AT333293B

AT333293B - Verfahren zur herstellung von neuen pyridaziniumverbindungen

Info

Publication number: AT333293B
Application number: AT904175A
Authority: AT
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1972-09-15
Filing date: 1975-11-27
Publication date: 1976-11-10
Also published as: ATA904175A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridaziniumverbindungen. Diese Verbindungen sind pharmakologisch bedeutungsvoll. 



   In der deutschen Offenlegungsschrift 1912941 werden 6-Alkoxy-pyrida zinfumverbindungen als Verhindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften beschrieben. Weiterhin sind beispielsweise Pyridaziniumverbindungen als Ausgangsstoffe für Schädlingsbekämpfungsmittel und Farbstoffe aus der deutschen Offenlegungsschrift 2003461 oder der USA-Patentschrift Nr. 3,510, 488 bekannt. 



   In einer Veröffentlichung in den Acta Chemica Scandinavia, Bd. 21   [1967],   S. 1067 bis 1080, wird die 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 in dem die einzelnen Reste   R11 gleich   oder verschieden sind, und Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, oder beide Reste R11 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinring bedeuten, und R5 für einen gegebenenfalls durch Chlor, niedere Alkylgruppen, insbesondere Methyl, oder Trifluormethyl substituierten Phenylrest steht und Y ein Anion einer starken anorganischen oder organischen Säure bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man in einer Ausgangsverbindung der Formel 
 EMI1.5 
 
 EMI1.6 
 steht,

   das Chlor oder Brom durch Umsetzung mit einem   Thioalkohol   mit 1 bis 12 C-Atomen in Gegenwart eines Chlorwasserstoff bindenden Mittels oder durch Umsetzung mit einem entsprechenden Natrium- oder Kaliummerkaptid oder durch Umsetzung mit einem Amin der Formel 
 EMI1.7 
 in der die Reste   R11die   oben genannten Bedeutungen haben, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel bei höheren Temperaturen das Halogen austauscht. 



   Die bevorzugten Reste für R4 sind die Reste der   Formel-SR,   in denen R6 Alkylreste mit 1 bis 

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 6 C-Atomen, oder die Reste der Formel 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 

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 (Statham, Multiflow, m 4000) an der   femoralis   in Nähe des Leistenbandes bestimmt. 



   Die Injektion der Substanzen erfolgt in aufsteigender Dosierung (3 Dosen pro Tier) in eine V. saphena. 



   Lösungsmittel : Physiologische   Kochsalzlösung     Konzentration : 10-s    Tabelle 1 
 EMI3.1 
 

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 EMI4.1 
 
 EMI4.2 
 

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 Tabelle 3 
 EMI5.1 
 
 EMI5.2 
 
<tb> 
<tb> Teststation <SEP> Dosis <SEP> Ergebnis <SEP> Bemerkungen
<tb> (mg/kg)
<tb> Drehstab <SEP> Falltiere
<tb> 100 <SEP> 0/10 <SEP> trotz <SEP> Erregung <SEP> mit <SEP> 46,5 <SEP> mg/kg
<tb> 215 <SEP> 0/10 <SEP> und <SEP> Sedation <SEP> mit <SEP> 100 <SEP> mg/kg
<tb> keine <SEP> Minderung <SEP> der <SEP> Koordination
<tb> Elektroschock <SEP> Krampfschutz <SEP> Letalität <SEP> im <SEP> Schock
<tb> 0 <SEP> 0/10 <SEP> 2/10 <SEP> keine <SEP> Krampfhemmung, <SEP> ab
<tb> 10 <SEP> 0/10 <SEP> 3/10 <SEP> 21,5 <SEP> mg/kg <SEP> verstärkte <SEP> Leta-
<tb> 21,5 <SEP> 0/10 <SEP> 5/10 <SEP> lität <SEP> im <SEP> Schock
<tb> 46,

  4 <SEP> 0/10 <SEP> 9/10
<tb> 100 <SEP> 0/10 <SEP> 9/10
<tb> 215 <SEP> 0/10 <SEP> 9/10
<tb> Barbiturat- <SEP> Schlafzeit <SEP> Schlafzeiverlängerung
<tb> Schlafzeit
<tb> Schlafzeit <SEP> 0 <SEP> 18,37 <SEP> l, <SEP> 66 <SEP> 0/8 <SEP> bis <SEP> 215 <SEP> mg/kg <SEP> keine <SEP> Schlaf-
<tb> 46, <SEP> 4 <SEP> 17,07 <SEP> 3, <SEP> 15 <SEP> 0/8 <SEP> zeitverlängerung
<tb> 100 <SEP> 16, <SEP> 14¯2, <SEP> 52 <SEP> 0/8
<tb> 215 <SEP> 21,18 <SEP> ¯ <SEP> 1,12 <SEP> 0/8
<tb> Toxizität
<tb> 215 <SEP> 0/10
<tb> 
 

