LU86248A1

LU86248A1 - Derives a cycle imidique de 2-(4-butylpiperazine-1-yl)pyridines et leur application antipsychotique

Info

Publication number: LU86248A1
Application number: LU86248A
Authority: LU
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1985-01-16
Filing date: 1986-01-15
Publication date: 1986-08-04
Also published as: EG17759A; FI90077C; SU1521282A3; YU45757B; DE3601143C2; BE904047A; OA08187A; FI860136A0; JPH0780873B2; GB8614686D0; CN86100224A; PT81843B; IT1214497B; AU591473B2; HUT39743A; FR2580282B1; CA1284325C; AT391698B; YU4186A; ES8801822A1

Description

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DERIVES A CYCLE IMIDIQUE DE 2-(4-BUTYLPIPERAZINE-l-YL)PYRIDINES ET LEUR APPLICATION ANTIPSYCHOTIQUE

La présente invention a pour objet des dérivés de N,N-pipérazinyl 5 disubstitués dans lesquels un premier substituant est un cycle pyridine- 2-yl et le deuxième substituant est une chaîne butylène attachée aux hétérocycles â cycle imidique tels que par exemple 1*azaspiro(4,5)décane-dione, le dialkylglutarimide, la thiazolidinedione, la spirocyclopentyl-thiazolidinedione, ou la morpholine-2,6-dione. Ces composés présentent 10 des propriétés psychotropes et le 2-{4-E4-(2,4-dioxo-l-thia-3-azaspi-ro(4,5)nonane-3-yl )butyl H-1-pipêrazinyl >-pyridine-3-carboxaldéhyde est un exemple typique d'un dérivé présentant une activité antipsychotique - sélective.

La présente invention a généralement pour objet des dérivés 15 carbonés hétérocycliques présentant des propriétés médicamenteuses et bio-actives et elle a pour objet leur préparation et leur utilisation.

En particulier, l'invention a pour objet des dérivés de pipérazine 1,4-disubstitués dans lesquels un premier substituant est un cycle pyridine-2-yl substitué, en général par un substituant en position 3 du 20 cycle et l'autre substituant est une chaîne butylène dont l'extrémité porte un radical à cycle imidique. Des exemples de ces hétérocycles è cycle imidique sont décrits ci-dessous.

25 I \J V

* j "azaspirolé.Sldecançdione"

O

30 2 ‘“"ΥλΛ Λ /* "dialkylglutariaid·" *lkyl' N-/ » 1—\ ^ N- "thlarolidlnadion*" 0 10 f" "«pirocyclopencyl-2,4- »—/ ehlaxolidlaadloBft" d — 0

Un état de la technique apparenté considérable s'est accumulé pendant les dix dernières années. L'état de la technique apparenté le 20 plus pertinent peut être illustré par la formule structurelle générale suivante (1)

Cj-KD" o 25 (1) dans laquelle: alk représente une chaîne alkylène reliant le cycle de la pipérazine et cycle imidique; et 30 B représente un hétérocyclique comportant éventuellement des substi- =; tuants.

Wu et coll., dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique 3 717 634, ^ 3 907 801 dans un article correspondant publié dans: J. Med. Chem., 15, 447-479 (1972), décrivent divers dérivés psychotropes de 1’azaspiro(4,5)-35 décanedione dans lesquels B représente divers hétérocycles tels que la pyridine, la pyrimidine ou la triazine, tous pouvant éventuellement être 3 substitués.

B peut entre autres représenter spécifiquement: ' <4 ’ i 10 avec: W et Y représentant l'un CH et l'autre un atome d’azote; R et R sont indépendamment choisis dans le groupe des substituants comprenant l'atome d'hydrogêne, les radicaux alkyle inférieur en Cj à Cg ou alkoxy inférieur.

15 Comme on peut le voir, B ne peut être un radical pyridine-2-yl substitué en position 3 comme cela est le cas des produits selon la présente invention.

Temple et col 1. dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique 4 305 944 et 4 361 565 décrivent et revendiquent des dérivés tranquil-20 lisants de 1'azaspiro(4,5)décanedione et du dialkylglutarimlde dans e lesquels B représente un groupe 3-cyanopyrid1ne-2-yl (brevet des Etats-

Unis d'Amérique 4 305 944) ou un cycle 3-cyanopyr1d1ne-2-yl dans lequel un atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle constitue le second substituant du cycle de la pyridine (brevet des Etats-Unis d'Amérique 25 4 361 565). Ces composés de Temple et col1. contiennent tous un substituant 3-cyano sur le cycle de la pyridine.

Temple et Yeager dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique 4 367 335 et 4 456 756 décrivent des thiazolidinediones et des spiro-thiazolidinediones dans lesquelles B est un radical 2-pyridinyl, non 30 substitué ou substitué par un substituant présentant un groupe cyano.

Un composé préféré de cette série est connu sous la désignation de MJ 13980, formule (2)

Qf * ofr-ob ° (2) 4 mais on a trouvé qu'1l présentait des problèmes toxicologiques avant les essais cliniques. En particulier, des modifications hypertrophiques des = glandes surénales sont associées â une administration chronique de MJ 13980. Un examen de la structure moléculaire du MJ 13980 suggère que 5 le radical cyanopyridine semble vraisemblablement être le pharmacophore responsable de l'effet toxicologique Indésirable.

Alors que les composés psychotropes énumérés ci-dessus sont généralement apparentés aux composés de la présente invention, 11s peuvent néanmoins s'en distinguer S la fois pour des raisons structu-10 relies spécifiques ainsi que pour des raisons pharmacologiques. Essentiellement, dans les composés selon l'état de la technique, B ou bien n'est pas substitué ou bien porte un groupe cyano habituellement en position 3. Ceux-ci diffèrent des composés selon la présente Invention qui ne possèdent pas de groupe cyano et sont généralement substitués en 15 position 3.

RESUME ET DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION

Sous son aspect le plus large, la présente invention a pour objet des dérivés plpérazinyles présentant des propriétés neuroleptiques (antipsychotiques) de formule générale I: 20 0-ν,·Ο^0 R2 25 et leurs sels d'addition d'addes pharmaceutlquement acceptables.

Dans la formule I: Z représente les radicaux: 30 ; » -oç K 4l (·) <b) (c) 5 5 Ο- Λ- J. / <4> (t) dans lesquels: n représente un nombre entier de 3 à 6; R^ et R^ représentent indépendamment un radical alkyle Inférieur 10 possédant de 1 à 4 atomes de carbone; et

C C

R et R sont indépendamment choisis dans un groupe des substituants comprenant l'hydrogène, les radicaux alkyle inférieur possédant de 1 â 4 atomes de carbone ou phényle; et 15 A représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre.

R1 est choisi dans le groupe des substituants comprenant l'hydrogène, les radicaux alkyle inférieur, alkoxy Inférieur, forrçyle, carbalkoxy, un atome d'halogène, le groupe nltro, le radical *< phényle ou le radical _ ; 20 -UU’ dans lequel R^ représente un alkyle inférieur.

O

R est choisi dans le groupe des substituants comprenant l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les radicaux alkyle inférieur 25 ou alkoxy inférieur, 1 2 sous la réserve que R et R ne peuvent pas représenter tous les deux un atonie d'hydrogène.

Le terme "alkyle inférieur" tel qu'il est utilisé Ici se rapporte à la fois â des radicaux carbonés â chaîne droite et ramifiée possédant 30 de 1 à 4 atomes de carbone, bornes comprises. Ces radicaux sont illustrés par des chaînes de carbone pouvant entre autres consister en des radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, 1-butyle, 1-méthyl-propyle et 2-méthylpropyle.

Il y a deux classes de composés préférés.

35 Dans la classe 1, R2 représente un atome d'hydrogène et R1 est tel que défini sauf pour l'hydrogène; et Z est tel que défini ci-dessus.

Dans la classe 2, R est autre qu'un atome d'hydrogêne, R est tel que défini et Z est tel que défini sauf (a).

