AT333750B

AT333750B - Verfahren zur herstellung von neuen 2-(aminophenylimino)-3-aza-1-thia-cycloalkanderivaten und ihren salzen

Info

Publication number: AT333750B
Application number: AT231974A
Authority: AT
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1971-09-14
Filing date: 1974-03-20
Publication date: 1976-12-10
Also published as: ATA231974A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 2- (Aminophenylimino)-3-aza-l-thia-cyclo- alkane und ihrer Salze, welchebeiden Stoffgruppen als Arzneimittel, insbesondere als Parasitizide, vorzugsweise als Anthelmintika, verwendbar sind.

Es istbereits bekanntgeworden, dass 2-Phenylimino-3-aza-l-thia-cycloalkane eine pharmakodynamische, beispielsweise eine anästhesierende, den Blutdruck senkende und zentrale Wirkung besitzen (H. Najer und R. Giudicelli, Bull. 1961, 960 ; südafrikanische Patentschrift Nr. 63/24201. In diesen Verbindungen ist die pharmakologische Wirksamkeit spezifisch mit der o-Substitution des Phenylkernes verbunden. Keine dieser Verbindungen besitzt jedoch eine anthelmintische Wirkung.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen 2- (Aminophenylimino)-3-aza-l-thia-cyclo- alkane der allgemeinen Formel
EMI1.1
in welcher
R für eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls durch Halogen oder Alkoxy substituier- te Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, vorzugsweise für eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Koh-
EMI1.2
vorzugsweise für Wasserstoff und R3 vorzugsweise für Wasserstoff oder Chlor steht, und R4 und R5 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, vorzugsweise Wasserstoff, und n 2 oder 3 bedeuten, sowie deren Salzen, ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.3
in der
EMI1.4
RR Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-,
Alkoxy-, Alkenyloxy-, Alkinyloxy-,

Alkoxyalkyloxy-oder Alkoxyalkylgruppe ; eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkylgruppen substituierte Cyclo- alkylgruppe, Cycloalkenylgruppe, Cycloalkadienylgruppe, eine gegebenenfalls durchAlkyl substituierte Cycloalkylalkyl-, Benzocycloalkylalkyl-, Tetrahydro- furyl-, Tetrahydrofurfuryl- oder Tetrahydropyranylgruppe, eine Trifluorme- thylgruppe, eine Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch Halogen-, Cyan-, Hy- droxy-, Acyloxy-, Alkoxy-, Phenoxy oder die Oxogruppe substituiert ist, eine
Carbalkoxyalkylgruppe, eine Cycloalkylalkoxygruppe, eine Cycloalkoxy-, eine
EMI1.5
rere Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Acyloxy-, Nitro-, Chlor-, Brom-, Fluor-, Trifluormethyl-, Cyan-, Carbäthoxy-, Alkylsulfonyl-, Acylaminooder Alkylsulfonylaminoreste substituiert sein kann, oder ein heteroaromatisches Ringsystem,

das gegebenenfalls durch Alkylgruppen substituiert ist, oder ein gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkylgruppen substituiertes Furyl-

alkyl, Thienylalkyl, Indolylalkyl, Furylalkyloxy oder Thienylalkoxy ; oder eine
Phenylalkylgruppe, deren Alkylteil durch eine Hydroxy-, Acyloxy- oder Alk- oxygruppe substituiert sein kann, vorzugsweise Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes, gegebenenfalls eine Doppelbindung enthaltendes und gegebenenfalls durch eine CF-Gruppe oder eine Methoxygruppe substituiertes Alkyl mit 1 bis
3 Kohlenstoffatomen, oder Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, oder den Furyl- oder den 5-Methylisoxazolylrest oder den Phenylrest,

oder einen gege- benenfalls durch eine Methoxygruppe substituierten und gegebenenfalls eine
Dreifachbindung enthaltenden Alkyloxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, be- deutet, nach bekannten Methoden hydrolysiert und die so erhaltenen Verbindungen anschliessend gegebenenfalls mit Säuren in die entsprechenden Salze überführt.

