JPS58118583A - ２−〔４−〔（４，４−ジアルキル−２，６−ピペリジンジオン−１−イル）ブチル〕−１−ピペラジニル〕ピリジン類 - Google Patents

２−〔４−〔（４，４−ジアルキル−２，６−ピペリジンジオン−１−イル）ブチル〕−１−ピペラジニル〕ピリジン類

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JPS58118583A
JPS58118583A JP57225099A JP22509982A JPS58118583A JP S58118583 A JPS58118583 A JP S58118583A JP 57225099 A JP57225099 A JP 57225099A JP 22509982 A JP22509982 A JP 22509982A JP S58118583 A JPS58118583 A JP S58118583A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は有用な向精神性を有する化合物に関する。本発
明の関係技術は、次の構造！ＩＯ化合物によって一般化
することができる： （ただし％社４又は５であり、Ｂは置換又は非置換２−
ピリジル又は２−ピリミジル部分構造である）、これら
及び関係化合物は、向精神剤として製造され。次の文献
中記載されている： クーら、Ｊｏｓｒｓａｌ　　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ
　　Ｃｋａｔｎｉｓｔｒ１１ｍ１５１５．４７７−４７
９　（１９７り。
クーら、米国特許第８．７１７．６８４号（１９７８年
２月２０日特許）。
クーら、米国特許ｊｌＨ，９０７，８０１（１１１７６
年１月ＺＳ日特許）。
クーら、米国特許ｊ１ｇ、９７６．７７８号（１９７＄
年８月２４日特許）。
テンプルら、米国出願連第１８４．６７７号（１９８０
年９月８日受理）。
バスビーン（ｂｓａｐｔｒ鰭ｅ）という名称によって引
用される上記化合物の−の不安除去用途線、カステンら
、米国特許第４，１８２，７６８号（１９８０年２月８
日特許）＃ｃよって開示されている。＊在、不安神経症
の処置におけるパスピーンの用途について米国食品薬品
管理局に提出することを支持する臨床試験が実施されて
いる。
若干のグルタルインド類を包含するがＢ置換分が７エ二
ル又は置換フェニルである場合の他の関係化合物群が次
の文献に開示されている： クーら、米国％計第８，８９８，１５１号（１９６８年
８月２０日特許）。
クーら、Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ
　　Ｃｈｇｔｐｈｔａｔｒｙｅ１２／４．８７６−８８
１　（ＩＪ６９）。
英国特許出願’ａ１７，９２１．８０７号（１９８０年
１月８日ＧＢ２，０２８，６９４Ａとして公表）中ナジ
ャ−１Ｈらによって開示されている次の構造の化合物が
興味ある非類似性を有する。
これらの中枢神経系活性化合物は、不安及び抑うつの処
置の際有用であると記載されている。
次の構造のピペラジン化合物がボラードらによってＴｈ
＠　Ｊｏｖｙ％ａＬ　　ｏｆ　　Ｏｒｇａｓｉｃ　　Ｃ
ｈａ預イａｔｒ１１ｅ２４／６％７６４〜７６７（１９
５９）中報告された：しかじ用途は示されなかつ九 最後に、次の構造によって示され、ベニ力ら、Ｊ＃Ｍｌ
ｅ／　ｔｈｅ　Ａｐｎｇｒｔｅａｓ　Ｐｈａｒｔｍｅａ
ｓｔ４ｃａｌ　Ａｇａｅｅｉａ−ｇＳ６ｆｌｅ　　１９
６０％　４５１〜４５　Ｇによって報告された若干の８
．ｓ−ジアルキルグルタルイミド類が関係しているが密
接ではない。