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 Tabelle 4 
 EMI6.1 
 
 EMI6.2 
 
<tb> 
<tb> Teststation <SEP> Dosis <SEP> Ergebnis <SEP> Bemerkungen
<tb> (mg/kg)
<tb> Drehstab <SEP> Falltiere <SEP> (2 <SEP> h <SEP> p. <SEP> a.)
<tb> 46,4 <SEP> 1/10 <SEP> Wirkung <SEP> ab <SEP> 60 <SEP> min <SEP> p. <SEP> a.

   <SEP> Koordi-
<tb> 100 <SEP> 0/10 <SEP> nationshemmung <SEP> mit <SEP> 215 <SEP> mg/kg
<tb> 215 <SEP> 7/9 <SEP> ab <SEP> 60 <SEP> min <SEP> p. <SEP> a. <SEP> und <SEP> Letalität <SEP> 
<tb> Elektroschock <SEP> Krampfschutz <SEP> Letalität <SEP> im <SEP> Schock
<tb> 0 <SEP> 0/10 <SEP> 3/10 <SEP> Keine <SEP> Krampfhemmung
<tb> 100 <SEP> 0/10 <SEP> 2/10
<tb> 215 <SEP> 0/10 <SEP> 5/10
<tb> Pentetrazol- <SEP> Krampfschutz <SEP> Letalität <SEP> im <SEP> Schock
<tb> krampf
<tb> 0 <SEP> 0/5 <SEP> 1/5 <SEP> Keine <SEP> Krampfhemmung,
<tb> 46,4 <SEP> 0/5 <SEP> 3/5 <SEP> Verstärkte <SEP> Letalität <SEP> im <SEP> Schock
<tb> 100 <SEP> 0/5 <SEP> 4/5
<tb> 215 <SEP> 0/4 <SEP> 3/4
<tb> Barbiturat- <SEP> Schlafzeit <SEP> Schlafzeitverlängerung
<tb> Schlafzeit
<tb> 0 <SEP> 15,48 <SEP> :

   <SEP> 3, <SEP> 43 <SEP> 1/8 <SEP> Keine <SEP> Verlängerung
<tb> 46,4 <SEP> 16,37 <SEP> 2, <SEP> 79 <SEP> 0/8
<tb> 100 <SEP> 17,18 <SEP> ¯ <SEP> 4, <SEP> 34 <SEP> 1/8
<tb> 215 <SEP> 15,08 <SEP> ¯ <SEP> 2, <SEP> 21 <SEP> 0/7
<tb> Toxizität
<tb> 100 <SEP> 0/10
<tb> 215 <SEP> 9/10
<tb> 
 

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 Tabelle 5 
 EMI7.1 
 
 EMI7.2 
 
<tb> 
<tb> Teststation <SEP> Dosis <SEP> Ergebnis <SEP> Bemerkungen <SEP> 
<tb> (mg/kg)
<tb> Drehstab <SEP> Falltiere <SEP> (2 <SEP> h <SEP> p. <SEP> a.)
<tb> 46, <SEP> 4 <SEP> 1/10 <SEP> Wirkung <SEP> ab <SEP> 120 <SEP> min <SEP> p. <SEP> a. <SEP> Koor-
<tb> 100 <SEP> 0/10 <SEP> dinationshemmung <SEP> und <SEP> Letalität
<tb> 215 <SEP> 4/9 <SEP> mit <SEP> 215 <SEP> mg/kg <SEP> ab <SEP> 2 <SEP> h <SEP> p. <SEP> a.
<tb> 



