JPS5827269B2 - ピリダジニウム化合物の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なピリダジニウム化合物の製法に関する。

これらの化合物は薬理学的に重要である。ドイツ特許出
願公開第１９１２９４１号明細書には、６−アルコキシ
ピリダジニウム化合物が価値の高い薬理学的性質を有す
る化合物として記載されている。

さらに例えば有害生物駆除剤及び染料のための出発物質
としてのピリダジニウム化合物は、ドイツ特許出願公開
第２００３４６１号及び米国特許第３５１０４８８号各
明細書に上り公知である。

アクタ・ケミ力・スカンジナビカ２１巻 （１９６７年）、１０６７〜ｉｏｇｏ頁の報文には、ピ
リダジンを四級化してピリダジニウム化合物にすること
、そして同誌２３巻（１９６９年）、２５３４〜２５３
６頁には、６−クロルピリダシ０ウム化合物とアミンと
の反応が記載されている。

本発明者らは、一般式 （式中Ｒ５は後記の意味を有する）で表わされる化合物
の硫黄原子をアルキル化することにより、一般式 式 （式中Ｒ６は１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基
を意味し、Ｒ５はフェニル基、Ｙｅは無機又は有機の強
酸のアニオンを意味する）で表わされる新規なピリダジ
ニウム化合物が有利に得られることを見出した。

式１の化合物においてＲ６としては１〜６個の炭素原子
を有する低級アルキル基特にメチル基又はエチル基が特
に好ましい。

Ｙｅは無機酸、例えば過塩素酸、塩化水素酸、臭化水素
酸、沃化水素酸、燐酸、炭酸、硫酸、メチル硫酸、エチ
ル硫酸、トリフルオルメチルスルホン酸、硝酸又はテト
ラフルオロ硼酸、あるいは有機酸、例えば養醸、酢酸、
トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸
、無性ふどう酸、修酸、マロン酸、こはく酸、マレイン
酸、フマル酸、りんご酸、酒石酸、くえん酸、アスコル
ビン酸、安息香酸、フェニル酢酸、４−アミノ安息香酸
、４−ヒドロキシ安息香酸、アントラニル酸、桂皮酸、
マンデル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−
アセトキシサリチル酸、ｐドルオールスルホン酸、イン
ニコチン酸、ニコチン酸、メチオニン、トリプトファン
リジン及び７ ／Ｌ／ギニンのアニオンを意味スル。

この中で好ましいものはテトラフルオロ硼酸、ｐ−）ル
オールスルホン酸、臭化水素酸又は酢酸のアニオンであ
り、特に好ましいものは過塩素酸、硫酸、塩化水素酸、
メチル硫酸又はトリフルオルメチルスルホン酸のアニオ
ンである。

硫黄原子のアルキル化及びこれと結び付く四級化は、ア
ルキル化剤又は不活性溶剤例えば塩化メチレン、パーク
ロルエチレン、ペンゾール、キジロール、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、アセトンなどの中に懸濁又は溶解
させ、アルキル化剤例えば沃化メチル、塩化ベンジル、
ジメチル硫酸、トシルオクチルエステル又はオキソニウ
ム塩を加え、そして３０〜１７０℃、好ましくは８０〜
１３０℃の温度に加熱することにより行うことができる
。

通常はピリダジンチオン１モルにつきアルキル化剤１モ
ルが用いられるが、２０００％以下の過剰は害にならな
い。

炭化水素及び塩素化炭化水素を用いる場合には、反応生
成物は不溶物として沈殿する。

アルキル化剤例えばジメチル硫酸をそれ自体溶剤として
用いる場合には、冷却に際して反応生成物が晶出する。

これはたとえば濾過により採取することができる。

これはまた水を用いて反応混合物から押出し、そして水
溶液から採取することができ、このためにはたとえば水
溶液を蒸発濃縮し、そして／又は過塩素酸又はそのナト
リウム塩を加えることにより難溶性の過塩素塩を沈殿さ
せる。

