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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N'- (Aminoacylaminophenyl)-acetamidinen, die als Arzneimittel, insbesondere als Anthelminthica, verwendbar sind.
Es ist bereits bekanntgeworden, dass N'-Phenyl-N, N-dimethylacetamidine gegen Helminthen wirksam sind (deutsche Offenlegungsschriften 2 029 298,2 029 299). Diese Verbindungen sind zwar für die Praxis verwendbar, zeigen jedoch einen relativ geringen therapeutischen Index.
Es wurde gefunden, dass die neuen N'- (Aminoacylaminophenyl)-acetamidine der allgemeinen Formel
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in welcher Ri und R2 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Alkoxy, Alkylthio, Hydroxy, Nitrilo, Nitro, Amino, Monoalkyl- und/oder Dialkylamino substituiertes Alkyl oder Aryl stehen oder in welcher Ri und R2 zusammen mit dem durch sie eingeschlossenen Stickstoffatom einen 5 bis 7gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls noch weitere Heteroatome oder Atomgruppen aus der Reihe 0, S, SO, NH, N-Alkyl enthält und R für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Alkoxy, Alkylthio, Hydroxy, Nitrilo, Nitro, Amino, Monoalkyl- und/oder Dialkylamino substituiertes Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl steht,
starke anthelminthische Eigenschaften aufweisen.
Weiterhin wurde gefunden, dass man die neuen N'- (Aminoacylaminophenyl)-acetamidine der allgemeinen
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in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat und
Hal für Halogen steht, mit einem Amin der allgemeinen Formel
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in welcher
Ri und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels und gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Base durch Zugabe von Säure in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäss hergestellten anthelmintisch wirksamen N'- (Amino- acylaminophenyl)-acetamidine einen besseren therapeutischen Index als die aus den deutschen Offenlegungsschriften 2 029 298 und 2 029 299 bekannten N'-Phenyl-N, N-dimethylacetamidine. Bei Anwendung der neuen N'- (Aminoacylaminophenyl)-acetamidine zur Behandlung von Helminthiasen ist eine geringere Aufwendungsmenge notwendig, während gleichzeitig die Gefahr einer toxisch wirkenden Überdosierung erheblich verringert wird.
Die neuen Verbindungen stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
Verwendet man N'- (4-Chloracetylaminophenyl)-N, N-dimethylacetamidin und Diäthylamin als Ausgangsprodukte, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden :
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oder verzweigtes Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien i gegebenenfalls substituiertes Methyl, Äthyl, n- und iso Propyl, n-, iso und tert. Butyl genannt.
Als gegebenenfalls substituiertes Aryl Ri, R2 und R ? steht Aryl mit vorzugsweise 6 oder vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl genannt.
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se 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei der Alkylteil geradkettig oder verzweigt sein kann. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Benzyl und Phenyläthyl genannt.
Ri und R2 können gemeinsam mit dem Aminstickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten hetero- cyclische Ring bilden.
Der heterocyclische Ring kann als weitere Heteroatome 1 bis 3, vorzugsweise 1 Sauerstoff-, Schwe- fel-oder Stickstoffatom und als Heterogruppen vorzugsweise eine SO 2-oder N-Alkyl-Gruppe enthalten, wobei Alkyl der N-Alkyl-Gruppe vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält. Als Alkyl seien Methyl, Äthyl, n-und iso-Propyl und n-, iso- und tert. Butyl genannt. Der aus R1 und R2 und dem angrenzenden N-Atom gebildete heterocyclische Ring enthält vorzugsweise 5 oder 6 Ringglieder.
Im Falle eines 6-gliedrigen heterocyclischen Ringes stellen R1 und R2 bevorzugt Äthylengruppen dar.
Als Beispiele für den heterocyclischen Ring seien Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Hexamethylenimin, Morpholin und N-Methylpiperazin genannt.
