DE2029299C3 - Neue Aminophenylamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Neue Aminophenylamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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Description

R3 R R5
mit Carbonsäureamiden der allgemeinen Formel (III)
R10—N
in der
R, R1, R3,
R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung
besitzen und R10 eine Acyl- oder Acyloxygnippe
bedeutet,
hydrolysiert und aus den nach diesen Verfahren erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls das Salz herstellt
3. Chemotherapeutische Mittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1.
10
15
20
25
JO
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Aminophenylaniidinc, die eine antiparasixäre Wirkung aufweisen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Azrneimitlel, insbesondere als Parasiticide.
Acylaniinophenylformamidine. wie das N-(p-Acetamidophenyl)-N',N'-dimethylforniamidin (US-PS
31 84 482) sind bereits bekannt. Diese Verbindung sowie andere Formamidinderivate sind jedoch unwirksam gegen Helminthen. Ferner sind N-Phenyl-acetamidine bekannt, wie das N-(p-Chlorphenyl)-N'.N'-dimcthylacetamidin. Auch diese Verbindungen sind unwirksam gegeii Helminthen.
Es wurde gefunden, daß sich Aminophenylamidine der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 4·-,
zur Bekämpfung von Parasiten, insbesondere von Helminthen in der Human- und Veterinärmedizin hervorragend eignen.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe besitzen basischen Charakter. Sie können als freie Basen oder in ■> <> Form ihrer Salze, beispielsweise Hydrohalogenide wie z. B. Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Nitrate, Acetate, Naphthalindisulfonate oder Pamoate angewendet werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Aminophe- 5r> nylamidine erfolgt dadurch, daß man
a) Anilinderivate der allgemeinen Formel (II)
R-1
R1
R2
NH,
(M)
M)
R4
in der
W=C-N
R5
R6
(M)
R', R2, R1
und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen, in der
W für Sauerstoff oder Schwefel steht und R, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder deren Salze oder deren reaktionsfähige Derivate, gegebenenfalls in Anwesenheit von Kondensationsmitteln, umsetzt und die Reaktionsprodukte in Form ihrer Salze oder in Form ihrer Basen isoliert und sie gegebenenfalls dann in andere beliebige Salze überführt
Als Salze der Carbonsäureamide (IU) sind solche mit organischen Säuren (wie z. B. Essigsäure) und solche mit anorganischen Säuren (z. B. Hydrohalogenide, Sulfate) zu verstehen.
Unter reaktionsfähigen Derivaten der Amide (III) werden beispielsweise Verbindungen verstanden, die durch Umsetzung von Amiden oder Thioamiden der allgemeinen Formel (HI) mit anorganischen Säuren (wie z. B. Chlorwascerstoffsäure, Bortrichlorid, Schwefelsäure) oder mit anorganischen oder organischen Säurehalogeniden (wie 7 B. Phosphoroxidchlorid, Phosphorpentachlorid, Phosgen, Thionylchlorid, Benzoylbromid, p-Toluolsulfochlorid oder ein Gemisch von Phosgen/ Aluminiumchlorid, oder Phosgen/Chlorwasserstoff oder Phosgen, Phosphoroxidchlorid) oder mit Trialkyloxoniumfluorboraten (1-5 Kohlenstoffatome je Alkylgruppe) oder mit Dialkylsulfaten (1—5 Kohlenstoffatome je Alkylgruppu), oder Alkylhalogeniden (1—5 Kohlcnstoffatonie) erhalten werden.
Als bei der Verfahrensvariante a) einsetzbare Kondensationsmittel seien beispielsweise aufgeführt:
Anorganische Säuren (wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bortrichlorid, Schwefelsäure) oder anorganische oder organische Säurehalogcnidc (wie /.. B. Phosphoroxidchlorid, Phosphorpentachlorid, Phosgen, Thionylchlorid, Benzoylbromid, p-Toluolsulfochlorid oder ein Gemisch von Phosgen/Aluminiumchlorid, oder Phosgen/Aluminiumchlorid, oder Phosgen/Chlorwasserstoff oder Phosgen, Phosphoroxidchlorid) oder Trialkyloxoniumfluorborate (1 bis 5 Kohlenstoffatome je Alkylgruppe) oder Dialkylsulfate (1 bis 5 Kohlenstoffatome je Alkylgruppe) oder Alkylh;ilogenide (1 bis 5 Kohlenstoffatomen Im Falle der Umsetzung von Thioamiden (IM: W = Schwefel) können zusätzlich zu diesen Kondensationsmitteln oder aber ohne diese Kondensationsmittel vorteilhaft entschwefelnde Mittel wie z. B. HgO, Ag2O oder Hg(CN)2 verwendet werden.
