WO1991002731A1 - Substituierte n-heterocyclen, ihre herstellung und verwendung - Google Patents

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WO1991002731A1
WO1991002731A1 PCT/EP1990/001341 EP9001341W WO9102731A1 WO 1991002731 A1 WO1991002731 A1 WO 1991002731A1 EP 9001341 W EP9001341 W EP 9001341W WO 9102731 A1 WO9102731 A1 WO 9102731A1
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alkyl
het
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halogen
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PCT/EP1990/001341
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Kurt Schromm
Anton Mentrup
Ernst-Otto Renth
Franz Birke
Hubert Heuer
Gojko Muacevic
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Boehringer Ingelheim Kg
Boehringer Ingelheim International Gmbh
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    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
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    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
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    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
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    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • R 11 or a group containing R 11 , the radicals II, III or IV no further
  • R 7 is also C 5 -C 12 alkyl when R 8 is H;
  • R 14 H, C 1 _ 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, halogen,
  • V O, S.
  • Phenyl ring (R 6 then equal to H); R 6 for H, CH 3 , OCH 3 , also for OH, if R 4 , R 5 ⁇ H;
  • linked 4H-1,2,4-triazole ring contains, can from amines of the formula
  • AGEPC Acetyl-glyceryl-ether-phosphoryl-choline
  • Parasympatholytics corticosteroids, antiallergics, secretolytics, antibiotics can be combined.
  • TNF tumor necrosis factor
  • Immunosuppressants e.g. the various cyclosporins.
  • the new compounds can be administered topically, orally,
  • An effective dose of the compounds according to the invention is between 1 and 100 when administered orally,
  • Active ingredient according to the invention 30 parts by weight
  • Micronized active ingredient powder (compound of formula I; particle size approx. 0.5 to 7 ⁇ m) is mixed with 10 mg in an amount of 0.02 mg
  • micronized lactose and optionally
  • the mixture is filled into metered dose inhalers of the usual type.
  • the dosing device will be any convenient type.

Abstract

Verbindungen der Formel (I) in der M, U, T, W, Y: N oder C, R1: carbocyclischer oder heterocyclischer Ring, R2: H, Alkyl, CF3, Alkoxy, -CH2-O-Alkyl, Cycloalkyl, R3: (C1-C6-Alkylen)-Het. und V: O oder S, bedeuten, können nach üblichen Methoden erhalten werden; sie eignen sich als Wirkstoffe für Arzneimittel.

Description

Substituierte N-Heterocycl en , ihre Herstellung und Verwendung - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen, die
N-heterocylische Fünfringe enthalten, ihre Herstellung nach an sich bekannten Methoden und ihre Verwendung als Wirkstoffe in Arzneimitteln.
Die neuen Verbindungen entsprechen der Formel
<
Figure imgf000003_0001
Darin haben R1, R2, R3, R14, M, U, T, V, W und
Y folgende Bedeutungen:
M, U: N, N-Niederalkyl, CH, C-Niederalkyl,
T, W, Y: N oder C;
Zusätzlich kann entweder M oder Y ein S-Atom bedeuten, wenn gleichzeitig Y oder M für ein
N-Atom steht, während die Ringglieder T, U und W C-Atome sind;
und die Bindungen zwischen M, T, U, W oder Y sind soweit möglich Doppelbindungen;
R1:
Figure imgf000003_0003
Figure imgf000004_0001
wobei
R4, R5 für H, R11, OR11, Halogen, CF3,
Aryl, N(R11)2,
gemeinsam auch für einen ankondensierten C5-C7-Cycloalken-, einen
ankondensierten Benzolring oder eine der an benachbarte C-Atome des Benzolrings gebundene Gruppen -N=CH-NH-, -N=CH-CH=CH-, -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -NH-CO-NH- und -N=CH-CH=N-, R6 für H, R11 oder OR11 oder Aryl;
R7 für H, R11, Halogen oder Aryl; R8 für H, R11 oder Halogen,
R7 und R8 gemeinsam auch für einen
ankondensierten C5-C7-Cycloalken- oder
Benzolring, R9, R10 für H' R11, OR11, N(R11)2,
gemeinsam auch für einen ankondensierten Benzolring; X für S, O, NH oder N(C1-C4-Alkyl); X' für CH, N;
R11 für H, C1-C4-Alkyl, und, wenn neben
R11 bzw. einer R11 enthaltenden Gruppe die Reste II, III bzw. IV keine weiteren
Substituenten aufweisen, auch
C5-C12-Alkyl oder -Alkoxy bedeuten;
H, C1-C4-Alkyl, CF3, C1-C4-Alkoxy,
CH2-O-(C1-C4-Alkyl), C3-C6-Cycloalkyl;
(C1-C6-Alkylen)-Het, wobei Het
Figure imgf000005_0001
Z: S, N-R12, CH=CH, N=CH bzw. CH=N;
R12: H, C1-C4-Alkyl oder Aryl;
R13: H, C1-C4-Alkyl,
R12 und R13 gemeinsam gegebenenfalls einen ankondensierten Benzolring bedeuten; R14: H, C1-C4-Alkyl- C1-C4-Alkoxy oder
Halogen (R14 kann jeweils auch doppelt vorhanden sein);
V: O oder S; sowie die Salze dieser Verbindungen mit Säuren.
