DE3601143A1 - Cyclische imidderivate von 2-(4-butylpiperazin-1-yl)-pyridinen, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel - Google Patents
Cyclische imidderivate von 2-(4-butylpiperazin-1-yl)-pyridinen, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittelInfo
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Description
* 3601U3
M/26 245
Die Erfindung betrifft cyclische Imidderivate von 2-(4-Butylpiperazinyl^1-yl)-pyridinen, Verfahren zu
deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich
um disubstituierte Ν,Ν-Piperazinylderivate. Der eine Substituent dieser Derivate ist ein substituierter
Pyridin-2-ylring. Bei dem anderen Substituenten handelt es sich um eine Butylenkette, die an cyclische Imidheterocyclen
gebunden ist. Bei diesen Heterocyclen handelt es sich beispielsweise um Azaspiro[4.5]decandion, Dialkylglutarimid,
Thiazolidindion, Spirocyclopentylthiazolidindion oder Morpholin-2/6-dion. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
besitzen psychotrope Eigenschaften. Eine bevorzugte Verbindung ist das 2-[4-[4-(2,4-Dioxo-1-thia-3-azaspiro[4.5]nonan-3-yl)-butyl]-1-piperazinyl]-pyridin-3-carboxaldehyd.
Diese Verbindung besitzt eine selektive antipsychotische Aktivität.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich somit
um 1,4-disubstituierte Piperazinderivate. Bei einem Substituenten handelt es sich um einen substituierten
Pyridin-2-ylring/ bei dem sich der Substituent gewöhnlich in der 3-Stellung des Rings befindet. Bei dem anderen Substituenten
handelt es sich um eine Butylenkette, die an
"Ο
1 M/26
ihrem Ende eine cyclische Imidringeinheit trägt. Als Beispiele derartiger cyclischer Imidheterocyclen kann man
5 die folgenden nennen:
"8-Azaspiro[4.5 J decan-7, 9-dion"
Alkyl ^ R
"Dialkylglutaramid" "Thiazolidindion"
"Spirocyclopentyl-2,4-thiazolidindion"
lMorpholin-2/6-dion"
Auf dem hier in Rede stehenden Gebiet sind während der letzten 10 Jahre zahlreiche Veröffentlichungen erschienen.
Bei dem relevanteren Stand der Technik handelt es sich um Verbindungen der allgemeinen Formel (1)
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N-AIk-N N-B
worin Alk eine Alkylenkette bedeutet, welche den Piperazinring und die cyclische Imidgruppe verbindet. B ist ein
heterocyclischer Ring, der gewünschtenfalls substituiert ist.
In den üS-PSen 3 717 634 und 3 907 801 sowie in J.Med.Chem.,
15, 447-479 (1972) sind verschiedene Azaspiro[4.5]decandion-Verbindungen
mit psychotropen Eigenschaften beschrieben, bei denen B verschiedene Heterocyclen, beispielsweise
Pyridin, Pyrimidin oder Triazin, bedeutet, die gewünschtenfalls substituiert sein können. Bei dem Rest R
handelt es sich unter anderem insbesondere um eine Gruppe der Formel:
worin einer der Reste W und Y für CH und der andere für
1 2
Stickstoff steht, R und R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Niedrig(C1-Cfi)alkyl- oder Niedrigalkoxygruppe
bedeuten. B kann jedoch nicht eine in 3-Stellung substituierte Pyridin-2-yleinheit darstellen.
In den US-PSen 4 305 944 und 4 361 56 5 sind Azaspiro[4.5]-
M/26
decandione und Dialkylglutarimide mit tranquilisierender Wirkung beschrieben, bei denen B eine 3-Cyanopyridin-2-yleinheit
(US-PS 4 305 944) oder einen 3-Cyanopyridin-2-ylring mit einem Halogenatom oder einer Trifluormethylgruppe
als zweiten Substituenten am Pyridinring (US-PS 4 361 565) bedeutet. Alle diese Verbindungen enthalten an der
Pyridinringeinheit einen Cyanosubstituenten in 3-Stellung.
In den US-PSen 4 367 335 und 4 456 756 sind Thiazolidindione und Spirothiazolidindione offenbart, bei denen B
einen 2-Pyridinrest bedeutet, welcher entweder unsubstituiert ist oder einen Cyanosubstituenten aufweist.
Von diesen Verbindungen ist eine bevorzugt, die als MJ 13980 bekannt ist und die nachstehende Formel (2)
besitzt:
Es hat sich jedoch bei den klinischen Untersuchungen herausgestellt,
daß mit dieser Verbindung toxikologische Probleme auftreten. So wurde insbesondere festgestellt,
daß bei einer chronischen Verabreichung von MJ 13980 adrenale hypertrophe Veränderungen eintreten. Betrachtet
man die Molekülstruktur von MJ 13980, dann könnte man vermuten, daß die Cyanopyridineinheit als Pharmacophor
wirkt, der für den unerwünschten toxikologischen Effekt verantwortlich ist.
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Die oben diskutierten bekannten Verbindungen sind zwar mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwandt, sie unterscheiden
sich jedoch sowohl strukturell als auch pharmakologisch von den erfindungsgemäßen Verbindungen.
Für die Verbindungen des Standes der Technik ist wesentlich, daß der Rest B entweder unsubstituiert ist oder
eine Cyanogruppe trägt, die sich gewöhnlich in der 3-Stel lung befindet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen hingegen
weise keine Cyanogruppe auf.
' j Gegenstand der Erfindung sind somit Piperazinylderivate
' mit neuroleptischen (antipsychotischen) Eigenschaften der
allgemeinen Formel I
worin
R ein Wasserstoff atom, eine Niedrig (C ..,)alky !gruppe,
eine Niedrigalkoxygruppe, eine Formylgruppe, eine
Carbalkoxygruppe, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe,
N—N eine Phenylgruppe oder eine GruppeJ^ ^jJ^ 7 bedeutet,
7 R
7
worin R eine Niedrigalkylgruppe darstellt;
worin R eine Niedrigalkylgruppe darstellt;
ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Niedrigalkylgruppe
oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeutet,
1 2
mit der Maßgabe, daß nicht beide Reste R ein Wasserstoffatorn bedeuten können, und
Z eine Gruppe der Formeln
und R
| 1 | M/26 | 24 | 5 |
| 5 | Γ | ||
| X | |||
|
/ OT,- -4"
2 R |
(C)
10 # χ
oder /^2*
(O (e)
bedeutet, worin η für 3 bis 6 steht, R und R unabhängig voneinander eine Niedrigalkylgruppe bedeuten,
R und R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Niedriglaklygruppe oder eine Phenylgruppe
bedeuten und A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt,
sowie die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze
davon.
Der Ausdruck "Niedrigalkyl" bezeichnet sowohl geradkettige
als auch verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bei diesen Resten handelt es sich beispielsweise
um eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, 1-Butyl-, 1-Methylpropyl- oder 2-Methylpropylgruppe.
Der Ausdruck "Niedrigalkoxy" bezeichnet eine wie oben definierte Niedrigalkylgruppe, die über ein Sauerstoffatom
an den Grundkörper gebunden ist.
Es gibt zwei Klassen von bevorzugten Verbindungen. In der
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2 1
Klasse 1 bedeutet R ein Wasserstoffatom und R besitzt
die zuvor aufgeführten Bedeutungen, kann jedoch nicht für ein Wasserstoffatom stehen. Z besitzt die oben angegebenen
2 Bedeutungen. In der Klasse 2 stellt R einen anderen Rest als ein Wasserstoffatom dar und R besitzt die oben angegebenen
Bedeutungen. Z steht in diesem Fall für die oben aufgeführten Reste, jedoch nicht für den mit (a) bezeichneten
Rest. Die am meisten bevorzugten Verbindungen sind solche/ worin Z die angegebenen Bedeutungen besitzt; R
eine Formyl-/ Carbalkoxy- oder Nitrogruppe bedeutet; und
2
R ein Wasserstoffatom darstellt.
R ein Wasserstoffatom darstellt.
Die Alkoxyeinheit bei dem im Rahmen der vorliegenden Unterlagen verwendeten Ausdruck "Carbalkoxy" ist vorzugsweise
eine wie oben definierte "Niedrigalkoxy"-Einheit.
Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutisch verträglichen
Säureadditionssalze handelt es sich um solche, bei denen das Anion nicht signifikant zur Toxizität bzw. zur pharmakologischen
Aktivität des Salzes beiträgt. Diese Salze stellen somit pharmakologische Äquivalente der Basen der
Formel I dar. Bei der medizinischen Anwendung setzt man vorzugsweise diese Salze ein. Sie besitzen in einigen
Fällen physikalische Eigenschaften, aufgrund derer sie für die Herstellung pharmazeutischer Formulierungen besser
geeignet sind. Zu diesen Eigenschaften zählen die Löslichkeit, das Fehlen von Hygroskopizität, die Komprimierbarkeit
bei der Tablettenherstellung und die Kompatibilität mit anderen Bestandteilen, mit denen der Wirkstoff zusammen
für pharmazeutische Zwecke eingesetzt wird. Die Salze stellt man auf übliche Weise durch Vermischen einer Base
der allgemeinen Formel I mit einer ausgewählten Säure her.
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Vorzugsweise bringt man Lösungen der Bestandteile in Kontakt, wobei man einen Überschuß eines üblicherweise eingesetzten
inerten Lösungsmittels verwendet. Zu diesen Lösungsmitteln zählen Wasser, Ether, Benzol/ Ethanol, Ethylacetat
und Acetonitril. Die Salze können auch nach jeder beliebigen anderen Standardmethode hergestellt werden,
die in der Literatur beschrieben ist. Als organische Säuren kann man beispielsweise Carbonsäuren einsetzen, wozu
Maleinsäure, Essigsäure, Weinsäure, Propionsäure, Fumarsäure, Isethionsäure, Bernsteinsäure, Pamosäure, Cyclaminsäure
und Pivalinsäure zählen. Nützliche anorganische Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren, wie HCl, HBr, HI;
Schwefelsäuren und Phosphorsäure.
Erfindungsgemäß sind auch alle Stereoisomere umfaßt, die
entstehen können, falls Z für eine Gruppe (b) oder (c) steht. Die Auftrennung in die einzelnen Stereoisomere
kann nach verschiedenen Verfahren durchgeführt werden, die dem Fachmann gut bekannt sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nützliche pharmakologische
Wirkstoffe mit psychotropen Eigenschaften. Sie wirken in nicht-toxischen Dosen selektiv auf das Zentralnervensystem
und sind als Neuroleptika (antipsychotische Mittel) von besonderem Interesse. Wie auch bei anderen
bekannten Antipsychotika rufen die Verbindungen der allgemeinen Formel I ein bestimmtes Ansprechen hervor, wenn
sie in in vivo-und in in vitro-pharmakologischen Tests
untersucht werden, von denen man weiß, daß die damit erzielten Ergebnisse Rückschlüsse darüber zulassen, ob die
getesteten Verbindungen Symptome einer akuten oder chonische Psychose beim Menschen lindern können.
Mr
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Zur Beurteilung der psychotropen Aktivität und Spezifizität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde die bekannte
in vitro-Rezeptorbindungs-Methodologie für das Zentralnervensystem
eingesetzt. Von bestimmten Verbindungen (diese werden im allgemeinen als Liganden bezeichnet)
konnte gezeigt werden, daß sie sich vorzugsweise an Stellen mit spezifisch hoher Affinität im Hirngewebe binden,
welche für die psychotrope Wirksamkeit und das mögliche Auftreten von Nebenwirkungen eine Rolle spielen. Die Inhibierung
der Bindung eines radioaktiv markierten Liganden an derartige spezifische Stellen hoher Affinität betrachtet
man als Maßstab für die Fähigkeit einer Verbindung, die entsprechende Funktion des Zentralnervensystems
zu beeinflussen oder in vivo-Nebenwirkungen zu verursachen. Dieses Prinzip wird in einem Test eingesetzt,
mit dem die Inhibierung der [ H]Spiperonbindung gemessen wird, welche eine signifikante Dopamin-Rezeptorbindungsaktivität
anzeigt (man vgl. Burt, et al., Molecular Pharmacology, 12, 800 (1976); Science, 196, 326 (1977);
Creese, et al., Science, 192, 481 (1976)).
Die nachfolgend erwähnten in vivo-Testsysteme sind übliehe
Testverfahren, die zur Klassifizierung eines psychotropen Mittels herangezogen werden. Anhand dieser Tests
kann ein psychotropes Mittel von einem nicht-spezifischen CNS-Depressivum (CNS= Zentralnervensystem) unterschieden
werden. Mit diesen Tests können auch mögliche Nebenwirkungen, beispielsweise kataleptische Aktivität, festgestellt
werden.
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Zur Bewertung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I eingesetzte in vivo-Tests
1. Ansprechen des bedingten Fluchtreflexes (CAR):
Fähigkeit eines Arzneimittels/ tranquilisierend zu wir-1^
ken. Dies wird bestimmt durch die durch das Arzneimittel hervorgerufene Unterdrückung des Ansprechens des bedingten
Fluchtreflexes auf einen elektrischen Schock bei trainierten Ratten, die fasten mußten.
Literaturstelle: Albert Pharmacologist, 4, 152 (1962); 15
Wu, et al, J. Med. Chem., 12,
876 - 881 (1969) .
2. Inhibierung der durch Apomorphin-induzierten (APO)
Stereotypie:
Bewertung einer Blockade der dopaminergen Aktivität bei Ratten, bestimmt durch Unterdrückung des durch den
Dopamin-Agonisten "Apomorphin" verursachten Verhaltenssyndroms.
Literaturstelle: Janssen et al, Arzneimittel Forsch.,
17, 841 (1966).
3. Katalepsie
Anhand einer durch ein Arzneimittel induzierten Kata-
lepsie bei Ratten kann man Vorhersagen über mögliche
extrapyramidale Symptome (EPS) beim Menschen treffen.
Literaturstelle: Costall et al, Psychopharmacologia,
34, 233-241 (1974);
__ Berkson J. Amer. Statist.Assoc.,
48, 565-599 (1953).
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TABELLE I (Fortsetzung):
4. Katalepsie-Umkehr
Fähigkeit eines Arzneimittels, die durch ein Neuroleptikum induzierte Katalepsie bei Ratten umzukehren.
Gemäß dem pharmakologischen Profil, das mit Hilfe der oben genannten Tests aufgestellt wurde, besitzen die erfindungsgemäßen
Verbindungen der allgemeinen Formel I ein vielversprechendes antipsychotisches Potential, da sie in
den "CAR"-Tests verhältnismäßig wirksam sind. Sie besitzen EDcQ-Werte
<100 mg/kg Körpergewicht und IC5Q-Werte
< 1000 nanomol in dem Test auf die [ H]Spiperon-Dopamin-Rezeptorbindung.
Eine Aktivität in dem "CAR"-Test und dem Spiperontest wird als Voraussage dafür gewertet, daß diese Verbindungen
beim Menschen antipsychotisch wirksam sind. Hinsichtlich der selektiven antipsychotischen Aktivität zeigen die bevorzugten
erfindungsgemäßen Verbindungen eine signifikante
Aktivität hinsichtlich der Dopamin-Rezeptorbindung und drücken die Werte beim "CAR"-Test bei der Ratte unter die
kataleptischen Dosen. Was die Neigung zu Nebenwirkungen anbelangt, so sind die erfindungsgemäßen Verbindungen
hinsichtlich der Erzeugung einer Katalepsie verhältnismäßig inaktiv. Noch signifikanter ist, daß die bevorzugten
erfindungsgemäßen Verbindungen die Fähigkeit besitzen, die neuroleptisch induzierte Katalepsie bei ED5Q-Werten
<20 mg/kg (oral verabreicht) umzukehren. Die Signifikanz dieser Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen auf
die Induzierung von Katalepsie und die Umkehrung wird noch besser deutlich, wenn man berücksichtigt, daß anti-
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psychotische Wirkstoffe als Klasse dafür bekannt sind, Sedierung und extrapyramidale Reaktionen hervorzurufen.
Bei diesen extrapyramidalen Reaktionen handelt es sich um akute Torsionsdystonie, Akathisie, Parkinsonismus,
tardive Dyskinesie und autonome Effekte des Nervensystems .