Die Reaktionskomponenten werden vorzugsweise in den stöchiometrisch erforderlichen Mengen eingesetzt. Als Lösungsmittel können alle inerte organische Lösungsmittel Verwendung finden wie aromatische gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe wie z. B. Benzol, Toluol, Dichlorbenzol, gegebenenfalls chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Methylenchlorid und Chloroform, oder Tetramethylensulfon aber auch niedere aliphatische Alkohole, wie z. B. M ihanol und Äthanol.
Die Reaktionspartner weiden vorzugsweise bei Zimmertemperatur (etwa 200C) zusammengegeben und gegebenenfalls zur Vollendung der Reaktion auf etwa
30 bis etwa 150° C1 vorzugsweise 80 bis 120° C, erwärmt Die Reihenfolge, in der die Reaktionskomponenten zusammengegeben werden, ist für den Erfolg der Reaktion ohne Belang. Die Isolierung der neuen Verbindungen erfolgt auf die übliche Weise.
Eine weitere Darstellungsmöglichkeit der Verbindungen (I) besteht darin, daß man
b) Nitrophenylamidine und/oder deren Salze der allgemeinen Formel (I V)
R3
R5
O2N
R&
15
in der
R, R3, R4,
R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung besitzen,
reduziert und die so erhaltenen Aminophenylamidine der allgemeinen Formel (V)
20
R3
j		 R
ι		 /
N
·. 		R5
/
I
-N=C- 		\ /
H2N J* V
gegebenenfalls mit
25
(V)
30
aa) alkylierenden Mitteln der allgemeinen Formel (VI)
B-R7
(VI)
35
worin
R7 für eine geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylgruppe oder eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe steht und
B für eine reaktive Estergruppe steht,
behandelt, oder
bb) reduktiv mit Oxoverbindungen der allgemeinen Formel (VI)
R8
C = O
(VI)
R9
worin
55
R8 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe
steht und
R9 für eine Alkylgruppe steht,
alkyliert und aus \'c.n nach diesen Verfahren erhaltenen Veiöindungen gegebenenfalls das Salz herstellt.
Geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen R' enthalten vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Die Cycloal- b5 kylgruppen R7 oder die Cycloalkylteile der Cycloalkylalkylgruppen R7 enthalten vorzugsweise 3 bis 7, insbesondere 5 oder 6 Kohlenstoffatome und die
Alkylgruppen R7 sowie die Alkylkomponenten der Cycloalkyl-alkylgruppen R7 enthalten vorzugsweise 1 bis 5, insbesondere 1 oder 2 Kohienstoffatome.
Als reaktive Estergruppen B stehen beispielsweise Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom. Arylsulfonyloxy wie z. B. Benzolsulfonyloxy, Tosylovy oder Alkylsulfonyloxy, z. B. Methansulfonyloxy oder Alkoxysulfonyloxy (vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome in der Alkylgruppe).
Die Alkylgruppen R8 enthalten vorzugsweise 1 bis 5, insbesondere 1 bis 4 und die Alkylgruppen R9 vorzugsweise 1 bis 5, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome.
Die Reduktion der Nitrophenylamidine (IV) und/oder deren Salzen erfolgt nach bekannten Methoden.
Die Reduktion kann vorteilhaft katalytisch z. B. mit Raney-Nickel als Katalysator gegebenenfalls in Anwesenheit von Lösungsmitteln, wie Alkoholen, z. B. Methanol, Äthanol, äthanolischer Salzsäure, Äthern, wie z. B. Tetrahydrofuran bei Temperaturen von etwa 0 bis 1000C, vorzugsweise von etwa 20 bis 80°C, gegebenenfalls unter Druck, z. B. bei 1 bis 100, vorzugsweise 60 bis 80 ata durchgeführt werden.
Die Reduktion kann auch mit Zink/Salzsäure und Zinn-II-chlorid in vorzugsweise wäßrigem Medium (Wasser) erfolgen.
Weiterhin kann die Reduktion mit Natriumsulfid beispielsweise in Alkoholen wie z. B. Methanol und Äthanol, in Äther, wie z. B. in Tetrahydrofuran bei Temperaturen von etwa 20 bis 100° C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden.
Als Reduktionsmittel können ferner komplexe Metallhydride wie z. B. Natriumboranat in Alkohol (bevorzugt ÄthanoiyWasser bei Temperaturen von vorzugsweise etwa 20 bis 80° C verwendet werden.