Die Kohlenwasserstoffketten in den definierten Resten können geradkettig oder verzweigt sein. "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom und auch Jod, "Aryl" vor allem Phenyl und Naphthyl. Soweit Mehrfachsubstitution in den heterocyclischen und aromatischen Resten möglich ist, können die Sustituenten gleich oder verschieden sein. Dabei können bis zu drei Alkyl oder
Alkoxygruppenv vorliegen, insbesondere im Fall von
C1-C2-Alkyl- bzw. Alkoxy, während Aryl, CF3,
N(R11)2 höchstens zweimal, bevorzugt aber nur einmal vorliegt. Die Gruppe N(R11)2 höchstens zweimal,
bevorzugt aber nur einmal vorliegt. Die Gruppe
N(R11)2 kann gleiche oder verschiedene Reste enthalten. Die Gruppe VR3 befinde sich bevorzugt in para-Stellung zu m Fünfring-Heterozyclus.
Der fünfgliedrige Heterocyclus
Figure imgf000006_0001
kann, entsprechend den Definitionen von M, T, U, W, Y, ein Triazolring wie
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000007_0002
ein Tetrazolring wie
Figure imgf000007_0005
Figure imgf000007_0004
ein Imidazolring wie
Figure imgf000007_0006
Figure imgf000007_0008
Figure imgf000007_0007
Figure imgf000007_0009
ein Pyrazolring wie
Figure imgf000007_0010
Figure imgf000007_0012
Figure imgf000007_0013
Figure imgf000007_0011
ein Pyrrolring wie
Figure imgf000008_0001
ein Thiazolring wie
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000008_0003
(R = H oder Niederalkyl)
Im Rahmen der Definitionen sind die folgenden Substituentenbedeutungen hervorzuheben:
Der Fünfring-Heterozyclus:
Figure imgf000008_0004
R1 : die Gruppen II und III ,
wobei
R4 , R5 und R6 H, C 1-C4-Alkyl ,
C1-C4-Alkoxy, Halogen, R4 auch
C5-C12-Alkyl oder -Alkoxy, wenn R5 und
R6 H sind, R4 auch OH, wenn R5 und R6
C1-C4-Alkyl sind,
R4 und R5
gemeinsam auch ankondensiertes
C5-C7-Cycloalken, Methylendioxy,
Ethylendioxy sowie, falls R6 H ist, auch einen ankondensierten Benzolring bedeuten;
X S, O, NH, N(C1-C4-Alkyl);
X' N, wenn X NH oder N-(C1-C4-Alkyl) ist, CH, wenn X S oder O bedeutet;
R7, R8 H, C1-C4-Alkyl, Phenyl,
Halogen,
R7 außerdem C5-C12-Alkyl, wenn R8 H ist;
R7 und R8 gemeinsam auch ankondensierter
C5-C7-Cycloalken- oder Benzolring;
R2: H, CH3, C2H5, i-C3H7, Cyclopropyl,
t-Butyl;
R3: (C1-C4-Alkylen)-Het, wobei
Het die Gruppen V, VI oder bedeutet,
Figure imgf000009_0001
S worin
R12: H' CH3
R13: H, CH3
S, NH12, CH=CH, N=CH oder CH-N ist.
R14: H, C1_4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen,
V: O, S.