Zusammenfassend läßt sich feststellen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen psychotrope Eigenschaften besitzen,
aufgrund derer sie insbesondere als neuroleptische (antipsychotische) Wirkstoffe Verwendung finden können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können somit dafür eingesetzt werden, einen psychotischen Zustand bei einem
Säugetier (Mensch und Tier) zu lindern, das einer solchen Behandlung bedarf. Dazu verabreicht man eine wirksame
Dosis einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes
davon systemisch an ein derartiges Säugetier.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I verabreicht man auf dieselbe Weise und gemäß demselben Dosierungsschema
wie bei der Vergleichsverbindung Clozapin, man vgl.:
The Merck Index, 10.Auflage (1983) , Seite 344 und die
dort angeführten Literaturstellen. Obwohl die Dosierung und das Dosierungsschema in jedem Fall sorgfältig gewählt
werden müssen, wobei das Alter, das Gewicht und der Zustand des Empfängers, der Verabreichungsweg und die Art
und Schwere der Krankheit von dem therapierenden Arzt gemäß seinem Fachwissen berücksichtigt werden müssen,
beträgt die tägliche Dosis etwa 0,05 bis etwa 10 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 2 m/kg, wenn parenteral verabreicht
wird, und von 1 bis etwa 50 mg/kg, vorzugsweise von 2 bis 30 mg/kg, wenn oral verabreicht wird. In einigen
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Fällen kann ein ausreichender therapeutischer Effekt bei niedrigeren Dosen erreicht werden. In anderen Fällen
sind jedoch größere Dosen erforderlich. Unter einer systemischen Verabreichung wird im Rahmen der vorliegenden
Ausführungen eine orale, rektale und parenterale (i.e. intramuskulär, intravenös und subkutan) Verabreichung
verstanden. Im allgemeinen wird zur Erzielung desselben Ergebnisses bei einer oralen Verabreichung,
welche die bevorzugte Verabreichungsart darstellt, eine größere Wirkstoffmenge erforderlich sein, als bei einer
parenteralen Verabreichung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen verabreicht man vorzugsweise in einer solchen
Menge, daß man einen wirksamen neuroleptischen (antipsychotischen) Effekt erzielt, ohne dabei jedoch schädliche
Nebenwirkungen hervorzurufen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden für therapeutisehe
Zwecke im allgemeinen als pharmazeutische Mittel verabreicht. Derartige pharmazeutische Mittel enthalten
eine wirksame antipsychotische Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch
verträglichen Säureadditionssalzes davon und gegebenenfalls einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Pharmazeutische Mittel zur Durchführung einer derartigen Behandlung enthalten z.B. 95 bis 0,5% mindestens einer
erfindungsgemäßen Verbindung zusammen mit einem pharmazeutischen Träger. Der Träger umfaßt dabei ein oder
mehrere feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungsadjuvantien, die nicht
toxisch, inert und pharmazeutisch verträglich sind. Derartige pharmazeutische Mittel liegen vorzugsweise in Form
von Dosierungseinheiten vor; d.h. sie stellen diskrete Einheiten dar, die voneinander getrennt sind und eine
vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthalten. Die Wirk-
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stoffmenge entspricht dabei einem Teil oder einem Vielfachen derjenigen Dosis, von der berechnet wurde, daß sie
zu dem gewünschten therapeutischen Ansprechen führt. Die Dosierungseinheiten können 1, 2, 3, 4 oder mehrere einzelne
Dosen oder/ in alternativer Weise/ das 1/2-, 1/3- oder 1/4-fache einer einzelnen Dosis enthalten. Eine
einzelne Dosis enthält vorzugsweise eine solche Menge, die nach Verabreichung bei einer Anwendung einer oder
mehrerer Dosierungseinheiten gemäß dem vorbestimmten Dosierungsschema, gewöhnlich die gesamte Dosierung oder
die Hälfte, ein Drittel oder Viertel davon, verabreicht 1-, 2-, 3- oder 4-mal pro Tag, den gewünschten therapeutischen
Effekt herbeiführt. Es können aber auch andere therapeutische Wirkstoffe vorhanden sein. Pharmazeutische
Mittel, die von etwa 1 - 500 mg des Wirkstoffes pro Dosiseinheit bereitstellen, sind bevorzugt. Sie werden üblicherweise
als Tabletten, Pastillen, Kapseln, Pulver, wäßrige oder ölige Suspensionen, Sirupe, Elixiere und
wäßrige Lösungen formuliert. Bevorzugte orale Mittel liegen in Form von Tabletten oder Kapseln vor und können
übliche Träger, wie Bindemittel (z.B. Sirup, Acacia, Gelatine, Sorbit, Traganth oder Polyvinylpyrrolidon) ,
Füllstoffe (z.B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin), Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat,
Talk, Polyethylenglykol oder Siliziumdioxid), disintegrierende Mittel (z.B. Stärke) und Befeuchtungsmittel (z.B. Natriumlaurylsulfat) enthalten. Für par-
enterale Mittel werden Lösungen oder Suspensionen der Verbindungen der allgemeinen Formel I zusammen mit üblichen
pharmazeutischen Trägern eingesetzt, wie wäßrige Lösungen für die intravenöse Injektion oder ölige Suspensionen
für die intramuskuläre Injektion. Derartige Mittel, welche die gewünschte Klarheit und Stabilität
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besitzen und für die parenterale Verwendung geeignet sind, erhält man, indem man 0,1% bis 10 Gew.-% des
Wirkstoffs in Wasser oder einem Träger, der aus einem aliphatischen Polyalkohol, wie Glycerin, Propylenglykol
und Polyethylenglykolen oder Mischungen davon besteht, löst. Die Polyethylenglykole bestehen aus einer Mischung
nicht-flüchtiger, gewöhnlich flüssiger Polyethylenglykole, die sowohl in Wasser als auch in organischen Flüssigkeiten
löslich sind und deren Molekulargewichte von 200 - 1500 betragen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Z die erfindungsgemäßen divalenten Reste (a-e) bedeutet, erhält
man nach Verfahren, bei denen die Piperazinyl- oder "Imid"-Zwischenverbindungen alkyliert werden. Diese
Verfahren stellen analoge Verfahren zu denen dar, die in den oben genannten Patentschriften beschrieben sind,
auf die hiermit bezug genommen wird. Diese Verfahren
können zu einem Einheitsverfahren zusammengefaßt werden, das man zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
der allgemeinen Formel I einsetzt. Die Verfahren können auch variiert werden, um weitere erfindungsgemäß umfaßte
Verbindungen herzustellen, welche jedoch nicht spezifisch offenbart sind. Nachstehend werden diese Verfahren
beispielhaft erläutert.
Einheitsverfahren 30
3601Η3
M/26
In diesem Schema besitzen R , R und Z die zuvor im Zusammenhang
mit der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen. Das Symbol "W" kann für ^O, ^NH oder
)4-X stehen. Das Symbol "Y" kann für H3N
-, Γ
oder H stehen. Zwischen W und Y be steht dabei folgende Beziehung:
| Verfahren | A | > | B | cx | Pn-(CH2 | C |
| falls W bedeutet: | ^O (II) a | X-(CH2) | (Hb) | (IHb | )4-X (lic) | |
| dann steht Y für: | H2N-(CH2J4- | (IHb) | •τ oder | (HIc) | ||
| (IHa) | H | |||||
Mit "X" ist eine geeignete Austrittsgruppe bezeichnet, wie Chlorid, Bromid, Jodid, Sulfat, Phosphat, Tosylat oder
Mesylat.
Verfahren A
0 +
H2N-(CH2)-N
Ha
HIa
trockenes Lösungsmittel
3601H3
1 M/26 Verfahren B
5 1) Z
R1
NH + O
X-(CH2)4-N N-
Hb IHb
15 2) Hb +
IHb1
Verfahren C (bevorzugt) ,0
Z N-(CH2J4-X + HN
O Hc
HlC
-> I
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Die Kondensation gemäß Verfahren A führt man durch, indem man die Reaktanten in einem trockenen, inerten Reaktionsmedium,
beispielsweise Pyridin oder Xylol, am Rückfluß erhitzt. Die Verfahren B und C führt man bei Reaktionsbedingungen durch, die zur Herstellung tertiärer Amine
mittels Alkylierung sekundärer Amine geeignet sind. Man erhitzt die Rea.ktanten in einer geeigneten organischen
Flüssigkeit auf eine Temperatur von etwa 6O°C bis etwa 15O°C in Gegenwart eines säurebindenden Agens (Säurefänger)
. Als organisches flüssiges Reaktionsmedium setzt man vorzugsweise Benzol, Dimethylformamid, Ethanol,
Acetonitril, Toluol und n-Butylalkohol ein. Bei dem bevorzugten
Säurefänger handelt es sich um Kaliumcarbonat. Man kann jedoch auch andere anorganische und tertiäre
organische Basen einsetzen. Dazu zählen beispielsweise andere Alkali- und Erdalkalimetallcarbonate, -bicarbonate
oder -hydride und tertiäre Amine. Alle drei Verfahren sind in den zuvor genannten Patentschriften ausführlich
beschrieben, auf die hiermit bezug genommen wird. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen setzt 'man
vorzugsweise das Verfahren C ein. Die erforderlichen Zwischenverbindungen
lic synthetisiert man nach Verfahren, die in den oben genannten Patentschriften erläutert sind.
