AT311311B - Verfahren zur Herstellung von neuen N-Aminoacetyl-2,3-diphenylcyclopropylaminen und deren Säureadditionssalzen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen N-Aminoacetyl-2,3-diphenylcyclopropylaminen und deren Säureadditionssalzen

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AT311311B
AT311311B AT758571A AT758571A AT311311B AT 311311 B AT311311 B AT 311311B AT 758571 A AT758571 A AT 758571A AT 758571 A AT758571 A AT 758571A AT 311311 B AT311311 B AT 311311B
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AT
Austria
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sep
trans
cis
acid addition
diphenylcyclopropylamine
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AT758571A
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English (en)
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Teotino Uberto
Della Bella Davide
Chiarino Dario
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Zambon Spa
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-Aminoacetyl-2,   3-diphenylcyclopropyl-   aminen der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin   R. und R.   unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten, oder   R.   und   R,   zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten heterocyclischen Ring darstellen, sowie deren pharmazeutisch verwendbaren Additionssalzen mit organischen und anorganischen Säuren, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein N-Halogenacetyl-2, 3-diphenylcyclopropanamin der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 worin Y ein Halogen bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel 
 EMI1.3 
 worin Rl und   l   obige Bedeutung haben,

   oder einem Säureadditionssalz davon in Gegenwart einer Base umsetzt und das erhaltene Amin gegebenenfalls mit einer pharmazeutisch verwendbaren organischen oder anorganischen Säure in ein Salz überführt. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen können ausser in Form von optischen d-,   l-und   d, l-Isomeren auch in Form von geometrischen cis-cis-, cis-trans-und trans-trans-Isomeren vorliegen. 



   Wenn es bei der nachfolgenden Beschreibung der Erfindung nicht ausdrücklich hervorgehoben ist, so beziehen sich die Angaben sowohl auf die einzelnen geometrischen oder optischen Isomeren als auch auf Mischungen davon. Es wird ausdrücklich betont, dass das erfindungsgemässe Verfahren sich auf alle der oben speziell aufgeführten Isomeren bezieht. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden : 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 worin Y,   R und R,   die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. 



   Die Stufe   (1)   wird durchgeführt, indem die Verbindung (A) oder ein Säureadditionssalz davon in Gegenwart einer säurebindenden Substanz und eines inerten Lösungsmittels oder einer Mischung von Lösungsmitteln bei einer Temperatur vorzugsweise zwischen 0 und   500C   mit der Verbindung (B) umgesetzt wird. Die vorzugsweise verwendete Arbeitsweise ist die gemäss Schotten-Baumann. 



   Die Stufe (2) wird durchgeführt, indem das Zwischenprodukt der Formel (II) in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder einer Mischung von Lösungsmitteln und einer säurebindenden Substanz bei einer Temperatur zwischen 50 und 2000C mit einem Amin der allgemeinen Formel (III) umgesetzt wird. Vorzugsweise wird ein Überschuss des Amins selbst sowohl als säurebindende Substanz als auch als Lösungsmittel verwendet. 



   Wenn das Amin einen niedrigen Siedepunkt hat, so wird die Umsetzung in einem verschlossenen Rohr durchgeführt, während bei Verwendung eines Amins mit einem hohen Siedepunkt vorzugsweise bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung gearbeitet wird. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen sind auf Grund der ausgeprägten antikonvulsiven Aktivität und der Aktivität gegen Herzarrhythmien sehr brauchbar auf dem therapeutischen Gebiet. Die antikonvulsive Aktivität ist durch die Tests von Krisen (Anfällen), die mittels Elektroschock oder mittels Kardiasol hervorgerufen worden sind, gemessen worden. 



   Für die Versuche wurden folgende Materialien und Arbeitsweisen verwendet. 



   Zur Durchführung der pharmakologischen Tests mit den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wurden, wenn nicht ausdrücklich anders gesagt, männliche Swiss-Albinomäuse mit einem Gewicht von 19 bis 23 g verwendet, wobei jedes Tier nur einmal verwendet wurde. 
 EMI2.2 
 abreicht, wobei Todesfälle in Betracht gezogen wurden, welche in den 72 h im Anschluss an die Behandlung auftraten. 



   Als Vergleichsverbindungen wurden verwendet : Ethosuximid, injiziert unter die Haut 30 min vorher, Phenuron, verabreicht per os 60 min vorher, Phenobarbitalnatriumsalz, verabreicht unter die Haut 30 min vorher, Phenitoinnatriumsalz, verabreicht unter die Haut 30 min vorher, Trimethadion, verabreicht unter die Haut 30 min vorher, Primidon, verabreicht per os 6 h vorher, und Mephenesin, verabreicht unter die Haut 30 min vorher. 