Besonders hervorzuheben sind dabei diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen folgende Substituentenbedeutungen vorliegen:
Der Fünfring-Heterocyclus
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0002
R1:
Figure imgf000010_0003
dabei stehen
R4, R5 für H, C1-C4-Alkyl, Cl, F, C1-C4-Alkoxy; R4 und R5 gemeinsam auch für -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O, gebunden an benachbarte C-Atome des
Phenylrings (R6 dann gleich H); R6 für H, CH3, OCH3, auch für OH, wenn R4, R5≠ H;
R7, R8 für H, C1-C4-Alkyl, Cl, Br;
gemeinsam auch für einen
ankondensierten Cycloalkenring mit 5 oder 6 C-Atomen;
R2: H, CH3, C2H5, i-C3H7, Cyclopropyl;
R3: C2-C4-Alkylen-Het, wenn Het für
Figure imgf000011_0001
R12: H, CH3, C6H5
R13: H, CH3
und
C1-C2-Alkylen-Het, wenn Het für
Figure imgf000011_0002
R14: H, CH3, OCH3, Cl;
V: O, S. Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. Solche Verfahren sind
beispielsweise in A. Weissberger u. E.C. Taylor, "The Chemistry of Heterocyclic Compounds für die Triazole Vol. 37, p. 34 ff und 66 ff ; John Wiley & Sons , New York, 1981 und für die Thiazoe in Vol. 34, Part 1 p. 175 ff beschrieben oder in S. Coffey and M.F.
Ansell: Rodd's Chemistry of Carbon Compounds für
Tetrazole in Vol. IV, Part D, p 211 ff und für Pyrazole bzw. Imidazol, Vol, IV, Part C p 1 ff bzw. p 120 ff, für Imidazole im Vol. IV, Part C p. 119 ff, Elsevier Science Publishers, Amsterdam, 1986 angegeben.
Einige Verfahren seien beispielhaft hier angegeben:
Tetrazole der Formel I a und I b
Figure imgf000013_0001
werden aus den Imidchloriden mit Metallaziden in aprotischen Lösungsmitteln wie Dimethylformamid bei Temperaturen von 60 - 120°C hergestellt:
Figure imgf000013_0002
2. Triazole der Formel
Figure imgf000013_0003
werden durch Umsetzung von Imidchloriden der Formel XI mit Acylhydraziden OC(R)-NH-NH2 (R: H, Niederalkyl) in aprotischen
Lösungsmitteln wie z.B. Toluol erhalten. 3. Pyrrole der allgemeinen Formel
Figure imgf000014_0001
entstehen durch Umsetzung von 1,4-Diketonen bzw. Ketoaldehyden mit Aminen in Anwesenheit einer Säure, wie Toluolsulfonsäure unter
Wasserabspaltung:
Figure imgf000014_0002
4. Pyrazole der Formel I f und I g
Figure imgf000015_0002
werden hergestellt, indem man 1,3-Ketoaldehyde bzw. 1,3-Diketone in protischen Lösungsmitteln wie Ethanol und Hydrazinen durch Erwärmen zur Umsetzung bringt:
Figure imgf000015_0001
5. Thiazole der Formeln Ih und Ii
Figure imgf000016_0001
entstehen aus α-Halogenketonen mit
Thioformamid in aprotischen Lösungsmitteln wie Acetonitril bei 0-25°C;
Figure imgf000016_0002
6. Imidazole der Formeln I k und I l
Figure imgf000016_0003
werden durch Umsetzung von substituierten Amiden mit Anilinen in Gegenwart von PCI3 in der Wärme erhalten;
Figure imgf000017_0001
7. Verbindungen der Formel I, in denen R3 "Het"
für eine der Gruppen V, VI, VII oder VIII steht, können durch Umsetzung von Verbindungen der Formel
Figure imgf000017_0002
in der G für eine "leaving group", vorzugsweise Halogen oder ein Sulfonsaureesterrest steht, mit den V, VI, VII oder VIII entpsrechenden
Heterocyclen in polaren Lösungsmitteln erhalten werden. 8. Verbindungen der Formel I können aus
Verbindungen der Formel
Figure imgf000018_0001
(worin Me für Alkalimetall steht) mit
Verbindungen der Formel G - R3
(G = "leaving group")
in polaren Lösungsmitteln wie Ethanol, DMF,
DMSO, vorzugsweise bei 25 - 80°C, erhalten werden. 9. Verbindungen der Formel I, in denen R3 als
Heterocyclus einen über die 4-Position
verknüpften 4H-1,2,4-Triazolring enthält, können aus Aminen der Formel
Figure imgf000018_0002
durch Ringschlußreaktion mit
Figure imgf000019_0001
hergestellt werden.