Bei der Verfahrensvarianten b,a) werden etwa 1 bis 2 Mol des alkylierenden Mittels je Mol der Verbindung V eingesetzt
Als Lösungsmittel werden Wasser, Alkohole, wie z. B. Methanol, Äthanol, Ketone wie z. B. Aceton, Äther wie z. B. Tetrahydrofuran, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol oder Toluol oder Gemische dieser Lösungsmittel verwendet Eine Steigerung der Ausbeuten kann durch die Zugabe von Hilfsbasen wie z. B. Natriumhydroxid, Natrium- und Kaliumcarbonat, Pyridin oder Triethylamin erzielt werden.
Die Reaktion wird bei etwa 0— 10O0C1 vorzugsweise bei etwa 10 bis 40° C durchgeführt
Bei der Verfahrensvarianten bbt>) werden die Reaktionskomponenten V und VI vorzugsweise in etwa molaren Mengen eingesetzt. Als Lösungsmittel können für diese Umsetzung, die bei etwa 0 bis 100° C, vorzugsweise bei etwa 20 bis 6O0C vorgenommen wird, beispielsweise Alkohole, wie z. B. Methanol, Äthanol, Äther, wie z. B. Tetrahydrofuran und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol oder Toluol verwendet werden. Die auf diese Weise erhaltenen Schiffschen Basen werden gegebenenfalls nach ihrer Isolierung nach den üblichen Methoden hydriert z. B. katalytisch mit beispielsweise Raney-Nickel als Katalysator. Die katalytische Reduktion wird vorzugsweise bei Aimmertemperatur (etwa 20° C), gegebenenfalls unter Druck (1 bis 80 atü, vorzugsweise 60 atü) durchgeführt, wobei als Lösungsmittel beispielsweise Alkohole, wie Methanol und Äthanol, aromatische Kohlenwasserstoffe wie z. B. Benzol und Toluol, Äther, wie z. B. Tetrahydrofuran eingesetzt werden können.
Die Reduktion der Schiffschen Basen kann auch mittels komplexer Metallhydriden (etwa stöchiometrisch erforderliche Mengen) wie z. B. Natriumborhydrid vorgenommen werden. Hierbei wird die Reaktion bei Temperaturen von etwa 20 bis 80°C durchgeführt. Als Lösungsmittel können hierbei vorzugsweise gegebenenfalls wäßrige Alkohole, wie z. B. Methanol und Äthanol dienen.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können auch dadurch dargestellt werden, daß man c) die Aminophenylamidine der allgemeinen Formel (V)
R3 R R5
Η,Ν
·, XJ — C M
Λ L 1 ι
(V)
mit aliphatischen oder aromatischen Aldehyden zu Schiffschen Basen umsetzt, diese mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
B- R7 (VI)
quartärniert und anschließend den Aldehydteil hydrolytisch abspaltet und gegebenenfalls das Salz herstellt.
Bei der Verfahrensvarianten c) werden die Verbindungen der Formel V mit beliebigen Aldehyden (wie z. B. Acetaldehyd oder Benzaldehyd) nach bekannten Methoden zu Schiffschen Basen umgesetzt. Die Reaktionspartner werden vorzugsweise in molaren Mengen eingesetzt. Die Reaktionstemperaturen liegen vorzugsweise zwischen etwa 0 und 800C, vorzugsweise zwischen etwa 20 und 4O0C. Als Lösungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Alkohole, beispielsweise Methanol und Äthanol, aromatische Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Benzol und Toluol oder Äther wie z. B. Tetrahydrofuran in Frage.
Die Schiffschen Basen werden gegebenenfalls nach ihrer Isolierung mit den alkylierenden Mitteln der Formel VI nach bekannten Methoden, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen etwa 20 bis 100° C, insbesondere zwischen etwa 60 bis 80 C. quartärniert. wobei als Lösungsmittel alle inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, Toluol und Tetrahydrofuran eingesetzt werden können. Die nachfolgende Hydrolyse erfolgt vorzugsweise ohne die Isolierung der quartärnierten Schiffschen Basen vorzugsweise bei Temperaturen zwischen etwa 20 bis 100° C, insbesondere zwischen etwa 40 bis 9O0C, bevorzugt in wäßrigen Alkoholen insbesondere Äthanol.
Eine weitere Darstellungsmöglichkeit der Verbindungen (1) besieht darin, daß man
H2N
d) Acylaminophenylamidine und/oder deren Salze der allgemeinen Formel VII
R3
R10 —N
(VII)
in der
R, R1, R3, R4,
R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung besitzen und R10 eine Axyl- oder Acyloxygruppe mit vorzugsweise 1 —5 Kohlen
stoffatomen bedeutet,
nach bekannten Methoden hydrolysiert.
