DE3929655A1 - Substituierte n-heterocyclen, ihre herstellung und verwendung - Google Patents
Substituierte n-heterocyclen, ihre herstellung und verwendungInfo
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
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Description
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen, die
N-heterocyclische Fünfringe enthalten, ihre Herstellung
nach an sich bekannten Methoden und ihre Verwendung als
Wirkstoffe in Arzneimitteln.
Die neuen Verbindungen entsprechen der Formel
Darin haben
R₁, R₂, R₃, R₁₄, M, U, T, V, W und Y folgende Bedeutungen:
M, U: N, N-Niederalkyl, CH, C-Niederalkyl, T, W, Y: N oder C;
zusätzlich kann entweder M oder Y ein S-Atom bedeuten, wenn gleichzeitig Y oder M für ein N-Atom steht, während die Ringglieder T, U und W C-Atome sind;
und die Bindungen zwischen M, T, U, W oder Y sind soweit möglich Doppelbindungen;
R₁, R₂, R₃, R₁₄, M, U, T, V, W und Y folgende Bedeutungen:
M, U: N, N-Niederalkyl, CH, C-Niederalkyl, T, W, Y: N oder C;
zusätzlich kann entweder M oder Y ein S-Atom bedeuten, wenn gleichzeitig Y oder M für ein N-Atom steht, während die Ringglieder T, U und W C-Atome sind;
und die Bindungen zwischen M, T, U, W oder Y sind soweit möglich Doppelbindungen;
wobei
R₄, R₅ für H, R₁₁, OR₁₁, Halogen, CF₃, Aryl, N(R₁₁)₂, gemeinsam auch für einen ankondensierten C₅-C₇-Cycloalken-, einen ankondensierten Benzolring oder eine der an benachbarte C-Atome des Benzolrings gebundene Gruppen -N=CH-NH-, -N=CH-CH=CH-, -O-CH₂-O-, -O-CH₂-CH₂-O-, -NH-CO-NH- und -N=CH-CH=N-,
R₆ für H, R₁₁ oder OR₁₁ oder Aryl;
R₇ für H, R₁₁, Halogen oder Aryl;
R₈ für H, R₁₁ oder Halogen, R₇ und R₈ gemeinsam auch für einen ankondensierten C₅-C₇-Cycloalken- oder Benzolring,
R₉, R₁₀ für H, R₁₁, OR₁₁, N(R₁₁)₂, gemeinsam auch für einen ankondensierten Benzolring;
X′ für S, O, NH oder N(C₁-C₄-Alkyl);
X für CH, N;
R₁₁ für H, C₁-C₄-Alkyl, und, wenn neben R₁₁ bzw. einer R₁₁ enthaltenden Gruppe die Reste II, III bzw. IV keine weiteren Substituenten aufweisen, auch C₅-C₁₂-Alkyl oder -Alkoxy stehen;
R₂: H, C₁-C₄-Alkyl, CF₃, C₁-C₄-Alkoxy, CH₂-O-(C₁-C₄-Alkyl), C₃-C₆-Cycloalkyl;
R₃: (C₁-C₆-Alkylen)-Het, wobei Het
R₄, R₅ für H, R₁₁, OR₁₁, Halogen, CF₃, Aryl, N(R₁₁)₂, gemeinsam auch für einen ankondensierten C₅-C₇-Cycloalken-, einen ankondensierten Benzolring oder eine der an benachbarte C-Atome des Benzolrings gebundene Gruppen -N=CH-NH-, -N=CH-CH=CH-, -O-CH₂-O-, -O-CH₂-CH₂-O-, -NH-CO-NH- und -N=CH-CH=N-,
R₆ für H, R₁₁ oder OR₁₁ oder Aryl;
R₇ für H, R₁₁, Halogen oder Aryl;
R₈ für H, R₁₁ oder Halogen, R₇ und R₈ gemeinsam auch für einen ankondensierten C₅-C₇-Cycloalken- oder Benzolring,
R₉, R₁₀ für H, R₁₁, OR₁₁, N(R₁₁)₂, gemeinsam auch für einen ankondensierten Benzolring;
X′ für S, O, NH oder N(C₁-C₄-Alkyl);
X für CH, N;
R₁₁ für H, C₁-C₄-Alkyl, und, wenn neben R₁₁ bzw. einer R₁₁ enthaltenden Gruppe die Reste II, III bzw. IV keine weiteren Substituenten aufweisen, auch C₅-C₁₂-Alkyl oder -Alkoxy stehen;
R₂: H, C₁-C₄-Alkyl, CF₃, C₁-C₄-Alkoxy, CH₂-O-(C₁-C₄-Alkyl), C₃-C₆-Cycloalkyl;
R₃: (C₁-C₆-Alkylen)-Het, wobei Het
Z: S, N-R₁₂, CH=CH, N=CH bzw. CH=N;
R₁₂: H, C₁-C₄-Alkyl oder Aryl;
R₁₃: H, C₁-C₄-Alkyl, R₁₂ und R₁₃ gemeinsam gegebenenfalls einen ankondensierten Benzolring bedeuten;
R₁₄: H, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder Halogen (R₁₄ kann jeweils auch doppelt vorhanden sein);
V: O oder S;
sowie die Salze dieser Verbindungen mit Säuren.