Die neuen Verbindungen sowie deren Salze weisen eine starke parasitizide, insbesondere anthelmintisehe Wirkung auf. Die erfindungsgemäss herstellbaren Wirkstoffe besitzen basischen Charakter. Sie können als freie Basen oder in Form ihrer Salze angewendet werden.

Besonders bevorzugt herzustellende Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel
EMI2.1
in welcher R'für eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder eine Allyl- oder Methallyl- oder Crotyl- gruppe steht, R'für Wasserstoff und R'fiir Wasserstoff oder Chlor steht und n für 2 oder 3 steht, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.

Bevorzugt hergestellte Salze der neuen Verbindungen sind die Hydrochloride, Naphthalindisulfonate, Pamoate, Abietate, Fumarate, Laurate, Stearate und Methylsulfonate.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen zeigen eine sehr gute Wirksamkeit gegen Nematoden.

Es muss als ausserordentlich überraschend und als nicht vorhersehbar angesehen werden, dass bei den erfin- dungsgemässherstellbarenVerbindungendurch die Einführung einer Aminogruppe in den Phenylkern der Phe- nylimino-3-aza-l-thia-cycloalkane eine hohe anthelmintische Aktivität auftritt. Weiterhin sei darauf hingewiesen, dass die Verbindungen wesentlich besser als andere bekannte Anthelmintika mit gleicher Wirkungrichtung, wie beispielsweise Bephenium-Hydroxynaphtoat, Phenylen-diisothiocyanat- (1, 4) (= Bitoscanate), Thiabendazole und Piperazin, wirken.

Verwendet man im erfindungsgemässen Verfahren 2- (4-Carbäthoxyaminophenyllmino)-N-methyl-thiazol- idinalsAusgangssubstanzundhydrolysiertmit siedender konz. Salzsäure, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden :
EMI2.2

EMI2.3

Die Alkylgruppen R, R4, R5 5 sowie der Alkylanteil der Alkoxygruppen R enthalten vorzugsweise 1 bis 5, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome, die Alkenyl-undAlkinylgruppenR vorzugsweise 3 bis 5 Kohlenstoff- atome.

Die Alkylgruppen sowie die Alkylkomponente der Alkoxygruppen R2 und R3 enthalten vorzugsweise 1 bis
4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Die Alkenylgruppen R und R3 enthalten vorzugsweise 2 bis 4 Koh- lenstoffatome.

Halogenatome R und R3 stehen vorzugsweise für Fluor, Chlor und Brom, insbesondere Chlor.

DieAlkylgruppensowie dieAlkylkomponente der Alkyloxygruppen R6 enthalten vorzugsweise 1 bis 6, ins- besondere 1 bis 3 Kohlenstoffatome. Die Alkenyl- und Alkinylgruppen R6 sowie die Alkenyl- und die Alkinyl- komponenten der Alkenyloxy- und Alkinyloxygruppen R6 enthalten vorzugsweise 2 bis 6, insbesondere 2 oder
3 Kohlenstoffatome. Alkoxyalkyloxy- und Alkoxyalkylgruppen R6 bestehen vorzugsweise aus je 2 bis 6, ins- besondere aus je 2 oder 3 Kohlenstoffatomen. Cycloalkylgruppen R6 enthalten 3 bis 7, vorzugsweise 3 bis 6
Kohlenstoffatome. Die CycloalkylgruppenR6 können durch eine oder mehrere, vorzugsweise eine, Alkylgrup- pe (n) mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, substituiert sein.

Die Cycloalkylalkylgruppen R6 enthalten 3 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6 Kohlenstoffatome im Cycloalkyl- teil und vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome, im Alkylteil. Die Benzylcycloalkyl- alkylgruppen R6 enthalten vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome in jedem Alkylteil.