Die Hydrolyse erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von starken Säuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure. Als Lösungsmittel werden Wasser oder Gemische von Wasser mit Alkoholen verwendet. Die Hydrolyse erfolgt vorzugsweise bei Siedetemperatur des Lösungsmittels.
Die Herstellung der neuen Verbindungen sei anhand der folgenden Beispiele erläutert.
Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden (0C) angegeben.
Alle Ausgangsverbindungen sind bekannt bzw. nach bekannten Verfahren erhältlich.
Beispiel 1
CH3 CH3
H2N^f ^>- N=C-N
CH3
620 g (3 Mol) N-(4-Nitrophenyl)-N'.N'-dimethylacetaniidin werden in 125OmI äthanolischer Salzsäure (3,3 Mol) mit Hilfe von Raney-Nickel als Katalysator bei 70-80° und 80 bis 100 atü Wasserstoffdruck hydriert. Man dampft im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf, macht mit Natronlauge alkalisch, extrahiert die ausgeschiedene Base mit Äther, dampft ein und destilliert den Rückstand im Vakuum, Kp0^ 158-165°, F. 93-95° (aus Essigester); Ausbeute 426,5 g, Monohydrochlorid,F.273-274°.
In entsprechender Weise erhält man folgende
H, N R"1 R11 Rv RV1 Rv" kp/Torr
4-NH, H 2-Ci CHj CH3 CH3 I72°/0,3
4-NH; H 3-Cl CH3 CH3 CHj 170°/<U
4-NH, 2-Cl 6-Cl CH3 CH3 CHj 190°/0.5
4-NH, H 2-CHj CH3 CH3 CHj 175c/0,6
4-NH, H 2-OCHj CHj CH3 CHj 180°/0,4
4-NH, H 2-CF3 CH, CHj CHj I73°/O,3
Fortsetzung
4-NH2
NRVRVI =
10
k p/Torr
4-NHj H 2-CN CH3 CH3 CH3 168/0.2
4-NHj 2-CN 6-CN CH3 CH3 CH3 184/0,3
4-NHj H 2-Br CH3 CH3 CH3 185/0,4
4-NHj H 2-C3H7 CH3 CH3 CH3 183/0,4
4-NHj H H CH3 CH3 C2H5 166/0,3
4-NHj H H CH3 CH3 C3H7 174'70.3
4-NH2 H H CH3 CH3 cyclo-Q Η« IW) /0,3
4-NHj H H CH3 CH3 cyclo-CH,, 196 /0,3
4-NH2 H H CH3 CH3 cyclo-C,H5 170/0,2
4-NH2 H H CH3 C2H5 CH3 171/0,3
4-NHj H H CH3 C3H7 CH3 178/0,3
4-NH2 H H C2H5 C2H5 CH3 180/0,3
3-NH2 H H CH3 CH3 CH3 142/0.3
3-NHj 4-CI H CH3 CH3 CH3 156/0.3
2-NH2 H H CH3 CH3 CH3 F. 138 140
2-NHj 4-Cl H CH3 CH3 CH3 148/0.2
2-NHj 3-Cl H CH3 CH3 CH3 143/0.2
2-NHj 4-CH3 H CH3 CH3 CH3 150/0,2
4-NHj H H H CH3 CH3 154/0,2
4-NH, H H H C2H5 CH3 160/0,2
4-NH2 H H H C3H7 CH3 168/0.2
4-NH, H H H H CH3
4-NH, H H CH3 C)CH3 CH3 163/0.2
4-NH2 H H CH3 C)C2H5 CH3 168/0.2
4-NH, 2-CI H CH3 C)CH, CH3 175/0.2
CH3
168/0.3
4-NH, H H NR VRV| -M O CH3
4-NH2 H H NR VRVI NH CH3
4-NH2 H H NR VRV, - N N - CH3 CH3
4-NH2 H H NR VRV, - C S CH3
4-NH, H H NR VRV| — N CH3
Beispiel 2
169 /0.3
172 /0.2
185 /0.2
i;,6 /0.2
184 /0.2
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode werden durch Reduktion von 2-(Nitrophenyiirnino)-azacycloalkanen folgende Verbindungen hergestellt:
R1
HjN
4-NH2 4-NH2
H 2-C1
R1V
H H
CH,
CH,