Als Beispiel für eine Verfahrensvariante zur Herstellung derselben Verbindungen auf eine etwas unterschiedliche
Weise kann man beispielsweise eine Umsetzung eines N-substituierten [4-(1-piperazinyl)-butyl]-cyclischen Imids
(IV) mit einem geeigneten Pyridinsystem (V) nennen, wobei man ein Produkt der Formel I erhält:
M/26 245
ί~\
IV
3601Η3
■> I
Weiterhin kann man den Rest R einer Verbindung der allgemeinen Formel I chemisch abändern (z.B. überführung
einer Formylgruppe in ein Oxim oder eine ähnliche Verbindung) , wobei man eine andere Verbindung der allgemeinen
Formel I erhält.
Die als Zwischenverbindungen eingesetzten cyclischen Imide der Formeln II und IV sind in den oben genannten
Patentschriften ausführlich beschrieben. Verschiedene Verbindungen der Formel II sind im Handel erhältlich.
Die Pyridinylpiperazin-Zwischenverbindungen der Formel III sowie die als Ausgangsverbindungen eingesetzte-Pyridine
sind entweder im Handel erhältlich oder in der chemischen Literatur beschrieben bzw. im Rahmen der vorliegenden
Unterlagen näher erläutert. Die zur Herstellung der Zwischenverbindungen III eingesetzten Verfahren
sind im Schema 1 näher illustriert.
3Θ
3601Η3
1 Μ/26
SCHEMA 1
R1
(XI)
^N-Φ
O
(X)
[Q]
y
**Ρ R2
**Ρ R2
O R1-CH=CH-CH=CH-C-N,
(VIII)
(ix)
POCl.
(VI)
(Y=OH, CN, CCOH) (VII)
ψ Piperazin
HN N
HIb
(IHc)
X CN
NC
.N N
(XII)
IHa
M/26 245
Wie im Schema 1 gezeigt, kann man die Pyridine (XI) durch Behandlung des N-Oxids (X) mit Wasserstoffperoxid in
Essigsäureanhydrid in die entsprechenden 2(1H)-Pyridone
(VIII) überführen. In einigen Fällen kann man die Pyridone (VIII) auch mittels eines elektrophilen Ringschlusses
eines alicyclischen Isocyanatprecursors bilden, den man durch dieCurtius-Umlagerung des entsprechenden
Säureazids (IX) erhält. Durch Behandlung der erhaltenen Pyridone mit Phosphoroxychlorid erhält man die entsprechenden
2-Chlorpyridine (VI). Diese Chlorpyridine kann man auch herstellen, indem man bei den Chlorpyridinen
der Formel VII die Gruppe Y in geeigneter Weise modifiziert, so daß man die gewünschte Gruppe R erhält. Als
Beispiele kann man nennen: Behandlung des Natriumsalzes von 2-Chlor-3-pyridonol (Y=OH) mit Jodmethan in DMSO bei
Raumtemperatur; eine DIBAL-H-Reduktion von 2-Chlor-3-cyanopyridin (Y=CN) bei -70 C und anschließende Säurehydrolyse,
wobei man das 2-Chlorpyridin-3-carboxaldehyd erhält; Veresterung von 2-Chlornikotinsäure (Y=COOH)
unter Verwendung von Diazomethan zu einer Carbomethoxy-Zwischenverbindung VI.
Durch Umsetzung dieser substituierten 2-Chlorpyridine (VI) mit einem fünffachen Überschuß Piperazin entweder
in am Rückfluß kochendem Isopropanol während verschieden langer Zeitabstände oder ohne Lösungsmittel in einem
verschlossenen Gefäß während 24 h bei 1200C erhält man
die Zwischenverbindungen IHc, die man weiter umwandelt, beispielsweise in die Verbindungen IHb, indem man mit
1,4-Dibrombutan behandelt, oder in die Verbindungen XII
durch Behandlung mit 3-Brombutyronitril, wobei man letztere Verbindungen XII dann zu den Verbindungen IHa
reduzieren kann.
M/26 245
Die Erfindung wird im folgenden anhand der Beispiele näher erläutert. Alle Temperaturangaben beziehen sich auf 0C,
sofern nichts anderes angegeben ist. Die kernmagnetischen (NMR) Spektraldaten beziehen sich auf die chemischen
Verschiebungen (δ), ausgedrückt in parts per million (ppm) gegenüber Tetramethylsilan (TMS) als Standard. Die für die
verschiedenen Verschiebungen in den H-NMR-Spektren ange-
-^q gebene relative Fläche entspricht der Anzahl von Wasserstoffatomen
eines bestimmten funktioneilen Typs im Molekül. Die Art der Verschiebungen hinsichtlich der
Multiplizität ist wie folgt wiedergegeben: Breites Singulett (bs), Singulett (s), Multiplett (m), Dublett (d),
Dublett von Dubletten (dd), Triplett (t) oder Quartett (q). Verwendete Abkürzungen: DMSO-dg = Perdeuterodimethylsulfoxid,
CDCl3 = Deuterochloroform. Von den Infrarotspektren (IR-Spektren) sind nur solche Absorptionen
(Wellenzahl; cm" ) angegeben, die für die Identifizierung
2Q funktioneller Gruppen herangezogen werden können. Die
IR-Spektren wurden unter Verwendung von Kaliumbromid (KBr) als Verdünnungsmittel aufgenommen. Von allen Verbindungen
konnten befriedigende Elementaranalysen erhalten werden.
Herstellung der Zwischenverbindungen der Formel IHc
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Schlüssel-Zwischenverbindung IHc, die nach bekannten
Verfahren, wie sie beispielsweise in den oben aufgeführten Patentschriften beschrieben sind, in andere Zwischenverbindungen
überführt werden können.
a 3601U3
M/26 245
1-(3-Phenyl-2-pyridinyl)-piperazin 5
Eine Mischung von 3-Phenylpyridin (XI; 100,0 g; 0,64 Mol)
und 400 ml Eisessig behandelt man tropfenweise bei Raumtemperatur mit 65 ml 30%igem Wasserstoffperoxid. Man
erhitzt die Lösung nach und nach während 1,5 h auf 750C
und behandelt mit weiteren 75 ml Wasserstoffperoxid. Man engt die Reaktionsmischung im Vakuum ein und führt eine
Kugelrohrdestillation (145-160°/0,1 Torr) durch, wobei man in quantitativer Ausbeute 110 g eines Öls (X) erhält.
Das N-Oxid-Öl (X) löst man in 400 ml Essigsäureanhydrid
und erhitzt unter Stickstoff 24 h am Rückfluß. Man engt die Reaktionsmischung im Vakuum ein, löst in Methylenchlorid
und extrahiert mit 4 χ 250 ml Wasser. Man isoliert die organische Schicht, trocknet über Na3SO., filtriert
und engt im Vakuum zu einem Peststoff ein, den man aus Ethylacetat umkristallisiert; Ausbeute 60,3 g (45%) an
3-Phenyl-2-(1H)-pyridon (VIII) mit Schmp. 223 - 229°C.
Eine Lösung von 3-Phenyl-2-(iH-pyridon (VIII; 20,0 g;
0,12 Mol) und 300 ml Phosphoroxychlorid erhitzt man 6 h
am Rückfluß und gießt dann langsam auf 300 ml gestoßenes Eis. Man macht die erhaltene Lösung mit Ammoniumhydroxid
basisch, wobei sich ein Präzipitat bildet. Man extrahiert die Mischung mit 3 χ 500 ml Ethylether und trocknet die
vereinigten organischen Extrakte über Na3SO4. Nach Einengen
im Vakuum erhält man einen Feststoff, den man aus Ethylacetat umkristallisiert, Ausbeute 7,0 g (31%) an
2-Chlor-3-phenylpyridin (VI), Schmp. 52 - 560C.
Eine Mischung aus 2-Chlor-3-phenylpyridin (VI; 28,8 g; 0,15 Mol) und Piperazin (65,7 g; 0,76 Mol) erhitzt man
Μ/26 245
in einem geschlossenen Gefäß 24 h auf 165°C. Man verteilt die abgekühlte Mischung zwischen Methylenchlorid
und Wasser, extrahiert die organische Phase weiter mit 3 χ 300 ml Wasser, isoliert, trocknet über MgSO4,
filtriert und engt im Vakuum zu einem öl ein. Nach Flash-Chromatographie (15% Ethanol/Chloroform) und
Einengen im Vakuum ergeben die geeigneten Fraktionen ein öl, das man in Ethanol löst und mit 1 Äquivalent
ethanolischer HCl behandelt. Beim Abkühlen präzipitiert das Hydrochloridsalz. Man erhält 19,8 g (48,2%) der
Zwisehenverbindung IHc als weißes Hydrochloridsalz
mit Schmp. 185 - 187°C.
