DE2245248C2

DE2245248C2 - 1-Phenyl-4-aminopyridaziniumsalze

Info

Publication number: DE2245248C2
Application number: DE2245248A
Authority: DE
Inventors: August Dr. 6700 Ludwigshafen Amann; Hubert Prof. Dr. 6703 Limburgerhof Giertz; Rudolf 6703 Limburgerhof Kropp; Franz Dr. Reicheneder
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1972-09-15
Filing date: 1972-09-15
Publication date: 1983-06-09
Also published as: JPS5826344B2; JPS5827269B2; BE804863A; CH593947A5; CH594634A5; FR2200270A1; FR2200270B3; CH583203A5; JPS57150672A; AT333291B; JPS4962491A; US3980633A; JPS57150671A; ATA796473A; JPS5827270B2; DE2245248A1; CH582679A5; GB1446043A; CA1060011A

Description

Es sind bereits eine große Zahl von Pyridaziniumverbindungen z. B. als Zwischenprodukte für die Herstellung von Farbstoffen und Schädlingsbekämpfungsmitteln und als biologisch wirksam beschrieben, wie beispielsweise aus der DE-OS 20 03 461, DE-OS 20 16 691, US-PS 35 10 488, Acta Chcmica Scandinavica, Bd.21 (1967), 1067-1080,und Bd.23(1969),2534-2536, hervorgehen. In der DE-OS 19 12 941 werden 6-AIkoxypyridaziniumsalze u. a. als Pharmazeutika beschrieben. Für die Verbindung des Beispiels 3, das 1 -Phenyl-4-amino-6-methoxy-pyridazinium-methosulfat, inzwischen als Amezinium metilsulfat mit blutdrucksteigernder Wirkung vorgeschlagen, wird eine antidepressive Wirkung beschrieben.

Es wurde nun gefunden, daß l-Phenyl-4-aminopyridaziniumsalze der allgemeinen Formel 1

γθ

(D

in der Y ein pharmakologisch verträgliches Anion bedeutet, wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen. Gegenüber dem Amezinium metilsulfat sind sie stärker wirksam, wie weiter unten der Versuchsbericht zeigt.

Die erfindungsgemäßen Pyridaziniumsalze der Formel 1 werden nach an sich bekanntem Verfahren hergestellt, in dem man

a) in einem als Ausgangsverbindung verwendeten 1 -Phenyl-4-amino-6-chlor*pyridaziniumsalz das Chloratom gegen ein Wasserstoffatom austauscht oder

b) die Verbindung i-PhefiyI-4-äfninö-pyridazinthion-(6) mit Wasserstoffperoxid in einer organischen Säure umsetzt.

Für das Herstellungsverfahren a) ist ein sehr geeignetes Dehalogenierungsmittel Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren, wie Raney-Nickel, Raney-Kobalt, Palladium, Platin, gegebenenfalls in Gegenwart von halogenwasserstoffbmdenden Mitteln, wie Natriumbiearbonat, Natriumhydroxid, Calciumhydroxid, Triethylamin, Pyridin. Die Dehalogenierung kann drucklos oder unter Druck bis zu 300 bar und bei

ο gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur bis zu 120⁰C durchgeführt werden. Die Dehalogenierung wird in einem inerten Lösungsmittel oder Suspendiermittel, wie Wasser, einem Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem Ester, wie Essigester oder

in Butylacetat, einem cyclischen aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Cyclohexan, durchgeführt. Die Reaktion kann diskontinuierlich und bei fest angeordnetem Katalysator auch kontinuierlich ausgeführt werden. Die Isolierung der

Ii Reaktionsprodukte erfolgt nach der Abtrennung des Katalysators durch Abfiltrieren oder Einengen des Reaktionsgemisches oder Ausfällen des Pyridaziniumsalzes als schwerlösliches Perchlorat durch Minzufügen von Perchlorsäure oder Natrium- oder Kaliumperchlorat

Gemäß dem Verfahren b) erfolgt die Umsetzung mit Wasserstoffperoxid-Lösung in einer organischen Säure, vorzugsweise in Eisessig als Lösungsmittel, bei Temperaturen von 40 bis 150⁰C, vorzugsweise 70 bis i20"C Nach Entfernung des Eisessigs kristallisiert dabei das Reaktionsprodukt als Sulfat aus. In der Regel verwendet man 30gewichtsprozentigen Wasserstoffperoxid, man kann aber auch weniger und höher konzentriertes Wasserstoffperoxid verwenden. Für die Oxidation des

JO Schwefels werden mindestens 3 Mo' Wasserstoffperoxid benötigt, ein Oberschuß bis zu 500% schadet nicht. Anstelle von Essigsäure als Lösungsmittel können auch andere Säuren, wie Trifluoressigsäure oder Propionsäure, verwendet werden. Die Reaktion kann drucklos oder unter Druck durchgeführt werden. Man kann das Reaktionsprodukt, nachdem das Lösungsmittel zum größten Teil abdestilliert wurde, in Wasser aufnehmen und durch Hinzufügen von Perchlorsäure oder Natriumoder Kaliumperchlorat als schwerlösliches Perchlorat ausfällen.