  Elektroschock <SEP> Krampfschutz <SEP> Letalität <SEP> im <SEP> Schock
<tb> 0 <SEP> 0/10 <SEP> 2/10 <SEP> Kein <SEP> Krampfschutz <SEP> 
<tb> 46, <SEP> 4 <SEP> 0/10 <SEP> 1/10
<tb> 100 <SEP> 0/10 <SEP> 0/10
<tb> 215 <SEP> 0/10 <SEP> 5/10
<tb> Pentetrazol- <SEP> Krampfschutz <SEP> Letalität <SEP> im <SEP> Schock
<tb> krampf
<tb> 0 <SEP> 0/10 <SEP> 2/10 <SEP> Keine <SEP> Krampfhemmung, <SEP> ver-
<tb> 46,4 <SEP> 0/10 <SEP> 7/10 <SEP> stärkte <SEP> Letalität <SEP> im <SEP> Schock
<tb> 100 <SEP> 0/10 <SEP> 6/10
<tb> 215 <SEP> 0/10 <SEP> 8/10
<tb> Barbiturat-Schlafzeit <SEP> Schlafzeitverlängerung <SEP> 
<tb> Schlafzeit
<tb> 0 <SEP> 16,12 <SEP> :

   <SEP> 3, <SEP> 00 <SEP> 0/8 <SEP> Mit <SEP> 215 <SEP> mg/kg <SEP> leichte <SEP> Wirkung
<tb> 46,4 <SEP> 16,62 <SEP> i <SEP> 2, <SEP> 66 <SEP> 0/8
<tb> 100 <SEP> 20, <SEP> 42 <SEP> 3, <SEP> 76 <SEP> 1/8
<tb> 215 <SEP> 34,21 <SEP> 6, <SEP> 46 <SEP> 3/8 <SEP> ; <SEP> 
<tb> Toxizität
<tb> 100 <SEP> 0/10
<tb> 215 <SEP> 5/10
<tb> 
 
Erläuterungen zu den Tabellen 3 bis 5 :
Material : Die Untersuchungen wurden an weiblichen   NMRI-Mäusen   im Körpergewicht von 17 bis 25 g durchgeführt. Die Prüfsubstanzen wurden oral appliziert ; das Applikationsvolumen betrug 10 ml/kg KG. Die Substanz der Tabelle 3 jeweils gelöst in Wasser, die in den Tabellen 4 und 5 jeweils als Suspension in 5%iger in wässeriger Carboxymethyleellulose. 



   Methoden : a)   Koordinationsprüfung   am Drehstab : 30,60, 120 und 240 min   postapplicationem (p. a.)   wurden die
Tiere registriert, die sich nicht 2 min auf dem rotierenden Stab (10 Umdr/min) halten konnten (Falltiere). b) Maximaler Elektroschock : Die Tiere wurden 30 und 120 min p. a. über Ohrelektroden geschockt. 



   Schockdauer : 0,2 sec.   Frequenz : 50 I/sec. Schockstärke :   20 mA. Sinusimpuls. 



   Ermittelt wurde die Anzahl dernicht mit einem tonischen Streckkrampf reagierenden Tiere, sowie die Letalität im Schock. 

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 c)   Pentetrazolkrampf :   30 min nach der Applikation der Prüfsubstanz erhielten die Tiere 82, 5 mg/kg
Pentetrazol s. e. Ermittelt wurde die Zahl der innerhalb 60 min nicht mit Krämpfen reagierenden
Tiere   (Krampfschutz),   sowie die Letalität im Schock in diesem Zeitraum. d) Barbiturat-Schlafzeit : 30 min nach der Applikation der Prüfsubstanz erhielten die Tiere eine   l.   v. 



   Injektion   von Hexobarbital (82,   5 mg/kg). Als Schlafzeit ermittelt wurde die Zeitspanne bis zum
Wiedereintritt des Aufstehreflexes sowie unter Schlafzeitverlängerung die Anzahl der Tiere mit einer verdoppelten Schlafzeit gegenüber der Kontrolle. e)   Toxizität :   Ermittelt wurde die Anzahl der bis 24 h p. a. gestorbenen Tiere bei Haltung In Gruppen zu 10 Tieren/Käfig und in einem Fall auch bei Einzelhaltung. 



   Auswertung : In den Tabellen 3 bis 5 sind angegeben die Anzahl der Reagenten und die Grösse der Tiergruppen oder, soweit möglich, die Mittelwerte und mittleren Fehler   (xsx).   



   Weiterhin sind die neuen Verbindungen wichtige Zwischenprodukte für Farbstoffe, Photosensibilisatoren, für Wachstumsregulatoren, für Schädlingsbekämpfungsmittel und für Pharmaka. 



   Als Beispiele für Pyridaziniumverbindungen der allgemeinen Formel (I) seien genannt : 
 EMI8.1 
 
In den angeführten Beispielen stehen Teile für Gewichtsteile. 