1-(3-Methyl-2-pyridinyl)-piperazin
Zu einer Lösung von 2,4-Hexadiensäure (190,0 g; 0,7 Mol) und Triethylamin (202,1 g; 2,O Mol) in 1,5 1 Aceton
tropft man bei 0°C eine Mischung von Ethylchlorformiat (216,3 g; 2,0 Mol) in 500 ml Aceton. Man rührt die
Reaktionsmischung 0,75 h bei O0C und gibt dann tropfenweise
eine Lösung von Natriumazid (169,Og; 2,6 Mol) in 700 ml Wasser zu. Nach 1-stündigem Rühren bei 0°C gießt
man die Reaktionsmischung in 800 ml Wasser und extrahiert mit 3 χ 400 ml Methylenchlorid. Die vereinigten organischen
Extrakte trocknet man über Na3SO4, filtriert und
engt im Vakuum zum rohen Säureazid (IX) ein. Eine Lösung des Säureazids (IX) in 200 ml Methylenchlorid tropft
man vorsichtig in einen sehr großen Dreihalsrundkolben, der mit zwei Luftkühlern ausgestattet ist und auf
2"2O - 24O°C erhitzten Phenylether enthält. Nach beendeter
Zugabe erhitzt man die Reaktionsmischung eine weitere
M/26 245
Stunde und entfernt den Phenylether mittels Kugelrohr-Destillation
(17O-18O°/O,1 Torr). Den Inhalt des Destillationsgefaßes kristallisiert man aus Benzol um
und erhält 61,2 g (33%) 3-Methyl-2-(1H)-pyridon (VIII)
in Form weißer Kristalle.
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhitzt man 3-Methyl-2-(1H) -pyridon (VIII) in Phosphoroxychlor id
am Rückfluß und arbeitet anschließend wie dort angegeben auf, wobei man 2-Chlor-3-methylpyridin (VI) in 17%iger
Ausbeute erhält.
Die Umsetzung des 2-Chlor-3-methylpyridins mit Piperazin in einem geschlossenen Gefäß gemäß der in Beispiel 1
beschriebenen Arbeitsweise führt zum gewünschten Produkt IIIc in 50%iger Ausbeute.
2-(1-Piperazinyl)-pyridin-3-carboxaldehyd
Zu einer Lösung aus 2-Chlor-3-cyanopyridin (VII; 2f0 g;
0,01 Mol) in Methylenchlorid tropft man bei -780C eine
1M Lösung von DABAL-H in Methylenchlorid (0,03 Mol; 33 ml) Bei der Zugabe verändert sich die Farbe der Lösung von
farblos zu hellgelb-orange. Man rührt weitere 3 h bei -780C. Man behandelt die Mischung dann mit 75 ml 3N HCl,
wobei sie sich schnell auf -100C erwärmt. Die Zugabegeschwindigkeit
reguliert man so, daß man die Reaktionstemperatur unter O0C hält. Zu der Lösung tropft man eine
10%ige Natriumhydroxidlösung, wobei sich eine hellgelbe Emulsion bildet, die man durch Sinterglas filtriert. Man
wäscht die gesammelten Aluminiumsalze gründlich mit
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Methylenchlorid, filtriert und trocknet das FiItrat über
MgSO4. Nach Einengen der organischen Lösung im Vakuum erhält
man einen gelben Feststoff, den man mittels Kugelrohr-Destillation (60°/0,4 Torr) reinigt. Man erhält 0,46 g
(33%) 2-Chlor-3-pyridincarboxaldehyd (VI) in Form eines weißen Feststoffs mit Schmp. 480C.
Eine Lösung von 2-Chlor-3-pyridincarboxaldehyd (VI; 6,4 g; 0,05 Mol) und Piperazin (19,4 g; 0,23 Mol) erhitzt man in
250 ml Isopropanol 5 h am Rückfluß. Man engt die Reaktionsmischung im Vakuum zu einem Sirup ein, den man zwischen
Methylenchlorid und Wasser verteilt. Man isoliert die organische Phase, wäscht dreimal mit 500 ml Wasser,
trocknet über MgSO4, filtriert und engt im Vakuum zu einem
Sirup ein, den man flash-chromatographiert (10% Methanol/ Methylenchlorid). Man vereinigt die geeigneten Fraktionen,
engt im Vakuum ein, löst in Ethanol und behandelt mit 1 Äquivalent ethanolischer HCl. Nach Kristallisation des
rohen Hydrochloridsalzes erhält man 8,8 g (87% der Zwischenverbindung IHc.
1-(3-Methoxy-2-pyridinyl)-piperazin
Eine Lösung von Natrium (3,2 g; 0,14 Mol) in 40 ml Methanol
behandelt man mit 2-Chlor-3-pyridinol (VII; 18 g; 0,14 Mol) und erhitzt 0,5 h am Rückfluß. Man tropft
trockenes DimethylsuIfoxid zu, bis die Reaktionsmischung klar wird, und engt die Lösung im Vakuum ein. Man sammelt
den Schaum, löst ihn in 50 ml Dimethylsulfoxid und erhitzt
mit Jodmethan (19,9 g; 0,14 Mol) bei Raumtemperatür, wobei sich ein Präzipitat bildet. Man filtriert das
3601U3
M/26 245
Präzipitat ab und führt damit eine Kugelrohr-Destillation (68°/0,5 Torr) durch, wobei man 28,5 g weiße Kristalle
erhält. Man verteilt den Feststoff zwischen Ether und Wasser, isoliert die organische Phase, trocknet über
NaoS04' filtriert und engt im Vakuum ein, wobei man
4,3 g (21%) weißes kristallines 2-Chlor-3-methoxypyridin (VI) erhält.
Das 2-Chlor-3-methoxypyridin (VI) behandelt man mit Piperazin in am Rückfluß kochendem Isopropanol gemäß
der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise. Anschließend arbeitet man wie dort beschrieben auf und erhält die gewünschte
Zwischenverbindung HIc.
Zu einer gerührten Lösung von Kaiiumhydroxid (22,6 g;
0,4 Mol), 45,3 ml Ethanol und 36 ml Wasser gibt man bei 65°C N-Methyl-N-nitroso-p-toluolsulfonamid (22,6 g;
0,1 Mol; Aldrich) in 204 ml Ether. Die Zugabegeschwindigkeit
der Lösung reguliert man nach der Destillationsgeschwindigkeit der Ether-Diazomethanlösung. Zur
Destillation der Ethanol-Diazomethanlösung setzt man einen Laborsatz zur Erzeugung von Diazomethan ein, bei
dem alle Glasoberflächen poliert sind. Die Ethanol-Diazomethanlösung
nimmt man in zwei tandemartig miteinander in Verbindung stehenden Gefäßen auf, wobei das erste auf
und das zweite auf -78° gekühlt ist. Zu den vereinigten Diazomethanlösungen tropft man eine Lösung aus 2-Chlornicotinsäure
(4,7 g; 0,03 Mol) in Methanol bei -15° zu.
Man hält die Reaktionsmischung 4 h bei -15° und läßt
M/26 24 5
dann langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Man engt die Lösung im Vakuum zu einem gelben Feststoff ein, den man
zwischen einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung und Methylenchlorid verteilt. Man isoliert die organische
Schicht, trocknet sie über MgSO4, engt sie im Vakuum ein
und erhält 5,2 g (etwa 100%) Methyl-2-chlornicotinat
(VI) als Rohöl, das man, wie nachstehend beschrieben, mit Piperazin umsetzen kann.
Eine Mischung aus Methyl-2-chlornicotinat (VI; 3,8 g;
0,02 Mol) und Piperazin (9,7 g, 0,11 Mol) erhitzt man 24 h in Isopropanol am Rückfluß. Man engt die Lösung
im Vakuum ein, verteilt zwischen Dichlormethan und Wasser, isoliert die organische Schicht, trocknet sie über MgSO4
und engt im Vakuum zu einem goldenen öl ein. Dieses öl
flash-chromatographiert man (CH-Cl- - 10% MeOH 1
% NH4OH). Man vereinigt die geeigneten Fraktionen und engt im Vakuum ein, wobei man eine reine Verbindung IHc
als goldenes öl (1,7 g; 35%) erhält. Die NMR- und IR-Spektren stimmen mit der zugeteilten Struktur überein.
