DD206994A5 - Verfahren zur herstellung von pyridinderivaten - Google Patents

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DD206994A5
DD206994A5 DD83248919A DD24891983A DD206994A5 DD 206994 A5 DD206994 A5 DD 206994A5 DD 83248919 A DD83248919 A DD 83248919A DD 24891983 A DD24891983 A DD 24891983A DD 206994 A5 DD206994 A5 DD 206994A5
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) und ihrer Salze, wobei die Reste die im Erfindungsanspruch angegebene Bedeutung haben. Diese Verbindungen sind Arzneistoffe, die als Histamin-H unten 2-Rezeptor-Antagonisten eingesetzt werden koennen.

Description

24891 9
Titel der Erfindung;
Verfahren zur Herstellung von Pyridinderivaten
Anwendungsgebiet der Erfindung:
Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem Gebiet d< zeptoren 25
Gebiet der Arzneimittel zur Blockade der Histamin-H-Re
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:
23 44 779 Aus der DE-PS/ist das N-Cyan-N'-methyl-N"-{2-[(5-methylimidazol-4-yl)-methylthio]-äthyI^ -guanidin (nachstehend kurz mit Cimetidin bezeichnet) und seine Salze mit Säuren bekannt. Cimetidin ist ein wertvoller Histamin-H_-Rezeptor-Antagonist.
. Antagonisten des Histamins sind seit 1937 bekannt; vgl.
D. Bovet und A.-M. Staub, CR. Seanc. Soc. Biol., Bd.
L . J
17JR11933*O7654~
248919 3
(1937), S. 547. Die für die Histaminwirkungen verantwortlichen und durch die von Bovet und Staub entdeckten Antihistaminika hemmbaren Rezeptoren sind überwiegend in der glatten Muskulator lokalisiert. Sie tragen nach Ash und Schild, Brit. J. Pharmac. Chemother., Bd. 27 (1966), S. 427, den Namen H1-Rezeptoren, da auch Histaminwirkungen existieren, die sich nicht durch die klassischen Antihistaminika blockieren lassen: stimulierende Wirkung auf das Herz und die Magensekretion und hemmende Wirkung auf die elektrisch stimulierte Kontraktion des Rattenuterus. Verbindungen, die diese Wirkungen des Histamins blockieren, werden als Histamin H^-Rezeptor-Antagonisten bezeichnet; vgl. J.W. Black, W.A.M. Duncan, G.J. Durant, CR. Ganellin und E.M. Parsons, Nature, Bd. 236 (1972), S. 385 bis 390. Bei der Wirkungsweise dieser Verbindungen handelt es sich um ein neues pharmakologisches Prinzip.
Cimetidin ist ein Beispiel für ein Histamin-H -Rezeptor-Antagonist. Cimetidin eignet sich zur Behandlung von Zwölffingerdarm- und Magengeschwüren, Reflux-Oesophagitis und zur Behandlung von Patienten mit Neigung zur Blutung im Bereich des oberen Magen-Darm-Traktes.
Bei einigen physiologischen Zuständen werden die biologischen Wirkungen von Histamin sowohl durch Histamin-H.- als auch Histamin-H_-Rezeptoren übertragen. In diesem Fall ist die. Blockade beider Rezeptoren erwünscht. Beispiele für derartige Krankheitszustände sind Entzündungen, die durch Histamin übertragen werden, z.B. Entzündungen der Haut und überempfind lichkeitsreaktionen aufgrund der Einwirkung von Histamin auf H1- und H„-Rezeptoren, wie Allergien.
Ziel der Erfindung: 35
Ziel der Erfindung ist es, neue Arzneistoffe bereitzustellen,
L J
248919
die als Histamin-H -Rezeptor-Antagonisten eingesetzt werden können.
Darlegung des Wesens der Erfindung:
10
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Arzneistoffe bereitzustellen, die anstelle von Cimetidin als Histämin-H Rezeptor-Antagonisten eingesetzt werden können.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyridinderivaten der allgemeinen Formel (1)
15
R1R2NR3
NR5R6
20
(D
253035
und deren Salzen mit Säuren. Die Reste R und R sind gleich oder verschieden und bedeuten C. fi-Alkylreste oder sie bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe. R
bedeutet einen C1_4-Alkylenrest. R ist ein Wasserstoffatom, ein C1 ,-Alkylrest, ein C-.-Hydroxyalkylrest, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder eine Phenyl-C --alkylgruppe, wobei die Substituenten ein oder mehrere
Ί — O
C -Alkylreste, C1 -Alkoxyreste oder Halogenatome sind.