» 6

Les composés que Ton préféré particuliérement comprennent Z tel que défini, R1 choisi dans le groupe des substituants comprenant les 2 radicaux formyle, carbalkoxy ou le groupe nltro; et R représente un atome d'hydrogène.

5 Les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables selon 1'Invention sont ceux dans lesquels l'anlon ne contribue pas de façon significative à la toxicité ou â Tact1v1té pharmacologique du sel et, en tant que tel, Ils sont les équivalents pharmacologiques des bases de formule I. On les préfère généralement pour un usage médical. Dans 10 quelques cas, ils présentent des propriétés physiques qui les rendent plus souhaitables pour 1'utilisation dans une formulation pharmaceutique, par exemple leur solubilité, manque d'hygroscoplclté, compressibilité en vue de la formation des pastilles et compact1bH1té avec d'autres ingrédients en même temps que Ton peut utiliser la substance â 15 des fins pharmaceutiques. Les sels sont habituellement faits par mélange d'une base de formule I avec un acide sélectionné, de préférence par mise en contact de solutions en présence d'un excès de solvants Inertes communément utilisés, par exemple d'eau, d'éther, de benzène, d'éthanol, d'acétate d'éthyle et d'acétonitrile. La forme sel peut également se 20 préparer par Tune quelconque des autres méthodes classiques détaillées dans la littérature disponible à tous praticiens spécialisés. Des acides organiques utiles sont par exemple les acides carboxyliques tels que les acides maléique, acétique, tartrique, propionique, fumarique, 1sëthio-nique, succinique, pamolque, cyclamlque, pavallque et analogues; des 25 acides minéraux utiles sont par exemple des hydracides tels que HCl, HBr, HI, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, etc.

Il faut également remarquer que la présente invention doit s'appliquer à tous les stéréoisomères qui peuvent résulter du fait que, par exemple, Z représente (b) ou (c). La séparation des stéréoisomères 30 individuels peut s'accomplir â l'aide de diverses méthodes bien connues des praticiens de la technique.

Les composés selon la présente invention sont des agents pharmaceutiques utiles présentant des propriétés psychotropes. A cet égard, ils manifestent à des doses non toxiques une activité sélective sur le 35 système nerveux central et ils sont particulièrement intéressants comme agents neuroleptiques (antipsychotiques). Comme pour d'autres ant1psychotiques connus, les composés de formule I provoquent certaines réponses lorsqu'on les étudie dans des systèmes de tests pharmacologiques standards 7 in vivo et in vitro dont on sait qu'ils ont une bonne corrélation avec le soulagement des symptômes de psychose aiguë et chronique chez l'homme.

Une méthode de détermination de l'activité psychotrope et de la spécificité des composés selon l'invention, consiste S employer une 5 méthode de liaison du récepteur du système nerveux central in vivo connue de l'état de la technique. Ont été identifié certains composés (communément désignés sous le nom de ligands) qui se lient de façon préférentielle à des sites spécifiques d'affinité élevée dans le tissu du cerveau induisant l'activité psychotrope ou éventuellement des effets 10 secondaire. L'inhibition de la liaison d'un ligand marqué S ces sites d'affinité spécifique élevée est considérée comme une mesure de l'aptitude du composé à affecter le fonctionnement correspondant du système nerveux central ou à provoquer des effets secondaires in vivo. Ce principe est employé dans un test de mesure de l'Inhibition de la

O

15 liaison de la ( H)spipërone qui Indique une activité significative de liaison du récepteur de la dopamine {cf. Burt et coll., Molecular Pharmacology, 12, 800, (1976); Science, 196, 326 (1977); Créése et coll., Science, 192, 481 (1976)}.

Les systèmes de tests in vivo suivants illustrent la méthode de 20 tests classique utilisée pour classifier et différencier un agent psychotrope d'un agent dépresseur non spécifique du SNC (système nerveux central) et déterminer les effets secondaires possibles tels que par exemple l'activité cataleptique.

TABLEAU 1

25 Tests in vivo utilisés pour évaluer les composés de formule I

1. Réponse d'évitement conditionnée (CAR): mesure de l'activité tranquillisante d'un médicament telle que déterminée par son atténuation d'une réponse d'évitement à un choc électrique appliqué â des rats entraînés que Ton a fait jeûner. Cf.: Albert, 30 Pharmacologist, 4, 152 (1962); Wu et coll., J. Med. Chem., 12, 876-881 (1979).

2. Inhibition de la stérëot.ypie induite par l'apomorphine: évaluation du blocage de l'activité dopaminergique chez les rats telle que mesurée par l'atténuation du syndrome de comportement occasionné 35 par l'apomorphine, agoniste de la dopamine. Cf.: Janssen et coll.,

Arzneimittel. Forsch., 17, 841 (1966).

3. Catalepsie: la catalepsie induite par un médicament chez les rats permet de prévoir des symptômes extrapyramidaux possibles (EPS) 8 chez l'homme. Cf.: Costal 1 et col 1., Psychopharmacologla, 34, 233-241 (1974); Berkson, J. Amer. Statist. Ass., 48, 565-599 (1953).

4. Inversion de la catalepsie: mesure de la capacité d'un médicament 5 â Inhiber une catalepsie induite par un neuroleptique chez le rat.

Selon le profil pharmacologique établi par les tests mentionnés ci-dessus, les composés de formule I selon la présente invention présentent un potentiel ant1psychotique prometteur du fait qu'ils sont relativement puissants dans le test CAR, leurs valeurs de EDg0 orales étant 10 Inférieures S 100 mg/kg de poids du corps et leurs ICgQ étant inférieurs S 1 000 nanomolalres dans l'essai de liaison du récepteur de la dopamine g par la ( H)spipérone. L'activité dans le test CAR et dans l'essai à la sp1péroné est considérée comme permettant de prédire un potentiel antipsychotique chez l'homme. En ce qui concerne l'activité antipsycho-15 tique sélective, les composés préférés selon l'invention présentent une activité significative de liaison du récepteur de la dopamine et ils suppriment le CAR du rat en-dessous des doses cataleptiques. En ce qui concerne les inconvénients des effets secondaires, les composés selon la présente invention sont relativement inactifs à produire une catalepsie 20 et, de façon encore plus significative, les composés préférés selon la présente invention démontrent leur capacité à inhiber une catalepsie induite par des neuroleptiques avec des valeurs EDg^ Inférieures à 20 mg/kg, administrés par vole orale. La signification des effets des composés selon la présente invention sur l'induction et l'inhibition de 25 la catalepsie s'apprécie mieux lorsque l'on considère que les agents antipsychotiques en tant que classe sont connus pour produire la sédation et des réactions extrapyramidales. Ces réactions extrapyramidales comprennent la dystonie de torsion aiguë, l'akathysîe, le parkinsonisme, la dyskinésie tardive, et des effets sur le système nerveux autonomes.

30 Pour résumer la discussion précédente, les composés selon la présente invention présentent des propriétés psychotropiques convenant particulièrement â leur utilisation comme agents neuroleptiques (anti-psychotiques). Ainsi, un autre aspect de la présente invention concerne un procédé d'amélioration de l'état psychotique d'un mammifère qui a 35 besoin de ce traitement et qui consiste en l'administration systémique S ce mammifère d'une quantité efficace d'un composé de formule I ou d'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.