（ただしＥ’Ｆｉ、Ｃ８〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ１は
、Ｈ又状Ｃ１〜Ｃ４アルキルである）。これらのグルタ
ルイミド類の薬理試験は、意味のある有用な生理作用を
明らかにしなかった 本発明は、次の一般構造５０Ｉ）を特徴とする、新しい
一連の中枢神経系活性化合物 α） 及びそれらの無毒性の医薬として使用可能な酸付加塩に
関する。上記の式中Ｒ１及びＲ冨は、触車してＣ１〜Ｃ
４アル中ル基から選択される：Ｚは、水素、ハロゲン又
はプノイドハロゲン、好適には７０口、クロロ、或いは
トリフ０ロメチルであることができる。
本化合物は、スピロアルキレフ部分構造が対になったジ
アルキル基によって置換されているという点でバスピロ
ン及びその関係類似体と最も著しく異なっている。
生物学的モデル系における試験により、本発明の化合物
が抗不安及び抗精神病活性を示す作用を有する向精神剤
であることが示されている。
式Ｉの化合物の製造のために用いられる合成法は、前に
引用した米国特許第Ｌ９　Ｇ　７．８０１号及び米国出
願連票１８４．６７７号（こ記載されている。これらの
方法は、本発明に包含されるが特定しては開示されてい
ない他の化合物を製造する丸めの改変に適応することが
できる。いくらか異なつ丸裸式で同じ化合物を製造する
ための方法の改変も、当該技術熟練者に明らかである。
特定の例示のためにいくつかの例が挙げられる。
使用することができる糧々の製法（Ａ、Ｂ及びＣ）を合
わせて、単一方法を下条こ示す。方法Ｂ及びＣが本化合
物の合成に好適である。
単一方法 ■　　　　　　　　　　　　■ この図式中、Ｒ”、Ｒ”　、並びにＺは、式Ｉ中前にそ
れらに示したのと同じ意味を有する。記号°Ｗ″は、Ｈ
；或いができる。ＷとＹとの関係は次のとおりである。
方法Ａ Ｈａ　　　　　　　　　ｙｌ・ 方法Ｂ ｎｋ　　　　　　　　　ｌｌｌ６ 方法Ｃ 方法スないしＣについて、二級アミンのアルキル化番こ
よる三級アミンの製造に適当な反応条件下に処理が実施
される。
反応剤は、適当な有機液体中約６０℃〜約１５０℃の温
度にシいて酸結合剤の存在下に加熱される。ベンゼン、
ジメチルホルムアミド、エタノール、アセトニトリル、
トル′エン、並びＪ（ｓ−ブチルアルコールが有機液体
反応媒体の好適な例である。好適な酸結合剤は炭酸カリ
ウムである力ζ他のアルカリ及びアルカリ土類金属炭酸
塩、重炭酸塩、或いは水素化物、並びに三級アノンを含
む、他Ｏ無機及び三級有機塩基を用いてよい。８方法は
すべて、テンプルらの出願及び引用した特許及び前に列
記した論文中クーらによって適当に記載されている。
式■の中間体ジアルキルグルタル酸無水物又はイ建ドは
市販石れている力り化学文献に見出されるか、或いは本
明細書中に記載されている。これらの化合物の一般的合
成は、図式ｌ＃こ例示される。
図式１ （） （） 上の図式中、Ｒ”、Ｒ”及びＸは、本明細寄生前ｌこ定
義し九のと同じである。この一般的合成は、溶解ガス状
アンモニアを含有する不活性有機溶媒中１当量のケトン
の２当量のシアノ酢酸エチルとの混合物を冷却下攪拌す
ることによって実施される。反応混合物ｔ−２４〜４８
時間冷却下に攪拌して後、２．４−ジシアノグルタルイ
ミド生成物■が得られ、強鉱酸中加水分解されてジカル
ボン酸生成物（ＩＶ）が得られる。無水酢酸で脱水する
とシアル中ルグルタル酸無水物（ＩＩａ）が生じ、この
ものは次に、脱水条件下に水酸化アンモニウムで処理す
ることによってジアルキルグルタルイミド（ＩＩ＆　）
に変換することができる。このＮ−置換グルタルイミド
（Ｉｎｃ　）は、（［６）を適当な１．４−ジ置換ブタ
ン、例えば１．４−ジブロモブタンで処理することによ
って容易に得られる。