同様にして他の塩を製造することもできる。例えば溶剤
としてジオキサンを用いるか、又は特定のアルキル化剤
例えば高級のトシルエステルを用いる場合には、反応生
成物は溶解したままである。

式■の出発化合物は、例えば特公昭４２ ６０６７号公報に記載の方法に従って、ピリダゾン−（
６）と五硫化燐との反応により製造することができる。

これはまたドイツ特許公開第１６７０３０９号公報に従
って、６−バロゲンピリダゾンイミンー（４）から例え
ば硫化水素との反応によっても得ることができる。

本発明により得られる化合物は、自体普通の方法により
その基礎となる塩基に変えることができる。

新規ピリダジニウム化合物は価値ある薬理学的性質を有
する。

これは実験動物に経口投与及び静脈注射した場合に長時
間持続する血圧上昇作用を示し、またレセルピン拮抗作
用、抗抑うつ作用及び抗パーキンソン病作用を有し、ラ
ッテにおいて尿排泄を増大する。

抗抑うつ作用は、ラッテ又はマウスにおいてテトラベナ
ジン及びセルパシルによって起こされる眼瞼麻痺の抑制
、を推動物におけるノルアドレナリン作用の増大、体温
の低下などにより実験的に示すことができる。

前記種類の化合物のうち若干の代表的なものは、実験に
おいてさらに鎮痛作用及び抗炎症作用を示し、そしてト
レモリン及びフィゾスチグミンによって起こる振戦けい
れんを抑制することができる。

新規ピリダジニウム化合物は、麻酔したラッテ及び猫に
静脈注射する場合に、０．１〜１■／ｋｙの投与量にお
いて強力かつ長期持続の血圧上昇を起こす。

を細切断されたラッテにおいては、この投与量により昇
圧ノルアドレナリン作用が著しく増強される。

これらの循環作用は、■−フェニルー４−アミノ−６−
メチル（及びエチル）−メルカプトピリダジニウム−メ
トスルフアート（又はヒドロスルフアート）において特
に顕著である。

この化合物は５０■／ｋ１９の経口投与ののち利尿を増
加させる。

新規ピリダジニウム化合物は、マウスにつき１０ ｍ９
７ｋｇ以下の経口投与において抗レセルピン作用又は抗
テトラベナジン作用を証明することができる。

なぜならば眼瞼下垂ならびに運動機能障害が排除される
からである。

若干のピリダジニウム化合物においては鎮痛及び抗炎症
の効果も認められる。

以下に１−フェニル−４−アミノ−６−メチルメルカプ
トピリダジニウム−メトスルフアートについて、猫にお
ける循環作用（第１表）、マウスにおけるレセルピン眼
瞼下垂に対する作用（第２表）及びマウスにおける神経
薬理学的作用（第３表）をまとめて説明する。

猫の循環についての実験（第１表）： 方法： 体重１．３〜３．７ ｋｇの雌雄の猫をヘキンバルビタ
ールーナトリウム（エビパン−ナトリウム）２００■／
ｋｇ（皮下注射）により麻酔し、必要に応じ麻酔剤を追
加する。

動物は自然呼吸する。血圧測定は大腿動脈中でシュター
タムＰ２３Ｄｂ血圧記録計により出血的に行われる。

そのほか脈拍数はＥｋｇのＲ−Ｒ−距離からの頂点−頂
点−積分としてレートメーター（ＥＫａ −Ｐｕｌｓ
、Ｆａ、Ｈ４Ｆ、ツーブシュテラテン）により測定され
る。

末梢流は鼠げい部近くの大腿動脈で無血的電磁気的に（
シュタータム、多流、ｍ４０００）測定される。

物質の注射は投与量を増加して（動物当たり３種の用量
）、伏在静脈に行われる。

溶剤は生理的食塩水、濃度は１０−３である。

第３表の説明 材料： 試験は体重１７〜２５グの白色ＮＭＲＩ系雌マウを用い
て行われた。

試験物質を経口投与し、投与容量は１０ｍ１／ｋｇＫＧ
とした。

試験物質は水に溶解した。

方法： （ａ） 回転棒による協調試験 投薬後（ｐ、ａ、） ３０分、６０分、１２０分及び２
４０分に、回転棒（１０回／分）上で２分間つかまって
いられなかった動物を記録した（落下動物）。