Gewünschtenfalls werden nach Verfahren 1 bis 9 zunächst erhaltene Basen in üblicher Weise in
Säureadditionssalze überführt oder quaterniert, zunächst erhaltene Salze in freie Basen überführt werden. Die Ausgangsstoffe für die Verfahren 1 bis 9 können nach bekannten Methoden hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen
PAF-antagonistische Wirkung.
Bekanntlich handelt es sich bei PAF (Plättchen
Aktivierender Faktor) um das Phospholipid
Acetyl-glyceryl-ether-phosphoryl-cholin (AGEPC), das als potenter Lipidmediator bekannt ist, der von
tierischen und menschlichen proinflammatorischen
Zellen freigesetzt wird. Unter solchen Zellen finden sich hauptsächlich basophile und neutrophile
Granulozyten, Makrophagen (aus Blut und Gewebe) sowie Thrombozyten, die an Entzündungsreaktionen beteiligt sind.
PAF zeigt im pharmakologischen Experiment
Bronchokonstriktion, Blutdrucksenkung, Auslösung einer Thrombozytenaggregation sowie eine proinflammatorische Wirkung. Diese experimentell nachweisbaren Wirkungen des PAF weisen direkt oder indirekt auf mögliche Funktionen dieses Mediators in der Anaphylaxie, in der
Pathophysiologie des Asthma bronchiale und allgemein in der Entzündung hin.
PAF-Antagonisten werden benötigt, um einerseits weitere pathophysiologische Funktionen dieses
Mediators an Tier und Mensch aufzuklären und
andererseits pathologische Zustände und Krankheiten, an denen PAF beteiligt ist, insbesondere entzündliche und allergische Vorgänge, zu behandeln. Beispiele für mögliche Indikationen eines PAF-Antagonisten sind Entzündungsprozesse des Tracheobronchialbaumes (akute und chronische Bronchitis, Asthma bronchiale) oder der Niere (Glomerulonephritis), der Gelenke (rheumatische Erkrankungen), anaphylaktische Zustände, Allergien und Entzündungen im Bereich der Schleimhäute (Rhinitis, Konjunktivitis) und der Haut (z.B. Psoriasis) sowie durch Sepsis, Endotoxine oder Verbrennungen bedingte Schockzustände. Weitere wichtige Indikationen für
einen PAF-Antagonisten sind Läsionen und Entzündungen im Bereich der Magen- und Darmschleimhaut, wie z.B. Schockulcus, Colitisulcerose, Morbus Crohn,
Stressulcus, im allgemeinen Ulcus pepticum, jedoch insbesondere Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni;
obstruktive Lungenerkrankungen, wie z.B. bronchiale Hyperreaktivitat, entzündliche Lungenwegserkrankungen, wie z.B. chronische Bronchitis;
Herz- Kreislauferkrankungen, wie z.B. Polytrauma, Anaphylaxe, Arteriosklerose, entzündliche
Darmerkrankungen, EPH-Gestose (ederma-proteinuria Hypertension), Erkrankungen des extrakorporalen
Kreislauf z.B. Herzinsuffizienz, Herzinfarkt,
Organschäden bei Bluthochdruck, ischämische
Erkrankungen, entzündliche und immunologische
Erkrankungen, Immunmodulation bei Transplantationen von Fremdgeweben, etwas die Abstoßung von Nieren-, Leber- und anderen Transplantaten, Immunmodulation bei Leukämie. Metastasenausbreitung (z.B. bei bronchialer Neoplasie), Erkrankungen des ZNS, wie z.B. Migräne, multiple Sklerose, endogene Despression, Agarophobie (panic disorder), weiterhin erweisen sich die
erfindungsgemäßen Verbindungen als Cyto- und
Organoprotektion z.B. zur Neuroprotektion, etwa bei Leberzirrhose, DIC (disiminierte intravasale
Gerinnung);
Nebenwirkungen einer Arzneimitteltherapie, z.B.
anaphylaktoide Kreislaufreaktionen,
Kontrastmittelzwischenfälle, Nebenwirkungen bei der Tumortherapie;
Unverträglichkeiten bei Bluttransfusionen; fulminantes Leberversagen (CCl.-Intoxikation)
Amanitaphalloides-Intoxikation
(Knollenblätterpilzvergiftung); Symptome von parasitären Erkrankungen (z.B.
Wurmerkrankungen); Autoimmunerkrankungen (z.B. M.