R₁₂: H, C₁-C₄-Alkyl oder Aryl;
R₁₃: H, C₁-C₄-Alkyl, R₁₂ und R₁₃ gemeinsam gegebenenfalls einen ankondensierten Benzolring bedeuten;
R₁₄: H, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder Halogen (R₁₄ kann jeweils auch doppelt vorhanden sein);
V: O oder S;
sowie die Salze dieser Verbindungen mit Säuren.
Die Kohlenwasserstoffketten in den definierten Resten
können geradkettig oder verzweigt sein. "Halogen"
bedeutet Fluor, Chlor, Brom und auch Jod, "Aryl" vor
allem Phenyl und Naphthyl. Soweit Mehrfachsubstitution
in den heterocyclischen und aromatischen Resten möglich
ist, können die Substituenten gleich oder verschieden
sein. Dabei können bis zu drei Alkyl- oder
Alkoxygruppen vorliegen, insbesondere im Fall von
C₁-C₂-Alkyl- bzw. Alkoxy, während Aryl, CF₃,
N(R₁₁)₂ höchstens zweimal, bevorzugt aber nur einmal
vorliegt. Die Gruppe N(R₁₁)₂ höchstens zweimal,
bevorzugt aber nur einmal vorliegt. Die Gruppe
N(R₁₁)₂ kann gleiche oder verschiedene Reste enthalten.
Die Gruppe VR₃ befindet sich bevorzugt in para-Stellung zum
Fünfring-Heterozyclus.
Der fünfgliedrige Heterocyclus
kann, entsprechend den Definitionen von M, T, U, W, Y,
ein Triazolring wie
ein Tetrazolring wie
ein Imidazolring wie
ein Pyrazolring wie
ein Pyrrolring wie
ein Thiazolring wie
(R=H oder Niederalkyl).
Im Rahmen der Definitionen sind die folgenden
Substituentenbedeutungen hervorzuheben:
Der Fünfring-Heterozyclus:
R₁: die Gruppen II und III,
wobei
R₄, R₅ und R₆ H, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Halogen, R₄ auch C₅-C₁₂-Alkyl oder -Alkoxy, wenn R₅ und R₆ H sind, R₄ auch OH, wenn R₅ und R₆ C₁-C₄-Alkyl sind,
R₄ und R₅ gemeinsam auch ankondensiertes C₅-C₇-Cycloalken, Methylendioxy, Ethylendioxy sowie, falls R₆ H ist, auch einen ankondensierten Benzolring bedeuten;
X S, O, NH, N(C₁-C₄-Alkyl);
X′ N, wenn X NH oder N-(C₁-C₄-Alkyl) ist, CH, wenn X S oder O bedeutet;
R₇, R₈ H, C₁-C₄-Alkyl, Phenyl, Halogen, R₇ außerdem C₅-C₁₂-Alkyl, wenn R₈ H ist;
R₇ und R₈ gemeinsam auch ankondensierter C₅-C₇-Cycloalken- oder Benzolring;
R₂: H, CH₃, C₂H₅, i-C₃H₇, Cyclopropyl, t-Butyl;
R₃: (C₁-C₄-Alkylen)-Het, wobei Het die Gruppen V, VI oder
R₄, R₅ und R₆ H, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Halogen, R₄ auch C₅-C₁₂-Alkyl oder -Alkoxy, wenn R₅ und R₆ H sind, R₄ auch OH, wenn R₅ und R₆ C₁-C₄-Alkyl sind,
R₄ und R₅ gemeinsam auch ankondensiertes C₅-C₇-Cycloalken, Methylendioxy, Ethylendioxy sowie, falls R₆ H ist, auch einen ankondensierten Benzolring bedeuten;
X S, O, NH, N(C₁-C₄-Alkyl);
X′ N, wenn X NH oder N-(C₁-C₄-Alkyl) ist, CH, wenn X S oder O bedeutet;
R₇, R₈ H, C₁-C₄-Alkyl, Phenyl, Halogen, R₇ außerdem C₅-C₁₂-Alkyl, wenn R₈ H ist;
R₇ und R₈ gemeinsam auch ankondensierter C₅-C₇-Cycloalken- oder Benzolring;
R₂: H, CH₃, C₂H₅, i-C₃H₇, Cyclopropyl, t-Butyl;
R₃: (C₁-C₄-Alkylen)-Het, wobei Het die Gruppen V, VI oder
bedeutet,
worin
R₁₂:
R₁₃: H, CH₃
Z: S, NH₁₂, CH=CH, N=CH oder CH=N ist,
R₁₄: H, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Halogen,
V: O, S.