5 6
R und R sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff atome, C1 --Alkylreste/ Cn ,-Hydroxyalkylreste, C1 ,-
I —D Δ~Ό I —Ο
Alkoxy-C ^-alkylreste, Cn C-Alkenylreste, C -Alkinylreste, gegebenenfalls substituierte Phenylgruppen oder Phenyl-c
\ —D
alkylreste, wobei die Substituenten eine oder mehrere C. -
I —D
Alkylreste oder C -Alkoxyreste oder Halogenatome oder
eine Methylendioxygruppe sein können, oder gegebenenfalls
248919 3
substituierte Furanyl- oder Thienyl- oder Pyridyl-C - alkylreste, wobei die Substituenten eine oder mehrere C1 -Alkyl-
5 6
reste oder C„ --Alkoxvreste sein können, oder R und R zui —ο
sammen bilden eine C. --Alkylengruppe oder sie bilden zusammen eine Gruppe der Formel (2)
=CR7R8 (2)
7 8
in der R eine Phenyl- oder Pyridylgruppe und R ein Wasser-Stoffatom oder ein C„ ,.-Alkylrest ist.
ι —ο
12 3 Besonders bevorzugt ist die Gruppe R R NR in der 4-Stellung
des 2-Pyridylrestes in den Verbindungen der Formel (1). Derartige Verbindungen zeigen eine besonders günstige Wirkung als Histamin-H^-Rezeptor-Antagonisten. 15
T 2
Beispiele für C --Alkylreste für R und R sind die Methyl-,
1 2 Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylgruppe. R und R können gleiche C --Alkylreste sein. Bevorzugt sind Methylgruppen.
Beispiele für Alkylenreste R sind die Methylen-, 1,2-Äthylen- und 1,3-Tr!methylengruppe. Der bevorzugte Rest R ist die Methylengruppe. Insbesondere bedeutet die Gruppe R R NR eine Dimethylaminomethylgruppe. Bevorzugt ist ferner die
1 -P iperidinome thy !gruppe
25
Spezielle Beispiele für C. ^-Alkylreste R sind die
ι —ο
Methyl-, Äthyl- und n-Propylgruppe, insbesondere die Methylgruppe .
Spezielle Beispiele für C, ,.-Alkoxy-C. ,-alkylreste R sind die Methoxyäthyl-, Äthoxymethyl-, Äthoxypropyl- und Propoxymethylgruppe.
4 Spezielle Beispiele für C_ -Alkenylreste R sind die 2-Propenyl- und 2-Butenvlgruppe.
L J
-s- 24 8 9 19 3 ^
4 Spezielle Beispiele für C„_4-Hydroxyalkylreste R sind die 2-Hydroxyäthyl- und 3-Hydroxypropylgruppe, insbesondere die 2-Hydroxyäthy!gruppe.
Spezielle Beispiele für substituierte Phenylgruppen und die substituierte Phenylgruppe in den Phenyl-C1 ,-alky!gruppen
4 ι ο *
für R sind die 3-Methylphenyl-, 3-Methoxyphenyl-, 3,4-Dimethoxyphenyl- und 3-Chlorphenylgruppe.
Spezielle Beispiele für C ,-Alkylreste für R und R sind die Methyl-, Äthyl- und n-Propylgruppe.
Spezielle Beispiele für C~_fi-Alkinylreste für R und R sind die Äthinyl-, 2-Propinyl- und 3-Butinylgruppe. 15
Spezielle Beispiele für C ,-Hydroxyalkylreste für R und R sind die 3-Hydroxypropy1- und 4-Hydroxybutylgruppe und insbesondere die 5-Hydroxypentylgruppe.
Spezielle Beispiele für C -Alkoxy- C -alkylreste für R und R sind die Äthoxyäthyl- und Äthoxymethylgruppe und insbesondere die Methoxyäthylgruppe.
