FR2518994A1 - 2-(4-(4,4-dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl) butyl)-1-pyperazinyl) pyridines et leur application pharmacologique - Google Patents

Abstract

A TITRE DE PRODUITS INDUSTRIELS NOUVEAUX, UN COMPOSE APPARTENANT AU GROUPE DE COMPOSES PRESENTANT LA FORMULE I AINSI QUE LES SELS D'ADDITION D'ACIDES ACCEPTABLES DU POINT DE VUE PHARMACEUTIQUE ET NON TOXIQUES DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE: R ET R INDEPENDAMMENT L'UN DE L'AUTRE, CONSISTENT EN DES GROUPES ALKYLES COMPRENANT 1 A 4 ATOMES DE CARBONE; Z ETANT UN ATOME D'HYDROGENE, D'HALOGENE OU PSEUDOHALOGENE, DE PREFERENCE UN ATOME DE FLUOR, DE CHLORE OU GROUPE TRIFLUOROMETHYLE.

Description

2-r 4-rl( 4,4-DIALKYL-2,6-PIPERIDINEDION-1-YL)BUTY Ll-1-

PIPERAZINYLIPYRIDINES ET LEUR APPLICATION PHARMACOLO-

GIQUE.

La présente invention a pour objet à titre de produits industriels nouveaux: les 2-f 4-{( 4,4-dialkyl-2,6-pipéridinedion-1-yl)butyl}-1pipérazinylljpyridines. On connait des composés présentant la structure suivante: o (CH 2)n N -çN N N-B O dans laquelle: n égal 4 ou 5;

B est un radical 2-pyridyle ou 2-pyrimidyle substitué ou non.

Les composés de ce type ont été préparés et utilisés en tant qu'a-

gents psychotropes; ils sont décrits notamment dans: l'article de Wu, et al dans la revue Journal of Medicinal Chemistry,

/4, 477-479 ( 1972);

le brevet des Etats Unis d'Amérique 1973 au nom de Wu, et al; le brevet des Etats Unis d'Amérique 1975 au nom de Wu, et al; le brevet des Etats Unis d'Amérique au nom de Wu, et al; la demande de brevet aux Etats Unis 1980 au nom de Temple, et al. 3 717 634 délivré le 20 février 3 907 801 délivré le 23 septembre 3 976 776 délivré le 24 août 1976 n 184 677 déposée le 8 septembre L'application anxiolytique de l'un de ces composés (n = 4, B = radical 2-pyrimidyl) que l'on connait sous le nom de buspirone, est décrit dans le brevet des Etats Unis d'Amérique 4 182 763 délivré le 8 février 198 U au nom de Casten, et al. On a effectué un certain nombre d'études cliniques courantes dans le but d'obtenir l'autorisation de mise sur le marché de la U S Food & Drug Administration de cette buspirone pour le traitement de la neurose anxieuse.

D'autres groupes apparentés de composés, y compris certains gluta-

rimides mais dans lesquels le substituant B est un radical phényle ou phé-

nyle substitué sont décrits dans: le brevet des Etats Unis d'Amérique 3 398 151 délivré le 20 août 1968 au nom de Wu, et al; l'article de Wu, et al, dans la revue Journal of Medicinal Chemistry,

12/4, 876-881 ( 1969).

Par ailleurs, témoignent d'une dissimilarité croissante, les composés présentant la structure décrite par Najer, H, et al, dans la demande de brevet britannique N O 7 921 307, publiée en tant que demande de brevet 2 023 594 le 3 janvier 1980:

4 F

Ces composés CNS actifs sont décrits pour leur utilité dans le traitement

de l'anxiété et la dépression.

Un composé piperidylique présentant la structure suivante est décrit par Pollard, et al, dans la revue Journal of Organic Chemistry, 24/6, 764-767 ( 1959), mais aucune utilisation de ce composé n'est donné:

CN N N

Enfin, apparentés quoique non proches, sont certains 3,3-dialkyl-

glutarimides présentant la structure suivante et décrits par Benica, et al, dans la revue Journal of the American Pharmaceutical Association, 150,

451-456:

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o CH 3 NR 2

R 1

dans laquelle: RI est un radical alkyle comprenant 1 à 4 atomes de carbone; R 2 est de l'hydrogène ou un radical alkyle comprenant 1 à 4 atomes de

carbone.

Des tests pharmacologiques relatifs à ces glutarimides n'ont révélé

aucune activité physiologique significative.

