebenenfalls ein-oder mehrfach substituierten Arylrest, R Wasserstoff oder niederes Alkyl und n die Zahl 2 oder 3 bedeuten, wertvolle vasokonstriktorische und piloerektorische Eigenschaften besitzen, die sie zur Verwendung in Schnupfenmitteln und Rasierhilfsmitteln geeignet erscheinen lassen. 



  Die in dieser Patentschrift beschriebenen Substanzen sind also auf ihre Wirkung auf die peripheren Gefässe der Nasenschleimhaut geprüft worden und zeigten dort eine gefässverengende Wirkung. 



   Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass ein kleiner Teil der durch die allgemeine Formel der belgischen Patentschrift Nr.   623. 305 umfassten   Verbindungen   sehr'stark blutdruck1 ; enkend   wirksam und dabei den aus der USA-Patentschrift Nr.   2, 899, 426   als hypotensiv bekannten   Naphthylamino-1, 3-     diazacyclopentenen- (2)   noch überlegen ist. Es handelt sich dabei um Derivate des   2- (2-Halogenanilino)-   1, 3-diazacyclopentens- (2), die neben einem Halogenatom in o-Stellung des Phenylkerns einen weiteren Halogensubstituenten oder einen sich pharmakologisch halogenähnlich verhaltenden Substituenten aufweisen.

   Sie können durch folgende allgemeine Formel   zusammengefasst   werden : 
 EMI1.2 
 worin   R.   Fluor, Chlor oder Brom und R2 Fluor, Chlor, Brom, die Trifluormethylgruppe oder die Nitrilgruppe in 3-, 4- oder 5-Stellung des Phenylkerns bedeuten, wobei   2- (2, 4-Dichloranilino)-, 2- (2, 5-Dichlor-     anilino) - und 2- (2-Fluor-4-chlor-anilino) -1, 3-diazacyclopenten- (2)   ausgenommen sind. 



   Verbindungen der Formel II sind in der belgischen Patentschrift Nr. 623. 305 nicht beschrieben. 



  Aber auch die Erkenntnis, dass gerade in der Klasse der   2- (2-Halogenanilino) -1, 3-diazacyclopentene- (2)   durch Zweitsubstitution des Phenylkerns mit ganz bestimmten Substituenten in ganz bestimmten Stellungen stark hypotensiv wirksame Verbindungen erhalten werden können, ist weder der USA-Patentschrift Nr.   2, 899, 426   noch der belgischen Patentschrift Nr.   623. 305   zu entnehmen. 



   Bei der pharmakologischen Prüfung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wurden folgende Ergebnisse erhalten :
1. Tierversuch :
Als Versuchstiere dienten Kaninchen in Urethan-Narkose, deren Blutdruck blutig aus der Arteria carotis mit einem Quecksilbermanometer registriert wurde. Die Zufuhr der Substanzen erfolgte intravenös. 



  Als Vergleichssubstanz diente das bekannte blutdrucksenkende Mittel Guanethidin. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Angewandte <SEP> Dosis <SEP> verR1 <SEP> R2 <SEP> Wirkung <SEP> verglichen <SEP> glichen <SEP> mit <SEP> Guanethi- <SEP> LD50 <SEP> s. <SEP> c. <SEP> mg/kg <SEP> terapeut, <SEP> Index=
<tb> mit <SEP> Guanethidin=1 <SEP> din <SEP> = <SEP> 1 <SEP> Maus <SEP> LD50 <SEP> s.c.:Spalte <SEP> 4
<tb> 2-Cl <SEP> 3-Cl <SEP> 90 <SEP> 0,0111 <SEP> 142,5 <SEP> 12,800
<tb> 2-Cl <SEP> 4-CF3 <SEP> 48 <SEP> 0, <SEP> 0208 <SEP> 135, <SEP> 0 <SEP> 6. <SEP> 480 <SEP> 
<tb> 2-Br <SEP> 5-Cl <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 0400 <SEP> 125, <SEP> 0 <SEP> 3. <SEP> 130 <SEP> 
<tb> 2-Cl <SEP> 4-F <SEP> 23 <SEP> 0, <SEP> 0435 <SEP> 251, <SEP> 5 <SEP> 5. <SEP> 780 <SEP> 
<tb> 2-Br <SEP> 4-Br <SEP> 11 <SEP> 0, <SEP> 0908 <SEP> 117, <SEP> 5 <SEP> 1. <SEP> 295 <SEP> 
<tb> Guanethidin <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 470 <SEP> 470
<tb> 
 
2.