   Elektroschockmethode (M. E. S.) :
Zur Hervorrufung des Elektroschocks wurde die Methode von Cashin   C. H.   und Jackson (beschrieben in J. Pharm. Pharmacol.   [1962]   S. 14 (Supl. 445)), modifiziert wie nachfolgend beschrieben, verwendet : Die Elektroden werden in das Aussenrohr eingesetzt, welches vor dem Schock mit physiologischer Lösung gefüllt wird. Die angelegte Spannung beträgt 92 V mit einem 50 Hz-Strom, stabilisiert mit einem Salonix H. T. 



  4420-Stabilisator. Die Schockdauer beträgt 0, 2 sec. Die Tiere werden als geschützt betrachtet, wenn die Extensorphase der Hinterpfoten während der tonischen Krise nicht in Erscheinung tritt. 



   Die unter derartigen Bedingungen mit den Vergleichsverbindungen erhaltenen Ergebnisse stehen in guter 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 Übereinstimmung mit in der Literatur für die gleichen Verbindungen genannten Ergebnissen (E. A. Swinyard,   W. C.   Brown, L. S. Goodman-J. Pharmacol., 106 [1952] S. 319). 



   Schock durch Kardiasol (M. M. S.) :
38 mg/kg Kardiasol in Form einer   0, 38 ) igen   wässerigen Lösung werden schnell in die Dorsalvene des Mauseschwanzes injiziert. (L. S. Goodman, M.   Singh Grewal,   W. C. Brown, E. A.   Swinyard - J.   Pharmacol., 108,   [1953]   S. 168). Die Tiere werden als geschützt betrachtet, wenn die Extensorphase der Hinterpfoten während der tonischen Krise ausgeschaltet ist. 
 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> Vergleichsverbindungen <SEP> M. <SEP> E. <SEP> S. <SEP> M. <SEP> M. <SEP> S.
<tb> 



  EDso <SEP> ED <SEP> 50 <SEP> LDso <SEP> 
<tb> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> mg/kg
<tb> Phenuron <SEP> 115 <SEP> 50
<tb> (l. <SEP> 1-Dimethyl-3- <SEP> ( <SEP> 92 <SEP> -132 <SEP> ) <SEP> ( <SEP> 33 <SEP> - <SEP> 75 <SEP> )
<tb> phenylharnstoff)
<tb> Phenobarbital- <SEP> 35 <SEP> 4,5 <SEP> 182
<tb> natriumsalz <SEP> (27, <SEP> 5-46) <SEP> (2, <SEP> 9- <SEP> 6, <SEP> 9) <SEP> 
<tb> Phenitoinnatrium-15 <SEP> 7, <SEP> 1 <SEP> 120
<tb> salz <SEP> (12, <SEP> 9-17, <SEP> 7) <SEP> (5, <SEP> 6- <SEP> 8,8)
<tb> Trimethadion <SEP> 175
<tb> (148, <SEP> 3-206, <SEP> 5)
<tb> Primidon <SEP> 5, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> ( <SEP> 3, <SEP> 4- <SEP> 7, <SEP> 8) <SEP> 
<tb> Ethosucimid <SEP> 50
<tb> ( <SEP> 36, <SEP> 4- <SEP> 68, <SEP> 5) <SEP> 
<tb> Mephenesin <SEP> 245 <SEP> 180
<tb> (196 <SEP> -307 <SEP> ) <SEP> 165,1-196,2)

  
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 
 EMI4.2 
 
 EMI4.3 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
80 mg/kg Calciumchlorid werden einer unter Urethan-Anästhesie befindlichen Ratte auf intravenösem Weg injiziert, wodurch eine reversible Arrhythmie verursacht wird, die 10 sec nach Verabreichung des Kalzium- 
 EMI5.1 
 



  Es wurde die inhibierende Wirkung von   N-Pyrrolidinoacetyl-2, 3-cis, trans-diphenylcyclopropylaminhydrochlorid   gegenüber den Herzarrhythmien, die innerhalb von 5 min nach der Calciumchloridverabreichung auftritt, im Vergleich mit Chinidin, Procain und Propanolol bestimmt. Die Droge wird als aktiv betrachtet, wenn sie Herzarrhythmien vollständig inhibiert. 



   Das   N-Pyrrolidinoacetyl-2, 3-cis,   trans-diphenylcyclopropylaminhydrochlorid ist in einer Dosis von 2 mg/kg (Verabreichung 90 sec vor der   Calciumchloridverabreichung)   aktiv, wobei die Aktivität etwa 20 min andauert. Bei identischen Bedingungen zeigen die Vergleichsverbindungen folgende aktive   Dosen : Chinidin 2.   5 mg/kg, Procain 5 mg/kg,   Propanolol l   mg/kg. 