Spezielle Beispiele für substituierte Phenylgruppen und die substituierte Phenylgruppe in den Phenyl-C, ,.-alkylresten für . R und R sind die 3-Methylphenyl-, 3-Methoxyphenyl-,
3,4-Dimethoxyphenyl- und 3-Chlorphenylgruppe. ,
Spezielle Beispiele für gegebenenfalls substituierte Furanyl-, Thienyl- und Pyridyl-C. -alkylreste für R und R sind
1 —6
gegebenenfalls substituierte 2-Furanyl-, 2-Thienyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl- und 4-Pyridyl-C. _(--alkylreste, insbesondere 3-Pyridyl-, 6-Methyl-3-pyridyl- und ö-Methoxy-S-pyridvl-C. _-
I — b
alkylreste
35
L J
2489 19 3
wenn die Reste R und R gleich sind, bedeuten sie vorzugsweise Wasserstoffatome, Methyl-, Äthyl- oder n-Propylgruppen. Im anderen Fall ist R vorzugsweise ein Wasserstoffatom und R hat die vorstehend angegebene Bedeutung.
5 * Spezielle Beispiele für C g-Alkylengruppen für R und R zusammen sind die 1,4-Tetramethylen- und 1,5-Pentamethylengruppe. Die Reste R und R zusammen mit dem Stickstoffatom können also eine Piperidinyl- und insbesondere eine Pyrrolidinylgruppe bedeuten.
( ' Beispiele für substituierte Phenylgruppen R , R und R sind die 3-Methylphenyl-, 3-Methoxyphenyl-, 3,4-Dimethoxyphenyl- und 3-Chlorphenylgruppe.
15
Spezielle Beispiele für gegebenenfalls substituierte Furanyl-, Thienyl- und Pyridylgruppen für R und R sind gegebenenfalls substituierte 2-Furanyl-, 2-Thienyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl- und 4-Pyridylgruppen, insbesondere eine 3-Pyridyl-, 6-Methyl-3-pyridyl- und ö-Methoxy-S-pyridylgruppe.
Spezielle Beispiele von C„ -Alkylresten für R sind die Me-
i -b
thyl-, Äthyl- und n-Propylgruppe
Der Rest R ist speziell eine Phenyl-, 3-Pyridyl- oder.
4-Pyridylgruppe und R ein Wasserstoffatom.
Spezielle Beispiele für erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen sind:
1-Methyl-N -3-(4-dimethylaminomethylpyridyl-2-oxy)-propyl-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin;
N -3-(4- [1-Piperidinomethyl] -pyridyl-2-oxy) -propyl-1H-1 ,2,4-triazol-3,5-diamin;
1-Methyl-N -3-(4-[1-piperidinomethyl]-pyridyl-2-oxy)-propyl-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin und ihre Salze, insbesondere ihre pharmakologisch verträglichen Salze.
L J
248919 3
Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (1) können sich beispielsweise von Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Ascorbinsäure und Methansulfonsäu-
5 re ableiten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1), in der R und
R Wasserstoffatome bedeuten, können durch Cyclisation einer Verbindung der allgemeinen Formel (3)
R1R2N"3
NCN
(3)
N1R4NH
hergestellt werden, in der R bis R die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (3) können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (4)
R1R2NR3
NCN
0(CH,),NH
(4)
in der R bis R die vorstehend angegebene Bedeutung haben und L eine durch ein Amin austauschbare nucleofuge Gruppe
bedeutet (z.B. eine C. --Alkylthio-, C. -Alkoxy- oder * ι —ο Ι—ο
Phenoxygruppe) mit einem Hydrazin der allgemeinen Formel (5)
R -NH-NH.
(5)
in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, hergestellt werden.
-β-
248919
Diese Umsetzung kann in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere Toluol, C1 £-Alkanole, insbesondere Äthanol oder Isopropanol,
I —ö
Wasser, Diäthyläther und Dimethylformamid. Die Umsetzung kann bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Rückfluß- temperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden. Es bildet sich die Verbindung der allgemeinen Formel (3), die in situ zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel (1) cyclisiert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (3)" können auch durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (6)
1„2„„3
12 R1R2N
(6)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (7)
L-C-N-NHn (7)
Il 2
NCN
oder deren Derivat hergestellt werden. Die NH -Gruppe ist geschützt, L bedeutet eine nucleofuge Gruppe der vorstehend angegebenen Art und R hat die vorstehend angegebene Bedeutung. Danach wird die Schutzgruppe abgespalten. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere Toluol, C1 ,-Alka-
I — t>
nole, insbesondere Methanol, Äthanol oder Isopropanol, Acetonitril und Wasser. Die Umsetzung kann bei mäßigen Tem-
248919 3
j peraturen, z.B. von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden. Es bildet sich die Verbindung der allgemeinen Formel (3), die in situ zur Verbindung der allgemeinen Formel (1) cyclisiert.