Das erhaltene Pyridaziniumsalz kann in Wasser gelöst mittels verdünnter Natronlauge als wasserunlösliches Neutralprodukt ausgefällt und dann durch Behandeln mit einer Säure in ein Pyridaziniumsalz mit

⁴^ einem anderen pharmakologisch verträglichen Anion überführt werden.

Die erfindungsgemäßen Pyridaziniumsalze bewirken eine langdauernde Steigerung des arteriellen Drucks und eignen sich deshalb zur Behandlung von hypotonen

Dysregulationen. Ferner besitzen -^e thymoleptische Eigenschaften und sind als Antidepressiva verwendbar. I3ie antidepressive Wirkung wird an der Reserpin-Pto-

sis der Maus nachgewiesen.

Zur Prüfung der blutdrucksteigernden Wirkung

werden Gruppen von 4 bis 8 Katzen beiderlei Geschlechts im Gewicht von 13 bis 3,7 kg verwendet. Die Tiere werden mit Hexobarbital-Na (200 mg/kg) s. c. narkotisiert. Die Messung des arteriellen Druckes in der A. femoralis erfolgt über Statham-Transducer.

Bei i.v. Applikation in die V. saphena zeigen die erfindungsgemäßen Substarran eine hohe blutdrucksteigernde Wirksamkeit. Im Vergleich zu den für die gleiche Indikation verwendeten Pharmaka Etilefrin und Norfenefrin ist besonders die längere Wirkungsdauer hervorzuheben. Gegenüber dem strukturähnlichen Amezinium metilsulfat ist bei gleicher Wirkungsdauer die blutdrucksteigernde Wirksamkeit etwa doppelt so stark, wie aus der Tabelle 1 hervorgeht.

Tabelle 1

Blutdrucksteigernde Wirkung an der narkotisierten Katze

Verbindung	Dosis	Blutdruck-	Dauer
		Steigerung
	mg/kg	A%	min
Beispiel 1	0,0464	31 ±4,0	> 120
EtileFrin	0,008	32 ±5,6	6,8 ±2,9
Norfenefrin	0,01	31 ±4,0	6,5 ±2,3
Amezjnium	0,0464	16 ±2,2	> 120
metilsulfat

Die akute Toxizität der Verbindung Beispiel 1 wurde an der Maus untersucht Gruppen von 5 bis 10 weiblichen NMRI-Mäusen im Gewicht von 20 bis 26 g erhalten die Substanzen i. v. Die LD₅₀ wird mit Hilfe der Probit-Analyse ermittelt.

Beispiel 1 erweist sich in diesem Text im Vergleich mit Amezinium metilsulfat, Etilefrin und Norfenefrin als die am wenigsten toxische Substanz (Tab. 2).

Tabelle 2

Akute Toxizität
Maus. Appl.: i. v.

Verbindung Beispiel 1

Amezinium metilsulfat
Etilefrin
Norfenefrin

LD₅₀ ¹)

45 ■Jl

7,4

1,4

') mg/kg.

In den angeführten
Gewichtsteile.

Beispiel 1

203 Teile l-PhenyM-amino-e-chlor-pyridaziniumperehlorat, 200 Teile Wasser, 10 Teile Natriurnbicarbonat und ca. 5 Teile Raney-Nickel werden 3 Stunden lang in einem Rührautoklaven bei 20 bis 25° C und einem

2-, Wasserstoffdruck von 200 bar gerührt. Die Reaktionslösung wird vom Katalysator abfiltriert und abgedampft. Der kristalline Rückstand wird mit wenig Wasser gewaschen. Man erhalt 15,6 Teile (=86,7% der Theorie) l-Phenyl^amino-pyridazinium-perchlorat,

J" C10H10O4N3CI, Fp. 184 bis 186°C (umkristallisiert aus Methanol).

Beispiel 2 Beispielen stehen Teile für

203 Teile l-Phenyl-4-amino-pyridazinthion-(6) werden in 150 Teilen Eisessig mit 40 Teilen einer 30gewichtsprozentigen wäßrigen Wasserstoffperoxidlösung 4 Stunden bei 110 bis 120⁰C gerührt Nach dem Abdestillieren des Eisessigs erhäU man 19,6 Teile ( = 88% der Theorie) l-Phenyl-4-amiriu pyridaziniumsulfat, C₂₀HmO₁₁N₆S, Fp. 187 bis 188° C. Das Perchlorat schmilzt bei 184 bis 185⁰C und ist identisch mit der Substanz aus Beispiel 1.

Claims

Patentanspruch:

l-PhenyI-4-aminopyridaziniumsaIzederallgemeinen Formel I

(1)

in der Y ein pharmakologisch verträgliches Anion bedeutet.