L'invention a pour objet une nouvelle série de composés CNS actifs caractérisés par la formule générale (I) suivante: o

R MO N N/

Ré o CN ( 1) et se rapporte également à leurs sels d'addition d'acides acceptables du

point de vue pharmacologique.

Dans la formule (I) ci-dessus: RI et R 2, indépendamment l'un de l'autre, consistent en des radicaux alkyles comprenant 1 à 4 atomes de carbone,; et,

Z peut être un atome d'hydrogène, d'halogène ou de pseudo-

halogène et consiste, de préférence, en un atome de fluor ou de

chlore ou un groupe trifluorcméthyle.

Les composés selon la présente invention diffèrent très notablement

de la buspirone et des ses analogues apparentés dans la mesure o la par-

tie spiroalkylène a été remplacée par des groupes dialkyles jumeaux.

Des essais biologiques ont montré que les composés selon la présente invention sont des agents psychotropes présentant une

activité antipsychotique et anxyolitique.

Les méthodes de synthèse employées pour la préparation des compo-

sés de formule (I) sont décrites dans le brevet des Etats Unis d'Amérique 3 907 801 et dans la demande de brevet U S 184 677 précités Ces méthodes peuvent être adaptées à des variations afin de produire d'autres composés

couverts par cette invention mniais non spécifiquement décrits Des va-

riantsde ces méthodes pour produire les mêmes composés selon une méthode

quelque peu différente apparaîtront également évidentes à l'homme de l'art.

Certains exemples sont donnés à titre d'illustration plus spécifique. Un procédé unitaire, combinant les diverses méthodes de préparation (A, B et C) susceptibles d'être utilisées, est décrit ci-dessous Les méthodes

B et C sont utilisées de préférence pour la synthèse des composés mention-

nés.

PROCEDE UNITAIRE

C N Z

CN I

II III

Dans ce schéma, Ri, R 2, et Z ont les mêmes significations que préa-

lablement indiquées pour ce qui concerne le composé de formule (I).

Le symbole "W" peut consister en hydrogène ou en le groupe -(CH 2)4-X ou (CH 2)4-N N H. Xg Le symbole "Y" peut représenter X-(CH 2)4-N,\N-, RN, HN N, ou X. La relation entre W et Y peut être telle que donnée dans le tableau ci-dessous. Ri, r, i i i I Méthode n A B C lorsque W est:

H -(CH 2) -X -(CH 2)4-N NH

(I Ia) (I Ib) (I Ic)

lorsque Y est: _ XO.

XX-(CH 2)4N-N L N J HN X

(II Ia) (II I) (II Ic) Le symbole "X" se réfère à un groupe de déplacement convenable tel

que chlorure, bromure, iodure, sulfate, phosphate, tosylate ou niésylate.

Méthode A -

o Rl N 1 N-H + Y 'N 1 N ci o CN l Ia 2. II Ia + )I -y 1 Méthode B Ri z

+ HNNQ

c I Ib - I II Ib + x R 2 o - I CN licI II c Méthode C Rl IIC Pour les méthodes A à C, le procédé est mis en oeuvre dans des conditions de réaction convenant à la préparation d'amines tertiaires par alkylation d'amines secondaires Les réactifs sont chauffés dans un liquide organique convenable à des températures de l'ordre de 60 à environ 150 C en présence d'un agent de fixation d' acides.

A titre de milieu permettant les réactions liquides organiques, on utilise-

ra de préférence benzène, diiiéethylformiiamie,'ethanol, acetonitrile, toluene

et l'alcool n-butylique L'agent de fixation d'acides utilisé de préfé-

rence consiste en un carbonate de potassiumr quoique d'autres bases organi-

ques tertiaires ou minérales peuvent être employées y compris des hydrures,

bicarbonates, carbonates alcalins ou de métaux alcalino-terreux et d'alky-

lène ainsi que des amines tertiaires Toutes ces trois méthodes ont été décrites de façon appropriée dans la demande de brevet au nom de Temple,

et al et dans les brevets et articles au nom de Wu, et al donnés ci-

dessus et qui sont incorporés dans la présente a titre de référence.

Les imides ou anhydrides d'acide dialkyle glutarique de formule

(II) sont disponibles dans le commerce, décrits dans la littérature chi-

mique et notablement connus La synthèse générale de ces composés est

illustrée dans le schéma 1.