R₁₂:
R₁₃: H, CH₃
Z: S, NH₁₂, CH=CH, N=CH oder CH=N ist,
R₁₄: H, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Halogen,
V: O, S.
Besonders hervorzuheben sind dabei diejenigen
erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen folgende
Substituentenbedeutungen vorliegen:
Der Fünfring-Heterocyclus
dabei stehen
R₄, R₅ für H, C₁-C₄-Alkyl, Cl, F, C₁-C₄-Alkoxy;
R₄ und R₅ gemeinsam auch für -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O, gebunden an benachbarte C-Atome des Phenylrings (R₆ dann gleich H);
R₆ für H, CH₃, OCH₃, auch für OH, wenn R₄, R₅≠H;
R₇, R₈ für H, C₁-C₄-Alkyl, Cl, Br; gemeinsam auch für einen ankondensierten Cycloalkenring mit 5 oder 6 C-Atomen;
R₂: H, CH₃, C₂H₅, i-C₃H₇, Cyclopropyl;
R₃: C₂-C₄-Alkylen-Het, wenn Het für
R₄ und R₅ gemeinsam auch für -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O, gebunden an benachbarte C-Atome des Phenylrings (R₆ dann gleich H);
R₆ für H, CH₃, OCH₃, auch für OH, wenn R₄, R₅≠H;
R₇, R₈ für H, C₁-C₄-Alkyl, Cl, Br; gemeinsam auch für einen ankondensierten Cycloalkenring mit 5 oder 6 C-Atomen;
R₂: H, CH₃, C₂H₅, i-C₃H₇, Cyclopropyl;
R₃: C₂-C₄-Alkylen-Het, wenn Het für
R₁₂: H, CH₃, C₆H₅
R₁₃: H, CH₃ und C₁-C₂-Alkylen-Het, wenn Het für
R₁₃: H, CH₃ und C₁-C₂-Alkylen-Het, wenn Het für
R₁₄: H, CH₃, OCH₃, Cl;
V: O, S.
V: O, S.
Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten
Verfahren hergestellt. Solche Verfahren sind
beispielsweise in A. Weissberger u. E. C. Taylor, "The
Chemistry of Heterocyclic Compounds für die Triazole
Vol. 37, p. 34 ff und 66 ff; John Wiley & Sons, New
York, 1981 und für die Thiazole in Vol. 34, Part 1
p. 175 ff beschrieben oder in S. Coffey and M. F.
Ansell: Rodd's Chemistry of Carbon Compounds für
Tetrazole in Vol. IV, Part D, p. 211 ff und für Pyrazole
bzw. Imidazol, Vol. IV, Part C p. 1 ff bzw. p. 120 ff,
für Imidazole in Vol. IV, Part C p. 119 ff, Elsevier
Science Publishers, Amsterdam, 1986 angegeben.
Einige Verfahren seien beispielhaft hier angegeben:
- 1. Terazole der Formeln Ia und Ib werden aus den Imidchloriden mit Metallaziden in aprotischen Lösungsmitteln wie Dimethylformamid bei Temperaturen von 60-120°C hergestellt:
- 2. Triazole der Formel werden durch Umsetzung von Imidchloriden der Formel XI mit Acylhydraziden OC(R)-NH-NH₂ (R: H, Niederalkyl) in aprotischen Lösungsmitteln wie z. B. Toluol erhalten.
- 3. Pyrrole der allgemeinen Formel entstehen durch Umsetzung von 1,4-Diketonen bzw. Ketoaldehyden mit Aminen in Anwesenheit einer Säure, wie Toluolsulfonsäure unter Wasserabspaltung:
- 4. Pyrazole der Formeln If und Ig werden hergestellt, indem man 1,3-Ketoaldehyde bzw. 1,3-Diketone in protischen Lösungsmitteln wie Ethanol und Hydrazinen durch Erwärmen zur Umsetzung bringt:
- 5. Thiazole der Formeln Ih und Ii entstehen aus α-Halogenketonen mit Thioformamid in aprotischen Lösungsmitteln wie Acetonitril bei 0-25°C;
- 6. Imidazole der Formeln Ik und Il werden durch Umsetzung von substituierten Amiden mit Anilinen in Gegenwart von PCl₃ in der Wärme erhalten;
- 7. Verbindungen der Formel I, in denen R₃ "Het" für eine der Gruppen V, VI, VII oder VIII steht, können durch Umsetzung von Verbindungen der Formel in der G für eine "leaving group", vorzugsweise Halogen oder ein Sulfonsäureesterrest steht, mit den V, VI, VII oder VIII entsprechenden Heterocyclen in polaren Lösungsmitteln erhalten werden.