L'administration et la posologie des composés de formule I est considérées comme devant être faites de la même façon que pour la * 9

Clozapine, composé de référence, cf.: The Merck Index, lOême Edition, (1983), page 344, et les références qui y sont indiquées. Bien que le dosage et la posologie doivent être ajustés chaque fois soigneusement, avec utilisation d'un jugement professionnel simple et en prenant en 5 considération l'Sge, le poids et l'état du santé du sujet traité, la voie d'administration et la nature et la gravité de la maladie, la dose journalière est en général comprise entre environ 0,05 et environ 10 mg/kg, de préférence 0,1 et 2 mg/kg, lorsqu'il s'agit d'une administration par vole parentérale; et entre environ 1 et environ 50 mg/kg, de 10 préférence 2 et 30 mg/kg, lorsqu'il s'agit d'une administration par voie orale. Dans quelques cas, on peut obtenir un effet thérapeutique suffisant avec des doses plus faibles, tandis que dans d'autres cas, des doses plus importantes seront nécessaires. Le terme administration systémique tel qu'utilisé Ici se réfère aux voles orale, rectale et 15 parentérale, c'est-à-dire intramusculaire, intraveineuse et sous-cutanée. En général, on trouve que lorsque l'on administre un composé selon la présente invention par voie orale, qui est la voie que l'on préfère, une quantité plus importante d'agent actif est nécessaire pour produire le même effet qu'une quantité plus faible administrée par voie parentérale. 20 En accord avec une bonne pratique clinique, on préfère administrer les composés selon l'invention à un niveau de concentration qui produise des effets neuroleptiques (antipsychotiques) efficaces sans causer aucun effets secondaires ou nuisibles.

Thérapeutiquement, les composés selon la présente invention sont 25 généralement administrés sous la forme de compositions pharmaceutiques constituées d'une quantité antipsychotique efficace d'un composé de formule I ou d'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables et d'un support pharmaceutiquement acceptable. Les compositions pharmaceutiques pour effectuer ce traitement contiennent une 30 quantité majeure ou mineure, par exemple de 95 à 0,5%, d'au moins un composé selon la présente invention associé à un support pharmaceutique, le support comprenant un ou plusieurs diluants solides, semi-solides ou liquides, des charges et des adjuvants de formulation qui soit non toxiques, inertes et pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions 35 pharmaceutiques se présentent de préférence sous la forme de dosages unitaires, c'est-à-dire d'unités physiquement discrètes contenant une quantité prédéterminée du médicament correspondant à une fraction ou à un multiple de la dose, calculée pour produire la réponse thérapeutique 10 recherchée. Les unités de dosage peuvent contenir 1, 2, 3 ou 4, ou plus de quatre doses uniques, ou alternativement, 1/2, 1/3 ou 1/4 d'une dose unique. Une dose unique contient de préférence une quantité suffisante pour produire l'effet thérapeutique recherché lors de son administration 5 en une application ou plusieurs unités de dosage selon la posologie prédéterminée, habituellement un dosage entier, la moitié, le tiers ou le quart du dosage journalier administré en une fois, deux fois, trois fois ou quatre fois par jour. D'autres agents thérapeutiques peuvent également être présents. Des compositions pharmaceutiques qui procurent 10 d'environ 1 â 500 mg de l'ingrédient actif par dose unitaire sont celles que l'on préfère et on les prépare de façon classique sous la forme de pastilles, dragées, capsules, poudres, suspensions aqueuses, sirops, el 1x1 rs et solutions aqueuses. Les composés orales que Ton préfère se trouvent sous la forme de pastilles ou de cachets et peuvent contenir 15 des excipients classiques tels que des agents liants (par exemple sirop, acacia, gélatine, sorbitol, gomme adraganthe ou polyvinylpyrrolidlne), des charges (par exemple lactose, sucre, amidon de maTs, phosphate de calcium, sorbitol ou glycine), des lubrifiants (par exemple stéarate de magnésium, talc, polyéthylèneglycol ou silice), des agents de désinté-20 gratlon (par exemple de l'amidon) et des agents mouillants (par exemple laurylsulfate de sodium). Des solutions ou suspensions d'un composé de formule I avec des véhicules pharmaceutiques classiques sont employées pour les compositions parentérales telles qu'une solution aqueuse pour injection intraveineuse ou une suspension huileuse pour injection 25 intramusculaire. Ces compositions présentant la limpidité, la stabilité et l'adaptabilité souhaitables pour l'usage parentéral s'obtiennent par dissolution de 0,1¾ à 10¾ en poids de composé actif dans de l'eau ou dans un véhicule constitué d'un alcool aliphatique, polyhydrique tel que la glycérine, le propylèneglycol et les polyéthylèneglycol s ou leurs 30 mélanges. Les polyéthylèneglycol s sont constitués d'un mélange de polyéthylèneglycol s non volatils, habituellement liquides, qui sont solubles à la fols dans l'eau et les liquides organiques et dont les poids moléculaires sont compris entre environ 200 et 1 500.

Les composés de formule I dans lesquels Z représente le radical 35 divalent (a à e) selon la présente invention s'obtiennent par des modes opératoires qui comprennent l'alkylation du pipérazinyle ou des intermédiaires "1m1de" analogues à la méthode décrite par Wu et coll., brevets cités ci-dessus, ou Temple et coll., brevets cités ci-dessus, incorporés 11 dans leur totalité 8 titre de référence dans la présente description.

Ces méthodes peuvent être rassemblées en un procédé unitaire que l'on 5 emploie pour la préparation des composés de formule I. Ces méthodes peuvent être adaptées 8 certaines variantes en vue de produire d'autres composés que la présente invention embrasse mais qu'elle ne décrit pas de façon spécifique. En outre, des variantes de la méthode pour produire les mêmes composés de façon quelque peu différente sont également éviden-10 tes au praticien. Certains exemples seront donnés pour une illustration spécifique.

Procédé unitaire 3 · -0-Ö - ' a2 20 Dans ce schéma, R , R et Z ont les mêmes significations que celles qu'on leur a assigné préalablement dans la formule I. Le symbole "W" peut représenter >0; >NH; ou >N-(CH2)4-X.

Cx® .

.

Méthode n° A B C

Lorsque W

30 représente: >0 (lia) >NH (Ilb) >N-(CH2)4-X (Ile)

Alors Y X9 représente: HgMCHg)^- X-(CH2)R- ou H (IIIc) (Ilia) (Illb) (IIIb') 35 ----- - Le symbole "X" se réfère 8 un groupement labile convenable tel que chlorure, bromure, iodure, sulfate, phosphate, tosylate ou mésylate.

12

Méthode A

i1 r\ /~\ m solvant sec ! . , ^ II» III*

10 Méthode B

o r1 y Ç / * —> 1 15 “£

Ilb Illb ,. ΧΘ f 2) m ♦ GO-Q -> 1 ! R2

IIIV

25 Méthode C (la méthode préférée) R1 Q-^vx ♦ -QhQ 1

30 O

Πο Hic

Le procédé de condensation de la méthode A est mis en oeuvre par traitement au reflux des réactifs dans un milieu réactionnel sec inerte 35 tel que la pyridlne ou le xylône. Pour les méthodes B et C, le procédé est mis en oeuvre dans des conditions de réaction convenant à la prépa-- - ~ rat ion-des amines tertiaires par alkylation des amines secondaires. Les réactifs sont chauffés dans un liquide organique convenable à des 13 températures d'environ 60°C à environ 150°C, en présence d'un agent de liaison acide. Le benzène, le dlméthylformamide, l'éthanol, l'acétoni-trlle, le toluène et l'alcool n-butylique sont les exemples que l'on préfère de milieux réactionnels liquides organiques. L'agent de liaison 5 de 1'acide que l'on préfère est le carbonate de potassium, mais l'on peut employer d'autres bases minérales et organiques tertiaires y compris d'autres carbonates alcalins et alcallno-terreux, bicarbonates ou hydrures et les amines tertiaires. Les trois méthodes ont toutes été décrites de façon adéquate dans les articles ou brevets Indiqués 10 ci-dessus, Incorporés dans la présente totalement Ä titre de référence. Pour les composés selon la présente Invention, la méthode C est le procédé de synthèse que l'on préfère. Les Intermédiaires Ile nécessaires sont synthétisés selon des méthodes Indiquées dans les brevets cités à titre de référence.

15 Comme exemple d'une variante de la méthode de préparation de ces composés quelque peu différents, on peut faire réagir un r4-(l-p1péraz1-nyl)butyl] â cycle 1m1d1que N-subst1tué (IV) avec un système (V) de pyrldine appropriée pour obtenir un produit de formule I, par exemple: i1 ‘ 1

IV V

25

En outre, un composé de formule I peut subir encore une altération chimique de son groupe R*, par exemple la conversion d'un radical formyle en oxime ou en composé apparenté) pour donner un produit de formule I différent.