SCHEMA 1

CN Ri R + 2 NC O 02 Et NHR 23 H CN (V) + c 02 H R 1 H 1) Ac 20 R

ÀH R O C 2) NH 40 H

CO 2 H

(IV) (I Ia)

0 F

Nx O H RI _ R O

H X N N NH

R' > O

R A N - -

o O (I Ib) O (I Ic)

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Dans le schéma précité, R', R 2 et X ont les mêmes significations que mentionnées ci-dessus La synthèse générale est effectuée par agitation

d'un mélange froid de 1 équivalent de cétone avec 2 équivalents d'éthyl-

cyanoacétate dans un solvant organilque inerte contenant (le 1 'almioniac ga-

zeux dissous Après agitation du mélange reactionnel refroidi durant 24 à 48 heures, le produit (V) consistant en 2,4-dicyanoglutarimide est

obtenu; il est hydrolysé par un acide minéral fort en l'acide dicarboxy-

lique (IV) La déshydratation par l'anhydride acétique conduit à l'anhy-

dride de l'acide dialkylglutarique (I Ia) qui à son tour est converti en le dialkylglutarimide (I Ib) par traitement par de l'hydroxyde d'ammonium dans des conditions de déshydratation Le glutarimide N-substitué (I Ic)

est aisément obtenu par traitement du composé (I Ib) par un butane 1,4-

disubstitué convenable, par exemple le 1,4-dibromo-butane.

Les intermédiaires de pyridine (III) sont décrits dans la demande de brevet précitée de Temple, et al, et dans les références Wu, et al, citées ci-dessus Quoique ces procédés soient applicables à la préparation d'autres intermédiaires de pyridine non spécifiquement décrits dans ces articles et brevets mais qui sont requis en tant qu'intermédiaires pour la présente invention, une synthèse représentative du composé III est

donnée à titre d'exemple opératoire pour clarifier ces exemples Les inter-

médiaires II Ia ou II Ia' et II Ib sont aisément obtenus à partir de II Ic a l'aide des méthodes classiques données par Wu, et al, et Temple, et al,

supra Certains de ces pyridines II Ic sont disponibles dans le commerce.

Le schéma de synthèse III part de l'acide aninonicotinique aisé-

ment disponible dans le commerce et passe par des réactions organiques

connues via la nicotinamide et enfin les intermédiaires de pyridine.

Les composés de formule (I) sont des agents psychotropes utiles présentant des actions antipsychotiques et anxiolytique Les tests suivants sont utilisés en tant que bases pour déterminer les actions psychotropes des composés en référence Ces tests consistent en:

1. la réponse conditionnée de retrait sur des rats à jeun traités ora-

lement Ces données sont obtenues par les méthodes décrites dans les brevets et publications de Wu, et al, décrites ci-dessus; 2. test de liaison de récepteur Dopamine correspondant à l'activité antipsychotique (les articles de Burt, Crease et Synder, dans Molecular Pharmacology, 12/800 ( 1976), Science 196/326 ( 1977) et Science, 192/481 ( 1976); 3. test de comportement stéréotypique à l'Apomorphine sur des rats non à jeun déterminant la possibilité des composés actifs centralement

de bloquer le comportement stéréotypique induit par l'Apomorphine.

Ce test préclinique est une indication de l'efficacité antipsycho-

tique potentielle (Janssen, et al, Arzneimittel-Forsch, 17/841

b ( 1966).

SYNTHESE DE (III}

N z c N H No NHN il N c O remplacement de Z C 02 H Z H 2 CN g JJ la diazotation(Z) C) SOC

2) NH-3

HO Ac H 202 z z N Z excès de CN Z ciI H -0 piperazine A PCL 5

HN POCL 5

cw (II Ib) (II Ic) O e / I / / l'/ X.N N y)ou N c NO (II Ia) CN (lia')

Z étant un halogène ou un pseudohalogène.

Les composés selon la présente invention présentent ure bonne acti-

vité dans ces tests En outre, ces composés sont inactifs à des doses orales de 200 ml/kg dans le test de catalepsie du rat (Costall et Naylor, dans la revue Psychopharmacologica, 34/233 ( 1974), ce qui signifie une

faible aptitude pour aes effets latéraux extrapyramidaux indésirables.