- 8. Verbindungen der Formel I können aus Verbindungen der Formel (worin Me für Alkalimetall steht) mit Verbindungen der Formel G-R₃ (G= "leaving group") in polaren Lösungsmitteln wie Ethanol, DMF, DMSO, vorzugsweise bei 25-80°C, erhalten werden.
- 9. Verbindungen der Formel I, in denen R₃ als Heterocyclus einen über die 4-Position verknüpften 4H-1,2,4-Triazolring enthält, können aus Aminen der Formel durch Ringschlußreaktion mit hergestellt werden.
Gewünschtenfalls werden nach Verfahren 1 bis 9 zunächst
erhaltene Basen in üblicher Weise in
Säureadditionssalze überführt oder quaterniert,
zunächst erhaltene Salze in freie Basen überführt
werden. Die Ausgangsstoffe für die Verfahren 1 bis 9
können nach bekannten Methoden hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen
PAF-antagonistische Wirkung.
Bekanntlich handelt es sich bei PAF (Plättchen
Aktivierender Faktor) um das Phospholipid
Acetyl-glyceryl-ether-phosphoryl-cholin (AGEPC), das
als potenter Lipidmediator bekannt ist, der von
tierischen und menschlichen proinflammatorischen
Zellen freigesetzt wird. Unter solchen Zellen finden
sich hauptsächlich basophile und neutrophile
Granulozyten, Makrophagen (aus Blut und Gewebe) sowie
Thrombozyten, die an Entzündungsreaktionen beteiligt
sind.
PAF zeigt im pharmakologischen Experiment
Bronchokonstriktion, Blutdrucksenkung, Auslösung einer
Thrombozytenaggregation sowie eine proinflammatorische
Wirkung.
Diese experimentell nachweisbaren Wirkungen des PAF
weisen direkt oder indirekt auf mögliche Funktionen
dieses Mediators in der Anaphylaxie, in der
Pathophysiologie des Asthma bronchiale und allgemein
in der Entzündung hin.
PAF-Antagonisten werden benötigt, um einerseits
weitere pathophysiologische Funktionen dieses
Mediators an Tier und Mensch aufzuklären und
andererseits pathologische Zustände und Krankheiten,
an denen PAF beteiligt ist, insbesondere entzündliche
und allergische Vorgänge, zu behandeln. Beispiele für
mögliche Indikationen eines PAF-Antagonisten sind
Entzündungsprozesse des Tracheobronchialbaumes (akute
und chronische Bronchitis, Asthma bronchiale) oder der
Niere (Glomerulonephritis), der Gelenke (rheumatische
Erkrankungen), anaphylaktische Zustände, Allergien und
Entzündungen im Bereich der Schleimhäute (Rhinitis,
Konjunktivitis) und der Haut (z. B. Psoriasis) sowie
durch Sepsis, Endotoxine oder Verbrennungen bedingte
Schockzustände. Weitere wichtige Indikationen für
einen PAF-Antagonisten sind Läsionen und Entzündungen
im Bereich der Magen- und Darmschleimhaut, wie z. B.
Schockulcus, Colitisulcerose, Morbus Crohn,
Stressulcus, im allgemeinen Ulcus pepticum, jedoch
insbesondere Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni;
obstruktive Lungenerkrankungen, wie z. B. bronchiale
Hyperreaktivität, entzündliche Lungenwegserkrankungen,
wie z. B. chronische Bronchitis;
Herz-Kreislauferkrankungen, wie z. B. Polytrauma,
Anaphylaxe, Arteriosklerose, entzündliche
Darmerkrankungen, EPH-Gestose (ederma-proteinuria
Hypertension), Erkrankungen des extrakorporalen
Kreislauf z. B. Herzinsuffizienz, Herzinfarkt,
Organschäden bei Bluthochdruck, ischämische
Erkrankungen, entzündliche und immunologische
Erkrankungen, Immunmodulation bei Transplantationen
von Fremdgeweben, etwa die Abstoßung von Nieren-,
Leber- und anderen Transplantaten, Immunmodulation bei
Leukämie. Metastasenausbreitung (z. B. bei bronchialer
Neoplasie), Erkrankungen des ZNS, wie z. B. Migräne,
multiple Sklerose, endogene Despression, Agarophobie
(panic disorder), weiterhin erweisen sich die
erfindungsgemäßen Verbindungen als Cyto- und
Organoprotektion z. B. zur Neuroprotektion, etwa bei
Leberzirrhose, DIC (disiminierte intravasale
Gerinnung).