30 Les composés â cycle imidlque intermédiaires de formule II ou IV

sont décrits de façon adéquate dans les brevets cités ci-dessus Incorporés à titre de référence, plusieurs composés de formule II étant disponibles dans le commerce. Les composés intermédiaires de pyrldlnyl-pipérazlne de formule III, aussi bien que les pyrfdlnes de départ, sont 35 soit disponibles dans le commerce, soit décrits dans la littérature chimique, soit décrits Ici. Les méthodes utilisées pour la synthèse des intermédiaires III sont Illustrées dans le schéma 1.

14

Schéma 1

Synthèse de Ta pyridine intermédiaire 5 ,’-Ό" ^ A****J^

i H

0 (n> W (TOI) (H, 10 ?0C13 ψ 15 «2OÎci^Âc1 (VI) Cr*OH, CN, COOR) (VII) I piper**in· 5 20 * 0¾.^ ” 25 R1 (IIÏC) js— m.

(XII) 30

Comme on le voit sur le schéma 1, les pyrldines (XI) peuvent être transformées en 2(lH)-pyridone (VIII) correspondante par traitement du N-oxyde (X) avec du peroxyde d'hydrogêne dans de l'anhydride acétique. Dans quelques cas, les pyridones (VIII) peuvent également être formées 35 par cyclisation ëlectrophile du cycle d'un précurseur d'isocyanate alicyclique formé â partir de l'azoture d'acide correspondant (IX) par réarrangement de Curtius. Le traitement des pyridones formées par l'une ou l'autre méthode d'approche avec de l'oxychlorure de phosphore fournit 15 les 2-chloropyridines (VI) correspondantes. Ces chloropyridlnes peuvent également se préparer à partir des chloropyridines de structure VII dans lesquelles le groupe Y est modifié de façon appropriée pour donner le groupe R* recherché. Des exemples seraient: 5 - traitement du sel de sodium du 2-chl oro-3-pyridinol (Y = OH) avec de Tiodométhane dans le DMSO à la température ambiante; - réduction de DIBAL-H de la 2-chloro-3-cyanopyridine (Y = CN) à -70°C, que Ton fait suivre d'une hydrolyse acide, pour obtenir le 2-chloropyri di ne-3-carboxaldéhyde; 10 - l'éstérifi cation de l'acide 2-chloronicotinique (Y = COOH) par le diazométhane conduit au carbomëthoxy VI Intermédiaire.

La réaction de ces 2-chloropyridinés (VI) substituées avec un excès de cinq équivalents de plpérazine soit dans 1'Isopropanol au reflux pendant des temps variables, soit pure dans une bombe scellée 15 pendant 24 heures à 120°C, donne les intermédiaires IIle qui peuvent être ensuite convertis par exemple en Illb par traitement avec du 1,4-dibromobutane ou, être traités avec du 3-bromobutyronitrile pour donne XII que l'on peut ensuite réduire en IIla.

DESCRIPTION DES MODES DE REALISATION SPECIFIQUES 20 Les composés qui constituent la présente invention et leurs méthodes de préparation apparaîtront plus en détail δ partir de la considération des exemples suivants qui sont donnés S titre d'illustration seulement et ne peuvent être interprétés comme limitant la portée de l'invention.

25 Toutes les températures sont en °C lorsque cela n'est pas spécifié autrement. Les caractéristiques spectrales de résonance magnétique nucléaire (RMN) se réfèrent à des déplacements chimiques (δ) exprimés en parties par million (ppm) par rapport au tétraméthylsilane (TMS) comme standard de référence. La surface relative indiquée pour les divers 30 déplacements dans les données spectrales de protons (RMN) correspond au nombre d'atomes d'hydrogène d'un type fonctionnel particulier dans la molécule. La nature des déplacements quant â leur multiplicité est indiquée par les termes singulet large (bs), singulet (s), multiplet (m), doublet (d), doublet de doublet (dd), triplet (t) ou quar-35 tet (q). Les abréviations employées sont DMS0-dg (dlmëthylsulfoxyde perdeutérë), CDCl^ (chloroformedeutéré) et par ailleurs elles sont classiques. Les descriptions spectrales infrarouges (IR) ne comprennent que des nombres d'ondes d'absorption (cm-*) ayant une valeur d'identification d'un groupe fonctionnel. Les déterminations (IR) sont 16 effectuées en utilisant comme diluant le bromure de potassium (KBr).

Tous les composés donnent des analyses élémentaires satisfaisantes. SYNTHESE DES INTERMEDIAIRES DE FORMULE IIle

Les exemples suivants illustrent la synthèse des Intermédiaires 5 clés IIIc qui peuvent ensuite se transformer à l'aide de réactions connues des brevets cités, en d'autres intermédiaires de synthèse.

EXEMPLE 1 l-(3-phényl-2-pyridinyl)pipérazine

Un mélange de 3-phénylpyridine (XI; 100,0 g, 0,64 mole) et d'acide 10 acétique glacial (400 ml) est traité goutte â goutte avec du péroxyde d'hydrogène à 30% (65 ml) à la température ambiante. On chauffe progressivement la solution à 75°C pendant 1,5 heure et on traite avec un supplément de péroxyde d'hydrogène (75 ml). Le mélange réactionnel est concentré sous vide et une distillation de Kugel rohr (145-160°/13,3 Pa) 15 donne un rendement quantitatif de 110 g d'une huile (X). L'huile de N-oxyde (X) est dissoute dans de l'anhydride acétique (400 ml) et on chauffe S reflux sous azote pendant 24 heures. On concentre le mélange réactionnel sous vide, on dissout dans du chlorure de méthylène et on extrait à l'eau. On isole la couche organique, on sèche sur Na2S04, on 20 filtre et on concentre sous vide; on obtient un solide qui est recris-tallisé dans l'acétate d'éthyle, ce qui donne 60,3 g (rendement: 45%) de 3-phényl-2-(lH)-pyridone (VIII), point de fusion 223 â 229°C.

Une solution de 3-phényl~2-(2H)-pyridone (VIII; 20,0 g, 0,12 mole) et d'oxychlorure de phosphore (300 ml) est traitée â reflux pendant 25 6 heures et on la verse ensuite lentement sur de la glace pilée (300 ml). On alcali ni se la solution qui en résulte avec de l'hydroxyde d'ammonium, ce qui conduit â la formation d'un précipité. Le mélange est extrait avec de l'éther éthylique (3 x 500 ml) et les extraits organiques rassemblés sont séchés (Na^O^). Une concentration sous vide donne un 30 solide que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle, ce qui donne 7,0 g (rendement: 31%) de 2-chloro-3-phénylpyridine (VI), point de fusion 52 à 56°C.

Un mélange de 2-chloro-3-phénylpyr1d1ne (VI; 28,8 g, 0,15 mole) et de plpérazlne (65,7 g, 0,76 mole) est chauffé pendant 24 heures â 165°C 35 dans une bombe scellée. On procède â une partition du mélange refroidi entre du chlorure de méthylène et de l'eau, on poursuit l'extraction de la phase organique avec de l'eau (3 x 300 ml), on isole, on sèche sur MgSO^, on filtre et on concentre sous vide, ce qui donne une huile.

17

Une chromatographie flash (éluant: 15% d'éthanol dans du chloroforme) et une concentration sous vide des fractions appropriées donnent une huile que l'on dissout dans l'éthanol et que l'on traite avec 1 équivalent de HCl éthanolique. Le chlorhydrate précipite par refroidissement, ce qui 5 donne 19,8 g (48,2%) de l'intermédiaire 11le sous la forme d'un chlorhydrate blanc, point de fusion 185 à 187°C.