Werlhof); Autoimmunhaemolytischen Anaemien,
autoimmunologisch bedingte Glomerulonephritiden, Thyreoidis Hashimoto, primäres Myxoedem, perniziöse Anaemie, autoimmune atrophische Gastritis, Morbus Addison, iuveniler Diabetes, Goodpasture-Syndrom, idiopathische
Leukopenie, primär biliäre Zirrhose, aktive bzw.
chronisch aggressive Hepatitis (HBsAg-neg.), Colitis ulcerosa und systemischer Lupus erythematodes (SLE), ideopathische thrombozytopenische Parpura (ITP).
Immunfunktion bei Aids, Kaposi-Sarkom, Diabetes, juvenile Diabetes, diabetische Retinopathie,
polytraumatischer Schock, hämorrhagischer Schock;
PAF-assoziierte Interaktion mit Gewebshormonen
(autocoid hormones), Lymphokinen und anderen
Mediatoren, Hemmung unerwünschter Angiogenese.
Sie können auch in Kombinationen eingesetzt werden, vor allem bei solchen Indikationen, für die
PAF-Antagonisten geeignet sind. Dementsprechend können die PAF-Antagonisten z.B. mit ß-Adrenergika,
Parasympatholytika, Corticosteroiden, Antiallergika, Sekretolytika, Antibiotika kombiniert werden. Bei der Kombination mit TNF (Tumor-Nekrose-Faktor) wird eine bessere Verträglichkeit (Ausschaltung störender
Nebenwirkungen) des TNF erreicht; TNF läßt sich daher gewunschtenfalls auch in höheren Dosen einsetzen als bei seiner alleinigen Anwendung. (Unter "Kombination" ist hier auch die Anwendung der beiden Wirkstoffe in getrennten Zubereitungen und in einem gewissen
zeitlichen Abstand zu verstehen). Bei der gemeinsamen Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit ß-Adrenergika kann ein synergistischer Effekt erzielt werden, z.B. in der Broncholyse. Sehr vorteilhaft ist auch die Kombination der PAF-Antagonisten mit
Immunsuppressiva, z.B. den verschiedenen Cyclosporinen. Die neuen Verbindungen können topisch, oral,
transdermal, parenteral oder durch Inhalation
verabreicht werden. Die Verbindungen liegen hierbei als aktive Bestandteile in üblichen Darreichungsformen vor, z.B. in Zusammensetzungen, die im wesentlichen aus einem inerten pharmazeutischen Träger und einer effektiven Dosis des Wirkstoffes bestehen, wie z.B. Tabletten, Dragées, Kapseln, Oblaten, Pulver,
Lösungen, Suspensionen, Inhalationsaerosole, Salben, Emulsionen, Sirupe, Suppositorien.
Die therapeutische und prophylaktische Dosis ist abhängig von der Beschaffenheit und Ernsthaftigkeit des Krankheitszustandes.
Eine wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt bei oraler Anwendung zwischen 1 und 100,
vorzugsweise zwischen 10 und 80 mg/Dosis, bei
intravenöser oder intramuskulärer Anwendung zwischen 0,001 und 50, vorzugsweise zwischen 0,1 und 30
mg/Dosis. Für die Inhalation sollen Lösungen, die 0,01 bis 1,0, vorzugsweise 0,1 bis 0,5 % Wirkstoff
enthalten, eingesetzt werden, ferner Pulver und
Suspensionen in verflüssigten Treibgasen.
Formulierungsbeispiele
1. Tabletten
Zusammensetzung:
Wirkstoff gemäß der Erfindung 30 Gew.-Teile
Stearinsäure 6 Gew.-Teile
Traubenzucker 564 Gew.-Teile
Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Tabletten von 600 mg Gewicht verarbeitet.
Gewünschtenfalls kann der Wirkstoffgehalt erhöht oder vermindert und die Traubenzuckermenge entsprechend vermindert oder erhöht werden.
2. Suppositorien
Zusammensetzung:
Wirkstoff gemäß der Erfindung 80 Gew.-Teile
Laktose, gepulvert 45 Gew.-Teile
Kakao-Butter 1575 Gew.-Teile
Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Suppositorien von 1,7 g Gewicht verarbeitet.