Nebenwirkungen einer Arzneimitteltherapie, z. B.
anaphylaktoide Kreislaufreaktionen,
Kontrastmittelzwischenfälle, Nebenwirkungen bei der
Tumortheraphie;
Unverträglichkeiten bei Bluttransfusionen; fulminantes
Leberversagen (CCl₄-Intoxikation),
Amanitaphalloides-Intoxikation
(Knollenblätterpilzvergiftung);
Symptome von parasitären Erkrankungen (z. B.
Wurmerkrankungen); Autoimmunerkrankungen (z. B. M.
Werlhof); Autoimmunhaemolytischen Anaemien,
autoimmunologisch bedingte Glomerulonephritiden,
Thyreoidis Hashimoto, primäres Myxoedem, perniziöse
Anaemie, autoimmune atrophische Gastritis, Morbus
Addison, juveniler Diabetes, Goodpasture-Syndrom,
idiophatische
Leukopenie, primär biliäre Zirrhose, aktive bzw.
chronisch aggressive Hepatitis (HBsAg-neg.), Colitis
ulcerosa und systemischer Lupus erythematodes (SLE),
ideopathische thrombozytopenische Parpura (ITP).
Immunfunktion bei Aids, Kaposi-Sarkom, Diabetes,
juvenile Diabetes, diabetische Retinopathie,
polytraumatischer Schock, hämorrhagischer Schock;
PAF-assoziierte Interaktion mit Gewebshormonen
(autocoid hormones), Lymphokinen und anderen
Mediatoren, Hemmung unerwünschter Angiogenese.
Sie können auch in Kombinationen eingesetzt werden,
vor allem bei solchen Indikationen, für die
PAF-Antagonisten geeignet sind. Dementsprechend können
die PAF-Antagonisten z. B. mit β-Adrenergika,
Parasympatholytika, Corticosteroiden, Antiallergika,
Sekretolytika, Antibiotika kombiniert werden. Bei der
Kombination mit TNF (Tumor-Nekrose-Faktor) wird eine
bessere Verträglichkeit (Ausschaltung störender
Nebenwirkungen) des TNF erreicht; TNF läßt sich daher
gewünschtenfalls auch in höheren Dosen einsetzen als
bei seiner alleinigen Anwendung. (Unter "Kombination"
ist hier auch die Anwendung der beiden Wirkstoffe in
getrennten Zubereitungen und in einem gewissen
zeitlichen Abstand zu verstehen.) Bei der gemeinsamen
Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit
β-Adrenergika kann ein synergistischer Effekt erzielt
werden, z. B. in der Broncholyse. Sehr vorteilhaft ist
auch die Kombination der PAF-Antagonisten mit
Immunsuppressiva, z. B. den verschiedenen Cyclosporinen.
Die neuen Verbindungen können topisch, oral,
transdermal, parenteral oder durch Inhalation
verabreicht werden. Die Verbindungen liegen hierbei als
aktive Bestandteile in üblichen Darreichungsformen vor,
z. B. in Zusammensetzungen, die im wesentlichen aus
einem inerten pharmazeutischen Träger und einer
effektiven Dosis des Wirkstoffes bestehen, wie z. B.
Tabletten, Drag´es, Kapseln, Oblaten, Pulver, Lösungen,
Suspensionen, Inhalationsaerosole, Salben, Emulsionen,
Sirupe, Suppositorien.
Die therapeutische und prophylaktische Dosis ist
abhängig von der Beschaffenheit und Ernsthaftigkeit des
Krankheitszustandes.
Eine wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen
liegt bei oraler Anwendung zwischen 1 und 100,
vorzugsweise zwischen 10 und 80 mg/Dosis, bei
intravenöser oder intramuskulärer Anwendung zwischen
0,001 und 50, vorzugsweise zwischen 0,1 und 30 mg/Dosis.
Für die Inhalation sollen Lösungen, die 0,01
bis 1,0, vorzugsweise 0,1 bis 0,5% Wirkstoff
enthalten, eingesetzt werden, ferner Pulver und
Suspensionen in verflüssigten Treibgasen.
| Zusammensetzung | |
| Wirkstoff gemäß der Erfindung | |
| 30 Gew.-Teile | |
| Stearinsäure | 6 Gew.-Teile |
| Traubenzucker | 564 Gew.-Teile |
Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu
Tabletten von 600 mg Gewicht verarbeitet.
Gewünschtenfalls kann der Wirkstoffgehalt erhöht
oder vermindert und die Traubenzuckermenge
entsprechend vermindert oder erhöht werden.
| Zusammensetzung | |
| Wirkstoff gemäß der Erfindung | |
| 80 Gew.-Teile | |
| Lactose, gepulvert | 45 Gew.-Teile |
| Kakao-Butter | 1575 Gew.-Teile |
Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu
Suppositorien von 1,7 g Gewicht verarbeitet.