Die Cycloalkylalkyl-, Benzocycloalkylalkyl- sowie die Tetrahydrofuryl-, Tetrahydrofurfuryl- und Tetra- hydropyranylgruppen R6 können durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit vorzugsweise 1 bis 4, insbeson- dere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, substituiert sein. Die durch ein oder mehrere, vorzugsweise ein Halogen- atom, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, eine oder mehrere, insbesondere eine, Cyan-, Hydroxy- oder Oxogruppe substituiertenAlkylgruppen R6 enthalten vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Die Carbalkoxyalkylgruppen R6 enthalten 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome, im Alkylteil. Die Cycloalkylalkoxygruppen R6 enthalten 3 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6 Kohlenstoffatome, im Cycloalkylteil und 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome, in der Alkyl- bzw. Alkoxykomponente.

Die CycloalkoxygruppenR6bestehenaus 3 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6 Kohlenstoffatomen. Die Alkyl- bzw. Alk- oxykomponenten der bei R6 angeführten Tetrahydrofurylalkoxygruppe, Phenylalkoxygruppe, Phenoxyalkoxygruppe, Phenylalkylgruppe enthalten vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Die Phenylalkenylgruppen R6 enthalten 2 bis 4 Kohlenstoffatome im Alkenylteil.

Stellt R6 aromatische Reste (Phenyl, Naphthyl) dar oder enthalten die Reste R6 aromatische Bestandteile (Phenyl, Naphthyl), so können die Aromaten einen oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2, Substituenten enthalten. Als Substituenten können Alkylreste mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Alkenylreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Acyloxyrestemit2bis4, vorzugsweise 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonylreste mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Acylaminoreste mit 2 bis 4, vorzugsweise 2 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonylaminoreste mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, stehen.

Das heteroaromatische 0-, S- oder N-haltige Ringsystem R6 enthält 5 oder 6 Ringglieder im heteroaromatischen Ring, der 1 bis 3, vorzugsweise 1 oder 2 Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthalten kann und an den ein Benzolring anelliert sein kann. Das heteroaromatische Ringsystem kann durch eine oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2, Alkylgruppen mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, substituiert sein. Beispielhaft seien aufgeführt die Furyl-, Thienyl-, Isoxazolyl-, Pyrimidinyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Indolyl-, Thianaphthyl-, Chinolyl-, Phenothiazinyl-, Thiadiazolyl- und die Thiazolylgruppe.

Furylalkyl-, Thienalkyl-, Indolylalkyl-, Furylalkyloxy- und Thienylalkyloxygruppen R6 besitzen 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome, in der Alkyl- bzw. Alkoxykomponente. Die heteroaromatischen Bestandteile können durch eine oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2, Alkylgruppen mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, substituiert sein.

Die Hydrolyse erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von starken Säuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure. Als Lösungsmittel werden Wasser oder Gemische von Wasser mit wasserlöslichen Alkoholen, beispielsweise Methanol oder Äthanol, verwendet. Die Hydrolyse erfolgt vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels.

Als neue Verbindungen seien im einzelnen genannt :
EMI3.1
-N-methyl-thiazolidin.Im einzelnen zeigen die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen beispielsweise eine überraschend gute und breite Wirkung gegen folgende Nematoden :

EMI4.1

2. Trichostrongyliden (z. B. Haemonchus contorts, Trichostrongylus colubriformis, Nippostrongylus muris, Nematospiroides dubius)
3. Strongyliden (z. B. Oesophagostomumcolumbianum)
4. Rhabditiden (z. B. Strongyloidesratti)
5. Spulwürmer (z. B. Toxocara canis, Toxascaris leonina, Ascaris suum)
6. Madenwürmer (z. B. Aspiculuris tetraptera)
7. Heterakiden (z. B. Heterakis spumosa)
8. Filarien (z. B.

Litomosoides carinii, Dipetalonema witei)
Die Wirkung wurde im Tierversuch nach oraler und parenteraler Applikation bei stark mit Parasiten be- fallenen Versuchstieren geprüft. Die angewendeten Dosierungen wurden sehr gut von den Versuchstieren vertragen.