   Die Versuche mit Hunden wurden folgendermassen durchgeführt :
Der Hund wird mit Chloralose anästhetisiert, wonach durch intravenöse Injektion 30 y/kg Adrenalin verabreicht werden. Die Ergebnisse werden bestimmt gemäss Somani und Lum B. K. B. (J. Pharmacol., Expt. 



  Therap. 147   [1965]   S. 194-202). 



   Der Hund wird durch intravenöse Injektion von 1 mg/kg N-Pyrrolidinoacetyl-2,   3-cis,   trans-diphenylcyclopropylaminhydrochlorid 2 min vor der Adrenalinverabreichung vollständig geschützt. Die Wirkung dauert 60 min an. 
 EMI5.2 
 per os oder parenteral verabreicht werden. 



    Bei s pie I 1 : N-Chloracetyl-2. 3-cis, trans-dipher ; r lcyclopropylamin :   
40,   50g (165mMol) 2, 3-cis, trans-Diphenylcyclopropylamin,   hergestellt gemäss der von Kaiser, Burger und Coll. (J. Med. Pharm. Chem. 5 (VI), [1962] S. 1243-1265) beschriebenen Methode, werden in 375 ml Wasser gelöst. Es werden 950 ml Benzol zugegeben und die Lösung wird auf eine Temperatur gleich oder niedriger als   100C   abgekühlt. 



   Eine Lösung von 22, 5 g (200 mMol) Chloracetylchlorid in 150 ml Benzol und eine Lösung von 17,00 g (415 mMol) NaOH in 300   m1   Wasser werden gleichzeitig tropfenweise zugegeben, wobei die zuerst hergestellte Mischung gut gerührt wird. 



   Die Zugabe ist innerhalb von 1 1/2 h beendet, während die Temperatur bei oder niedriger als   10 C   gehalten wird. Nach dieser Zeitspanne wird das Kühlbad entfernt und die Mischung wird eine weitere Stunde lang gerührt. Dann wird die Benzolschicht abgetrennt, mit Wasser, dann nacheinander mit   lomiger   Chlorwasserstoffsäure, mit einer   lozingen   wässerigen Natriumbicarbonatlösung und schliesslich mit Wasser gewaschen. Der Benzolextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wird mit 
 EMI5.3 
 



   In ähnlicher Weise wird das Isomere N-Chloracetyl-2,3-trans,   trans-diphenylcyc1opropylamin   hergestellt, das nach Kristallisation aus Isopropyläther einen Fp. von 138 bis 1400C aufweist. 



    N -Methylaminoacetyl-2. 3-cis. trans-di phenylcyc1opropylaminhydrochlorid :   
Eine Mischung von 10 g (35 mMol) N-Chloracetyl-2,   3-cis,     trans-diphenylcyc1opropylamin   und 50 ml einer   40% gen   Lösung von Methylamin in Äthanol (etwa 650 mMol) wird in einem Rohr eingeschlossen und 12 h lang auf   800C   erhitzt. Dann wird die Reaktionsmischung abgekühlt und getrocknet. Der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen und lange mit Äthyläther geschüttelt. Die ätherische Phase wird abgetrennt, wieder mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. 



   Die Ätherlösung wird filtriert und das Filtrat wird bis zu einer sauren Reaktion gegenüber Kongorot mit einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoffsäure versetzt. Der so erhaltene Niederschlag wird im Vakuum durch eine poröse Scheibe abfiltriert, mit 180 ml siedendem Äthylalkohol aufgenommen und wieder abfiltriert. 
 EMI5.4 
 



   In ähnlicher Weise wird auch das N-Äthylaminoacetyl-2,   3-cis,     trans-diphenylcyc1opropylaminhydrochlorid   mit einem Fp. von 230 bis 2320C (kristallisiert aus Äthanol) hergestellt. 



     Beispiel 2 :   N-Dimethylaminoacetyl-2,   3-cis.     trans-dipheny1cyc1opropylamin :  
Eine Mischung von   15 g (52 mMol) N-Chloracetyl-2. 3-cis. trans-diphenylcyc1opropylamin und 100 ml   einer   30% gen   Lösung von Dimethylamin   (650   mMol) in Äthanolamin wird in einem Rohr eingeschlossen und 6 h lang auf 120 C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird dann abgekühlt und bis zur vollständigen Entfernung des unumgesetzten Äthanols und Dimethylamins eingedampft. Der Rückstand wird gleichzeitig mit Wasser und Äthyläther geschüttelt. Die ätherische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft, wobei eine Ausbeute von 13, 5 g erhalten wird. 