1-(3-Nitro-2-pyridinyl)-piperazin
Eine Mischung aus 2-Chlor-3-nitropyridin (VI; 2,5 g; 0,015 Mol) und Piperazin (6,5 g; 0,075 Mol) rührt man
30 min bei Raumtemperatur in 100 ml Isopropanol. Man engt die Lösung im Vakuum ein, verteilt zwischen Dichlormethan
und Wasser, isoliert die organische Schicht, trocknet sie über MgSO4 und engt im Vakuum zu einem
orangenen öl ein. Das öl löst man in einer möglichst kleinen Menge Isopropanol. Nach Kühlen und Filtrieren
| 1 | M/26 245 | gelben Feststoff IHc | - 85°C. | C | (3 | ,1 g; | 96, | 5%) |
| erhält man einen | von 82 - | 51,91 | ||||||
| mit einem Schmp. | Λ02: | 52,21 | ||||||
| 5 | Analyse für CgH.. | H | N | |||||
| ber.: | 5, | 80 | 26 | ,90 | ||||
| gef. : | 5, | 83 | 26 | ,95 | ||||
| O | ||||||||
| Beispiel 7 | ,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-pyridinyl]- | |||||||
| 1-[3-(5-Methyl-1 piperazin |
||||||||
Diese Zwischenverbindung stellt man aus 2-Chlor-3-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-pyridin
(hergestellt gemäß J. Heterocyclic Chemistry, 17, 425 (198O)) und Piperazin gemäß der in Beispiel 6 beschriebenen Arbeitsweise her.
Durch Auswahl geeigneter Ausgangsverbindungen und Einsatz geeigneter Arbeitsweisen, wie sie in obigen Beispielen
beschrieben sind, kann man weitere Zwischenverbindungen HIc ohne Schwierigkeiten herstellen.
Die oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in den zuvor
genannten Patentschriften, auf die bezug genommen wird,
näher erläutert und verdeutlicht. Nachstehend werden noch einmal ein allgemeines Verfahren und einige spezifische
Beispiele für die bevorzugte Arbeitsweise (Verfahren C) erläutert.
33 36Ü1U3
M/26 245
N- [4- [4-(3-Substituierte-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-cyclische
Iminoderivate
(allgemeines Verfahren)
(allgemeines Verfahren)
Die nachstehend wiedergegebenen experimentellen Bedingungen sind repräsentativ für das allgemeine Verfahren zur
Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I. Eine Mischung aus einer geeigneten N-(4-BrcnixiiYl)-c^lische-Indnoverbindung
(z.B. 5-Spirocyclopentyl-2,4-thiazolidindion, 8-Aza-
spiro[4.5]decan-7,9-dion, 4,4-Dialkyl-2,6-piperidindion
oder N-Morpholin-2,6-dion, welche alle an eine 4-Brombutylkette gebunden sind; 1 Äquivalent), einem
1-(3-substituiertem-2-Pyridinyl)-piperazinderivat (HIc; 1 Äquivalent) und Kaliumcarbonat (3 Äquivalente) erhitzt man
• unterschiedlich lange (4 - 24 h) in Acetonitril am Rückfluß. Man filtriert die Reaktionsmischung, engt im Vakuum ein,
flash-chromatographiert, üblicherweise in einem Lösungsmittelgemisch
aus Ethanol/Chloroform, engt die geeigneten chromatographischen Fraktionen im Vakuum ein, löst in
einem organischen Lösungsmittel und behandelt mit ethanolischer Chlorwasserstoffsäure. Man erhält so die
Verbindungen der allgemeinen Formel I als Hydrochloridsalz.
2-[4-[4-(3·
thia-3-azaspiro[4.4]nonan-2,4-dion
2-[4-[4-(3-Nitro-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-1-
Eine Mischung aus 3-(4-Brombutyl)-5-spirocyclopentyl)-2#4-thiazolidindion
(Uc; 5,5g; 0,018 Mol), 1-(3-Nitro-2-pyridinyl)-piperazin (IHc, hergestellt in Beispiel 6;
M 3601H3
M/26 245 ^
3,75 g; 0,018 Mol) und Kaliumcarbonat (4,9 g; 0,036 Mol)
erhitzt man 24 h in 300 ml Acetonitril am Rückfluß. Man filtriert die Lösung, engt sie im Vakuum ein und flashchromatographiert
(CHCl3 - 4% EtOH), wobei man 5 g (64%) eines orangenen Öls erhält. Nach Behandeln einer
gekühlten Acetonitrillosung dieses Öls mit ethanolischer Chlorwasserstoffsäure erhält man das gelbe Dihydrochloridsalz
mit Schmp. 190 - 194°C.
| Analyse | für C20H | 47 | C | 5 | H | 13 | N |
| 47 | ,44 | 5 | ,77 | 14 | ,83 | ||
| ,69 | ,69 | ,19 | |||||
| ι A VV JM fm. ^J Λ W * ^tX \* Am | |||||||
| ber.: | |||||||
| gef. : | |||||||
NMR (DMSO-dc): 1,75 (8, m); 2,23 (4, m); 3,11 (4, m);
ο
3,59 (8, m); 7,06 (1, dd, 4,2, 8,0 Hz); 8,36 (1, dd,
1,4, 8,0 Hz); 8,49 (1, dd, 1,4, 4,2 Hz); 11,85 (1, bs) ; 11,90 (1, bs).
IR (KBr): 945, 1340, 1440, 1535, 1595, 1635, 1675, 1740,
2430, 2950.
2-[4-[4-(2,4-Dioxo-1-thia-3-azaspiro[4.4]nonan-3-yl)-butyl]-i-piperazinyll-pyridin-S-carboxaldehyd-Hydrochlorid
Eine Mischung aus 3-(4-Brombutyl)-5-spirocyclopentyl)-2,4-thiazolidindion
(lic; 5,5 g; 0,018 Mol), 2-(1-Piperazinyl) pyridin-3-carboxaldehyd
(IIIc, hergestellt in Beispiel 3; 3,4 g; 0,018 Mol) und Kaliumcarbonat (4,9 g; 0,036 Mol)
erhitzt man 24 h in 100 ml Acetonitril am Rückfluß. Man filtriert die Lösung, engt im Vakuum ein und flash-
M/26 245
chromatographiert (CH2Cl2 - 5% MeOH), wpbei man ein
braunes öl erhält. Dieses braune öl löst man in
heißem Acetonitril und erhitzt mit ethanolischer Chlorwasserstoff säure, worauf man nach Abkühlen und
Filtrieren einen weißen Feststoff erhält (2,8 g; 3,7%), Schmp. 187 - 189°C.
braunes öl erhält. Dieses braune öl löst man in
heißem Acetonitril und erhitzt mit ethanolischer Chlorwasserstoff säure, worauf man nach Abkühlen und
Filtrieren einen weißen Feststoff erhält (2,8 g; 3,7%), Schmp. 187 - 189°C.
Analyse für C01H00N,0..S-HCl:
| 55 | C | 6 | H | 12 | N | |
| ber.: | 55 | ,68 | 6 | /45 | 12 | /37 |
| gef.: | /96 | ,55 | /43 | |||
NMR (CDCl3): 2,04 (2, m) ; 3,35 (6, m); 3,69 (2, t, 6,7 Hz);
3,95 (4, m); 7,06 (1, dd, 4,5, 7,7 Hz); 8,07 (1, dd,
1,8, 7,7 Hz); 8,41 (1, dd, 1,8, 4,5 Hz); 10,02 (1, s); 11,80 (1,bs).
1,8, 7,7 Hz); 8,41 (1, dd, 1,8, 4,5 Hz); 10,02 (1, s); 11,80 (1,bs).
IR (KBr): 940, 1350, 1365, 1390, 1435, 1580, 1675, 1745,
2590, 2950.
Methyl-2-[4-[4-(2,4-dioxo-1-thia-3-azaspiro[4.4]nonan-3-yl)-butyl]-1-piperazinyl]-pyridin-S-carboxylat-Dihydrochlorid
Eine Mischung aus 3-(4-Brombutyl)-5-spirocyclopentyl-2,4-thiazolidindion
(Hc; 3,5 g; 0,011 Mol), Methyl-2-(1-piperazinyl)-3-pyridincarboxylat
(IIIc; hergestellt in Beispiel 5; 2,5 g; 0,011 Mol) und 3,1 g (0,022 Mol)
Kaliumcarbonat erhitzt man 24 h in 300 ml Acetonitril. Man filtriert die Lösung und engt sie im Vakuum zu
einem dunklen viskosen öl ein, das man f1ash-chromato-
einem dunklen viskosen öl ein, das man f1ash-chromato-
Μ/26
3801U3 «Μ
| C | 6 | H | 10 | N | |
| 50 | ,87 | 6 | ,21 | 10 | ,74 |
| 50 | ,71 | ,37 | ,76 | ||
graphiert (CHCl3 - 5% EtOH), wobei man ein goldenes öl
erhält. Dieses öl löst man in heißem Acetonitril und behandelt mit ethanolischer Chlorwasserstoffsäure, worauf
man das Hydrochloridsalz (2,04 g; 40,8%) mit Schmp. 195°C erhält.