Die neuen Verbindungen können als Anthelmintika sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin verwendet werden.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden.

Die neuen Verbindungen können entweder als solche oder aber in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten, Kapseln, Granulate, wässerige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Emulsionen und Suspensionen, Elixiere, Sirup, Pasten u. dgl. in Betracht. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein steriles, wässeriges Medium sowie verschiedene nicht toxische organische Lösungsmittel u. dgl. Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung in Betracht kom-
EMI4.2
pergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.

Als Hilfsstoffe seien beispielhaft angeführt : Wasser, nicht toxische organische Lösungsmittel, wie Pa-
EMI4.3

B.umlaurylsulfat).

Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich ausser den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat, zusammen mit verschiedenen Zu- schlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine u. dgl., enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfatund Talkum, zum Tablettierenmitverwendetwerden.

Im Falle wässeriger Suspensionen und/oder Elixiere, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe ausser mit den oben genannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.

Die Wirkstoffe können in Kapseln, Tabletten, Pastillen, Dragées, Ampullen usw. auch in Form von Dosierungseinheiten enthalten sein, wobei jede Dosierungseinheit so angepasst ist, dass sie eine einzelne Dosis des aktiven Bestandteiles liefert.

Die neuen Verbindungen können in den Formulierungen auch in Mischungen mit andern bekannten Wirkstoffen vorliegen.

Die neuen Verbindungen können in üblicher Weise angewendet werden. Die Applikation erfolgt vorzugsweise oral, eine parenterale, insbesondere subkutane, Gabe ist jedoch ebenfalls möglich.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 1 bis etwa 100 mg der neuen Verbindungen je kg Körpergewicht/Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, u. zw. in

Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch auf Grund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigenFällenausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in an- dern Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Fall der Applikation grösserer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Für die Applikation in der Human-und Veterinärmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäss gelten auch die weiteren obigen Ausführungen.

Die anthelmintische Wirkung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sei an Hand der folgenden Anwendungsbeispiele näher erläutert.

Bei s pie 1 A : Hakenwurm -Test/Hund
Experimentell mit Ancylostoma oanlnum oder Uncinaria stenocephala infizierte Hunde wurden nach Ablauf der Präpatenz der Parasiten behandelt.

Die Wirkstoffmenge wurde als reiner Wirkstoff in Gelatinekapseln oral appliziert.

Der Wirkungsgrad wird dadurch bestimmt, dass man die nach der Behandlung abgetriebenen und die im Versuchstier verbliebenen Würmer nach Sektion zählt und den Prozentsatz der abgetriebenen Würmer errechnet.

In der nachfolgenden Tabelle ist ein Wirkstoff, die Parasitenart und die geringste Dosierung, die den Wurmbefall der Versuchstiere um mehr als 90% ("Red. > 90%") reduziert, im Vergleich zu Handelspräparaten angeführt.

Die Dosierung wird in mg Wirksubstanz pro kg Körpergewicht angegeben.
EMI5.1

EMI5.2

EMI5.3
l (zu BeispielA)Beispiel B : Nematospiroides dubius/Maus
Experimentell mit Nematospiroides dubius infizierte Mäuse wurden nach Ablauf der Präpatenzzeit der Parasiten behandelt. Die Wirkstoffmenge wurde als wässerige Suspension oral appliziert.

Der Wirkungsgrad des Präparates wird dadurch bestimmt, dass man nach Sektion die im Versuchstier verbliebenen Würmer im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren zählt und danach den Prozentsatz der

Wirkung errechnet.

In der nachfolgenden Tabelle sind die Wirkstoffe und die geringste Dosierung, die den Wurmbefall der Versuchstiere um mehr als 90% reduziert, im Vergleich zu Handelspräparaten angeführt.