Selon le profil pharmacologique établi par les tests ci-dessus, les composés de formule (I) selon l'invention ont un pouvoir antipsychotique/ anxiolytique prometteur Ainsi, la présente invention a-t-elle également pour objet un procédé pour améliorer l'état d'anxiété ou psychotique de mammifères nécessitant un tel traitement qui consiste à administrer par voie systémique audit mammifère une quantité efficace d'environ 0,01 à mg/kg de poids de corps du composé de formule (Il ou d'un de ses sels d'addition d'acides acceptables pharmaceutiquement. Par le terme administration systémique ainsi qu'utilisé dans la

présente description, on entend aussi bien l'administration orale, rectale

que parentérale (c'est-à-dire par voie intramusculaire, intraveineuse et sous-cutané) En général, on a constaté que lorsqu'un composé selon la présente invention est administré par voie orale, ce qui constitue la voie préférée, il faut une plus grande quantité d'agent actif pour produire le

même effet que celle qui est requise par voie parentérale qui peut être in-

férieure Selon une bonne pratique clinique, on préfère administrer le composé selon la présente invention à un taux de concentration qui produit

les effets antipsychotiques/anxiolytiques sans provoquer d'effets secon-

daires facheux ou nuisibles.

Du point de vue thérapeutique, les composés selon l'invention sont généralement donnés sous forme de compositions pharmaceutiques comprenant une quantité antipsychotique/anxiolytique efficace du composé de formule

(I) ou d'un de ses sels d'acides acceptables du point de vue pharmacolo-

gique, ainsi qu'éventuellement d'un support acceptable du point de vue pharmacologique. Des compositions pharmaceutiques qui contiennent environ 1 à 500 mg

d'ingrédient actif par dose unitaire sont préférées et elles sont prépa-

rées de façon classique sous forme de comprimés, de pastilles, de capsules, de poudres, de suspension aqueuses ou huileuses, de sirops, d'elixirs ou

de solutions aqueuses.

Les compositions orales préférées se trouvent sous forme de com-

primés pu de capsules et peuvent renfermer des excipients classiques tels que des agents de liaison ou liants (sirop, acacia, gélatine, sorbitol,

gomme adragante ou polyvinyl-pyrrolidone), des charges (par exemple lac-

tose, sucre, amidon de mais, phosphate de calcium, sorbitol ou glycine),

des lubrifiants (par exemple stéarate de magnésium, talc, polyéthlène-

glycol ou silice), des agents de désagrégation (par exemple amidon) et

des agents mouillants (par exemple lauryl sulfate de sodium).

Des solutions ou suspensions du composé de formule (I) comprenant des supports pharmaceutiques classiques sont employées pour former des compositions injectables par voie parentérale telles que des solutions aqueuses pour l'injection interveineuse ou des suspensions huileuses pour l'injection intramusculaire De telles compositions présentant la clarté,

la stabilité et l'adaptibilité requises pour être utilisées par voie pa-

rentérale, sont obtenues à partir de solutions formées de 0,1 % à 10 % en poids du composé actif dans de l'eau ou un véhicule consistant en alcool

aliphatique polyhydrique tel que glycérine, propylène glycol et polyéthy-

lèneglycols ou leurs mélanges Les polyéthylèneglycols consistent en un mélange de polyéthylèneglycol non volatile, normalement liquide, qui sont

solubles à la fois dans l'eau et dans des liquides organiques et qui pré-

sentent des poids moléculaires de l'ordre de 200 à 1500.

Les composés qui forment la base de l'invention et leurs méthodes

de préparation apparaitront de façon plus précise à la lecture des exem-

ples suivants qui sont donnés à titre illustratif et non limitatif.

Toutes les températures sont exprimées, sauf indication contraire,

en C.

SYNTHESES DES INTERMEDIAIRES

EXEMPLE 1 i

3-méthyl-3-n-propylglutarimide (I Ia)

a. 2,4-dicyano-3-méthyl-3-n-propylglutarimide (V).

Un mélange de 107,8 g ( 1,25 moles) de 2-pentanone, de 282,8 g ( 2,5 moles) de cyanoacétate d'éthyleet de 650 ml d'éthanol anhydre contenant environ 45 g de gaz ammoniac dissous, est agité durant 48 heures tout en étant maintenu à O C environ Le produit brut est séparé par filtration, redissout dans de l'eau chaude et acidifié par addition d'acide chlorhydrique concentré ce qui conduit à la précipitation d'un solide blanc, que l'on isole par filtration; on

obtient ainsi 218,7 g ( 80 %) d'une matière qui, après recristalli-

sation dans l'éthanol, présente un point de fusion de 204-205 C.

b. Acide 3-méthyl-3-n-propylglutarique (IV).