k p/Torr
170/0,1 F. 85 86 F. 91 92
11
12
Fortsetzung
3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 4 4 5 5 3 3 3
H,N
4-NH2 2-CHj 3
4-NH2 2-Br CH,
/
4-NH2 3-Cl
4-NH2 3-CHj
4-NH2 2-Cl
4-NH2 2-CN
4-NH2 H
4-NH2 2-Cl
3-NH2 H
3-NH2 4-Cl
2-NH2 H
2-NH2 4-Cl
2-NH2 H
4-NH2 H
4-NH2 2-Cl
4-NH2 2-CI
4-NH2 H
4-NH2 H
2-NH2 H
4-NH2 2-CF,
Beispiel
6-Cl
CH,
CHj
CH, CH3 CH,
CHj
C2H5
C2H5
CH.,
CH,
CH,
CHj
C2H5
CHj CHj CHj CHj
CHj
k p/Torr
190/0,1
20570,1 19370,2 19270,1 21070,2 18170,2 17470,2 18870,1 150/0.2 168/0,2 14470,2 16170,2 15670,2 17870,1 196/0,1 2O3"/O,I
19370,1 178''/0,2 F. 147-149" F. 182/0,2
nylJ-N'.N'-dimethylacetamidin im Vakuum, 156-160°. Zu 13 g (0,056 Mol) dieser Verbindung, CH., gelöst in 150 ml Benzol, gibt man 8,3 g (0,066 Mol)
40 Dimethylsulfat, erhitzt eine Stunde unter Rückfluß, CHjHN -<" "V-N = C- N dekantiert das Benzol ab, nimmt den Rückstand in 50 ml
^=/ \ 50%igem Äthanol auf und erhitzt eine Stunde unter
CH, Rückfluß. Nach dem Eindampfen im Vakuum und
Versetzen des Rückstandes mit Natronlauge extrahiert
Zu 53 g(0.3 Mol) N-(4-Aminophenyl)-N'.N'-dimelhyl- 4r> man die freie Base mit Äther und destilliert: acetamidin, gelöst in 500 ml Benzol, tropft man bei 20"
23 g kobutyraldehyd, erhitzt 7 Stunden am Wasserabscheider und destilliert das N-(4-Isobutylidenaminophe-
R1"
- 160°, Hydrochlorid, F. 226 - 228°.
In entsprechender Arbeitsweise werden folgende Verbindungen hergestellt:
Rv" Rv
/
>—N = C-N
R11R1N
Rv
k p/Torr
4-HjC—HN 4-HjC—HN 4-H5C2-HN 4-H5C2-HN 4-H7C1-HN 4-(CHj)2HC- HN
2-Cl H CHj CHj CH, 17070,5
2-Br H CH, CHj CHj 17870,5
2-Cl H CH, CHj CH., 17270,2
H H CHj CHj CHj 16370,5
H H CH, CHj CH, 17170,6
H H CH, CHj " CHj 169/0,6
Fortsetzung R1" H R> R" RMI k p/Torr
R11R1N H H CH3 CHj CH, 178 /0,4
4-HjC-HC=HC-CH2-HN H H CH3 OCH3 CH, 162^/0,4
4-HjC—HN 2-Cl H CH3 OCHj CHj 178/0,6
4-HjC—HN 6-Cl H CH3 CH3 CH3 164/0,3
2-H3C-HN CH3 CHj CH, 180/0,2
4-CH,O—CH,- CH, — HN
Beispiel 4
CH, CH3
H3C
N-(4-Diäthylaminophenyl)-N'.N'-dimethylacetamidin,
N-(4-Methyl-ähyl-aminophenyl)-N'.N'-dimethyl-acetamidin,
N-(4-DiaHylaminophenyl)-N'.N'-dimethyl-
acetamidin,
kpo2 158°
2-(4-Dimethylaminophenyl)-imino-N-mcthyl-
pyrrolidin.
kpo7 156°
2-(4-Dimethylarninophenyl)-imino-N-rnethyl-
t -azacyciohexan,
kpo.i 163°
2-(4-Dimethylaminophenyl)-imino-parrolidin,
2-(4-Dimethylaminophenyl)-N-methyl-1 -azacycloheptan,
Beispiel 5
H,C
H3C
CHj CHj
CH,
250 ml Tetrahydrofurari werden mit Raney-Nickel als Katalysator bei 20-50° und 60 atü Wasserstoff hydriert. Nach dem Abfiltrieren vom Katalysator und Destillieren erhält man 17,5 g N-(4-Isobutylaminphenyl)-N'.N'-dimethylacetamidin,kp(u 138-145°.