EXEMPLE 2 1- (3-mëth.yl-2-pyridinyl )pipërazine

Une solution d'adde 2,4-hexadiénoique (190,0 g, 0,7 mole) et de 10 triéthylamine (202,1 g, 2,0 mole) dans de l'acétone (1,5 1) est traitée goutte â goutte avec un mélange de chloroformiate d'éthyle (216,3 g, 2,0 moles) dans de l'acétone (500 ml) â 0°C. On agite le mélange réactionnel pendant 0,75 heure S 0°C et on ajoute ensuite goutte à goutte une solution d'azoture de sodium (169,0 g, 2,6 moles) dans de l'eau 15 (700 ml). Après avoir agité pendant 1 heure à 0°C, on verse le mélange réctionnel dans de l'eau (800 ml) et on extrait avec du chlorure de méthylène (3 x 400 ml). On sèche les extraits organiques rassemblés (NagSO^), on filtre et on concentre sous vide, ce qui donne l'azo-ture d'acide brut (IX). Une solution d'azoture d'acide brut (IX) dans du 20 chlorure de méthylène (200 ml) est ajoutée avec précaution goutte à goutte dans un ballon à fond rond à trois tubulures de grandes dimensions équipé de deux condenseurs â air et qui contient du phényléther chauffé à 220-240°C. Une fois que l'addition est achevée, on chauffe le mélange réactionnel pendant 1 heure et l'on élimine le phényléther par 25 une distillation de Kugel rohr (170-180°C/13,3 Pa). Le contenu du ballon à distiller est recristallisé dans le benzène, ce qui donne 61,2 g (33%) de 3-méthyl-2-(lH)-pyridone (VIII) sous la forme de cristaux blancs.

En utilisant le mode opératoire donné ci-dessus dans l'exemple 1, on traite à reflux la 3-méthyl-2-(lH)-pyridone (VIII) dans l'oxyde de 30 phosphore et on fait suivre d'un traitement qui donne la 2-chloro-3-mëthylpyridine (VI) avec un rendement de 17%.

La réaction de la 2-chloro-3-méthylpyr1dine avec la pipêrazine dans une bombe scellée en utilisant encore le mode opératoire de l'exemple 1 ci-dessus, conduit à un rendement de 50% en produit IIle recherché. 35 EXEMPLE 3 2- (l-pipérazin.yl)pyr1dine-3-carboxaldéhyde

Une solution de 2-chloro-3-cyanopyr1dine (VII; 2,0 g, 0,01 mole) dans du chlorure de méthylène est traitée goutte à goutte avec une 18 solution IM de DABAL-H dans du chlorure de méthylène (0,03 mole, 33 ml) â -78°C. La solution passe de l'incolore â une couleur jaune-orangée brillante pendant l'addition et on poursuit l'agitation pendant 3 heures à -78°C. On traite le mélange avec du HCl 3N (75 ml) ce qui ramène 5 rapidement le mélange réactionnel â -10°C. La vitesse d'addition est réglée de façon â maintenir la température de la réaction en-dessous de 0°C. On traite la solution goutte â goutte avec une solution d'hydroxyde de sodium à 10¾. ce qui forme une émulsion jaune brillante que l'on filtre sur un verre fritté. Les sels d'aluminium recueillis sont lavés 10 de façon exhaustive avec du chlorure de méthylène, on filtre et on sèche le filtrat (MgSO^). La concentration de la solution organique sous vide donne un solide jaune que l'on purifie par une distillation de Kugelrohr (60°C/53,2 Pa), ce qui donne 0,46 g (33¾) de 2-chloro-3-pyr1dinecarbox-aldéhyde (VI) sous la forme d'un solide blanc, point de fusion 48°C.

15 Une solution de 2-chloro-3-pyrid1necarboxaldéhyde (VI; 6,4 g, 0,05 mole) et de pipérazine (19,4 g, 0,23 mole) est traitée à reflux pendant 5 heures dans 1'Isopropanol (250 ml). Le mélange réactionnel est concentré sous vide en un sirop que l'on soumet à une partition entre chlorure de méthylène et eau. On isole la phase organique, on lave à 20 l'eau (3 x 500 ml), on sèche (MgSO^), on filtre et on concentre sous vide en un sirop que l'on soumet â une chromatographie flash (10¾ mëthanol-chlorure de méthylène). Les fractions appropriées sont rassemblées, on concentre sous vide, on dissout dans l'éthanol et on traite avec 1 équivalent de HCl éthanolique. La cristallisation du chlorhydrate 25 brut donne 8,8 g (87¾) de l'intermédiaire 11le approprié.

EXEMPLE 4 l-(3-méthoxy-2-pyridiny1)pipérazine

Une solution de sodium (3,2 g, 0,14 mole) dans du méthanol (40 ml) est traitée avec du 2-chloro-3-pyridinol (VII; 18 g, 0,14 mole) et on 30 traite â reflux pendant 0,5 heure. On ajoute goutte à goutte du diméthyl-sulfoxyde sec jusqu'à ce que le mélange réactionnel se clarifie et Ton concentre la solution sous vide. La mousse recueillie est dissoute dans du dlmëthylsulfoxyde (50 ml) et chauffée avec de Tiodométhane (19,9 g, ? 0,14 mole) â la température ambiante, ce qui conduit â la formation d'un » 35 précipité. On recueille le précipité par filtration et on le soumet à une distillation de Kugelrohr (68°C/66,5 Pa), ce qui donne des cristaux blancs (28,5 g). On soumet le solide â une partition entre éther et eau, 19 on isole la phase organique, on sèche (NagSO^), on filtre et on concentre sous vide, ce qui donne 4,3 g (21¾) de 2-chloro-3-méthoxypyridine cristalline blanche (VI).

La 2-chloro-3-méthoxypyridine (XI) est chauffée avec de la plpéra-5 zine dans 1'isopropanol au reflux selon le mode opératoire de l'exemple 3 et, à la suite d'un traitement semblable, on obtient l'intermédiaire IIle recherché.

EXEMPLE 5 Méthyl-2-(l-pipérazin.yl)p.yridine-3-carboxylate 10 Une solution agitée d'hydroxyde de potassium (22,6 g, 0,4 mole), d'éthanol (45,3 ml) et d'eau (36 ml) est traitée avec du N-méthyl-N-n1troso-p-toluènesulfonam1de (22,6 g, 0,1 mole) dans de l'éther (204 ml) à 65°C. La vitesse d'addition de la solution est réglée d'après la vitesse de distillation de la solution de diazométhane dans l'éther. Un 15 kit de génération de diazométhane dont toutes les surfaces de verre sont soigneusement polies est utilisé pour distiller la solution de diazométhane dans l'éthanol que l'on recueille dans deux récipients de collecte reliés en tandem, le premier étant refroidi à 0°C et le second à -78°C. Les solutions de diazométhane rassemblées sont traitées goutte 20 â goutte avec la solution d'acide 2-chloronicotinique (4,7 g, 0,03 mole) dans du mëthanol â -15°C. On maintient le mélange réactionnel â -15°C pendant 4 heures et on le laisse ensuite lentement s'équilibrer à la température ambiante. On concentre la solution sous vide en un solide jaune que l'on soumet â une partition entre du carbonate de sodium 25 aqueux et du chlorure de méthylène et on isole la couche organique, on sèche (MgSO^) et on concentre sous vide, ce qui donne 5,2 g (approximativement 100¾) de 2-chloronicotinate de méthyle (VI) sous la forme d'une huile brute convenant à la réaction â la pipérazine telle qu'indiquée ci-dessous.

30 Un mélange de 2-chloronicotinate de méthyle (VI, 3,8 g, 0,02 mole) et de pipérazine (9,7 g, 0,11 mole) est traité â reflux dans de 1'isopropanol pendant 24 heures. On concentre la solution sous vide, on la soumet â une partition entre dichlorométhane et eau et on isole la couche organique. On sèche (MgSO^) et on concentre sous vide en une 35 huile dorée. On soumet cette huile à une chromatographie flash ' (C^C^-HtëMeOH-UNH^OH), et Ton rassemble les portions appropriées et

Ton concentre sous vide, ce qui donne le produit 11le pur sous la forme d'une huile dorée (1,7 g, 35¾). Les données spectrales de RMN et IR correspondent à la structure assignée.