Le glutarimide (V) ( 225 g, 1,02 moles) est ajouté par parties à une solution concentrée d'acide sulfurique ( 480 ml) La solution

orange résultante est agitée durant 12 heures puis diluée par addi-

tion lente de 420 ml de H 20 Or constate immédiatement le dégagement

de dioxyde de carbone.

Apres achèvement de l'addition d'eau, le mélange est graduellement chauffé pour minimiser l'excès de moussage, jusqu'à la température de reflux La formation de gaz cesse après 5 heures de reflux et le mélange réactionnel est dilué par addition de i 1 d'eau, saturé de Na Ci puis subit trois extractions successives à l'aide de portions de 600 ml d'éther Les extraits éthérés sont séchés (Na 2504), filtrés et concentrés; on obtient ainsi un sirop jaune résiduel qui se solidifie et constitue 88 g du produit diacide brut dont le point de fusion est de l'ordre de 90- 92 C. Une partie de 70 g ( 0,37 mole) de cet acide glutarique brut (IV)

est dissout dans 110 ml d'anhydride acétique et gentiment mainte-

nu au reflux durant une période de 4 heures La solution est con-

centrée jusqu'à l'obtention d'une huile brune que l'on distille; on obtient ainsi 53,2 g ( 84,5 %) d'un sirop incolore dont le point

d'ébullition est de 111 C sous une pression de 13,32 x 10-b bar.

g ( 0,06 mole) de ce sirop, sont ajoutés par petites portions à

ml de NH 4,OH concentre Lorsque l'addition est achevée, le mé-

lange est chauffé jusqu'à un reflux doux et agité durant 4 heures.

Apres refroidissement du mélange réactionnel, on constate qu'il se

forme un précipité consistant en huile jaune qui se solidifie jus-

qu'à un aspect vitreux La cristallisation de cette masse vitreuse dans l'alcool isopropylique donne 8 g ( 80 %) d'un produit brut dont le point de fusion est de 110 à 112 C (selon la littérature, le point de fusion est de 115 à 116 C,lcf N S Benica et C O, Wilson,

dans la revue J Am Pharm Assoc, 39, pages 451-454 ( 1950)l.

EXEMPLE 2

N-( 4-bromobutyl)-3-méthyl-3-n-propylglutarimide (I Ib) Un mélange du produit I Ia préparé dans l'exemple 1 ( 25 g, 0,15 mole), de 1,4dibromobutane ( 33,5 g, 0,15 mole), et de K 2 C 03 ( 40,6 g, 0,29 mole) est agité durant une période de 16 heures dans de l'acétonitrile ( 250 ml) , à température du reflux Le solide minéral est éliminé par filtration et le filtrat est concentré jusqu'à l'obtention d'une huile que l'on distille;

on obtient ainsi 42,5 g ( 95 %) d'une huile jaune clair, dont le point d'é-

bullition est de 165-190 C sous une pression de 11,97 x 10 5 bar.

EXEMPLE 3

N-C 4-( 1-pipérazinyl)butyll-3,3-diniéthylglutarimide (Ic) Un mélange de N-( 4-bromobutyl)-3,3-diméthylglutarimide ( 20,0 g, 0,07 mole {préparé à partir du 3,3-diméthylglutarimide utilisé selon la méthode de l'exemple 2} ), de pipérazine ( 31,0 g, 0,36 mole), de K 2 C 03 ( 29,8 9, 0,22 mole) et de KI ( 0,1 g) est maintenu au reflux dans 250 ml d'acétonitrile durant 18 heures Le mélange est filtré, concentré et la pipérazine n'ayant pas réagi est éliminée par sublimation sous vide La i 8 9 9 4 masse résiduelle est distillée; on obtient ainsi 17,2 g ( 85 %) d'un produit

dont le point d'ébullition est de 170-178 C sousune pression de 1,332 x 10-5 bars.