Eine verwendbare Schutzgruppe in diesem Verfahren ist die Benzyl idengruppe. Diese läßt sich durch Behandlung mit wäßriger Salzsäure oder durch Erhitzen mit einem Amin abspalten.
Verbindungen der allgemeinen Formel (7) können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel {8)
NCN
' ^
mit dem Hydrazin der allgemeinen Formel (5) herstellen. L hat die vorstehend angegebene Bedeutung. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere Toluol, C1 ,.-Alkanole, insbesondere Methanol oder Äthanol, Diäthyläther und Acetonitril.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (8) mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (6) und die anschließende Umsetzung mit einem Hydrazin der allgemeinen Formel (5) kann in analoger Weise durchgeführt werden, wie dies in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 82300406.4 beschrieben ist.
Verbindungen der allgemeinen Formel (1), in der R und R nicht eine Gruppe der allgemeinen Formel (2) bedeuten, können durch Cyclisation einer Verbindung der allgemeinen Formel (9)
248919
R1R2NR3
.OCH2CH2CH2NH
E1 E2
1 I
C NHQ
(9)
hergestellt werden.R bis R haben die vorstehend angegebene Bedeutung, jedoch sind R und R nicht eine Gruppe der allge-
1 2
meinen Formel (2). E bedeutet eine NH-Gruppe und E ein Schwefel- oder Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe oder E ist
ein Schwefel- oder Sauerstoffatom und E eine NH-Gruppe.
Die Umsetzung wird vorzugsweise durch Erhitzen in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Dimethylformamid, durchgeführt.
Verbindungen der allgemeinen Formel (9), in der E eine NH-
Gruppe und E ein Schwefel- oder Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe bedeutet, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (10)
R1R2NR3
O(CH2)3NH-C-SR-
NH
(10)
in der R^ ein C. -Alkylrest ist, mit einer Verbindung der
1 —6
allgemeinen Formel (11)
R4NH-NH-C-NR5R6
(11)
2489 19 3
hergestellt werden. Diese Umsetzung kann in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, durchgeführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (10) können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (12)
R1R2N-3
(12)
in der R bis R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, •mit einem C. --Alkylhalogenid oder Di-C. --alkylsulfat in
I —D I —O
Gegenwart einer Säure hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (9), in der E ein Schwefel- oder Sauerstoffatom darstellt und R und R Wasserstoffatome oder C ,-Alkylreste bedeuten, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (13)
R1R2NR3
(13
L Il
25
in der R bis R die vorstehend angegebene Bedeutung haben und E ein Schwefel- oder Sauerstoffatom ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (11) hergestellt werden. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines polaren organischen Lösungsmittels, wie einem C. --Alkanol, vorzugsweise Äthanol, oder
ι —ο
Acetonitril, bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden.
L - J
248919 3
Verbindungen der allgemeinen Formel (1), in der R und R eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom oder eine Grup pe der allgemeinen Formel (2) haben, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (14) R1R2NR3
NH
(14)
.0 (CH2) 3-NHC—N NH
L4
20
mit einem Carbamoylhalogenid der allgemeinen Formel (15)
(15)
R5R6NCOHaI
in der R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden- Die Verbindungen der allgemeinen Formel (14) können ihrerseits durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel (10) mit einem Hydrazin der allgemeinen Formel (5) hergestellt werden.
25 30
Verbindungen der allgemeinen Formel (1) können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (16)
R1R2NR3
(16)
.0 (CH2)
35
1 S in der R bis R die vorstehend angegebene Bedeutung haben und A eine durch ein Amin substituierbare Gruppe ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (17)
r _
48919 3
(17)
.NR5R6
η der R bis R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden.
Beispiele für die Gruppen A, die durch ein Amin substituiert werden können, sind die Tosyloxy- und Mesyloxygruppe.
Verbindungen der allgemeinen Formel (1) in der R und R eine Gruppe der allgemeinen Formel (2)
15 7 8
=CR R (2)
bedeutet, können durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel (1), in der R und R jeweils ein
7 8
Wasserstoffatom bedeuten, mit einem Aldehyd R - oder R HCO
7 8 7 8
oder dem Keton R R CO, wobei R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden.
7 8
Die Umsetzung mit dem Aldehyd R - oder R HCO oder dem
7 8 Keton R R CO kann in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Spezielle Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere Benzol, und C1 ,-Alkanole, insbesondere Methanol oder fitha-
I —Ό
nol. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei mäßigen Temperaturen, insbesondere bei der Rückflußtemperatür des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
Verbindungen der allgemeinen Formel (1), in der R und R Methylgruppen bedeuten, können aus den entsprechenden Verbindungen, in denen R und R Wasserstoffatome bedeuten, durch Umsetzung mit Ameisensäure und Formaldehyd hergestellt werden.