   Versuche an Menschen :
Die blutdrucksenkende Wirkung der erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen lässt sich überraschenderweise nicht nur an Hypertonikern, sondern auch bei gesunden Versuchspersonen mit normalem Blutdruck sowie bei Hypotonikern nachweisen. Die meisten therapeutisch angewandten blutdrucksenkenden Mittel zeigen dagegen entweder gar keine Wirkung bei den letztgenannten beiden Gruppen oder wirken nur bei extremer Überdosierung. 



   Enige der   erfindungsgemäss   erhältlichen Verbindungen besitzen ferner eine von Fall zu Fall quantitativ verschiedene, jedoch bei blutdrucksenkend wirksamen Dosen im therapeutischen Bereich zumeist deutlich nachweisbare sedative Wirkung. So wurden mit   0,   2   mg 2-C2, 3-Dichlorphenyl-amino) -1, 3-diazacyclo-     pente-(2)   eine 5 h anhaltende Sedation erreicht, während bei Gaben von 0, 8 bis 1, 5 mg diese Wirkung mehr als 24 h anhielt. Die Substanzen rufen einen langdauernden Schlaf hervor, aus dem die Versuchsperson jedoch jederzeit erweckt werden kann, dies bedeutet einen bedeutenden Vorteil gegenüber handels- üblichen Schlafmitteln, beispielsweise Barbituraten. 



   Die Verbindungen (II) lassen sich erfmdungsgemäss nach folgenden für die Herstellung von 2-Aryl-   amino-I, 3-diazacyclopentenen gebräuchlichen Verfahren herstellen :    a) Umsetzung eines Anilins der allgemeinen Formel 
 EMI2.2 
 worin   R.     und R2   die oben genannten Bedeutungen besitzen, mit einem   2-Alkylmercaptoimidazolin   der allgemeinen Formel 
 EMI2.3 
 worin R'einen niederen Alkylrest bedeutet. Hiebei kann man in An- oder Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels arbeiten. Wichtig ist, dass man genügend hohen Temperaturbereich wählt, um das entstehende Mercaptan abzuspalten. Im allgemeinen liegen die dafür notwendigen Temperaturen bei 100 bis 150   C. Es kann jedoch in einzelnen Fällen vorkommen, dass man das Reaktionsgemisch bis auf etwa 200   C erhitzen muss. 



   Die als Ausgangssubstanzen verwendeten   2-Alkylmercaptoimidazoline   können in bekannter Weise durch Alkylierung der entsprechenden   Äthylenthioharnstoffe   erhalten werden (vgl. Organic Syntheses III, S. 394). b) Erhitzen eines   Bis- (2-oxo-l-imidazolidinyl)-phosphinchlorids   der Formel 
 EMI2.4 
 mit einem Anilin der Formel (III) in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Xylol, auf etwa   110-1800 C.    



   Das bei dieser Reaktion als Ausgangsverbindung benötigte entsprechende   Bis- (2-oxo-l-imidazolidinyl)-   phosphinchlorid erhält man durch Umsetzung eines entsprechenden   Imidazolin-l-ons mit   Phosphor- 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 

Claims (1)

1. CPATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen 2- (2- Halogenanilino) -1, 3-diazacyclopenten- (2) -derivaten der allgemeinen Formel EMI4.1 worin R1 Fluor, Chlor oder Brom und R2 Fluor, Chlor, Brom, die Trifluormethylgruppe oder die Nitrilgruppe in 3-, 4- oder 5-Stellung des Phenylkerns bedeuten, wobei das 2- (2, 4-Dichloranilino)-, das 2- (2, 5- Dichloranilino) - und das 2-(2-Fluor-4-chloranilino)-1,3-diazacyclopenten-(2) ausgenommen sind, sowie von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein Anilin der allgemeinen Formel EMI4.2 worin Ri und Rz die oben genannten Bedeutungen besitzen,

   gegebenenfalls unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels mit einem A1kylmercapto-imidazolin der allgemeinen Formel EMI4.3 worin R'einen niederen Alkylrest bedeutet, umsetzt, oder dass man b) eine Verbindung der Formel EMI4.4 mit einem Anilin der allgemeinen Formel (III) in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt, und dass man die erhaltenen Basen gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.