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undAlkyl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-und iso-
Propyl und n-, iso- und tert. Butyl ; Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoff- atomen, wie Methoxy, Äthoxy, n-und iso-Propyloxy und n-, iso-und tert.
Butyloxy ; Alkylthio mit vorzugs- weise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methylthio, Äthylthio, n-und iso-Propylthio und n-, iso- und tert. Butylthioj Cyano ; Nitro ; Amino ; Monoalkyl- und Dialkylamino mit vorzugsweise 1 bis
4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, wie Methylamin, Methyläthyl-amino, n-und
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mit vorzugsweise 6 oder 10 Arylkohlenstoffatomen, wie Phenylsulfonyl.
Der Rest Hal in der allgemeinen Formel (II) bedeutet vorzugsweise Chlor oder Brom.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln (n) bzw. (III) sind grösstenteils bekannt oder sie können nach bekannten Methoden leicht hergestellt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel (II) werden z. B. hergestellt, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel
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in welcher R die oben angegebene Bedeutung besitzt und
Hal für Halogen, insbesondere für Chlor oder Brom steht,
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gegebenenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels und gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base mit N'- (4-Aminophenyl)-N, N-dimethylacetamidin umsetzt.
Als Verdünnungsmittel kommen alle für die Umsetzung inerten organischen Lösungsmittel in Frage.
Hiezu gehören vorzugsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Benzin, Toluol, Äther wie Diäthyläther, Di- 5 oxan, Tetrahydrofuran, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid und Chloroform, ferner Al- kohole wie Methanol, Äthanol, Isopropanol.
Als Basen bei der Durchführung der Reaktion können viele anorganische und organische Basen einge-
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: NaOH,I gemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen 0 und IOOOC.
Als physiologisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kommen beispielsweise in Frage : Hydrohalogenide, insbesondere Hydrochloride, Naphthalindisulfonate, Methansulfo- nate, Pamoate, Sulfate, Phosphate, Nitrate, Acetate. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Normaldruck ausgeführt.
Bei der Durchführung des Verfahrens setzt man im allgemeinen bei Raumtemperatur 0, 1 Mol der Ver- bindung (II) mit 0, 1 Mol der Verbindung (ni) in einem polaren organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem niederen aliphatischen Alkohol, beispielsweise Methanol oder Äthanol um und erhitzt anschliessend auf höhere Temperatur, vorzugsweise bis zur Siedetemperatur des niederen aliphatischen Alkohols.
Im einzelnen zeigen die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungenbeispielsweiseeineüberraschend gute und breite Wirkung gegen folgende Nematoden und Cestoden :
1. Hakenwürmer (z. B. Ancylostomacaninum, Uncinaria
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Nematospiroides dubius) ; 3. Strongyliden (z. B. Oesophagostomurncolumbianum) ; 4. Rhabditiden (z. B. Strongyloidesratti) ; 5. Spulwürmer (z. B. Toxocara canis, Toxascaris leonina, Ascaris suum) ;
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9. Cyclophylliden (z. B. Taenia hydatigena, T. pisiformis,
Hymenolepis nana, H. diminuta, H. microstoma, Echinococcus multiloculoris, E. granulosus).
Die Wirkung wurde im Tierversuch nach oraler und parenteraler Applikation bei stark mit Parasiten be- fallenen Versuchstieren geprüft. Die angewendeten Dosierungen wurden sehr gut von den Versuchstieren ver- tragen. Die neuen Wirkstoffe können als Anthelmintika sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedi- zin verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden.
Die neuen Verbindungen können entweder als solche oder aber auch in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten, Kapseln, Granulate, wässerige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Emulsionen und Suspensionen, Elixiere, Sirup, Pasten u. dgl. in Betracht. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein steriles wässeriges Medium sowie verschiedene nicht toxische organische Lösungsmittel u. dgl.
Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Tabletten u. dgl. mit Süssstoffzusatz u. ähnl. versehen werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in einer Konzentration von etwa 0, 5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden in bekannter Weise hergestellt, z. B. durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls or-
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verbliebenen Würmer im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren zählt und danach den Prozentsatz der Wirkung errechnet.
BeispielC :Hymenolepisnan/Maus
Experimentell mit Hymenolepis nana infizierte Mäuse wurden nach Ablauf der Praepatenzzeit der Parasiten behandelt. Die Wirkstoffmenge wurde als wässerige Suspension oral appliziert.
Der Wirkungsgrad des Präparates wird dadurch bestimmt, dass man nach Sektion die im Versuchstier verbliebenen Würmer im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren zählt und danach den Prozentsatz der Wirkung errechnet.
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Tabelle 1
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In dieser Tabelle sind jeweils die geringsten Wirkstoffdosierungen (mg/kg p. o.) aufgeführt, die den Wurmbefall der
Versuchstiere um mehr als 90% reduzieren. Verträglichkeit bedeutet höchste überlebte Dosis (mg/kg) bei einmaliger peroraler Verabreichung.
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Vertrag-Ascaris <SEP> Hymenolepis <SEP> Ancylostoma <SEP> Uncinaria <SEP> Toxocara
<tb> lichkeit <SEP> Larven <SEP> nana <SEP> caninum
<tb> R <SEP> (Maus) <SEP> (Ratte) <SEP> (Maus) <SEP> (Hund) <SEP> (Hund) <SEP> (Hund)
<tb> H- <SEP> (Vergleichspräparat) <SEP> 100 <SEP> 25 <SEP> 100 <SEP> 5 <SEP> 10 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 0
<tb> 11
<tb> Hc#-O-CH2-C- <SEP> 500 <SEP> 500 <SEP> - <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> 25
<tb> (Vergleichspräparat)
<tb> 0
<tb> #
<tb> (D-) <SEP> Ph-CH-C- <SEP> 500 <SEP> 10 <SEP>
<tb> NH,
<tb> 0
<tb> #
<tb> (L-) <SEP> Ph-CH2-CH-C- <SEP> 1000 <SEP> 25 <SEP> 250 <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 10
<tb> NH2
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Tabelle 1 (Fortsetzung)
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Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung von 27, 5 g N'- [4- (a- Brompropionyl)-aminophenyl]-N, N-dimethylacetamidin-hydrochlorid mit 40 g Diäthylamin das N'-[4- ( -Di- äthylaminopropionyl)-aminophenyl]-N, N-dimethylacetamidin, das roh mit einem Äquivalent Naphthalindisulfonsäure in das Naphthalindisulfonat übergeführt wird. Ausbeute 16 g, Fp. > 2600C (Zers.) (umgelöst aus Äthanol/HO).
Das als Ausgangsmaterial verwendete N'-[4-(α-Brompropionyl)-aminophenyl]-N,N-dimethylacetamidin- hydrochlorid, Fp. 236 bis 237 C, wird durch Umsetzung von N'- (4-Aminophenyl)-N, N-dimethylacetamidin und o'-Brompropionylchlorid erhalten.
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( -Piperidinopropionyl) -aminophenyl]-PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen N'- (Aminoacylaminophenyl)-acetamidinen der allgemeinen Formel
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in welcher Ri und R2 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Alkoxy, Alkylthio, Hydroxy, Nitrilo, Nitro, Amino, Monoalkyl- und/oder Dialkylamino substituiertes Alkyl oder Aryl stehen oder in welcher Ri und E ? zusammen mit dem durch sie eingeschlossenen Stickstoffatom einen 5 bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls noch weitere Heteroatome oder Atomgruppen
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kyl oder Heteroaryl steht, und deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet,
dass man eine Halogenverbindung der allgemeinen Formel
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in welcher R ? die oben angegebene Bedeutung hat und Hal für Halogen steht, mit einem Amin der allgemeinen Formel
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in welcher R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels und gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base umgesetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Base in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.