L J
r . -14-
891
Die Umsetzung mit Ameisensäure und Formaldehyd ist ein Beispiel für die Eschweiler-Clarke-Reaktion. Die Umsetzung wird unter den für diese Reaktion üblichen Bedingungen durch geführt.
Verbindungen der allgemeinen Formel (1) können auch durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel {18
R1R2NR3
.0 (CH2) 3NH
!5 in der R bis R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel (19)
R5R6NH (19)
in der R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden. Diese Umsetzung kann in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, und in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, durchgeführt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (18) können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (1), in der NR R eine Aminogruppe darstellt, mit Natriumnitrit und einer Mineralsäure, vorzugsweise Salzsäure, und Umsetzung des erhaltenen Diazoniumsalzes mit Kupfer(i)-chlorid hergestellt werden.
30
Verbindungen der allgemeinen Formel (6), in der R eine Me-
. thylengruppe bedeutet, können auf die in der Europäischen Pa-
beschriebene Weise tentanmeldung Nr. 0049173/hergestellt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel (6), in der R eine andere Bedeutung als die Methylengruppe hat, können in analoger Weise hergestellt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (6) können durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (20), (21) oder (22) hergestellt werden. L , J
R10CONR1R2
(20)
- 15 -
R10CONR1R2
248919 3
OCH2CH2CN (21)
R3NR1R2
(22)
1 *5 4»
R bis R haben die vorstehend angegebene Bedeutung. R ist eine kovalente Bindung oder ein C1 --Alkylenrest. Als Reduktionsmittel wird Lithiumaluminiumhydrid verwendet. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (6) können auch durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (23) mit 3-Aminopropaiiol unter basischen Bedingungen hergestellt werden
'3NR1R2
(23)
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (20), (21) und (22) können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (24) oder (25)
R10CONR1R2
OH
(24)
(25)
mit 3-Aminopropanol oder 3-Hydroxypropionitril unter basischen Bedingungen hergestellt werden. Die Verbindungen der
248919 3
allgemeinen Formel (23) können durch aufeinanderfolgende Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (25) mit Thionylchlorid und sodann einem Amin der allgemeinen Formel R1R2NH hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (16), in der A eine Tosyloxy- oder Mesyloxygruppe bedeutet, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (26)
10 R1R2NR3
(26)
in der R bis R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit p-Toluolsulfonsäure bzw. Methansulfonsäure oder einem Säurechlorid oder aktiviertem Ester dieser Verbindungen hergestellt werden.
20
Verbindungen der allgemeinen Formel (26) können ihrerseits durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (23) oder (24) mit 1,3-propandiol in Gegenwart einer Base hergestellt werden.
' Verbindungen der allgemeinen Formel (12) können durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel (6) mit Benzoylthioisocyanat und anschließende Hydrolyse des erhaltenen Produkts mit wäßriger Kaliumcarbonatlösung her-
30 gestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (3), (4), (9), (10), (13), (14) und (18) können analog den in der britischen Offenlegungsschrift 2023133A beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
L J
2489 19 3
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (17) sind bekannt.. Sie können nach dem in der britischen Offenleguncrsschrift 2023133A beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (1) können aus den entsprechenden Basen in üblicher Weise, z.B.
durch Umsetzung der Base mit einer Säure in einem C1 .,-Alka-
1 —ο
nol oder mittels eines lonenaustauscherharzes hergestellt werden. Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) können mit Ionenaustauscherharzen in andere Salze umgewandelt werden.
Experimentell wurde festgestellt, daß die in den nachstehenden Ausführungsbeispielen beschriebenen Endprodukte im Versuch mit Lumen-perfundierten Mägen von mit Urethan narkotisierten Ratten nach einer etwas modifizierten Methode von Ghosh und Schild, Brit. J. Pharmac. Chemother., Bd. 13 (1958), S. 54, ED,.«-Werte von weniger als 2,0 Mikromol pro
kg bei intravenöser Gabe haben
20
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen werden in üblicher Weise zu Arzneimitteln konfektioniert. Die Arzneimittel können oral, parenteral, cutan oder rektal gegeben
werden
25
Ausführungsbeispiele: Beispiel 1
(a) Benzoylperoxid (8,11 g, 25 % Wasser) wird in 900 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und mit 79,28 g 2-Brom-4-me'thylpyridin und 90,2 g N-Bromsuccinimid versetzt. Das Gemisch wird 17 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt.
Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, filtriert und auf etwa 300 ml eingedampft. Das Konzentrat wird mit jeweils
248919 3
275 ml 4prozentiger Natronlauge, Wasser und 2prozentiger Bromwasserstoffsäure gewaschen. Die erhaltenen wäßrigen Extrakte werden mit einem geringen Volumen Tetrachlorkohlenstoff rückextrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit 220 ml Diäthyläther verdünnt, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert.
Das Filtrat wird auf 4°C abgekühlt und unter Rühren tropfenweise innerhalb 1 Stunde mit einer Lösung von 70 ml (47,6 g) Dimethylamin in 130 ml Diäthyläther versetzt. Die Temperatur beträgt höchstens 5 C. Nach 2stündigem Rühren bei etwa 0°C und nach dem Stehen über Nacht wird das Reaktionsgemisch zweimal mit jeweils 200 ml Wasser extrahiert. Die wäßrigen Extrakte werden mit 150 ml Diäthyläther rückextrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wird mit 200 ml Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit verdünnter Essigsäure •extrahiert, der essigsaure Extrakt mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht und dreimal mit jeweils 200 ml Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereingt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 33,96 g 2-Brom-4-dimethylaminomethylpyridin als hellbernsteinfarbenes Öl erhalten.
(b) 4,5 g Natriumhydrid werden in 175 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Sodann werden langsam 13,5 ml (13,26 g) 3-Amino-1-propanol zugegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und gerührt und danach abkühlen gelassen. Sodann wird eine Lösung von 20,93 g 2-Brom-4-dimethylaminomethylpyridin in 30 ml Tetrahydrofuran langsam zugegeben und das Gemisch 72 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in 200 ml Wasser aufgenommen und die Lösung dreimal mit jeweils 150 ml Dichlormethan ex-
trahiert. Die organischen Extrakte werden vereint, zweimal mit jeweils 10 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 19,5 g 3-(4-Dimethyl-
L J
γ 9_
2489 19 3
aminomethylpyridyl-2-oxy)-propylamin als hellbraunes Öl erhalten.
(c) 2,09 g 3- H-Dimethylaminomethylpyridyl^-oxy) -propylamin und 2,0 g Dimethylcyanodithioimidocarbonat in 10 ml Äthanol werden 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Es hinterbleibt ein gelbes öl, das mit Petroläther Kp. 60 bis 80°C gewaschen wird. Letzte Spuren von Petroläther werden unter vermindertem Druck abgetrennt. Es wird in quantitativer Ausbeute der N-Cyano-S-methyl-N -(3-[4-dimethylaminomethylpyridyl-2-oxy]-propyl)-isothioharnstoff erhalten. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
(d) 3,0 g der Verbindung von Stufe (c) und 3,0 ml Methylhydrazin in 10 ml Dimethylformamid werden 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Es hinterbleibt ein öl, das mit Petroläther gewaschen und als Dioxalat isoliert wird. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol werden 1,9 g 1-Methyl-N -3-(4-dimethylaminomethylpyridyl-2-oxy)-propyl-1H-1,2,4-triazol,3,5-diamindioxalat vom F. 133 bis 134°C erhalten.
Beispiel 2 25
(a) 4,76 g 3-(4-[1-Piperidinomethyl]-pyridyl-2-oxy)-propylamin und 3,01 g Dimethylcyanodithioimidocarbonat in 50 ml Äthanol werden 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Es hinterbleibt ein gelbes öl, das mit Petroläther Kp. 60 bis 800C gewaschen wird. Letzte Spuren von Petroläther werden unter vermindertem Druck abgetrennt. Es- hinterbleibt in quantitativer Ausbeute der N-Cyano-S-methyl-N -{3-[4-(1-piperidinomethyl)-pyridyl-2-oxy]-propyl)-isothioharnstoff. Das Produkt wird
ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
L J
-».ο- 2489 19 3Ί
(b) 1,35 g der Verbindung von Stufe (a) und 1,35 ml Hydrazinhydrat in 5 ml Dimethylformamid werden 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft. Es hinterbleibt ein gelbes Öl, das zunächst mit η-Hexan und sodann mit Diäthyläther digeriert wird. Es wird ein cremefarbiger Feststoff erhalten, der aus Toluol umkristallisiert wird. Es werden 0,7 g N -3-(4-[1-Piperidinomethyl]-pyridyl-2-oxy)-propyl-IH-1,2,4-triazol-3,5-diamin vom F. 139 bis 1400C erhalten. Die Verbindung wird mit Oxalsäure in Äthanol in das Dioxalat überführt; F. 158 bis 159°C.