3. Inhalationspulver
Mikronisiertes Wirkstoffpulver (Verbindung der Formel I; Teilchengröße ca. 0,5 bis 7 μm) werden in einer Menge von 0,02 mg mit 10 mg
mikronisierter Lactose und gegebenenfalls
geeigneten Mengen weiterer Wirkstoffe in
Hartgelatinekapseln abgefüllt. Das Pulver wird aus üblichen Inhalationsgeräten, z.B. gemäß
DE-A 3345 722, inhaliert. 4. Dosieraerosol
Wirkstoff gemäß der Erfindung 0,5 Gew.-%
Sorbitantrioleat 0,5 Gew.-%
Monofluortrichlormethan und
Difluordichlormethan (2:3) 99,0 Gew.-%
Die Mischung wird in Dosieraerosolgeräte üblicher Art abgefüllt. Die Dosiervorrichtung wird
beispielsweise so ausgelegt, daß pro Hub 0,05 ml der Zubereitung abgegeben werden.
Für eine repräsentative Gruppe erfindungsgemäßer
Verbindungen sind im folgenden Daten für die Hemmung der PAF-induzierten Thrombozytenaggregation IC50
Mol/l (A) und den H PAF-Rezeptorbindungstest (B] (vgl. EP-A 0254245, S. 20/21) zusammengestellt:
Verbindung A(IC50x10-6) B (Ki[M]x10-9)
Beispiel 1 4,4 36
Beispiel 2 3,8 4,8
Die unten beschriebenen Beispiele sollen die Verfahren näher erläutern.
Beispiel 1
1-[4-(Imidazol-1-yl)-ethoxyphenyl]-5-methyl-2-phenylimidazol.
3,7 g 1-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-2-phenyl-imidazol (hergestellt aus N-(4-Methoxyρhenyl)-N'-chlorbenzamidin und 1-Trimethylsilyloxypropen), werden in 50 ml
Chlorform mit 45 ml 1 molarem Bortribromid in
Methylenchlorid 24 Stunden bei 20°C gerührt.
Anschließend wird mit 135 ml IN-Natronlauge zersetzt, dreimal mit 100 ml Chloroform ausgeschüttelt,
getrocknet und abdestilliert.
1,95 g Hydroxyverbindung werden mit 1,2 g
Kaliumcarbonat, 1,95 g 1-Chlormethyl-p-toluolsulfonsäureester in 50 ml Dimethylformid 6 Stunden auf 90°C erhitzt.
Anschließend wird mit Wasser verdünnt und das Produkt mit Chloroform extrahiert, getrocknet und abdestilliert.
Der Rückstand wird in 50 ml Dimethylformid mit 0,7 g Imidazolnatrium 3 Stunden auf 100°C erhitzt, danach mit Eiswasser verdünnt mit Chloroform ausgeschüttelt und über eine Kieselgel-Säure gereinigt (Eluens:
Chloroform/Ethanol 4:1). Man erhält die Titelverbindung in einer Ausbeute von 0,9 g (18,7 % d . Th. )
Fp . 132 - 135° C ( aus Ether) . Beispiel 2
2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-5-methyl-1-[4-(3-pyridylmethoxy)-phenyl]pyrrol
2,0 g 4-(3-Pyridylmethoxy)anilin (hergestellt durch
Umsetzung von p-Nitrophenol mit 3-Picolyl-ω-chlorid und anschließende Reduktion der Nitrogruppe), 2,6 g
1-(3,5-Dimethoxyphenyl)-1,4-pentandion werden in 50 ml Toluol gelöst und in Gegenwart einer katalytischen
Menge Toluolsulfonsäure am Wasserabscheider unter
Rückfluß erhitzt (90 min). Nach Abdampfen des Toluols wird der Rückstand in 100 ml Chloroform gelöst, mit
Wasser, Essigsäure, nochmals Wasser und verdünnter
Natronlauge gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird in Ether gelöst und abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und mit Ether gewaschen. Man erhält 2,8 g (70 % d.Th.) der Titelverbindung,
Fp. 105-108°C.
Gemäß der Erfindung können auch die in den nachstehenden Tabellen aufgeführten Verbindungen erhalten werden.