Zu 40,8 g (0,3 Mol) 4-Dimethylaminoanilin. gck>sl in ml Toluol, tropft man 26.1 g(0,3 Mol) N.N-Dimethylacetamid und 46,2 g (0,3 Mol) Phosphoroxichlorid. Man rührt 90 Minuten bei 20° und erhitzt 4 Stunden unter Rückfluß. Anschließend dekantiert man die Toluol-Lösung ab, nimmt den Rückstand in Wasser auf. macht ihn mit Natronlauge alkalisch, extrahiert die abgeschiedene Base mit Äther/Chloroform und destilliert im Vakuum. Man erhält 21,4 g N-(4-Dimethylaminophenyl)-N'.N'-dimethylacetamidin, kpoj 124—128°, Hydrochlorid F. 247-250°.
In entsprechender Weise werden folgende Verbindungen dargestellt:
N-(4-DimethyIaminophenyl)-N'.N'-dimethyl-Propionamidin,
Beispiel 6
CH.,-NH-
CH,
Nach der im Beispiel 3 beschriebenen Methode erhält man durch successive Umsetzung von 2-(4-Aminophenyl)-imino-N-methylpyrrolidin mit Benzaldehyd und Dimethylsulfat das 2-(4-Methylaminopheny!)-imino-N-methylpyrrolin, kpo^ 175°.
In entsprechender Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
R"
R1 —HN
-N = C
R1 — NH
RV|
kp'Tiirr
3 4-CH3-NH 2-Cl H CHj N
\		 191 0.2
3 4-C2H5-NH 2-Cl H CH, \
CH3 		19S 0.2
3 4-C2H5-NH H H CH3 183 1 0.3
3 4-CHj—NH H H C2H, 186 "0.2
3 4-CHj —NH 2-Cl H C2H5 198 0.1
4 4-CHj —NH H H CH, 183 0.3
4 4-CH3-NH 2-Cl H CH3 202 c/0,2
5 4-CH3-NH 2-Cl H CH3 212 70,1
5 4-CH3-NH H H CH, 196 70,2
B e i s ρ i el 7
CH3 CH,
H2N^ ^V-N = I
35 g des nach Beispiel 3 erhaltenen N-(4-Isobutyliden- 25 g N-(4-Carbäthoxyaminphenyl)-N'.N'-dimethyi-
2mino-phenyl)-N'.N'-dimethylacetamidins, gelöst in acetamidin werden mit 100 ml konzentrierter Salzsäure
2 Stunden unter Ruckfluß erhitzt Nach dem Eindampfen nimmt man in Wasser auf, macht mit Natronlauge alkalisch, extrahiert die wäßrige Phase mit einem Gemisch aus Äther und Chloroform. Man erhält nach Destillation 12 g N-(4-AminophenyI)-N'.N'-dimethylacetamidin. Kp0^ 158—165C. F 93—95°.
Es muß als überraschend und als nicht vorhersehbar angesehen werden, daß die neuen Aminophenylamidine eine hohe und breite arnhelmintische Aktivität zeigen.
Die neuen Verbindungen wirken wesentlich besser als andere bekannte Anthelmintika mit gleicher Wirkungsrichtung, wie beispielsweise Bepheniumhydroxynaphthoate. 1,4-Phenylen-diisothiocyanat, Perchloräthylen. Thiabendazole und Parbendazole.
Besonder sei darauf hingewiesen, daß bei einmaliger Gabe ausgezeichnete Ergebnisse erzielt werden.
Die Bereitstellung der neuen Verbindungen ermöglicht eine wesentliche Bereicherung des Arzneimittelschatzes.
Im einzelnen zeigen die erfindungsgemäß dargestellten Verbindungen beispielsweise eine überraschend gute und breite Wirkung gegen folgende Helmithen (Nematoden und Cestoden):
I.Nematoden
1. Ancylostoma canium, Uncinaria stenocephala und Bunostomum trigonocephalum (Hakenwürmer) aus der Familie der Ancylostomatidae:
2. Haemonchus contortus, Trichostrongylus colubriformis, Cooperia punctata, Ostertagia circumcincta, Nippcstrongylus muris und Nematospirodes dubius (Magen- und Dünndarmwürmer) aus der Familie der Trichostrongylidae:
3. Oesophagostomum columbianum und Chabertia ovina (Dickdarmwürmer) aus der Familie der Strongylidae;
Tabelle 1
Haken wurm-Test/Hund
Wirkstoffe
4. Strongyloides ratti (Zwergfadenwürmer) aus dei Familie der Rhabditidae;
5. Toxocara canis. Toxascaris leonina und Ascari! suum-Larven (Spulwürmer) aus der Familie dei Ascarididae;
6. Aspiculuris tetraptera (Madenwürmer) aus dei Familie der Oxyuridae;
7. Heterakis spumosa aus dere Familie der Heteraki· dae.
II. Cestoden
1. Hymenolepis nana und Hymenolepis microstomj (Bandwürmer) aus der Superfamilie der Taenioidea.
Die Wirkung wurde im Tierversuch nach oraler unc
parenteraler Applikation bei stark mit Parasiter befallenen Versuchstieren geprüft Die angewendeter Dosierungen wurden sehr gut von den Versuchstierer vertragen.