Tabelle 2 (zu Beispiel B)
EMI6.1
2 HC1 100Beispiel C : Strongyloidesratti/Ratte
Experimentell mit Strongyloides ratti infizierte Ratten wurden nach Ablauf der Präpatenzzeit der Parasiten behandelt. Die Wirkstoffmenge wurde als wässerige Suspension oral appliziert.

Der Wirkungsgrad des Präparates wird dadurch bestimmt, dass man nach Sektion die im Versuchstier verbliebenen Würmer im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren zählt und danach den Prozentsatz der Wirkung errechnet.

EMI7.1

EMI7.2

2HC1Bei s piel D : Spulwurmtest/Hund, Ratte
Natürlich mit Toxocara canis oder Toxascaris leonina infizierten Hunden wurde die Wirkstoffmenge als reiner Wirkstoff in Gelatinekapseln oral appliziert.

Der Wirkungsgrad wird dadurch bestimmt, dass man die nach der Behandlung abgetriebenen und die im Versuchstier verbliebenen Würmer nach Sektion zähltund den Prozentsatz der abgetriebenen Würmer errechnet.

Experimentell mit Ascaris suum infizierte Ratten wurden 2 bis 4 Tage p. inf. behandelt. Die Wirkstoffmenge wurde als wässerige Suspension oral appliziert.

Der Wirkungsgrad des Präparates wird dadurch bestimmt, dass man nach Sektion die im Versuchstier verbliebenen WÅarmer im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren zählt und danach den Prozentsatz der Wirkung errechnet.

In der nachfolgenden Tabelle ist ein Wirkstoff und die geringste Dosierung, die den Wurmbefall der Versuchstiere um mehr als 90% reduziert, im Vergleich zu Handelspräparaten angeführt.

EMI8.1

EMI8.2

EMI8.3

EMI9.1

EMI9.2

EMI9.3
näher erläutert.
Beispiel 1 :
EMI9.4

EMI9.5
Base hergestellt wird, Fp. : 130 bis 131 C (umgelöst aus Essigester).

Ausbeute : 77, 5% der Theorie.

Das eingesetzte Ausgangsprodukt kann wie folgt gewonnen werden :
EMI9.6

Zu 22, 2 g 4-Carbäthoxyaminophenylsenföl, gelöst in 200 ml Tetrahydrofuran, werden bei 20 bis 250C unter Rühren 7, 5g N-Methyl-äthanolamin gegeben. Nach dem Einengen im Rotationsverdampfer und Umkristallisieren erhält man N-(4-Carbäthoxyaminophenyl)-N'-methyl-N'-(ss-hydroxyäthyl)-thioharnstoff vom Fp. : 130 bis 1310C.

11, 2 g N-(4-Carbäthoxyaminophenyl)-N'-methyl-N'-(ss-hydroxyäthyl)-thioharnstoff werden mit 35 ml konz. Salzsäure 30 min auf 90 C erhitzt. Man kühlt ab, macht mit Natronlauge alkalisch, nimmt das abgeschiedene Öl in Chloroform auf und erhält nach dem Eindampfen 9, 8 g 2-(4-Carbäthoxyaminophenylimino)- - N-methyl-thiazolidin, Fp. : 127 bis 128 C, Hydrochlorid Fp. : 203 bis 2050C.

Ausbeute : 94% der Theorie.
EMI9.7
: 29, 7 g N- (4-Carbäthoxyaminophenyl)-Thionylchlorid und erhitzt 1 h unter Rückflss. Man dampft im Vakuum ein und erhält als Rückstand kristallinen N-(4-Carbäthoxyaminophenyl)-N'-methyl-N'-(ss-hydroxyäthyl)-thioharnstoff. Diesen erhitzt man mit 125 ml Wasser 90 min unter Rückfluss. Man kühlt ab, macht mit Natronlauge alkalisch, extrahiert mit Äther/Chloroform und erhält nach dem Eindampfen und Umlösen aus Essigester 22,5 g 2-(4-Carbäthoxyaminophenylimino) -N-methylthiazolidin.