ピリジン中間体■Ｄは、前に引用された、前述したテン
プルら及びクーらの文献に記載されている。これらの操
作は、それらのに特定して祉開示されていないが本発明
の場合の中間体として必要とされる他のピリジン中間体
の製造に応用可能であるや一更に例示するために■の代
表的合成が実施例として示される。中間体ｐｌａ又は■
Ｇ′及び■ｂは、上のクーら及びテンプルらによって示
されている標準方法を使用してｍｅから容易に得られる
。若干の［ｌｃピリジン類社市販されている。
（ｍ）の合成 Ｎ （ＪＭａ）　　　　　　　　（ＩＩＩｓ’）Ｚはハロゲ
ン又はシュードハロゲンである。
この合成図式は、市販のアミノニコチン酸で始まり、既
知の有機反応によってニコチンアミドを経て進行し、最
後にピリジン中間体が得られる。
式（Ｉ）の化合物は、抗精神病及び抗不安作用を現わす
向精神剤として有用である。
本化合物の向精神作用を決定するために次のスクリーニ
ング試験が利用された。これらの試験は次のものよりな
る：Ｌ　経口処置された餓餓ラットにおける条件回避反
応。
これらのデータは、本明細寄生前述したクーらの特許及
び刊行物中記載されている方法によって得られた。
２　抗精神病活性を反映するドパミンレセプター結合定
量（パート、フリーズ及びスナイダー、Ｍｏｌｇｃｕ−
１ａｒ　Ｐｈａｒｍａｅｏｌｏｇｙ＋　　１２　：　８
００　（１’９７６）；パート、フリーズ及びスナイダ
ー、Ｓｅ１ｇ＊ｃａ＊　１９２：４８１（１９７８）。
ａ　中枢活性化合物のアポモルヒン誘発常同挙動運断力
を決定する非饋餓ラットにおけるアポモルヒン常同挙動
試験。この前臨床試験は、潜在的な向精神病効果を示す
ものである（ヤンセンら、Ａｒｔ％＃Ｎ講すを−ｍｌ−
Ｆｏｒａｅｈ、、１？：８４１（１９６ｇ））。
本発明の化合物は、これらの試験において良好な活性を
示す、その他、これらの化合物は、ラットカタレプンー
試験（コスタル及びネイラー、Ｐりｅｋｏｐｈ釧１１ｅ
ｏｌｏｇｔｅａ＋８４：２８ｇ（１９７４）にシいて２
００ダ／ゆの経口用量で不活性であり、望ましくない錐
体外路嗣作用について低い潜在力を意味する。
前述した試験によって確立され九薬理儂によれば、輝１
）のこれらの化合物唸、抗精神病／抗不安剤として有望
な潜在方を有する。かくして、本発明の他の一面は、蝉
Ｉ）の化合物又はその医薬として使用可能な酸付加塩の
体重ゆ当り約０．０１〜４０Ｍ９の有効用量を哺乳類に
全身投与することよりなる。このような処置の必要な場
合の＃哺乳類における不安又は精神病状態の改善法に関
する。
本明細寄生使用される場合用語全身投与は、経口、経直
腸、並びに非経口（即ち、筋肉内、靜詠内、並びに皮下
）径路をいう。一般に、本発明の化合物が経口投与（好
適な径路である）される時；非経口投与される比較的少
量と同じ効果を生じるのに比較的大量の活性剤を要する
ことが見出される。よい臨床の実地に従えば、有害又は
好ましくない副作用をおこすことなしに有効な抗精神病
／不安除去効果を生じる濃度水準で本化合物管投与する
ことが好適である。
治療上は、本化合物は、有効な抗精神病／不安除去量の
ＥＩ）の化合物又はその医薬として使用可能な酸付加塩
及び医薬として使用可能な担体よりなる医薬用組成物と
して投与される。単位用量当り約１〜５００ダの活性成
分を与える医薬用組成物が好適であり、通常前、ロジン
ジ、カプセル、粉末、水性又は油性懸濁液、シロップ、
エレキシル及び水溶液として調製される。
好適な経口用組成物は、錠又はカプセルの形態であり、
結合剤（例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビ
トール、トラガント、或い鉱ポリビニルピロリジン＞、