EXEMPLE 4

bromure__de 8-l 2-( 3-cyano)pyridinyll 8-aza-5-azoniaspiro 4,5} décane (Ila') Un mélange de 1-l 2-(cyano)pyridinyllpipérazine ( 37,4 g, 0,2 mole) , de 1,4-dibromobutane ( 108 g, 0,5 mole) et de carbonate de sodium finement

pulvérisé ( 21,2 g, 0,2 mole) dans 400 ml d'isopropanol est agité et main-

tenu au reflux durant 16 heures Le mélange réactionnel chaud est filtré et le filtrat, après repos à température ambiante, conduit à l'obtention de 50 g du produit (rendement 80 %) {L'intermédiaire à chaine ouverte consiste en 1-( 4-bromobutyl-4-l 2-( 3-cyano)pyridinyllpipérazine (II Ia), et peut être préparé par synthèse selon les méthodes décritespar Wu, et al, dans le brevet des Etats Unis d'Amérique 3 717 634 ou par Pollard,et al,

dans la revue Journal of Organic Chemistry, vol 24, page 764-7 ( 1959)>.

EXEMPLE 5

1-( 3-cyano-2-pyridinyl)pipérazine (II Ib) De la 2-chloro-3-cyanopyridine ( 5,5 g, 0,04 mole) est dissoute dans ml d'éthanol (chauffage) et de la pipérazine ( 17,2 g, 0,2 mole) est ajoutée à cette solution, l'ensemble étant agité à température ambiante durant 18 heures Le mélange réactionnel est filtré etlefiltrat concentré

jusqu'à l'obtention d'un résidu que l'on sépare entre les phases Et 20 et H 20.

La couche aqueuse est rendue basique et subit une extraction à l'aide de Et 20 Les extraits Et 20 sont lavés à l'aide d'eau, séchés (sur Mg SO 0) et concentrés jusqu'à l'obtention d'un solide que l'on recristallise dans le produit vendu sous la dénomination commerciale de Skellysolve B; on obtient

ainsi 3,2 g d'un produit présentant un point de fusion de 102-104 C.

D'autres intermédiaires II Ib peuvent être obtenus de façon similaire par

sélection des 2-chloro-3-cyanopyridines substituées convenables Ces com-

posés sont disponibles dans le commerce, décrits dans la littérature chi-

mique, ou peuvent être obtenus à partir d'amides ou d'acides nicotiniques

ainsi qu'il est montré schématiquement ci-dessus.

SYNTHESES DU PRODUIT (I)

Dans les exemples qui suivent, les points de fusion, sauf indication contraire, sont incorrects Les caractéristiques des spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN) se réfèrent aux déplacements chimiques (s) e Xprimés en parties par million (ppm)par comparaisen avec le tétraméthylsilane (TMS) en tant que témoins Les aires relatives mentionnées pour les différents dÉplacements

dans les données spectrales RMN H correspondent au nombre d'atomes hydro-

yène d'un type fonctionnel particulierdarsla molécule Lanature desdeéplacements

en ce qui concerne leur multiplicité est indiquée sous la forme de singu-

let lar 9 e (bs), singulet (s), multiplet (mni), doublet (d), triplet (t), quartet (q), ou doublet de doublets (dd) Les intervalles de couplage en Hz

résuiltant ducouplage des multiplets par les protons adjacents sont don-

nes entre parenthèse Les abrévations employées sont DMSO-D 6 (deutérodi-

méthylsulfoxyde), CD C 13 (deutérochloroforme) et sont sinon classiques.

Les descriptions du spectre infra-rouge (IR) incluent seulement les va-

leurs des ondes d'absorption (cm-') présentant des valeurs d'identifica-

tion du groupe fonctionnel Les déterminations infra-rouges sont obtenues

en présence de bromure de potassium (K Br) agissant en tant que diluant.

Les analyses élémentaires sont exprimées en pourcentage en poids.

EXEMPLE 6

2-l 4-{ 4-( 4-méthyl-2,6-dioxo-4-propyl-1-pipéradinyl)butyl}-1-

pipérazinyll-3-pyridinecarbonitrile Un mélange de N-( 4-bromobutyl)-3méthyl-3-n-propylglutarimide ( 3,70 g, 0,012 mole), de 2-( 1-pipérazinyl)3-pyridinylcarbonitrile ( 2,29 g, 0,012 mole), de K 2 C 03 ( 1,68 g, 0, 012 mole) et de Na I ( 0,90 g,

0,006 mole) est formé dans environ 125 ml d'acétonitrile et maintenu au re-

flux durant 12 à 18 heures Le mélange réactionnel est filtré, concen-

tré sous vide jusqu'à obtention d'une huile résiduaire que l'on sépare

entre une phase chloroformique et une phase aqueuse La phase chlorofor-

mique est sécbée (sur Mg 50) et concentrée jusqu'à l'obtention d'une huile que l'on reprend dans de l'éther éthylique et convertit en le tosylate à l'aide d'une quantité minimale d'acétonitrile La filtration du tosylate conduit à l'obtention de 3,0 g d'un solide blanc dont le point de fusion

est de 146,5-149 C.