Mikronisiertes Wirkstoffpulver (Verbindung der
Formel I; Teilchengröße ca. 0,5 bis 7 µm) werden
in einer Menge von 0,02 mg mit 10 mg
mikronisierter Lactose und gegebenenfalls
geeigneten Mengen weiterer Wirkstoffe in
Hartgelatinekapseln abgefüllt. Das Pulver wird aus
üblichen Inhalationsgeräten, z. B. gemäß
DE-A 33 45 722, inhaliert.
| Zusammensetzung | |
| Wirkstoff gemäß der Erfindung | |
| 0,5 Gew.-% | |
| Sorbitantrioleat | 0,5 Gew.-% |
| Monofluortrichlormethan und Difluordichlormethan (2 : 3) | 99,0 Gew.-% |
Die Mischung wird in Dosieraerosolgeräte üblicher
Art abgefüllt. Die Dosiervorrichtung wird
beispielsweise so ausgelegt, daß pro Hub 0,05 ml
der Zubereitung abgegeben werden.
Die unten beschriebenen Beispiele sollen die Verfahren
näher erläutern.
3,7 g 1-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-2-phenyl-imidazol
(hergestellt aus N-(4-Methoxyphenyl)-N′-chlorbenzamidin
und 1-Trimethylsilyloxypropen) werden in 50 ml
Chloroform mit 45 ml 1molarem Bortribromid in
Methylenchlorid 24 Stunden bei 20°C gerührt.
Anschließend wird mit 135 ml 1N-Natronlauge zersetzt,
dreimal mit 100 ml Chloroform ausgeschüttelt,
getrocknet und abdestilliert.
1,95 g Hydroxyverbindung werden mit 1,2 g
Kaliumcarbonat, 1,95 g p-Toluolsulfonsäure-
(2-chlorethylester) in 50 ml Dimethylformamid 6 Stunden
auf 90°C erhitzt.
Anschließend wird mit Wasser verdünnt und das Produkt
mit Chloroform extrahiert, getrocknet und abdestilliert.
Der Rückstand wird in 50 ml Dimethylformamid mit 0,7 g
Imidazolnatrium 3 Stunden auf 100°C erhitzt, danach mit
Eiswasser verdünnt mit Chloroform ausgeschüttelt und
über eine Kieselgel-Säure gereinigt (Eluens:
Chloroform/Ethanol 4 : 1). Man erhält die Titelverbindung
in einer Ausbeute von 0,9 g (18,7% d. Th.);
Fp. 132-135°C (aus Ether).
Gemäß der Erfindung können auch die in den
nachstehenden Tabellen aufgeführten Verbindungen
erhalten werden.
Claims (11)
1. Verbindungen der Formel
in der
R₁, R₂, R₃, R₁₄, M, U, T, V, W und Y folgende Bedeutungen haben:
M, U: N, N-Niederalkyl, CH, C-Niederalkyl, T, W, Y: N oder C;
zusätzlich kann entweder M oder Y ein S-Atom bedeuten, wenn gleichzeitig Y oder M für ein N-Atom steht, während die Ringglieder T, U und W C-Atome sind;
und die Bindungen zwischen M, T, U, W oder Y sind soweit möglich Doppelbindungen; wobei
R₄, R₅ für H, R₁₁, OR₁₁, Halogen, CF₃, Aryl, N(R₁₁)₂, gemeinsam auch für einen ankondensierten C₅-C₇-Cycloalken-, einen ankondensierten Benzolring oder eine der an benachbarte C-Atome des Benzolrings gebundene Gruppen -N=CH-NH-, -N=CH-CH=CH-, -O-CH₂-O-, -O-CH₂-CH₂-O-, -NH-CO-NH- und -N=CH-CH=N-,
R₆ für H, R₁₁ oder OR₁₁ oder Aryl;
R₇ für H, R₁₁, Halogen oder Aryl;
R₈ für H, R₁₁ oder Halogen, R₇ und R₈ gemeinsam auch für einen ankondensierten C₅-C₇-Cycloalken- oder Benzolring,
R₉, R₁₀ für H, R₁₁, OR₁₁, N(R₁₁)₂, gemeinsam auch für einen ankondensierten Benzolring;
X′ für S, O, NH oder N(C₁-C₄-Alkyl);
X für CH, N;
R₁₁ für H, C₁-C₄-Alkyl, und, wenn neben R₁₁ bzw. einer R₁₁ enthaltenden Gruppe die Reste II, III bzw. IV keine weiteren Substituenten aufweisen, auch C₅-C₁₂-Alkyl oder -Alkoxy stehen;
R₂: H, C₁-C₄-Alkyl, CF₃, C₁-C₄-Alkoxy, CH₂-O-(C₁-C₄-Alkyl), C₃-C₆-Cycloalkyl;
R₃: (C₁-C₆-Alkylen)-Het, wobei Het Z: S, N-R₁₂, CH=CH, N=CH bzw. CH=N;
R₁₂: H, C₁-C₄-Alkyl oder Aryl;
R₁₃: H, C₁-C₄-Alkyl, R₁₂ und R₁₃ gemeinsam gegebenenfalls einen ankondensierten Benzolring bedeuten;
R₁₄: H, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder Halogen (R₁₄ kann jeweils auch doppelt vorhanden sein);
V: O oder S;
sowie die Salze dieser Verbindungen mit Säuren.