Ｉｔｓ剤（例えば乳糖、砂糖、メーズデンプン、燐酸カ
ルシウム、ソルビトール又はグリシン）、滑沢剤（例え
ばステアリン駿マグネシウム、メルク、ポリエチレング
リコール又はシリカ）、崩壊剤（例えばデンプン）、並
びに湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）のような
常用の賦形剤を含有していてよい、靜隷注射用水溶液又
は筋肉内注射用油性懸濁液のような非経口用組成物につ
いては式（１）の化合物の常用医薬用媒質を用量る溶液
又は懸濁液が用いられる。非経口用途の九め屑望の透明
度、安定性及び適応性を有するこのような組成物は、水
又はグリセリン、ポリエチレングリコール、並びにポリ
エチレングリコールのような多価アルコール又はそれら
の混合物よりなる媒質に０．１％〜１０％（重量）の活
性化合物を溶解することによって得られる。
ポリエチレングリコールは、水及び有機液体ｌこ共に可
溶性であり、約２００−１５００の分子量を有する非揮
発性、普通液体のポリエチレングリコールの混合物より
なる。
本発明を構成する化合物及びそれらの製法は、次の実施
例の考察から更憂こ明らかになり、実施例は例示の目的
のみで示され、本発明の範囲を限定すると解されるべき
でない。
特定されない時（こは温度はすべて℃であると理解され
る。
例　　Ｌ （ｇ）２．４−ジシアノ−８〜メチル−８−ｓ−プロピ
ルグルタルインド（Ｖ）−２−ペンタノ７１０７．８Ｆ
（１，２５モル）、シアノ酢酸エチル２８２．８　Ｆ　
（２，５モル）及び溶解アンモニアガス約４５２を含有
する無水エタノール６６０−の混合物を、０℃に保ちな
がら４８時間攪拌した。粗生成物をＦｊｌによって除き
、熱水に再溶解し、濃ＨＣＩで酸性にしその結果白色固
体が析出し、これを濾過ζこより単離して材料２１８．
７　ｔ　（８０％）を得、このものは、エタノールから
再結晶すると、融点２０４〜２０５℃を有した。
（ｈ）８−メチル−８−！！−プロピルグルタル酸■〇
−４：ＱｍＦ）濃Ｈ＊Ｓ０４　Ｋｆｋｆｉｋイｔ　ト（
Ｖ）　；　（２２５Ｆ。
１．０２モル）を少量づつ添加し九。得られ九橙色溶液
を１２時間攪拌し、次に４２０　ＭＩＯ＆Ｏｆゆっくり
添加することによって希釈した。炭酸ガスの発生が直ち
に始まった。
水の添加完了に続いて、混合物を段階約１こ加熱（過度
の発泡を最小にするため）して還流させた。還流６時間
後ガスの発生はとまり、反応混合物を１リツトルの水で
希釈し、ＮａＣ１で飽和させ、エーテル６００ｄづつで
８回抽出した。
エーテル抽出液を乾燥ＣＮａ５ＳＯ４）　Ｌ、濾過し、
濃縮して残留黄色シロップを得、このものは固化して粗
ジ酸生成物８８ｔ１　惰ｊ１９０〜９２℃を得次。
この粗グルタル酸σＯのうち？０ｆ（０，８７モル）の
部分を無水酢酸１１　ＱｗＬｌに溶解し、４時間ゆるや
かに還流させた。この溶液を濃縮して暗色の油を得、こ
れを蒸留して無色のシロップ、０．１ｍにおいてｈｐ　
ｌ　１１’　５８．２Ｆ（８４，５％）を得た このシロップのうち１０　ｆ　（（ＬＯ６モル）の量を
１２０ｇの濃ＮＨ４ＯＨに少量づつ添加した。添加完了
後、混合物を加熱してゆるやかｌこ還流させ、４時間攪
拌し九反応混合物を放冷すると、黄色の油が析出しこれ
はガラス状豪こ固化した。このガラス状物をイソプロピ
ルアルコールから再結晶して粗生成物８ｔ（８０％）、
ｍｐＨｏ−１１２℃（文献１１５〜１１６　Ｃ，Ｎ、Ｓ
、ベニ力及びＣ，Ｏ，ウィルノン、Ｊ、Ａｓ、Ｐｈαデ
溝、Ａａｓｏｃ、＊８９．４５７〜４５４頁（１９５０
）参照）を得九 例　　２ 例１において製造した■α生成物（２５ｆ；０．１５モ
ル）、１．４−ジブロモブタンＣＢＢ、５ｆ：０．１５