A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule C 23 H 33 N 502,2 C 7 H 803 S, et on obtient les valeurs suivantes:

C H N

calculées: 58,79 6,54 9,27 trouvées: 58,47 6,60 8,98 Le spectre RMN (DMSOd 6) est le suivant: 0,86 ( 3,m); 0,94 ( 3,s); 1,25 ( 2,m); 1,56 ( 6,m); 2,30 ( 6,s); 2,53 ( 4,s); 3,19 ( 4,m); 3,60 ( 6,m); 4,27 ( 2,bd{ 13,0 Hz}) ; 7,11 ( 3,m); 7,54 ( 2,m); 8,16 ( 1,dd { 1,8, 7,5 Hz});

8,47 ( 1,dd { 1,8, 4,7 Hz}); 9,67 ( 1,bs); 11,00 ( 1,bs).

Le spectre IR (K Br) est le suivant: 815, 1010, 1030, 1120, 1165,

1225, 1350, 1435, 1555, 1620, 1670, 1720, 2230, et 2960 cm-1.

EXEMPLE 7

chlorhydrate de 2-l 4-{ 4-( 4 i,4-diethyl-2,6-dioxo-l-piperidinyl)butyl} 1-pipérazinyl 3-3-pyridinecarbonitrile Du N-( 4-bralobutyl)-3,3diethyigjlutrimide ( 3,4 g, 0,12 ' mole), du 1-( 3-cyano-2-pyridinyl) pipérazine ( 2,3 g, 0,012 mole), du K 2 C 03 (,; g,

0,012 mole), et Na I ( 1,8 g, 0,012 mole) soeit mis à réagir dans l'aceto-

nitrile de la façon décrite dans l'exemple O ci-dessus Les cperations effectuées en vue de l'obtention du chlorhydrate conduit à 1,1 g d'un solide blanc cassé, dont le point de fusion est de 134-139 c C. A l'analyse, on constate que le product obtenu présente la formule C 23 H 33 N 502,HC 1 et on obtient les valeurs suivantes:

C H N

calculées: 61,67 7,66 15,64 trouvées: 61,41 7,56 15,54 Le spectre RMN (DMSO-d 6) est le suivant: 0,79 ( 6,t { 7,2}); 1,32 ( 4,q{ 7,2}); 1,65 ( 4,m); 2,55 ( 4,s); 3,14 ( 4,m); 3,67 ( 6,m); 4,28 ( 2,bd { 13,2}); 7,06 ( 1,dd { 4,8, 7,8}); 8,17 ( 1,dd { 1,6, 7,8}); 8,48

( 1,dd { 1,6, 4,8}); 11,90 ( 1,bs).

Le spectre IR (K Br) est le suivant: 1120, 1360, 1440, 1555, 1585,

1670 1720, 2210, 2450, et 2965 cm-'.

EXEMPLE 8

chlorhydrate de 2-l 4-{ 4-( 4,4-diméthyl-2,6-dioxo-1-pipéridinyl) butyl}1-pipérazinyll-3-pyridinecarbonitrile hydraté En opérant selon la méthode indiquée dans l'exemple 6, à partir de

N-( 4-bromobutyl)-3,3-diméthylglutarimide ( 2,0 g, 0,007 mole), de 1-( 3-

cyano-2-pyridinyl)-pipérazine ( 1,4 g, 0,007 mole) de K 2 C 03 ( 1,1 g, 0, 008 mole) et de KI ( 0,1 g), on obtient 1,5 g d'un solide blanc cassé, dont le

fusion est de 185-190 C (avec décomposition).

* A l'analyse, on constate que le produit obtenu présenta la formule C 21 H 29 N 502,1,6 H Cl,0,25 H 20, et on obtient les valeurs suivantes: C N H Cl calculées: 56,51 7,02 15,69 12,71 trouvées: 56,85 6,89 15,65 12,89 Le spectre RMN (DMSO-d 6) est le suivant: 1,00 ( 6,s); 1,60 ( 4,m); 2,56 ( 4, s); 3,10 ( 4,m); 3,64 ( 6,m); 4,25 ( 2,bd { 13,0}); 7,06 ( 1,dd { 4,6,

7,5}); 8,17 ( 1,dd { 1,8, 7,5}); 8,50 ( 1,dd { 1,8, 4,6}); 9,50 ( 1,bs).