R₁, R₂, R₃, R₁₄, M, U, T, V, W und Y folgende Bedeutungen haben:
M, U: N, N-Niederalkyl, CH, C-Niederalkyl, T, W, Y: N oder C;
zusätzlich kann entweder M oder Y ein S-Atom bedeuten, wenn gleichzeitig Y oder M für ein N-Atom steht, während die Ringglieder T, U und W C-Atome sind;
und die Bindungen zwischen M, T, U, W oder Y sind soweit möglich Doppelbindungen; wobei
R₄, R₅ für H, R₁₁, OR₁₁, Halogen, CF₃, Aryl, N(R₁₁)₂, gemeinsam auch für einen ankondensierten C₅-C₇-Cycloalken-, einen ankondensierten Benzolring oder eine der an benachbarte C-Atome des Benzolrings gebundene Gruppen -N=CH-NH-, -N=CH-CH=CH-, -O-CH₂-O-, -O-CH₂-CH₂-O-, -NH-CO-NH- und -N=CH-CH=N-,
R₆ für H, R₁₁ oder OR₁₁ oder Aryl;
R₇ für H, R₁₁, Halogen oder Aryl;
R₈ für H, R₁₁ oder Halogen, R₇ und R₈ gemeinsam auch für einen ankondensierten C₅-C₇-Cycloalken- oder Benzolring,
R₉, R₁₀ für H, R₁₁, OR₁₁, N(R₁₁)₂, gemeinsam auch für einen ankondensierten Benzolring;
X′ für S, O, NH oder N(C₁-C₄-Alkyl);
X für CH, N;
R₁₁ für H, C₁-C₄-Alkyl, und, wenn neben R₁₁ bzw. einer R₁₁ enthaltenden Gruppe die Reste II, III bzw. IV keine weiteren Substituenten aufweisen, auch C₅-C₁₂-Alkyl oder -Alkoxy stehen;
R₂: H, C₁-C₄-Alkyl, CF₃, C₁-C₄-Alkoxy, CH₂-O-(C₁-C₄-Alkyl), C₃-C₆-Cycloalkyl;
R₃: (C₁-C₆-Alkylen)-Het, wobei Het Z: S, N-R₁₂, CH=CH, N=CH bzw. CH=N;
R₁₂: H, C₁-C₄-Alkyl oder Aryl;
R₁₃: H, C₁-C₄-Alkyl, R₁₂ und R₁₃ gemeinsam gegebenenfalls einen ankondensierten Benzolring bedeuten;
R₁₄: H, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder Halogen (R₁₄ kann jeweils auch doppelt vorhanden sein);
V: O oder S;
sowie die Salze dieser Verbindungen mit Säuren.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen als
Fünfring-Heterocyclus
enthalten ist;
bedeutet,
wobei
R₄, R₅ für H, C₁-C₄-Alkyl, Cl, F, C₁-C₄-Alkoxy;
R₄ und R₅ gemeinsam auch für -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O, gebunden an benachbarte C-Atome des Phenylrings (R₆ dann gleich H);
R₆ für H, CH₃, OCH₃, auch für OH, wenn R₄, R₅≠H;
R₇, R₈ für H, C₁-C₄-Alkyl, Cl, Br; gemeinsam auch für einen ankondensierten Cycloalkenring mit 5 oder 6 C-Atomen;
R₂: H, CH₃, C₂H₅, i-C₃H₇, t-Butyl, Cyclopropyl bedeutet;
R₃: C₂-C₄-Alkylen-Het bedeutet, wenn Het für R₁₂: H, CH₃, C₆H₅
R₁₃: H, CH₃ und C₁-C₂-Alkylen-Het bedeutet, wenn Het für R₁₄: H, C₁-C₄-Alkyl; und
V: O, S bedeuten.
R₄, R₅ für H, C₁-C₄-Alkyl, Cl, F, C₁-C₄-Alkoxy;
R₄ und R₅ gemeinsam auch für -O-CH₂-O- oder -O-CH₂-CH₂-O, gebunden an benachbarte C-Atome des Phenylrings (R₆ dann gleich H);
R₆ für H, CH₃, OCH₃, auch für OH, wenn R₄, R₅≠H;
R₇, R₈ für H, C₁-C₄-Alkyl, Cl, Br; gemeinsam auch für einen ankondensierten Cycloalkenring mit 5 oder 6 C-Atomen;
R₂: H, CH₃, C₂H₅, i-C₃H₇, t-Butyl, Cyclopropyl bedeutet;
R₃: C₂-C₄-Alkylen-Het bedeutet, wenn Het für R₁₂: H, CH₃, C₆H₅
R₁₃: H, CH₃ und C₁-C₂-Alkylen-Het bedeutet, wenn Het für R₁₄: H, C₁-C₄-Alkyl; und
V: O, S bedeuten.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt
an einer Verbindung nach Anspruch 1, neben
üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt
an einer Verbindung nach Anspruch 2, neben
üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
5. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 oder
2 bei der Behandlung von Krankheiten, bei denen
PAF eine Rolle spielt.