（ｂ） 最高電気ショック 動物を投薬後３０分及び１２０分に口内電極によりショ
ックを与えた。

ショック時間０．２秒、周期５０■／秒、ショックの強
さ２０ｍＡ１静脈洞刺激。

緊張弾縮性けいれんで反応しない動物の数ならびにショ
ック致死率を調べた。

（ｅ） ベンテトラゾールけいれん 試験物質を投薬した３０分後に、動物にベンテトラゾー
ル８２．５■／ｋｇ（皮下注射）を与えた。

６０分間にけいれんの反応をしない動物（けいれん保護
）の数ならびにこの期間中のショック致死率を調べた。

（ｄ） バルビッール酸塩睡眠時間 試験物質を投薬した３０分後に、動物にヘキンバルビタ
ール８２．５■／ｋｙを静脈注射した。

起床反射の再現までの時間を睡眠時間として、ならびに
睡眠時間が延長されて対照に対し２倍の睡眠時間を有す
る動物の数を調べた。

（ｅ） 毒性 １個のおり中１０匹の群で飼育した動物及び単独飼育し
た動物の、薬品投与２４時間後の死亡数を調べた。

評価： 第３表では試験物質の量と動物群の数又は（可能ならば
）その平均数及び平均誤差（Ｋ±ｓｉを小した。

そのほか新規化合物は、染料、光増感剤、生長調整剤、
有害生物駆除剤及び医薬品を製造するための重要な中間
体である。

一般式■のピリダジニウム化合物の例としては、下記の
ものがあげられる。

１−フェニル−４−アミノ−６−メチルメルカプト−ピ
リダジニウム−メトスルフアート、１〜フェニル−４−
アミノ−６−ニチルメルカフトーヒリタシニウムーヒド
ロスル７７−）。

下記実施例中の部は重量部を意味する。

実施例 １ ■−フェニルー４−アミノーピリダジンチオン−（６）
２０．３部をドルオール２００部中で、ジメチル硫酸
２０部とともに３０分間８０〜９０℃で攪拌する。

融点１３０〜１３２℃（アセトニトリルカラ再結晶）の
１−フェニル−４−アミノ−６−メチルメルカプトピリ
ダジニウム−メトスルフアート、Ｃ１□Ｈ１５０４Ｎ３
Ｓ ２が２７６６部（理論値の８３．９％）得られる
。

実施例 ２ ■−フェニルー４−アミノピリダジンチオン−（６）１
０部をドルオール２００部中で、ジエチル硫酸８部とと
もに４時間８０℃で攪拌する。

粗生成物１５部が得られ、これをアセトンから再結晶し
たのち、融点１９５〜１９６℃の１−フェニル−４−ア
ミノ−６−ニチルメルカプトピリダジニウムーヒドロゲ
ンスルフアート、Ｃｌ２Ｈ１５０４Ｎ３Ｓ２が７．５部
（理論値の４６．３％）得られる。

水素硫酸塩の生成は、すでに部分的に加水分解したジエ
チル硫酸を使用したことによる。

過塩素酸塩は１８７〜１８８℃で溶融する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中Ｒ５は後記の意味を有する）で表わされる化合物
   の硫黄原子をアルキル化することを特徴とする、一般式 （式中Ｒ６は１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基
   を意味し、Ｒ５はフェニル基、Ｙ○は無機又は有機の強
   酸のアニオンを意味する）で表わされる新規なピリダジ
   ニウム化合物の製法。