Die unerwartete Überlegenheit der erfindungsgemä· ßen Verbindungen sowie ihre hervorragende Wirkung geht aus den Testbeispielen A-D (Tabellen 1 bis 4] hervor.
Beispiel A
Hakenwurm-Test/Hund
Experimentell mit Ancylostoma canium infiziert« Hunde wurden nach Ablauf der Praepatenzzeit dei Parasiten behandelt.
jo Die Wirkstoffmenge wurde als reiner Wirkstoff odei gelöst in 10%iger Milchsäure in Gelatinekapseln ora appliziert.
Der Wirkungsgrad wird dadurch bestimmt, daß mar die nach der Behandlung abgetriebenen und im Verj5 suchstier verbliebenen Würmer nach Sektion zählt und den Prozentsatz der abgetriebenen Würmer errechnet Geprüfte Wirkstoffe, angewandte Dosierungen unc Wirkung sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.
Dosis
mg/kg
Wirkung
in %
bekannte Verbindungen zum Vergleich:
CH.,-CO —NH
50
CH3 CH3
CH.,
Cl-C=C-CI
I ί
Cl Cl
25
300
030 234/49
ί7
Fortsetzung
Wirkstoffe
=C=N-^f >—N=C=S
<f V-O-(CH2J2-N(CH3J2-CH2-V^S *)
cor
OH
J'
OCH3
100 18
Dosis Wirkung
mg/kg in %
50 51
60 46
65
100 200
100
·*) Lit: Rawes, D.A. (1961):
The activity of Bephenium Hydrocynaphthoatc against Hookworms in the Dog. Vet. Rec. 73 (161.390- .192.
·*) Lit: Ίheodorides, V.J. and M. Laderman (1968): Parbendazole in Treatment of Intestinal Ncmalodcs of Dogs and Monkeys. Vet. Med. 63(10), 985.
Fortsetzung Tabelle 1:
77 93
Erfindungsgemäßc Wirkstoffe
Dosis mg/kg) Wirkung in %
H2N-/ >— N=C-N
CH3 CH,
I /
CH3
CH, CH3
ι ■ /
-N=C-N HCI
\ CH3
ΙΊ,Ν ■■
-N =
IN
Cl CH3
-- - N -■ ν
N- ! CH,
5 99
2,5 99
I 69
IO 94
5 76
2,5 72
I 17
IO 92
5 27
71
19
Fortsetzung
EriindungsgemäOe Wirkstoffe
Dosis
mg,'kg I
Wirkung in %
CH3-NH
25
10
25
10
100 56
55
100
Beispiel B Der Wirkungsgrad wurde dadurch bestimmt, daß man
... _ .„ , , die nach der Behandlung abgetriebenen und die in den
Hakenwurm-Test/Schaf Versuchstieren verbliebenen Würmer nach Sektion Experimentell mit Bunostomum trigonocephalum jo zählt und den Prozentsatz der abgetriebenen Würmer
infizierte Schafe wurden nach Ablauf der Praepatenz- errechnet.
zeit der Parasiten behandelt Geprüfte Wirkstoffe, angewandte Dosierungen und
Die Wirkstoffmenge wurde als reiner Wirkstoff in Wirkung sind aus der nachfolgenden Tabelle ersichtlich. Gelatinekapseln oral applizicrt.
Tabelle 2 CH3 CH3
/		 Base
Base
Hydrochloric!		 Dosis
mg/kg		 Wirkung
in %
I /
-N=C-N
\		 \
CH3
Hakenwurm-Test/Schaf CH3 CH3 2,5
IO 		95
100
100
Wirkstoffe -N=C- Ν'
10 97
Η-,Ν—/ V
CH3
CH3
Beispiel C Dickdarm wurm-Test/Sehaf
Natürlich mit Chabertia ovina infizierte Schafe e Wirkstoffmenge wurde als reiner Wirkstoff in
wurden nach Ahlaul der Praepalen/ der Parasiten Ix- Gelatine-Kapseln peros appliziert.
handelt. Der Verdünnungsgrad wird dadurch bestimmt, daß
man die nach der Behandlung abgetriebenen und die in den Versuchstieren verbliebenen Würmer nach Sektion zählt und den Prozentsatz der abgetiiebenen Würmer errechnet
Tabelle 3 Dickdarmwurm-Test/Schaf
Geprüfte Wirkstoffe, angewandte Dosierungen und die Wirkung sind aus der nachfolgenden Tabelle ersichtlich.