20 EXEMPLE 6 l-(3-n1trO“2-pyr1dinyl ) pipérazine

Un mélange de 2-chloro-3-nitropyridine (VI, 2,5 g, 0,015 mole) et de pipérazine (6,5 g, 0,075 mole) est agité pendant 30 minutes dans 5 11isopropanol (100 ml) à la température ambiante. On concentre la solution sous vide, on la soumet à une partition entre dich!orométhane et eau et Ton isole la couche organique, on sèche (MgSO^) et Ton concentre sous vide; on obtient ainsi une huile orangée. On dissout cette huile dans un volume minimum d'isopropanol ce qui, par refroidis-10 sement et filtration, donne le produit IIle sous forme de solide jaune (3,1 g, 96,5¾). point de fusion 82 à 85°CC.

A l'analyse, on confirme que le produit obtenu présente la formule: C9H12N4°2 et on obtient les valeurs suivantes:

15 C H N

. calculées ....... 51,91 5,80 26,90 . trouvées ........ 52,21 5,83 26,95 EXEMPLE 7 l-[3-(5-méthy1-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-pyridinyljpipërazine 20 Ce composé intermédiaire est synthétisé S partir de 2-chloro-3- (5-méthyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)pyr1dine {préparée selon J. Heterocyclic Chemistry, 17, 425 (1980)} et de pipérazine à l'aide du mode opératoire de 1'exemple 6.

Par sélection des matières de départ appropriés et utilisation de 25 modes opératoires convenables tels que décrits dans les exemples ci-dessus, d'autres intermédiaires 11le nécessaires seraient facilement accessibles aux praticiens de la synthèse chimique.

SYNTHESE DES PRODUITS DE FORMULE I

Les méthodes de synthèse qui ont été décrites ci-dessus pour la 30 préparation des composés I sont décrites et accompagnées d'exemples de façon adéquate dans les brevets cités qui ont été incorporés à titre de référence. Pour des raisons de commodité, un mode opératoire général et quelques exemples spécifiques d'utilisation de la méthode préférée (méthode C) sont indiqués ci-dessous.

35 EXEMPLE 8 imine cyclique N-{4-C4-(3-substitué-2-pyridinyl)-l-pipérazin.yl Dbutyl ) (méthode générale)

Les conditions expérimentales suivantes représentent le mode opératoire général employé dans la synthèse des composés de formule I.

21

Un mélange de 1'1m1ne cyclique N-(4-bromobutyl) appropriée (par exemple de 5-spirocyclopentyl-2,4-th1azol1d1nedione, 8-spiro(4,5)décane-7,9-dione, -, 4,4-dialkyl-2,6-pipêridinedione, ou N-morpholine-2,6-dione, comportant toutes une chaîne 4-bromobutyle liée S l'azote (1 équivalent); un dérivé 5 de 1-(3-substituë-2-pyridinyl)pipërazine (IIle; 1 équivalent), et de carbonate de potassium (3 équivalents) est traité δ reflux durant des temps variables (4 à 24 heures) dans de 1'acétonitrile. Le mélange réactionnel est filtré, concentré sous vide et soumis δ une chromatographie flash habituellement dans un mélange de solvant formé d'éthanol et 10 de chloroforme. Par concentration sous vide des fractions chromatogra-phiées appropriées, dissolution dans un solvant organique et traitement avec de l'éthanol chlorhydrique conduit S la séparation des composés de formule I sous forme de leur chlorhydrate.

EXEMPLE 9 15 2-{4-[4-(3-nitro-2-pyridin.yl)-l-pipéraz1ny1]but.yl}-l-thia-3-azasplro-(4,4)nonane-2,4-dione

Un mélange de 3-(4-bromobutyl)-5-spirocyclopentyl-2,4-thiazoli-dinedione (Ile; 5,5 g, 0,018 mole), l-(3-nitro-2-pyridinyl)-pipéra-zine (11le, préparée dans l'exemple 6; 3,75 g, 0,018 mole) et de carbo-20 nate de potassium (4,9 g, 0,036 mole) est traité â reflux dans de 1'acétonitrile (300 ml) pendant 24 heures. La solution est filtrée, concentrée sous vide puis soumise â une chromatographie flash (éluant CHCl3-4%Et0H), ce qui donne 5 g (64%) d'une huile orangée. Le traitement d'une solution de cette huile dans 1'acétonitrile refroidi avec de 25 l'éthanol chlorhydrique donne le dichlorhydrate jaune, point de fusion 190 â 194°CC.

A l'analyse, on confirme que le produit obtenu présente la formule: ^20^27^5^4^* et on obtient les valeurs suivantes:

30 C H N

. calculées ....... 47,44 5,77 13,83 . trouvées ........ 47,69 5,69 14,19 RMN (DMSO-dg): 1,75 (8,m); 2,23 (4,m); 3,11 (4,m); 3,59 (8,m); 7,06 (l,dd, 4,2, 8,0 Hz); 8,36 (l,dd, 1,4, 8,0 Hz); 8,49 (l,dd, 35 1,4, 4,2 Hz); 11,85 (l.bs); 11,90 (l,bs).

IR (Kbr): 045, 1340, 1440, 1535, 1595, 1635, 1675, 1740, 2430, 2950.

22 EXEMPLE 10

Chlorhydrate de 2-{4-C4-(2,4-d1oxo-l-thia-3-azaspiro(4,4)nonane-3-.yl )-butyl]l-p1péraziny1}pyr1d1ne-3-carboxaldéhyde

Un mélange de 3-(4-bromobutyl)-5-sp1rocyclopentyl-2,4-thiazoli-5 dinedlone (Ile, 5,5 g, 0,018 mole), 2-(l-pipërazinyl)pyr1d1ne-3-carbox-aldéhyde (IIle, préparé dans l'exemple 3, 3,4 g, 0,018 mole) et de carbonate de potassium (4,9 g, 0,036 mole) est traité à reflux dans de Tacétonltrile (100 ml) pendant 24 heures. On filtre la solution, on concentre sous vide et on la soumet à une chromatographie flash (éluant 10 CH2C12-5%MeOH), ce qui donne une huile brune. Cette huile brune est dissoute dans de 1'acétonltrlle chaud et on chauffe avec de l'éthanol chlorhydrique, ce qui donne après refroidissement et filtration un solide blanc (2,8 g, 3,7%), point de fusion 187 â 189°CC.

A l'analyse, on confirme que le produit obtenu présente la 15 formule: C21H28N4°3S-HC1 et on obtient les valeurs suivantes:

C H N

. calculées ....... 55,68 6,45 12,37 / 20 . trouvées ........ 55,96 6,55 12,43 RMN (CDClg): 2,04 (2,m); 3,35 (6,m); 3,69 (2,t, 6,7 Hz); 3,95 (4,m); 7,06 (l,dd, 4,5, 7,7 Hz); 8,07 (l,dd, 1,8, 7,7 Hz); 8,41 (l,dd, 1,8, 4,5 Hz); 10,02 (l,s); 11,80 (l,bs).

IR (Kbr): 940, 1350, 1365, 1390, 1435, 1580, 1675, 1745, 2590, 2950.

25 EXEMPLE 11

Di chlorhydrate de mëthyl-2-{4-[4-(2,4-dioxo-l-thia-3-azaspiro(4,4)nonane- 3-yl )buty! ]l-pipéraziny1 }pyrid1ne-3-carboxylate

Un mélange de 3-(4-bromobutyl)-5-spirocyclopentyl-2,4-thiazoli-dinedione (Ile; 3,5 g, 0,11 mole), de méthyl-2-(l-pipérazinyl)-3-pyridine-30 carboxylate (IIIc, préparé dans l'exemple 5; 2,5 g, 0,011 mole) et 3,1 g (0,022 mole) de carbonate de potassium est traité à reflux dans de Tacétonltrile (300 ml) pendant 24 heures. On filtre la solution et on concentre sous vide; on obtient ainsi une huile visqueuse foncée que - l'on soumet à une chromatographie flash (CHC13-5¾ EtOH), ce qui donne 35 une huile dorée. Cette huile est dissoute dans de Tacétonltrile chaud et traitée avec de l'éthanol chlorhydrique, ce qui donne le chlorhydrate (2,04 g, 40,8%), point de fusion 195°CC.