Beispiel 3
1,5 g N-Cyano-s-methyl-N -(3-[4-(1-piperidinomethyl)-pyridyl-2-oxy] -propyl)-isothioharnstoff und 1,5 ml Methylhydrazin in 15 ml Dimethylformamid werden 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft. Es wird ein gelbes Öl erhalten, das mit Petroläther gewaschen und in Form des Dioxalats isoliert wird. Nach dem Umkristalli-
sieren aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol werden 0,9 g 1-Methyl-N -3-(4-[1-piperidinomethyl]-pyridyl-2-oxy) -propyl-1H-1 , 2, 4-triazol-3 , 5-diamin-dioxalat als cremefarbene Kristalle vom F. 99 bis 100 C erhalten.
. Beispiel4
Eine Lösung von 28 g 3-(4-[1-Piperidinomethyl]-pyridyl-2-oxy)-propylamin in 280 ml Äthanol wird mit 26 g N-Cyano-1-
' methyl-2-(phenylmethylen)-hydrazin-carboximidothiosäure-
methylester versetzt und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch mit 225 ml 2 η Salzsäure verdünnt und 3 1/2 Stunden'stehen gelassen. Das wäßrige Gemisch wird mit Diäthyläther mehrmals extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt und mit Wasser gewaschen. Die
wäßrige Phase und die Waschlösungen werden vereint. Die erhaltene wäßrige Lösung wird mit 2 η Natronlauge auf einen
-21- 2489 1 9 3 pH-Wert von 8 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es wird das 1-Methyl-N -3-(4-[1-piperidinomethyl] -pyridyl-2-oxy)-propyl-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin als braunes Öl erhalten. Das Amin wird in 50 ml Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 28 g Oxalsäure in 50 ml Äthanol versetzt. Nach Zugabe von 50 ml Isopropanol wird das Dioxalat ausgefällt. Die Fällung wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol umkristallisiert. Es werden 37,0 g 1-Methyl-N -3-(4-[1-piperidinomethyl]-pyridyl-2-oxy) -propy1-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin-dioxalat erhalten.
37,0 g des Dioxalats werden in 200 ml Wasser gelöst und mit 10 ml Natronlauge auf einen pH-Wert von 12 eingestellt. Die alkalische Lösung wird mit Chloroform extrahiert. Der ChIoroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende öl wird aus einem Gemisch von Acetonitril und Diäthyläther umkristallisiert. Es werden 20,5 g 1-Methyl-N -3-(4-[1-piperidinomethyl]-pyridyl-2-oxy)-propyl-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin vom F. 113 bis 114 C erhalten.
L J

Claims (10)

  1. 248919 3
    Erfindungsanspruch
    1. Verfahren zur Herstellung von Pyridinderivaten der allgemeinen Formel (1)
    R1R2NR3
    n2;3
    R4 (t)
    1 2
    und ihrer Salze, in der R und R gleich oder verschieden.
    sind und C1 ,--Alkylreste bedeuten oder zusammen mit dem ι — b
    Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe bilden, R ein C .-Alkylenrest ist, R ein Wasserstoffatom, ein C1 -Alkylrest, ein C_ .-Hydroxyalkylrest, eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Phenyl-C ,-alkylgruppe ist, wobei die Substituenten eine oder mehrere C, --Alkylreste oder C1 ,.-Alkoxy res te oder
    5 6
    Halogenatome bedeuten, R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, C. ^-Alkylreste, C1 ,.-Hydroxyal-
    I —O I —O
    kylreste, C1 ,-Aikoxy-C. ,.-alkylreste, C„ --Alkenylreste, C0 --Alkinylreste, gegebenenfalls substituierte Phenyl-
    oder Phenyl-C. _-alky!gruppen, wobei die Substituenten eine 1 -ο
    oder mehrere C' ,,-Alkyl- oder C. ,,-Alkoxyreste oder Halogeni —ο ι —ο
    atome oder eine Methylendioxygruppe sind, oder gegebenenfalls substituierte Furanyl-, Thienyl- oder Pyridyl-C„ c alkylreste bedeuten, wobei die Substituenten eine oder mehrere C1 ,--Alkylreste oder C1 ,.-Alkoxyreste sind, oder
    j- j- l —Ö I —D
    R und R zusammen eine C -Alkylengruppe bilden oder zusammen eine Gruppe der allgemeinen Formel (2) bedeuten
    =CR7R9 (2)
    7 8
    in der R eine Phenyl- oder Pyridylgruppe ist und R ein Wasserstoffatom oder ein C. -Alkylrest ist,
    L J
    248919 3
    gekennzeichnet dadurch, daß man (a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1), in der R und R Wasserstoffatome sind, eine Verbindung der allgemeinen Formel (3)
    R1R2NR3
    O(CH2)3NH
    NCN
    (3)
    NR4NH.