   Beispiel 1 : 24, 4 Teile 1-Methyl-4-amino-6-chlor-pyridazinium-perchlorat werden in 250 Teilen Acetonitril mit 10 Teilen Äthylmerkaptan und 10 Teilen Triäthylamin 4 h bei 50 bis   600C   gerührt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand mit 100 Teilen Wasser gewaschen. Man erhält   18, 3Teile (=67, 9% derTheorie) 1-Methyl-4-amino-6-äthylmerkapto-pyridazinium-perchlorat CH1, 04N3SCI,    Fp. 136 bis 1370C (umkristallisiert aus Alkohol). 



   B e i s p i e l 2: 37,1 Teilel-Phenyl-4-ammonium-6-chylor-pyridazinium-diperchlorat werden in 200 Teilen Acetonitril mit 20,2 Teilen Laurylmerkaptan gerührt. Innerhalb 30 min fügt man 10 Teile Triäthylamin zu und rührt 2 h bei 800C. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels und Behandeln des Rückstandes mit 100 Teilen Wasser erhält man 32 Teile (= 74, 5% der Theorie) 1-Phenyl-4-amino-6-dodecylmerdkapto-pyridazinium-perchlorat,   CHg. O NgSCl, Fp.   95 bis   970C   (umkristallisiert aus Cyclohexan). 



     Beispiel 3 : 15, 3   Teile 1-Phenyl-4-amino-6-chlor-pyridazinium-perchlorat werden in 250 Teilen Wasser bei 80 bis   90 C   gelöst. Nach dem Zugeben von 9,3 Teilen Anilin wird 1 h bei 95 bis   1000C   gerührt. Nach dem Abkühlen erhält man 12 Teile (= 66, 4% der Theorie) 1-Phenyl-4-amino-6-anilino-pyridazinium-perchlorat C16H15O4N4cl, Fp. 164 bis 166 C, umkristallisiert aus Wasser. 



   Beispiel 4 : Analog Beispiel 3 erhält man mit 7, 1 Teilen Pyrrolidin 12, 5 Teile (= 73, 5% der Theorie) 1-Phenyl-4-amino-6-pyrrolidine-pyridazinijm-perchlorat, C14H17O4N4 Cl, Fp. 209 bis 211 C, umkristallisiert aus Wasser. 



   Beispiel 5 : Analog Beispiel 3 erhält man mit 8, 7 Teilen Morpholin 10 Teile (= 56,3% der Theorie)   L-Phenyl-4-amino-6-morpholino-pyridazinium-perchlorat,     C. HOgNCl,   Fp.   150 bis 152oC, umkristalli-     siert   aus Wasser. 



   Beispiel 6 : Analog Beispiel 3 erhält man mit 8, 5 Teilen Piperidin 12 Teile (=   67, 8%   der Theorie) 1-Phenyl-4-amino-6-piperidino-pyridazinium-perchlorat, C15H19O4N4Cl, Fp. 137 bis   1390C,   umkristalli-   uert   aus Wasser. 



   Beispiel 7 : Analog Beispiel 3 erhält man mit 5, 5 Teilen n-Butylamin 9 Teile (= 52, 7% der Theorie) 1-Phenyl-4-amino-6-n-butylamino-pyridazinium-perchlorat, C14H19O4N4Cl, Fp. 150 bis 152 C, umkristalisiert aus Wasser-Methanol (1 : 1).

Claims

PATENTANSPRÜCHE : EMI9.1 EMI9.2 EMI9.3 EMI9.4 EMI9.5 EMI9.6 EMI9.7 steht, das Chlor oder Brom durch Umsetzung mit einem Thioalkohol mit 1 bis 12 C-Atomen in Gegenwart eines Chlorwasserstoff bindenden Mittels oder durch Umsetzung mit einem entsprechenden Natrium- oder Kaliummerkaptid oder durch Umsetzung mit einem Amin der Formel EMI9.8 gegebenenfalls in einem Lösungsmittel bei höheren Temperaturen austauscht.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 1-Phenyl-4-amino-6-dimethylamino-pyridazinium- -perchlorat, dadurchgekennzeichnet,dassman1-phenyl-4-amino-6-chlor-pyridazinium-perchlorat mit Dimethylamin umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 1-Phenyl-4-amino-6-pyrrolidino-pyridazinium-perchlorat, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Phenyl-4-amino-6-chlor-pyridazinium-perchlorat mit Pyrrolidin umsetzt.