AT284118B - Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen und ihren Säureadditionssalzen - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen und ihren Säure- additionssalzen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen, insbesondere von neuen heterocyclischen Aminen mit entzündungsverhindernden, schmerzstillenden und antipyretischen Eigenschaften. 



   Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in welcher Het einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen aromatischen Ring mit einem oder zwei aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen gewählten Heteroatomen darstellt, X ein Wasserstoffatom oder einen   C1 2-Alkylrest   darstellt und Y einen mit einem oder zwei aus Fluor-, Chlor- oder Bromatomen gewählten Halogenatomen substituierten Phenylrest darstellt,   R und R ,   die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen   C-z'Alkylrest   darstellen, wobei jeder Substituent X,

   Y und -CR1R2-CH2-NH2 an ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Ringes gebunden ist und die Substituenten Y und-CR1R2-CH2-NH2 an nicht benachbarte Kohlenstoffatome des heterocyclischen Ringes gebunden sind, und von ihren nicht giftigen, pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 in welcher Het, X, Y, RI und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Hyfrazin oder Hydrazinhydrat umsetzt, worauf man die so erhaltene Verbindung (I) gewünschtenfalls in ein nicht giftiges, pharmazeutisch zulässiges Salz   überführt.   



   Der heterocyclische RingHet kann zweckmässig z. B. ein 5-gliedriger heteroaromatischer Ring mit einem oder zwei aus Stickstoff-,   Sauerstoff- und Schwefelatomen   gewählten Heteroatomen, z. B. ein Thiazol-,   Isothiazol-,   Oxazol-, Isoxazol-, Pyrrol-, Furan- oder Thiophenring, oder ein 6-gliedriger heteroaromatischer Ring mit einem oder zwei Stickstoffatomen als Heteroatomen, z. B. ein Pyridin- oder Pyrimidinring, sein. 



   Stellt X, RI oder RI einen Alkylrest mit höchstens 2 Kohlenstoffatomen dar, so kann dieser z. B. der Methylrest sein. 



   Als Beispiele für geeignete Säureadditionssalze kann man Salze, die von anorganischen oder organischen Säuren stammen, die nicht giftige, pharmazeutisch zulässige Anionen abgeben, z. B. Hydrochloride, erwähnen. 



   Die bevorzugten,   erfindungsgemäss   erhältlichen Verbindungen sind   4-ss-AmínoÅathyl-2-p-chlorphenyl-   thiazol und 5-ss-aminoäthyl-2-p-chorphenyl-6-methylpyridin und die nicht giftigen, pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze davon. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



   Die Umsetzung mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat kann gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Methanol, durchgeführt werden. Sie kann bei einer zwischen etwa   0  C   und etwa 120   C liegenden Temperatur erfolgen. 



   Die beim erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe sowie die nicht giftigen, pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze können in an sich bekannter Weise dargestellt werden. 



   Die unter Zuhilfenahme der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen erhältlichen pharmazeutischen Massen können z. B. die Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, Darmzäpfchen, nicht sterilen wässerigen, oder nicht wässerigen Lösungen oder Suspensionen, sterilen injizierbaren wässerigen oder nicht wässerigen Lösungen oder Suspensionen, Cremen, Lotionen oder Salben haben. Diese Massen können in an sich bekannter Weise unter Anwendung von bekannten Arzneimittelträgern hergestellt werden. Die Massen können gegebenenfalls ausser mindestens einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung mindestens ein bekanntes Mittel mit   entzündungsverhindernden   oder schmerzstillenden Eigenschaften, wie z. B.

   Acetylsalicylsäure, Paracetamol, Codein, Chloroquin, Phenylbutazon, Oxyphenbutazon, Indomethacin,   Mefenaminsäure, Flufenaminsäure, Ibufenac oder ein entzündungsverhinderndes   Steroid, z. B. Prednisolon, enthalten, Die oral zu verabreichenden Massen können ausserdem gegebenenfalls mindestens ein anticholinergisches Mittel, z. B. Homatropinmethylbromid, und bzw. oder ein säurewidriges Mittel, z. B. Aluminiumhydroxyd, oder ein uricosurisches Mittel, z. B. Probenecid, enthalten. Die zur örtlichen Verabreichung bestimmten Massen können gegebenenfalls noch einen Vasodilator, z. B. Tolazolin, oder einen Vasokonstriktor, z. B. Adrenalin, enthalten. Ausserdem können sie ein örtliches Betäubungsmittel, z. B. Amtehocain, oder ein   reizmilderndes   Mittel, z. B.