    1 4
    in der R bis R die vorstehende Bedeutung haben, cycli-
    siert,
    (b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel {1), in der R und R keine Gruppe der allgemeinen Formel (2) sind, eine Verbindung der allgemeinen Formel (9)
    R1R2NR3
    (9)
    in der R bis R die vorstehend angegebene Bedeutung haben/ jedoch R und R keine Gruppe der allgemeinen
    1 2
    Formel (2) ist, E eine NH-Gruppe und E ein Schwefel-
    oder Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe ist, oder E ein Schwefel- oder Sauerstoffatom und E eine NH-Gruppe ist, cyclisiert,
    (c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1), in der R und R weder Wasserstoffatome noch eine Gruppe der allgemeinen Formel (2) sind, eine Verbindung der allgemeinen Formel (14)
    R1R2NR3
    248919 3
    NH
    (14)
    (CH2) 3-NHC-N NH
    1 4
    in der R bis R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Carbamoylhalogenid der allgemeinen Formel (15)
    R5R6NCOHaI (15)
    in der R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Hai ein Halogenatom ist, umsetzt,
    (d) eine Verbindung der allgemeinen Formel (16)
    R1RV3
    - (16)
    in der R bis R die vorstehend angegebene Bedeutung haben und A eine durch ein Amin substituierbare Gruppe ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (17)
    R4.
    (17)
    30 .
    in der R bis R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, umsetzt,
    (e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) , i
    Formel (2)
    mel (1), in der R und R eine Gruppe der allgemeinen
    =CR7R8 (2)
    L J
    2489 1 9 3
    - 25 -
    bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel (1), in der R und R Wasserstoffatome bedeuten, mit einem
    •j ι p 7 ft
    Aldehyd R - oder R HCO oder einem Keton R R CO, wobei
    7 8
    R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
    5 umsetzt,
    (f) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1), in der R und R Methylgruppen bedeuten, die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (1) , in der R und R Wasserstoffatome bedeuten, mit Ameisensäure und Formaldehyd umsetzt,
    (g) oder eine Verbindung der allgemeinen Formel (18)
    R1R2NR3 15
    1 4
    in der R bis R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel (19)
    R5R6NH (19)
    umsetzt und gegebenenfalls die gemäß (a) bis (f) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (1) durch I Setzung mit einer Säure in ein Salz überführt.
  2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß R eine Methylengruppe ist.
  3. 3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch,
    12
    daß R und R gleich sind und C -Alkvireste bedeuten,
    ι "Ό ~
  4. 4. Verfahren nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß R
    und R Methylgruppen bedeuten.
    L J
    248919 3
  5. 5. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß die Gruppe R R NR eine Dimethylaminomethylgruppe ist.
  6. 6. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch,
    1 2
    daß die Gruppe RRN eine Piperidinylgruppe ist.
  7. 7. Verfahren nach einem der Punkte 1, 2 oder 6, gekenn- * zeichnet dadurch, daß die Gruppe R R NR eine Piperidinyi-
    methylgruppe ist.
    ("\ 8. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 7, gekennzeichnet
    ' "-' ' 4
    dadurch, daß R eine Methylgruppe ist.
  8. 9. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 8, gekennzeichnet dadurch, daß die Reste R und R Wasserstoffatome bedeuten.
  9. 10. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß
    die Verbindung der Formel (3) in situ aus der entsprechenden Verbindung gebildet wird, in der die Aminogruppe geschützt ist.
  10. 11. Verfahren nach Punkt 10, gekennzeichnet dadurch, daß —; 25 die Aminoschutzgruppe eine Benzylidengruppe ist.
    30 35
    L J
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