23 A l'analyse, on confirme que le produit obtenu présente la formule: C22H30N4°4S,2HC1 - et on obtient les valeurs suivantes:

C H N

5 . calculées ....... 50,87 6,21 10,74 . trouvées ........ 50,71 6,37 10,76 RMN (DMSO-dg): 1,76 (8,m); 2,20 (4,m); 3,10 (4,m); 3,55 (6,m); 3,83 (3,s); 3,90 (2,m); 7,00 (l,dd, 4,8, 7,4 Hz); 8,11 (l,dd, 1,6, 7,4 Hz); 8,16 (2,bs); 8,35 (l.dd, 1,6, 4,8 Hz); 11,70 (l,bs).

10 IR (Kbr): 770, 1270, 1350, 1600, 1670, 1725, 2370, 2950.

Quelques exemples supplémentaires de produits de formule I préparés par les modes de synthèse ci-dessus sont énumérés dans le tableau 2.

TABLEAU 2

Composés de formule I 15 0 K2 20 Point de

Ex. Zîl R^ R^ Formule fusion (°CC) 12 (d) -OMe H C21H30N4°3S’C7H8S03 125-128 13 (d) -Me H C21H30N4°2S,HC1 175-182 14 (b) -Me H C21H32N4°2*1,1HC1 195-200 25 15 (b) -Cl H C20H2gClN402.l,2HCl 217-221 16 (d) -Cl H C20H27C1N402S.HC1 185-188 17 (d) -Ph H C26H32N402S.C4H404.0,4H20 125-127 18 (a) -OMe H C23H34N403.2HC1 194-196 19 (e) -Ph H c23H28N403.2,1HC1.H20 225-235(d) 30 20 (a) -Me H c23H34N402.2HC1.1,3H20 145-147 21 (b) -Ph H C26H34N402.1,2HC1.0,8H20 230-235 22 (d) H -OMe ^i^qN^S-HCI 194-196 23 (b) H -OMe c21H32N403.HCl 212-214 24 (e) -Cl H C17H23C1N403.2HC1 217-220 * 35 25 (e) -CHO H C18H24N404.HC1 184-186 26 (e) -N02 H C17H23N5°5*HC1 199-203 27 (b) -C02Me H C22H32N4°4*HC1 168-171 24

Point de 5 EXi. ZÜl üi Formule fusion (°CC) 28 (d) -CH=N0Me H C22H31N5°3S,HC1 168-170 29 (e) -C02Me H C19H26N405.2HC1 185-187 30 (a) 5-méthyl-1,3,4- H C25H34N6°3,HC1,0,5H20 185-187 oxadiazol-2-yl 10 r-yy— H3Cv/~ /—

•>DC · b>i XI · '> V- · «m · ·> C

"3C S- X

TABLEAU 3

15 Autres composés de formule I

'0. Ä2 20 1

Ex^ 1 25 31 QT- * *“*

32 OC— Œ° H

30 33 /— _ 15,3 ^_ C02m« s 34 "Je ?« 35

Et 35 Y~" ho2 * I Et 25

Ex. Z R^ R^

MV

5 36 Y“ H «*· s- Mâv 37 Y “> > β ίο 38 f~ cho ci V«· 39 <ÿC ra° 8 15 20 25 30 ; 35