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
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Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel
Figure imgf000035_0001
in der R1, R2, R3, R14, M, U, T, V, W und Y
folgende Bedeutungen haben:
M, U: N, N-Niederalkyl, CH, C-Niederalkyl,
T, W, Y: N oder C;
Zusätzlich kann entweder M oder Y ein S-Atom bedeuten, wenn gleichzeitig Y oder M für ein N-Atom steht, während die Ringglieder T, U und W C-Atome sind;
und die Bindungen zwischen M, T, U, W oder Y sind soweit möglich Doppelbindungen; 3¥
R1:
Figure imgf000036_0001
wobei
R4, R5 für H, R11, OR11, Halogen, CF3,
Aryl, N(R11)2,
gemeinsam auch für einen ankondensierten C5-C7-Cycloalken-, einen
ankondensierten Benzolring oder eine der an benachbarte C-Atome des Benzolrings gebundene Gruppen -N=CH-NH-, -N=CH-CH=CH-, -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -NH-CO-NH- und -N=CH-CH=N-,
R6 für H, R11 oder OR11 oder Aryl;
R 7 für H, R11, Halogen oder Aryl; R8 für H, R11 oder Halogen,
R7 und R8 gemeinsam auch für einen
ankondensierten C5-C7-Cycloalken- oder
Benzolring, R9, R10 für H, R11, OR11, N(R11)2,
gemeinsam auch für einen ankondensierten Benzolring;
X' für S, O, NH oder N(C1-C4-Alkyl);
X, für CH, N;
R11 für H, C1-C4-Alkyl, stehen und, wenn neben
R11 bzw. einer R11 enthaltenden Gruppe die Reste II, III bzw. IV keine weiteren
Substituenten aufweisen, auch
C5-C12-Alkyl oder -Alkoxy bedeuten;
R2: H, C1-C4-Alkyl, CF3, C1-C4-Alkoxy,
CH2-O-(C1-C4-Alkyl), C3-C6-Cycloalkyl;
R3 : (C1-C6-Alkylen)-Het, wobei Het
Figure imgf000037_0001
Z: S, N-R12, CH=CH, N=CH bzw. CH=N;
R12: H, C1-C4-Alkyl oder Aryl;
R13: H, C1-C4-Alkyl,
R12 und R13 gemeinsam gegebenenfalls einen ankondensierten Benzolring bedeuten;
R14: H, C1-C4-Alkyl- C1-C4-Alkoxy oder
Halogen (R14 kann jeweils auch doppelt vorhanden sein);
V: O oder S; sowie die Salze dieser Verbindungen mit Säuren.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen als Fünfring-Heterocyclus
Figure imgf000039_0001
enthalten ist;
R1:
bedeutet.
Figure imgf000039_0002
wobei
R4, R5 für H, C1-C4-Alkyl, Cl, F,
C1-C4-Alkoxy;
R4 und R5 gemeinsam auch für -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O, gebunden an benachbarte C-Atome des
Phenylrings (R6 dann gleich H);
R6 für H, CH3, OCH3, auch für OH,
wenn R4, R5 ≠ H; R7, R8 für H, C1-C4-Alkyl, Cl, Br;
gemeinsam auch für einen ankondensierten Cycloalkenring mit 5 oder 6 C-Atomen stehen;
R2: H, CH3, C2H5, i-C3H7,
t-Butyl, Cyclopropyl bedeutet;
R3: C2-C4-Alkylen-Het bedeutet, wenn
Het für
Figure imgf000040_0001
(R12:H, CH3, C6H5
R13 :H, CH3) und
C1-C2-Alkylen-Het bedeutet, wenn
Het für
Figure imgf000040_0002
R14: H, C1-C4-Alkyl; und V: O, S bedeuten,
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1, neben üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 2, neben üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
5. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 bei der Behandlung von Krankheiten, bei denen PAF eine Rolle spielt.
6. Arzneimittel für die Behandlung von Krankheiten, bei denen PAF eine Rolle spielt, insbesondere solchen, an denen entzündliche und allergische Vorgänge sowie Autoimmunprozesse beteiligt sind.
7. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur
Behandlung von Krankheiten, bei denen PAF eine Rolle spielt.
8. Verwendung nach Anspruch 6 bei der Behandlung von entzündlichen und allergischen Vorgängen sowie Autoimmunkrankheiten.