Ausbeute : 81% der Theorie.

Beispiel 2 : NachderinBeispiellbeschriebenenMethodeerhältmanfolgendeThiazolidin-Derivate
EMI10.1
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 2-(Aminophenylimino)-3-aza-1-thia-cycloalkanderivaten der allgemeinen Formel
EMI10.2
in welcher
R für eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls durch Halogen oder Alkoxy substituier- te Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, vorzugsweise für eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Koh- lenstoffatomen oder eine Allyl- oder Methallyl- oder Crotylgruppe steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, geradkettige oder verzweigte Alkyl-,
Alkenyl- oder Alkoxygruppen, Halogen, Cyan- oder Trifluormethylgruppen stehen,

R2 vor- zugsweise für Wasserstoff und R3 vorzugsweise für Wasserstoff oder Chlor steht, und R4 und R5 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, vorzugsweise Wasserstoff, und n 2 oder 3 bedeuten, sowie deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI10.3

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

in der R, R2, R3, R4, R5 und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, während R6 Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alk- oxy-, Alkenyloxy-, Alkinyloxy-, Alkoxyalkyloxy- oder Alkoxyalkylgruppe ;

eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkylgruppen substituierte Cycloalkyl- gruppe, Cycloalkenylgruppe, Cycloalkadienylgruppe, eine gegebenenfalls durch Alkyl substituierte Cycloalkylalkyl-, Benzocycloalkylalkyl-, Tetrahydrofuryl-, Tetrahydrofurfuryl- oder Tetrahydropyranylgruppe, eine Trifluormethylgrup- <Desc/Clms Page number 11> pe, eine Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch Halogen-, Cyan-, Hydroxy-, Acyloxy-, Alkoxy-, Phenoxy oder die Oxogruppe substituiert ist, eine Carb- alkoxyalkylgruppe, eine Cycloalkylalkoxygruppe, eine Cycloalkoxy-, eine Te- trahydrofurylalkoxygruppe ;

eine Phenylalkoxy-, eine Phenoxyalkoxy-, eine Phenoxy-, Phenylalkyl-, eine Phenyl-, eine Phenylalkenyl- oder eine Naphthyl- gruppe, in denen der aromatische Ring gegebenenfalls durch eine oder mehrere Al- kyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Acyloxy-, Nitro-, Chlor-, Brom-, Fluor-, Tri- fluormethyl-, Cyan-, Carbäthoxy-, Alkylsulfonyl-, Acylamino- oder Alkylsul- fonylaminoreste substituiert sein kann ; oder ein heteroaromatisches Ringsy- stem, das gegebenenfalls durch Alkylgruppen substituiert ist, oder ein gege- benenfalls durch eine oder mehrere Alkylgruppen substituiertes Furylalkyl, Thienylalkyl, Indolylalkyl, Furylalkyloxy oder Thienylalkoxy ;

oder eine Phe- nylalkylgruppe, deren Alkylteil durch eine Hydroxy-, Acyloxy-oder Alkoxy- gruppe substituiert sein kann, vorzugsweise Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes, gegebenenfalls eine Doppelbindung enthaltendes und gegebenenfalls durch eine CF-Gruppe oder eine Methoxygruppe substituiertes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, oder Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, oder den Furyl-oder den 5-Methylisoxazolylrest oder den Phenylrest, oder einen gege- benenfalls durch eine Methoxygruppe substituierten und gegebenenfalls eine Dreifachbindung enthaltenden Alkyloxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, be- deutet, nach bekannten Methoden hydrolysiert und die so erhaltenen Verbindungen anschliessend gegebenenfalls mit Säuren in die entsprechenden Salze überführt.

2. VerfahrennachAnspruch1, dadurch gekennzeichnet, dass Dfan 2- (4-Carbäthoxyaminophenyl- imino)-N-methyl-thiazolidin mit konz. Salzsäure erhitzt und durch Zusatz eines Alkalihydroxyds die freie Base herstellt.