   Capsicum, und bzw. oder mindestens ein Mittel von den folgenden Substarzarten enthalten : bakterienverhindernde Mittel einschliesslich Sulfonamide und Antibiotika mit einer bakterienverhindernden Wirkung, z. B. Neomycin,   pilzbefallverhindernde   Mittel, z. B. Hydroxychinolin, Antihistaminkörper, z.   B.   Promethazin, und Hautreizmittel, z. B. Methylnicotinat. 



  Die zur oralen Verabreichung bestimmten Formen der erwähnten Massen können pro Dosis etwa 25 bis etwa 150 mg einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung enthalten. 



   Die Erfindung wird im folgenden an Hand eines Beispieles näher erläutert. 



   Beispiel :
Eine Mischung aus 2 g 2-p-Chlor-phenyl-4-ss-phthalimidoäthylthiazol und 2 ml einer 64% igen Lösung von Hydrazinhydrat in 30 ml Methanol wurde 2   hunter Rückflusskühlung gekocht.   Die Mischung wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit 100 ml Wasser verrührt. Die Suspension wird durch Zugabe einer   wässerigen   12 n-Natriumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 11 eingestellt, und das sich dabei ausscheidende Öl mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Man erhält so 4-ss-aminoäthyl-2-p-chorphenylthiazol als ein gelbes Öl. Das entsprechende   Monooxalst   hat einen Schmelzpunkt von 190 bis   1920 C   (Zers. ). 



   Bei einer anderen Verfahrensweise wird die Ausgangsmischung nicht 2   hunter Rückflusskühlung   gekocht, sondern 24 h bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Produkt in der beschriebenen Weise isoliert wird. 



   Das als Ausgangsstoff verwendete 2-p-Chlor-phenyl-4-ss-phthalimidoäthylthiazol wird wie folgt dargestellt :
Eine Mischung aus 40 g 2-p-Chlorphenyl-4-ss-hydroxy-äthylthiazol 55 ml Thionylchlorid und 400 ml Benzol wird 30 min unter Rückflusskühlung gekocht und dann zur Trockene eingedampft. Der entstandene Halbfeststoff wird mit 50 ml Cyclohexan 10 min gekocht und dann abgekühlt und filtriert. Der feste Rückstand wird mit 150 ml Chloroform verrührt, und 100 ml einer wässerigen 5   Gew.-/VoI.-% igen   Am-   moniaklösung   wird hinzugeben. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft.

   Man erhält so 4-ss-Chloräthyl- 2-p-chlorphenylthiazol, Fp.   44-46  C.   
 EMI2.1 
 
Unter Anwendung von   2-p-Chlorphenyl-4-ss-phthalimidooxazol   an statt 2-p-Chlorphenyl-4-ss-phthalimidothiazol als Ausgangsstoff erhält man auf ähnliche Weise 4-ss-Aminoäthyl-2-p-chlorphenyloxazol als ein gelbes Öl. Das entsprechende Monooxalat hat einen Schmelzpunkt von 197 bis 198  C (nach Umkristallisieren aus Wasser). 



   Bei Verwendung von 2-92,4-Dichlorphenyl)-4-ss-phthalimidoäthyl)thiazol als Ausgangsstoff erhält man auf gleiche Weise 4-ss-Aminoäthyl-2-(2,4-dichlorphenyl)thiazol, Fp.   42-440 C   (nach Umkristallisieren aus Petroläther, Kp.   40-60  C).   



   Diese Ausgangsstoffe werden analog den bereits beschriebenen Ausgangsstoffen dargestellt, und haben 
 EMI2.2 

Claims (1)

1. : 4-ss-Chloräthyl-2- (2, 4-dichlorphenyl) thiazol 58-60 C ; 2- (2, 4-Dichlor-,PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel EMI3.1 in welcher Het einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen aromatischen Ring mit einem oder zwei aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen gewählten Heteroatomen darstellt, X ein Wasserstoffatom oder einen Cl-2-A1kylrest darstellt und Y einen mit einem oder zwei aus Fluor-, Chlor- oder Bromatomen gewählten Halogenatomen substituierten Phenylrest darstellt, RI und R , die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen C, :

   --,-Alkylrest darstellen, wobei jeder Substituent X, Y und -CR1R2-CH2-NH2 an ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Ringes gebunden ist und die Substituenten Y und-CR1R2-CH2NH2 an nicht benachbarte Kohlenstoffatome des heterocyclischen Ringes gebunden sind, und von ihren nicht giftigen, pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI3.2 in welcher Het, X, Y, Rl und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat umsetzt, worauf man die so erhaltene Verbindung (I) gewünschtenfalls in ein nicht giftiges, pharmazeutisch zulässiges Salz überführt.