9. Verwendung nach Anspruch 6 bei der Behandlung von Entzündungsprozessen des Tracheobronchialbaums.
10. Verfahren nach Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 mittels an sich bekannten
Methoden, dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein Imidchlorid der Formel XI bzw. XII mit einem Metallazid umsetzt oder daß man b) ein Imidchlorid der Formel XI mit einem
Acylhydrazid der Formel OC(R)-NH-NH2 (R:H, Niederalkyl) umsetzt oder daß man c) ein 1,4-Diketon bzw. Ketoaldehyd der Formel XIII bzw. XVI mit einem Amin der Formel XIV bzw. XV umsetzt
oder daß man d) ein 1,3-Ketoaldehyd bzw. ein 1,3-Diketon der
Formel XVII mit Hydrazin bzw. ein Ketoaldehyd der Formel XVII mit einem Hydrazinderivat der Formel H2N-NH-R2 umsetzt
oder daß man e) ein α-Halogenketon der Formel XIX bzw. XX
mit Thioformamid umsetzt
oder daß man f) ein Amin der Formel XXI mit einem Amid der Formel XXII umsetzt oder
daß man g) eine Verbindung der Formel XXIII mit einem der den Resten V, VI, VII oder VIII
entsprechenden Heterocyclus umsetzt
oder daß man h) eine Verbindung der Formel XXIV mit einer
Verbindung der Formel G-R3 umsetzt
oder daß man i) eine Verbindung der Formel XXV mit einer
Verbindung der Formel XXVI einem Ringschluß unterwirft und daß man gewünschenfalls nach Verfahren a) bis i) zunächst erhaltene Basen in üblicher Weise in Säureadditionssalze überführt oder quaterniert, zunächst erhaltene Säureadditionssalze in die freien Basen umwandelt.
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5776954A (en) * 1996-10-30 1998-07-07 Merck & Co., Inc. Substituted pyridyl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
US5792778A (en) * 1995-08-10 1998-08-11 Merck & Co., Inc. 2-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
US5837719A (en) * 1995-08-10 1998-11-17 Merck & Co., Inc. 2,5-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
US6451734B1 (en) 1996-11-04 2002-09-17 Basf Aktiengesellschaft Substituted 3-benzylpyrazoles and their use as herbicides

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2269938A2 (en) * 1974-05-08 1975-12-05 Delalande Sa 5-Hydroxymethyl-3,4-diphenyl-1,2,4-triazoles - with anticholinergic, bronchodilator, antidepressant, analgesic, vasodilator activity, etc.
EP0255028A2 (de) * 1986-07-25 1988-02-03 Boehringer Ingelheim Kg Neue 1,4-Benzodiazepine, ihre Herstellung und Verwendung als PAF Antagonisten
EP0323799A1 (de) * 1987-12-14 1989-07-12 Schering Aktiengesellschaft Imidazolderivate II
EP0335144A1 (de) * 1988-03-12 1989-10-04 Boehringer Ingelheim Kg Neue 3,4,5-substituierte 4H-1,2,4-Triazole, ihre Herstellung und Verwendung

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2269938A2 (en) * 1974-05-08 1975-12-05 Delalande Sa 5-Hydroxymethyl-3,4-diphenyl-1,2,4-triazoles - with anticholinergic, bronchodilator, antidepressant, analgesic, vasodilator activity, etc.
EP0255028A2 (de) * 1986-07-25 1988-02-03 Boehringer Ingelheim Kg Neue 1,4-Benzodiazepine, ihre Herstellung und Verwendung als PAF Antagonisten
EP0323799A1 (de) * 1987-12-14 1989-07-12 Schering Aktiengesellschaft Imidazolderivate II
EP0335144A1 (de) * 1988-03-12 1989-10-04 Boehringer Ingelheim Kg Neue 3,4,5-substituierte 4H-1,2,4-Triazole, ihre Herstellung und Verwendung

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Journal of Medicinal Chemistry, Band 28, Nr. 10, Oktober 1985, The American Chemical Society, P.E. CROSS et al.: "Selective Thromboxanne Synthetase Inhibitors. 1.1 - ((Aryloxy) Alkyl) - 1H-Imidazoles", seiten 1427-1432 siehe den ganzen artikel, Insbesondere seite 1428, spalte 2, formel 22 und zeilen 31-33 und seite 1431, spalte 2, zeilen 47-53 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5792778A (en) * 1995-08-10 1998-08-11 Merck & Co., Inc. 2-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
US5837719A (en) * 1995-08-10 1998-11-17 Merck & Co., Inc. 2,5-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
US5776954A (en) * 1996-10-30 1998-07-07 Merck & Co., Inc. Substituted pyridyl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
US6451734B1 (en) 1996-11-04 2002-09-17 Basf Aktiengesellschaft Substituted 3-benzylpyrazoles and their use as herbicides

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GR900100619A (el) 1991-12-30
AU6157190A (en) 1991-04-03
IL95409A0 (en) 1991-06-30
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