  Das Produktwird zuerst aus Hexan und dann aus Isopropyläther kristallisiert und zeigt einen Fp. von 82 bis 84 C. 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 



   In ähnlicher Weise werden auch N-Diäthylaminoacetyl-2, 3-cis,   trans-diphenylcyclopropylamin   (Fp. 56 bis   580C   aus Hexan) und   N-Diisopropylaminoacetyl-2,     3-cis,   trans-diphenylcyclopropylamin (Fp. 101 bis 103 C aus Isopropyläther) hergestellt. 



    Beispiel 3 : N-Di-n-butylaminoacetyl-2, 3-cis, trans-diphenylcyclopropylamin :   
Eine Mischung von   15 g (52 mMol) N-Chloracetyl-2, 3-cis, trans-diphenylcyclopropylamin   und 50 ml (296   mMol)   Di-n-butylamin wird 24 h lang am Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und mit Chloroform aufgenommen. Dann wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gegenüber Kongorot angesäuert, während die Mischung gerührt und gekühlt wird. 



   Die Chloroformschicht wird abgetrennt, nit einer gesättigten wässerigen Kaliumcarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Das Chloroform wird durch Eindampfen im Vakuum nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat entfernt. 



   Der so erhaltene ölige Rückstand wird destilliert und die bei 180 bis   182 C/0,   5 mm Hg übergehende Fraktion wird gesammelt. Diese Fraktion kristallisiert beim Stehen, wobei sich 12 g Produkt mit einem Fp. von 37 bis   390C   ergeben. 



   In ähnlicher Weise wird   Di-n-propylaminoacetyl-     3-eis,   trans-diphenylcyclopropylaminhydrochlorid Fp. 82 bis 84 C aus Äthylacetat) hergestellt. 



   Beispiel4 :N-Pyrrolidinoacetyl-2,3-cis,trans-diphenylcyclopropylamin:
Eine Mischung von 120 g (420 mMol)   N-Chloracetyl-2,     3-cis,   trans-diphenylcyclopropylamin und 200 g (2810 mMol) Pyrrolidin wird 15 h lang am Rückfluss gehalten. Das unumgesetzte Pyrrolidin wird durch Destillation entfernt und der Rückstand wird mit 500 ml Wasser aufgenommen. Dann wird mit Chlorwasserstoffsäure gegen Kongorot angesäuert und mit Aktivkohle behandelt. Nach Filtrieren wird das Filtrat unter Kühlen mit einer   zuigen   NaOH-Lösung alkalisch gemacht. 



   Die erhaltene Lösung wird mit Äthyläther geschüttelt, die ätherische Phase wird abgetrennt und gründlich mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wird der Äther durch Eindampfen beseitigt. 



   Es werden 145 g halbfester Rückstand erhalten, der aus 700 ml Isopropyläther kristallisiert wird. Die Ausbeute an N-Pyrrolidinoacetyl-2,   3-cis,   trans-diphenylcyclopropylamin beträgt 115 g, Fp. 93 bis   94 C.   



   Zur Herstellung des entsprechenden Hydrochlorids wird das Amin in 500 ml warmem absolutem Äthylalkohol gelöst und es wird konzentrierte   Chlorwasserstoffsäurelösung   in Äthylalkohol bis zur sauren Reaktion gegenüber Kongorot zugegeben. Dann wird abgekühlt und im Vakuum filtriert. Die Ausbeute beträgt 116 g. 



   Das Produkt wird durch Kristallisation aus absolutem Äthylalkohol gereinigt. Die Ausbeute beträgt 100 g, Fp. 183 bis   1850C.   



   Mit der gleichen Arbeitsweise werden folgende Produkte hergestellt :
N-Piperidinoacetyl-2,   3-cis,   trans-diphenylcyclopropylaminhydrochlorid, Fp. 100 bis 1020C (aus Isopropyl- 
 EMI6.1 
 Acetonitril). 



   Alle oben angegebenen Schmelzpunkte sind nicht korrigiert.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH EMI6.2 EMI6.3 EMI6.4 <Desc/Clms Page number 7> man ein N-Halogenacetyl-2, 3-diphenylcyclopropanamin der allgemeinen Formel EMI7.1 worin Y ein Halogen bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel EMI7.2 worin R, und R, obige Bedeutung haben, oder einem Säureadditionssalz davon in Gegenwart einer Base umsetzt und das erhaltene Amin gegebenenfalls mit einer pharmazeutisch verwendbaren organischen oder anorganischen Säure in ein Salz überführt.
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