Analyse für C22H30N4O4S
ber.: gef.:
NMR (DMSO-dJ : 1,76 (8, m) ; 2,20 (4, m) ; 3,10 (4, m) ;
3,55 (6, m); 3,83 (3, d); 3,90 (2, m); 7,00 (1, dd, 4,8,
7,4 Hz); 8,11 (1, dd, 1,6, 7,4 Hz); 8,16 (2, bs) ; 8,35 (1, dd, 1,6, 4,8 Hz); 11,70 (1, bs).
IR (KBr); 770, 1270, 1350, 1600, 1670, 1725, 2370, 2950.
In der nachstehenden Tabelle II sind weitere Verbindungen der allgemeinen Formel I aufgeführt, die man nach den oben
beschriebenen Verfahren erhält.
TA
1 M/26
TABELLE II Verbindungen der allgemeinen Formel I
f-\
| Z* | R1 | -OMe | R2 |
C
,C |
R | Schmp. (0C) |
|
| Bei spiel |
(d) | -Me -Me |
H | Formel | 125-128 | ||
| 12 | (d) (b) |
-Cl | H H |
C21H30N4O3S-C7H8SO3 | 175-182 195-200 |
||
| 13 14 |
(b) | -Cl | H | C21H30N4O2S-HCl | 217-221 | ||
| 15 | (d) | -Ph -OMe |
H | C2OH29ClN4°2-1'2HCl | 185-188 | ||
| 16 | (d) (a) |
-Ph -Me |
H H |
C20H27ClN4O2S-HCl | 125-127 194-196 |
||
| 17 18 |
(e) (a) |
-Ph H |
H H |
C26H32N4O2S-C4H4°4-°'4H2O | 225-235(Z) 145-147 |
||
| 19 20 |
(b) (d) |
H -Cl -CHO |
H -OMe |
C23H28N4°3-2'1HC1*H2° C23H34N4O2·2HCl·1,3H2O |
230-235 194-196 |
||
| 21 22 |
(b) (e) (e) |
-NO2 | -OMe H H |
Γ* II TvT /~>
. 1 "51*^1 ·ί~\ PlI /"\
ν^~,-Γ1_ .Vt ·\Jn I (itl.1 U)OIInU |
212-214 217-220 184-186 |
||
| 23 24 25 |
(e) | -CO2Me -CH=NOMe |
H | C21H32N4°3-HC1 C17H23ClN4O3-2HC1 |
199-203 | ||
| 26 | (b) (d) |
-CO2Me | H H |
C17H23N5O5-HCl | 168-171 168-170 |
||
| 27 28 |
(e) | 5Hyfethyl-1,3,4- oxadiazol-2-yl |
H | C22H32N4°4'HC1 C22H31N5O3S-HCl |
185-187 | ||
| 29 | (a) | H, a) 1 X » °' H3 |
H | C19H26N4°5'2HC1 | 185-187 | ||
| 30 | • | C0 ,-H-. NCO_ -HCl · 0, 5Ho0 | C | ||||
| *Z ist | Me , c) V- , «ΓΠ .e) I S- s- |
||||||
3601U3
M/26
TABELLE III
Weitere Verbindungen der allgemeinen Formel I
Z N-(CH2J4-N
31
32
33
34
OC OC
CHO CO2Me CHO
-OMe
Cl
35
37
38
Et Me
S-
CHO CHO
OMe
Cl
39
CHO
Claims (19)
1. Cyclische Imidderivate von 2-(4-Butylpiperazin-1-yl)
pyridinender allgemeinen Formel I
(D
worin
R ein Wasserstoff a torn, eine Niedrig (C.. .) alkylgruppe,
eine Niedrigalkoxygruppe, eine Formylgruppe, eine Carbalkoxygruppe, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe,
N N
eine Phenylgruppe oder eine GruppeJl^ ^]In 7 bedeutet,
7 R
worin R eine Niedrigalkylgruppe darstellt;
R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Niedrigalkylgruppe
oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeutet,
1 2 mit der Maßgabe, daß nicht beide Reste R und R
ein Wasserstoffatom bedeuten können, und Z eine Gruppe der Formeln;
(CHJ
CH2-
CH2-
CH2-
CH2-
(b)
M/26 245
ΓΛ
oder /0V
3 4
bedeutet, worin η für 3 bis 6 steht, R und R unabhängig
voneinander eine Niedrigalkylgruppe bedeuten, R und R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom,
eine Niedrigalkylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeuten und A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom
darstellt,
sowie die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze
davon.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, der allgemeinen Formel I, worin Z eine Gruppe der Formel
bedeutet, wobei η für eine ganze Zahl von 3 bis 6 steht,
3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, worin Z eine Gruppe der Formel
Niedrigalkylgruppe bedeutet.
3 4
bedeutet, wobei R und R unabhängig voneinander eine
bedeutet, wobei R und R unabhängig voneinander eine
4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I,
worin Z eine Gruppe der Formel
3 3601U3
M/26 245
R5
R6
S —
bedeutet, wobei R und R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder eine
Phenylgruppe darstellen.
5. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, worin Z eine Gruppe der Formel
bedeutet.
6. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, worin Z eine Gruppe der Formel
.CH2-
bedeutet, wobei A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt.
7. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatorn darstellt.
8. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I,
2
worin R eine Niedrigalkyl- oder Alkoxygruppe bedeutet und Z für eine Gruppe der Formeln (b-e) steht.
worin R eine Niedrigalkyl- oder Alkoxygruppe bedeutet und Z für eine Gruppe der Formeln (b-e) steht.
H/26 245
9. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R eine Formyl-,
Carbalkoxy- oder Nitrogruppe bedeutet. 5
10. Verbindungen nach Anspruch 2, nämlich 8-[4-[4-(3-Methoxy-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-8-azaspiro-[4.5]decan-7,9-dion und 8- [4- [4- [3-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-pyridinyl]-1-piperazinyl]-butyl]-8-
azaspiro[4.5]decan-7,9-dion.
11. Verbindungen nach Anspruch 3, nämlich: 4,4-Dimethyl-1-[4-[4-{3-methyl-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-2,6-piperidindion,
1-[4-[4-(3-Chlor-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-
4,4-dimethyl-2,6-piperidindion,
8- [4- [4-{3-Methyl-2-pyridinyD -1-piperazinyl] -butyl] -
8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion,
4,4-Dimethyl-1-[4-[4-(3-phenyl-2-pyridinyl)-1-piper azinyl]-butyl]-2,6-piperidindion,
1-[4-[4-(6-Methoxy-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-butyl] -
4/4-dimethyl-2,6-piperidindion und
Methyl-2-[4-[4-(4/4-dimethyl-2,6-dioxo-1-piperidinyl)-
butyl]-1-piperazinylJ-pyridin-3-carboxylat.
25
12. Verbindung nach Anspruch 4, nämlich: jfethyl-2-[4-J4-(2,4-Dioxo-1-thia-3-azaspiro[4.4]nonan-3-yl)-butyl] -1 -piperazinyl]-pyridin-3-carboxylat.
13. Verbindungen nach Anspruch 5, nämlich:
3-[4-[4-(3-Nitro-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-1-thia-3-azaspiro[4.4]nonan-2,4-dion,
2-[4-[4-(2,4-dioxo-1-thia-3-azaspiro[4.4]nonan-3-yl)-butyl]-1-piperazinyl)-pyridin-3-carboxaldehyd,
3-[4-[4-(3-Methoxy-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-1-thia-3-azaspiro[4.4]nonan-2,A-dion,
5 3601U3
M/26 245
3-[4-[4-(3-Methyl-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-1-thia-3-azaspiro[4.4]nonan-2,4-dion,
3-[4-[4-(3-chlor-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-1-thia-3-azaspiro[4.4]nonan-2,4-dion,
3-[4-[4-(3-Phenyl-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-1-thia-3-azaspiro[4.4]nonan-2,4-dion,
3-[4-[4-(6-Methoxy-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-1-thia-3-azaspiro[4.4]nonan-2,4-dion
und 3-[4-[4-[3-[(Methoxyimino)-methyl]-2-pyridinyl]-1-piperazinyl]-butyl]-1-thia-3-azaspiro[4.4]nonan-2,4-dion.