Wirkstoff
H2N
CH3
N=C-N
CH3
CH3
Dosis
mg/kg
10
Wirkung
in %
Beispiel D Spulwurm-Test/Hund
Natürlich mit Toxocara canis bzw. Toxascaris leonina infizierte Hunde wurden oral behandelt. Die Wirkstoff menge wurde als reiner Wirkstoff oder 10%ig in Milch säure gelöst, in Gelatine-Kapseln oral appliziert.
Tabelle 4 S pu lwurm-Test/ Hund
Wirkstoff
CH3 CH3
Der Wirkungsgrad wird danach bestimmt, daß man die nach der Behandlung abgetriebenen und in den Ver suchstieren verbliebenen Würmer nach Sektion zählt und den Prozentsatz der abgetriebenen Würmer errechnet
Geprüfte Wirkstoffe, angewandte Dosierungen und Wirkung sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt
Parasit I)OSLS Wir
mg/kg in °/
Toxocara 2,5 KK)
Toxascaris 5,0 96
Toxocara
Toxoscaris
10,0 10,0
60 80
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 0.1 bis etwa 50 mg der neuen Ver bindungen je kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Ap|"':^.luiunsweges, aber auch auf Grund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben Ober den Tag zu verteilen. Für die
bo Applikation in der Human- und Veterinärmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten auch die weiteren obigen Ausführungen.

Claims (2)

  1. Patentansprüche: 1. Aminophenylamidirs der allgemeinen Formel
    b) Nitrophenylamidine der allgemeinen Formel
    R3 R R5
    Ax I
    N—f ^N=C-N
    10
    in welcher
    R für Alkyl (Ci-C5),
    R' für Wasserstoff, Alkyl (Ci -C5), Alkenyl (C2- C5)
    oder Methoxyäthyl steht,
    R2 für Wasserstoff oder Alkyl (C1-C4)
    R3 für Wasserstoff oder Chlor
    R4 für Wasserstoff
    R5 für Alkyl (Ci-C3) und
    R6 für Alkyl (Ci-C3) steht,
    oder in welcher
    R und R5 zusammen für die Trimethylen-, die Tetramethylen- oder die Pentamethylen-
    gruppe stehen
    und ihre Säureadditionssalze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Aminophenylamidine gemäß Anspruch 1. jo
    a) Ani'inderivate der allgemeinen Formel
    R3
    /4X
    NH2
    R4
    R2
    in der
    Ri. R-', R1
    und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen
    mit Carbonsäureamiden d^r allgemeinen Formel
    R R5
    I /
    W = CN
    R"
    in der
    für Sauerstoff oder Schwefel steht und
    W
    R1R5
    und R6 die oben angegebene Bedeutung besitzen,
    oder deren Salze oder deren reaktionsfähige Derivate, gegebenenfalls in Anwesenheit von Kondensationsmitteln, umsetzt und die Reaktionsprodukte in Form ihrer Salze oder in Form ihrer Basen isoliert oder
    O,N
    \„
    in der
    R, R3, R4,
    R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung besitzen
    und/oder deren Salze reduziert und die so erhaltenen Aminophenylamidine der allgemeinen Formel
    R3
    H, N
    R5
    R4
    gegebenenfalls mit
    aa) alkylierenden Mitteln der allgemeinen Formel
    B-R7 worin
    R7 für eine geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylgruppe oder eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe steht und
    B für eiiie reaktive Estergruppe steht,
    behandelt, oder
    bb) reduktiv mit Oxoverbindungen der allgemeinen Formel
    worin
    R8 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe
    steht und R9 für eine Alkylgruppe steht,
    alkyliert, oder
    c) die Aminophenylamidine der allgemeinen Formel
    R Rs
    NCN
    R"
    11,N
    mit aliphatischen oder aromatischen Aldehyden zu Schiffschen Basen umsetzt, diese mit
    Verbindungen der allgemeinen Formel B-R7
    quartärniert und anschließend den Aldehydteil hydrolytisch abspaltet oder
    d) Acylaminophenylamidine und/oder deren Salze der allgemeinen Formel
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