6. Arzneimittel für die Behandlung von Krankheiten,
bei denen PAF eine Rolle spielt, insbesondere
solchen, an denen entzündliche und allergische
Vorgänge sowie Autoimmunprozesse beteiligt sind.
7. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 oder
2 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur
Behandlung von Krankheiten, bei denen PAF eine
Rolle spielt.
8. Verwendung nach Anspruch 6 bei der Behandlung
von entzündlichen und allergischen Vorgängen
sowie Autoimmunkrankheiten.
9. Verwendung nach Anspruch 6 bei Behandlung
von Entzündungsprozessen des
Tracheobronchialbaums.
10. Verfahren nach Herstellung der Verbindungen nach
Anspruch 1 oder 2 mittels an sich bekannter
Methoden, dadurch gekennzeichnet, daß man
- a) ein Imidchlorid der Formel XI bzw. XII mit einem Metallazid umsetzt oder daß man
- b) ein Imidchlorid der Formel XI mit einem Acylhydrazid der Formel OC(R)-NH-NH2 (R : H, Niederalkyl) umsetzt oder daß man
- c) ein 1,4-Diketon bzw. Ketoaldehyd der Formel XIII bzw. XVI mit einem Amin der Formel XIV bzw. XV umsetzt oder daß man
- d) ein 1,3-Ketoaldehyd bzw. ein 1,3-Diketon der Formel XVII mit Hydrazin bzw. ein Ketoaldehyd der Formel XVII mit einem Hydrazinderivat der Formel H₂N-NH-R₂ umsetzt oder daß man
- e) ein α-Halogenketon der Formel XIX bzw. XX mit Thioformamid umsetzt oder daß man
- f) ein Amin der Formel XXI mit einem Amid der Formel XXII umsetzt oder daß man
- g) eine Verbindung der Formel XXIII mit einem der den Resten V, VI, VII oder VIII entsprechenden Heterocyclus umsetzt oder daß man
- h) eine Verbindung der Formel XXIV mit einer Verbindung der Formel G-R₃ umsetzt oder daß man
- i) eine Verbindung der Formel XXV mit einer Verbindung der Formel XXVI einem Ringschluß unterwirft.
und daß man gewünschtenfalls nach Verfahren a)
bis i) zunächst erhaltene Basen in üblicher
Weise in Säureadditionssalze überführt oder
quaterniert, zunächst erhaltene
Säureadditionssalze in die freien Basen
umwandelt.
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19893929655 DE3929655A1 (de) | 1989-09-06 | 1989-09-06 | Substituierte n-heterocyclen, ihre herstellung und verwendung |
| GR900100619A GR900100619A (el) | 1989-08-19 | 1990-08-16 | Υποκατεστημενα ν-ετεροκυκλικα,παραγωγη και χρησις αυτων. |
| PCT/EP1990/001341 WO1991002731A1 (de) | 1989-08-19 | 1990-08-16 | Substituierte n-heterocyclen, ihre herstellung und verwendung |
| AU61571/90A AU6157190A (en) | 1989-08-19 | 1990-08-16 | Substituted n-heterocycles, their preparation and their use |
| PT95036A PT95036A (pt) | 1989-08-19 | 1990-08-17 | Processo para a preparacao de compostos n-heterociclicos e de composicoes farmaceuticas que os contem |
| IE298090A IE902980A1 (en) | 1989-08-19 | 1990-08-17 | Substituted n-heterocyclic groups, the preparation and use¹thereof |
| IL95409A IL95409A0 (en) | 1989-08-19 | 1990-08-17 | Substituted n-heterocyclic five-membered ring derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19893929655 DE3929655A1 (de) | 1989-09-06 | 1989-09-06 | Substituierte n-heterocyclen, ihre herstellung und verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3929655A1 true DE3929655A1 (de) | 1991-03-07 |
Family
ID=6388771
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19893929655 Withdrawn DE3929655A1 (de) | 1989-08-19 | 1989-09-06 | Substituierte n-heterocyclen, ihre herstellung und verwendung |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE3929655A1 (de) |
-
1989
- 1989-09-06 DE DE19893929655 patent/DE3929655A1/de not_active Withdrawn
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