14. Verbindungen nach Anspruch 6, nämlich:
4-[4-[4-(3-Phenyl-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-3,5-morpholindion,
4-[4-[4-(3-Chlor-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-3,5-morpholindion,
4-[4-[4-(3-Formyl-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-3,5-morpholindion,
4-[4-[4-(3-Formyl-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-3,5-morpholindion,
4-[4-[4-(3-Nitro-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-3,5-morpholindion
und
ifethyl-2-[4-[4-(3,5-Dioxomorpholin-4-yl) -butyl] -1 -piperazinyl]-pyridin-3-carboxylat.
15. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Ansprüche 1 bis 14, gewünschtenfalls
zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Verdünnungsmittel.
16. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 15 in Einheitsdosisform
zur systemischen Verabreichung an ein Säugetier, enthaltend einen pharmazeutischen Träger und etwa
1-50 mg mindestens einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 14.
17. Verwendung der Verbindungen der Ansprüche 1-14 zur Linderung eines
unerwünschten psychotischen Zustandes.
M/26 245
18. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 14, d a durch
gekennzeichnet, daß man eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel II
r~i du
Z .W
^"-A
worin
Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und W fürjO,^NH oder^N-(CH2)4-X steht, wobei X eine geeignete
Austrxttsgruppe, beispielsweise Chlorid, Bromid, Jodid, Sulfat, Phosphat, Tosylat, Mesylat
ο.dgl., bedeutet,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt
(III)
1 2
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
und
Y für H, H2N-(CH2J4-, X-(CH2J4- oder -(CH^-X© steht/ wobei X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
mit der Maßgabe, daß
Y für H, H2N-(CH2J4-, X-(CH2J4- oder -(CH^-X© steht/ wobei X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
mit der Maßgabe, daß
(a) falls W für O steht, Y für H9N-(CH9).- steht,
wobei, „die Reaktionsbedingungen denen entsprechen ,die
für eine Kondensation geeignet sind; d.h. beispielsweise, daß die Reaktanten in einem trockenen
inerten Reaktionsmedium, wie Pyridin oder Xylol,
am Rückfluß erhitzt werden;
35
35
M(26 245
(b) falls W für NH steht, Y für X-(CH2J4- oder
-(CH2J4-XO steht, wobei die Reaktionsbedingungen
denen entsprechen, die für die Herstellung von tertiären Aminen mittels Alkylierung sekundärer
Amine geeignet sind; dies heißt beispielsweise, daß die Reaktanten in einer geeigneten organischen
Flüssigkeit bei einer Temperatur von etwa 6O0C bis etwa 150 C in Gegenwart eines Säurefängers
erhitzt werden; und
(c) falls W für N-(CH3J4-X steht, Y ein Wasserstoffatom
bedeutet, wobei man zur Herstellung tertiärer Amine durch Alkylierung sekundärer Amine, wie
*5 dies oben unter (b) beschrieben ist, geeignete
Reaktionsbedingungen wählt.
19. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 14,
^O dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
30
35
1 M/26
1
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X eine Austrittsgruppe, beispielsweise
5 Chlorid, Bromid, Jodid, Sulfat, Phosphat, Tosylat,
Mesylat o.dgl., bedeutet,
in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels und eines Säurefängers bei einer erhöhten Temperatur
umsetzt. 10
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0279598A2 (de) * | 1987-02-17 | 1988-08-24 | Pfizer Inc. | Arylpiperazinylalkylenphenylheterocyclische Verbindungen |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4677104A (en) * | 1985-05-06 | 1987-06-30 | Bristol-Myers Company | Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives |
| US4812567A (en) * | 1985-10-16 | 1989-03-14 | American Home Products Corporation | Polycyclic spiroimides with psychotropic activity |
| US4748240A (en) * | 1987-04-03 | 1988-05-31 | American Home Products Corporation | Psychotropic bicyclic imides |
| EP0316723B1 (de) * | 1987-11-20 | 1992-09-30 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 3-[4(1-Substituierte-4-Piperazinyl)butyl]-4-Thiazolidinone, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel |
| US4880930A (en) * | 1987-11-30 | 1989-11-14 | New James S | Psychotropic acyclic amide derivatives |
| US5001130A (en) * | 1988-02-18 | 1991-03-19 | Bristol-Myers Company | Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives |
| US5116970A (en) * | 1988-02-18 | 1992-05-26 | New James S | Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives: 2. fused pyridazinones |
| DE69116302T2 (de) * | 1990-10-23 | 1996-05-30 | Akzo Nobel Nv | 4-[4- oder 6-(Trifluormethyl-2-pyridinyl)]-1-piperazinyl-alkyl substituierte Laktame |
| US10154988B2 (en) | 2012-11-14 | 2018-12-18 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| CN104230915B (zh) * | 2014-08-29 | 2016-08-17 | 南京大学 | 含噻唑烷二酮的苯基哌嗪衍生物及其制备方法与用途 |
| CN104513198A (zh) * | 2014-11-29 | 2015-04-15 | 南京红太阳生物化学有限责任公司 | 一种2-氯烟酸的合成方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2057845A1 (de) * | 1969-11-24 | 1971-06-09 | Bristol Myers Co | Heterocyclische Azaspirodecandione und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE3228992A1 (de) * | 1981-08-03 | 1983-02-17 | Bristol-Myers Co., 10154 New York, N.Y. | Spirothiazolidindion-derivate, herstellung dieser verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3228990A1 (de) * | 1981-08-03 | 1983-03-03 | Bristol-Myers Co., 10154 New York, N.Y. | Thiazolidindion-derivate, herstellung dieser verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3135532A1 (de) * | 1981-09-08 | 1983-03-24 | NPL po Dvigateli s Vatrešno Gorene, Varna | Brennkraftmaschine |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3976776A (en) * | 1972-12-06 | 1976-08-24 | Mead Johnson & Company | Tranquilizer process employing N-(heteroarcyclic)piperazinylalkylazaspiroalkanediones |
| AT330777B (de) * | 1973-09-08 | 1976-07-26 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung von neuen isochinolinderivaten und deren salzen |
| US4305944A (en) * | 1980-09-08 | 1981-12-15 | Mead Johnson & Company | N-[(4-[3-cyano substituted pyridyl]piperazino)alkyl]-azaspirodecanediones |
| US4361565A (en) * | 1981-12-28 | 1982-11-30 | Mead Johnson & Company | 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyridines |
| JPS5976059A (ja) * | 1982-10-21 | 1984-04-28 | Sumitomo Chem Co Ltd | 環状イミド誘導体及びその酸付加塩 |
| JPS61238784A (ja) * | 1985-04-17 | 1986-10-24 | Sumitomo Seiyaku Kk | コハク酸イミド誘導体及びその酸付加塩 |
| DE3529872A1 (de) * | 1985-08-21 | 1987-02-26 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Neue tetraoxoverbindungen |
-
1985
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-
1987
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2057845A1 (de) * | 1969-11-24 | 1971-06-09 | Bristol Myers Co | Heterocyclische Azaspirodecandione und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE3228992A1 (de) * | 1981-08-03 | 1983-02-17 | Bristol-Myers Co., 10154 New York, N.Y. | Spirothiazolidindion-derivate, herstellung dieser verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3228990A1 (de) * | 1981-08-03 | 1983-03-03 | Bristol-Myers Co., 10154 New York, N.Y. | Thiazolidindion-derivate, herstellung dieser verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3135532A1 (de) * | 1981-09-08 | 1983-03-24 | NPL po Dvigateli s Vatrešno Gorene, Varna | Brennkraftmaschine |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| J.Med.Chem. 15, 1972, 477-479 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0279598A2 (de) * | 1987-02-17 | 1988-08-24 | Pfizer Inc. | Arylpiperazinylalkylenphenylheterocyclische Verbindungen |
| EP0279598A3 (en) * | 1987-02-17 | 1989-07-26 | Pfizer Inc. | Arylpiperazinyl-alkylene-phenyl-heterocyclic compounds |
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| DE3404193C2 (de) | ||
| US3378564A (en) | Certain pyridyl tetrazole derivatives | |
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| DE2450410A1 (de) | Substituierte benzoxazine, ihre noxide, salze mit saeuren und quartaeren ammoniumsalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
| WO1996000224A1 (de) | 4-s- und n-substituierte 6-alkylpyridine zur bekämpfung von helicobacter-bakterien | |
| DE3116791A1 (de) | "4,5-dihydro-6-(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinone, wertvoll als kardiotonische mittel, und ihre herstellung" |
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