Le spectre IR (K Br) est le suivant: 1125, 1350, 1440, 1550, 1605,

1620, 1670, 1720, 2212, 2400, et 2960-1.

Les produits suivants de formule (I) peuvent être préparés à l'aide

des glutarimide et pyridinylpipérazine convenables, selon la méthode dé-

crite dans l'exemple 6.

R\ 1 X Ai) AN z + I R 2,

Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisa-

tion décrits et représentés et elle est susceptible de nombreuses varian-

tes accessibles à l'homme de l'art, sans que l'on ne s'écarte de l'esprit

de l'invention.

EXEMPLE R 1 R 2 Z

9 Et Me H n-Bu Me 5-F 11 Et Et 5-C 1 12 Me Me 5-CF 3 13 Et Et 5-F 14 n-Pr Me 5-F

Claims (9)

REVENDICATIONS

1. A titre de produits industriels nouveaux, un composé apparte-

nant au groupe de composés présentant la formule (I) ainsi que les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique et non toxiques de ces composés de formule (I):

RI (I)

NNN N Nz

R 2

o c N dans laquelle: RI et R 2 indépendamment l'un de l'autre, consistent en des groupes alkyles comprenant 1 à 4 atomes de carbone;

Z étant un atome d'hydrogène, d'halogène ou pseudohalogéne, de préfé-

rence un atome de fluor ou de chlore ou le groupe trifluorométtyle.

2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Z est

le groupe 5-fluoro.

3 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il con-

siste en le 2-l 4-{ 4-( 4,4-diméthyl-2,6-dioxo-1-pipéridinyl)butyl}-1-

pipérazinyll-3-pyridincarbonitrile ou en ses sels d'addition d'acides

acceptables du point de vue pharmacologique -

4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il con-

siste en le 2-l 4-{ 4-( 4,4-diéthyl-2,6-dioxo-1-pipéridinyl)butyl}-1pipéra-

zinyll-3-pyridincarbonitrile ou en ses sels d'addition d'acides accepta-

bles du point de vue pharmacologique.

5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il con-

siste en le 2-l 4-{ 4-( 4-méthyl-2,6-dioxo-4-propyl-1-pipéridinyl)butyl}1-

pipérazinyll-3-pyridincarbonitrile ou en ses sels d'addition d'acides

acceptables du point de vue pharmacologique.

6. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient

à titre de produit actif, un ou plusieurs des composés présentant la for-

mule ( 1) ci-dessous ou de leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique et non toxiques de la formul E I X / v N v

R 1 N

dans laquelle: RI et R 2 indépendamment l'un de l'autre, consistent un des groupes alkyles comprenant 1 à 4 atomes de carbone;

Z étant un atome d'hydrogène, d'halogène ou pseudohalogène, de préfé-

rence un atome de fluor de chlore ou qroupe trifluorométhyle.

7. Composition pharmaceutique selon la revendication 6, caractéri-

sée en ce que dans la formule (I), Z est le groupe 5-fluoro.

8. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caracté-

risée en ce que le composé consiste en 2-l 4-{ 4-( 4,4-diméthyl-2,6-dioxo1-

pipéridinyl)butyl}-1-pipérazinyll-3-pyridincarbonitrile ou en ses sels

d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique.

9. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caracté-

risée en ce que le composé consiste en 2-C 4-{ 4-( 4,4-diéthyl-2,6-dioxo1-

pipéridinyl)butyl}-1-pipérazinylj-3-pyridincarbonitrile ou en ses sels

d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique.

Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caracté-

risée en ce que le composé conqiste en 2-L 4-{ 4-( 4-méthyl-2,6-dioxo-4-

propyl-1-pipéridinyl)butyl}-1-pipéraziny 13-3-pyridincarbonitrile ou en

ses sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique.

11 Composition pharmaceutique selon une quelconque des revendi-

cations 6 à 10, caractérisée en qu'elle consiste en une dose unitaire destinée à être administrée à un mammifère par voie systémique comprenant, outre un support ou excipient pharmaceutique, une quantité convenable d'un

ou plusieurs des composés de formule (I) précitée, la dose non toxique con-

sistant en 0,01 à 40 mg/kg de poids de corps dudit mammifère.