Claims

26
1.- A titre de produir industriel nouveau, un composé de formule I: Oo0 0 i 10 et ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle: R1 est choisi dans le groupe de substituants comprenant l'atome d'hydrogène, les radicaaux alkyle inférieur en Cj à C4, alkoxy inférieur, formyle, carbalkoxy, un atome d'halogène, un groupe 15 nitro, un radical phényle et le radical JCL, dans lequel R7 représente un alkyle Inférieur; Ο Λ R2 est choisi dans le groupe des substituants comprenant l'atome 20 d'hydrogène, un atome d'halogène, les radicaux alkyle inférieur ou \ alkoxy inférieur, 1 2 sous la réserve que R et R ne peuvent pas représenter tous deux un atome d'hydrogène; Z est choisi dans le groupe des substituants comprenant les radicaux: -oc X *t 30 <*> <b> <C> Q <“' 35 * (d) dans lesquels: n est égal à 3 à 6; R^ et R^ représentent indépendamment un radical alkyle inférieur; 27 5 6 R et R sont indépendamment choisis dans le groupe des substituants comprenant l'atome d'hydrogène ou les radicaux „ alkyle inférieur ou phényle; et A représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre.
2. Un composé selon la revendication 1, dans lequel Z représente CB5“ €X,. 10 n étant un entier égal à 3 à 6.
3. Un composé selon la revendication 1, dans lequel Z représente R3 .CH," X . R4 CH,
3. L 15. et R représentant indépendamment un radical alkyle inférieur.
4. Un composé selon la revendication 1, dans lequel Z représente R6 R5—(— S - 5 6 20. et R étant indépendamment choisis dans le groupe des substituants comprenant l'atome d'hydrogêne, ou les radicaux alkyle inférieur ou phényle.
5. Un composé selon la revendication 1, dans lequel Z représente ” P s__
6. Un composé selon la revendication 1, dans lequel Z représente CH2- 30 k' ^ CH2« A représentant un atome d'oxygène ou un atome de soufre. 9
7. Un composé selon la revendication 1, dans lequel R représente " un atome d'hydrogène. ; 2 35 8.- Un composé selon la revendication 1, dans lequel R représente un alkyle inférieur ou un alkoxy et Z représente (b à e). 2
9.- Un composé selon la revendication 2, dans lequel R représente un groupe formyle; carbalkoxy ou nitro.
10.- Le composé selon la revendication 5, la 3-{4-[4-(3-nitro-2-Dvridinvl1-1-DiDérazinvlIbutvll-l-thia-3-azasDiro(4,4)nonane-2,4-dione. 28
11. Le composé selon la revendication 5, le 2-{4-r4-(2,4-dioxo- 1- thia-3-azaspiro-(4,4)-nonane-3-yl )butyl M-pipérazinyl }pyridine- . 3-carbox aldéhyde.
12. Le composé selon la revendication 4, le 2-{4-[4-(2,4-dioxo-5 l-thia-3-azaspiro-(4,4)-nonane-3-yl)butyl ]-l-pipérazinyl}pyridine- 3-carboxylate de méthyle.
13. Le composé selon la revendication 5, la 3-{4-[4-(3-méthoxy- 2- pyridinyl)-l-pipérazinylIbutyl}-l-thia-3-azaspiro(4,4)nonane-2,4-d i one. 10 14.- Le composé selon la revendication 5, la 3-{4-Γ4-(3-mëthyl- 2-pyridinyl)-l-pipérazinylIbutyl}-l-thia-3-azaspiro(4,4)nonane-2,4-dione.
15. Le composé selon la revendication 5, la 3-{4-[4-(3-chloro- 2-pyridinyl )-l-pi pérazi nyl .Ibutyl M-thia-3-azaspiro(4,4)nonane-2,4- 15 dione. 16, - Le composé selon la revendication 5, la 3-{4-[4-(3-phêny1 - 2-pyridinyl )-l-pipérazinyl ibutyl M-thia-3-azaspiro(4,4)nonane-2,4-dione.
17. Le composé selon la revendication 5, la 3-{4-[4-(6-méthoxy- 20 2-pyridinyl)-l-pipérazinyl]butyl}-l-thia-3-azaspiro(4,4)nonane-2,4-dione.
18.- Le composé selon la revendication 5, la 3-{4-[4-[3[(méthoxy-imino)méthyl>2-pyridinyl ]l-pipérazinyl ]butyl }-l-thia-3-azaspiro(4,4)-nonane-2,4-dione. 25 19.- Le composé selon la revendication 3, la 4,4-diméthyl-l-{4-[4- (3-méthyl-2-pyridinyl)-l-pipérazinylIbutyl}-2,6-pipéridinedione. 20, - Le composé selon la revendication 3, la l-{4-[4-(3-chloro-2-pyridinyl)-l-pipérazinylIbutyl}-4,4-diméthyl-2,6-pipéridinedione. 21, - Le composé selon la revendication 3, la 8-{4-C4-(3-méthyl-2-30 pyridinyl)-l-pipérazinyl]butyl}-8-azaspiro(4,5)décane-7,9-dione. 22, - Le composé selon la revendication 3, la 4,4-dimôthyl-l-{4-[4-(3-phényl-2-pyridinyl)-l-pipérazinylIbutyl}-2,6-pipéridinedione.
23. Le composé selon la revendication 3, la l-{4-[4-(6-méthoxy- y 2-pyridinyl)-l-pipérazinyl}butyl}-4,4-diméthyl-2,6-pipéridinedione. 35 24.- Le composé selon la revendication 3, le 2-{4-Γ4-(4,4-dimëthyl- 2,6-dioxo-l-pipéridinyl)butyl]-l-pipérazinyl}pyridine-3-carboxylate de méthyle. 29
25.- Le composé selon la revendication 2, la 8-{4-[4-(3-méthoxy-2-pyridinyl)-l-pipérazinyl]butyl}-8-azaspiro(4,5)décane-7,9-dione.
26. Le composé selon la revendication 2, la 8-{4-[4-[3-(5-méthyl- 1,3,4-oxad1azol-2-yl)-2-pyr1dinyl]-l-pi pérazi nyl]buty1}-8-azaspi ro(4,5)-5 décane-7,9-dione.
27. Le composé selon la revendication 6, la 4-{4-[4-(3-phényl-2-pyridinyl )-l-pipêrazinylIbutyl}-3,5-morpholinedione.
28. Le composé selon la revendication 6, la 4-{4-[4-(3-chloro-2-pyridinyl)-l-pipérazinylIbutyl}-3,5-morpholinedione. 10 29.- Le composé selon la revendication 6, la 4-{4-[4“(3“formyl-2- pyridinyl)-l-pipérazinyl]butyl}-3,5-morpholinedione.
30. Le composé selon la revendication 6, la 4-{4-[4-(3-nitro-2-pyridinyl)-l-pipérazinyl]butyl}-3,5-morpholinedione. 31. “ Le composé selon la revendication 6, le 2-{4-[4-(3,5-dioxo-15 morpholine-4-yl)butyl]-l-pipérazinyl}pyridine-3-carboxylate de méthyle.
32. Procédé d'amélioration d'un état psychotique indésirable chez un mammifère consistant à administrer à ce mammifère une quantité efficace d'un composé antipsychotique selon la revendication 1.
33. Composition pharmaceutique sous une forme de dosage unitaire > 20 convenant S l'administration systémique à un hôte mammifère comprenant un support pharmaceutique et d'environ 1 à 500 mg d'un composé selon la revendication 1.
34.- Procédé de préparation d'un composé de formule I: 25 1,1 O * n Rz 30 1 et de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle: R1 est choisi dans le groupe des substituants comprenant l'atome d'hydrogêne, les radicaux alkyle inférieur en à C^, alkoxy 35 inférieur, formyle, carbalkoxy, un atome d'halogène, le groupe nitro, le radical phényle et le radical * fl VS7 dans laquelle R*7 représente un alkyle inférieur; * r 30 * Ο R est choisi dans le groupe des substituants comprenant l'atome d'hydrogêne, un atome d'halogène, les radicaux alkyle inférieur ou alkoxy inférieur, 1 2 ^ sous la réserve que R et R ne peuvent pas représenter ensemble 5 un atome d'hydrogène; Z est choisi dans le groupe des substituants comprenant 3 _6 ch2- R CH - R OC X ' 4 10 ^2“ R4 CH,- («) (b) — (c) 9 S— CH,- L (d> (e) dans lesquels: ^20 n est égal 3336; X R^ et R^ sont indépendamment choisis dans le groupe des radicaux alkyles inférieurs; c c R et R sont indépendamment choisis dans le groupe des substituants comprenant l'atome d'hydrogène et les radicaux 25 alkyle inférieur ou phényle; et A représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre; ce procédé consistant à faire réagir un composé intermédiaire de formule II: 30 r< Z w '^o II K 35 dans laquelle: ί Z est tel que défini ci-dessus; W peut être >0, >NH, ou ^-(CH^-X, X étant un groupement labile convenable, par exemple un chlorure, bromure, iodure, sulfate, phosphate, tosylate, mësylate ou analogue; t c· 31 avec un composé de structure III:
7 R1 5 / : Y-N N—<( )) \_/ \^7 N-f R2 III 10 dans lequel: R* et sont tels que définis ci-dessus; et Y peut représenter H, H^N-(CH^)4-» ou -(CH2)^-X^, X étant tel que défini ci-dessus, sous la réserve que: 15 1) lorsque W représente >0, Y représente I^N-ÎCl·^)^- et lorsque les conditions de la réaction sont celles d'une condensation, c.à.d. si les réactifs sont traités â reflux dans un milieu réactionnel inerte sec, par exemple la pyridine ou le xylène; 2. lorsque W représente >NH, Y représente X-(CH?L- ou û c H 20 -(CH2)4-X et lorsque les conditions de la réaction sont f celles qui conviennent à la préparation des amines tertiaires par alkylation des amines secondaires, par exemple les réactifs sont chauffés dans un liquide organique convenable à des températures d'environ 60°C à 150°CC en présence d'un 25 agent de liaison de l'acide; et 3. lorsque W représente >N-(CH2)^-X, Y représente H et les conditions de la réaction sont celles qui conviennent à la préparation des amines tertiaires par alkylation des amines secondaires comme en 2) ci-dessus. 30 35.- Procédé de préparation d'un composé de formule: " 35 h: ( /-\k W w
0 I R2 » & 32 dans laquelle: Z représente les radicaux: ·> ^\/ra2- *^“2- s‘ (α2)_ X R5-- 6 *^/N<a2- »* ce2- ^7 (a) (b) <c>
10 Ol- /“*' s* v (d) (O 15 dans lesquels: n représente un nombre entier de 3 à 6; et R^ représentent indépendamment un radical alkyle inférieur possédant de 1 à 4 atomes de carbone; et r r s» R3 et R° sont indépendamment choisis dans le groupe des / 20 substituants comprenant l'atome d'hydrogène, les radicaux i alkyle inférieur possédant de 1 â 4 atomes de carbone ou phényle; et A représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre; R^ est choisi dans le groupe des substituants comprenant l'atome 25 d'hydrogène,, les radicaux alkyle inférieur, alkoxy inférieur, formyle, carbalkoxy, un atome d'halogène, un groupe nitro, un radical phényle ou le radical _ -U-*7 7 30 dans lequel R représente un alkyle inférieur; et 2 R est choisi dans le groupe des substituants comprenant l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène, les radicaux alkyle inférieur, alkoxy inférieur, ? 1 2 * mais avec la réserve que R et R ne puissent pas représenter tous f" 35 les deux un atome d'hydrogène, vv. qui consiste à faire réagir un composé de formule: Ci f~\ t »-(CH.) -H HH V7 \ / 33 ψ dans laquelle Z est tel que c1-dessus, avec un composé de formule: 7 *l ; 1 -¾. K 10 dans laquelle: 1 2 R et R sont tels que ci-dessus; et X représente un groupement labile, par exemple un chlorure, bromure, lodure, sulfate, phosphate, tosylate, mésylate ou analogue, en présence d'un solvant organique convenable et d'un agent de liaison 15 d'adde à température élevée. 20 25 30 - 35