モル）、並びにｆｔｃＯｓ　（４０，６ｔ　：　Ｏ−２
９モル）の混合物ｔ−２６０１ＥＺＯ還流するアセトニ
トリル中１６時間攪拌した。無機固体を一過によって除
き、Ｖ液を濃縮して油を得、これｔ蒸留して淡黄色情４
２．５　Ｆ　（９５％）、０．０９　ｍｌｃ＞ｈテｂ　
ｐ１６５〜１９０°を得た。
例　　ａ Ｎ−（４−ブロモブチル）−８，８−ジメチルグルタル
イミド（２０，０ｆ　；　０．０７モル〔例２の方法を
使用して３．８−ジメチルグルタルイミドから製造〕）
；ピペラジ７（８Ｆ、Ｑｆ　；　０．８６％ル）　：ｆ
ｔＣ０５（２９，８ｆ　：　０．２２モル）；並びＩｃ
ＫＩ　（０，１Ｆ　）を２５０１１＃）７セ）＝　）ジ
ル中１８時間還流した。混合物をＦ遇し、濃縮し、真空
昇華によって未反応のピペラジンを除いた。残留物を蒸
留して１７．２　ｆ　（８６％）の生成物、０．０１ｍ
においてｈｐ１７Ｇ〜１７８℃を得た。
例　　瓜 ４００１のインプロパツール中１−（２−（８−シアン
）ピリジニルコピペラジン（１１７，４ｆ　；　０．２
モル）、１．４−ジブロモブタン（１０８ｆ　；　０．
６モル）及び微粉炭酸ナトリウム（２１，２ｆ　；　０
．２モル）を１６時間攪拌還流した。
熱反応混合物を一過し、Ｆｉ［は、室温曇こ放置すると
、生成物５０ｔ（８０％の収量）が得られた。
（開放鎖中量体、ｌ？（４−ブロモブチル）−４−（２
−（８−シアノ）ピリジニル）ピペラジン（ＩＩ［ａ）
は、クーら、米国特許第８．７１７，６８４号又はボラ
ードら、Ｊ＊５ｒｎａｌ　　ｏｆ　Ｏｒｇ＠ｎｉｃ　Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙｓ第２４巻、７６４〜７ｊ［（１９５
９）に従って合成することができる）。
例　　ａ 土が〕二ｒひ鍾ム」我ヱｉすｙ二Ｆン仰敗）２−クロロ
−８−シアノピリジン（６，６ｔ　；　０．０４モル）
を８０Ｍのエタノールに溶解し、ピペラジン（１７，２
ｆ　；０．２モル）１この溶液と合し、全体を室温にシ
いて１８時間攪拌した。反応混合物を濾過し、炉液を濃
縮して残留物を得、これをＥｔ、ＯとＵθとの間に分配
しも水層を塩基性とし、Ｅｔ、Ｏで抽出した。１１ｋＯ
抽出液を水洗し、乾燥ＣＭｙＳＯ４）Ｌ、濃縮して固体
を得、これをスケリンルブＢから再結晶して８．２ｔの
生成物、ｍｐ１０２〜１０４℃を得た。
他のｌＪ＆中間体は、適当な置換２−クロロ−８−シア
ノピリジン類の選択によって同様にしてつくることがで
きる。
これら社市販されているか、化学文献中に記載されてい
るか、或いは本明細書中上に示すとおりニコチン酸又紘
アミドからつくることができる。
次の実施例においては、融点は、別に特定しない限り、
補正されていない。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは
、対照標準としてテトラメチルシランＣＴＭＳ）に対ス
る、ｐｐｓとして表わされた化学シフト（りについてで
ある。
ＨＮＭＲスペクトルデータ中種々のシフトについて報告
されている相対領域は、分子中特定の官能型の水素原子
の数に対応する。多重度についてシフトの種類は、広い
１重線（ｈ＃）、１１ｍ（＃λ多重錬Ｏへ２重線（ｄ入
８重線（を入４重線（ｑλ或いは２１線０２重線（ｄｄ
）として報告されている。隣接プロトンによるピーク分
装から生じるＩｈ単位のカップリング間隔祉、大カッコ
内に示される。
用いられる略号は、ＤＭ！；Ｏ−ｄ、（重ジメチルスル
ホキサイド）、ＣＤＣｌ、　（重クロロホルム〕であり
、その他は常用のものである。赤外（ＩＲ）スペクトル
の記載は、官能基同定値を有する吸収波数（ａＩｒりの
みを含む、ＩＢ決定は、希釈剤として臭化カリウム（Ｋ
Ｂｒ）を使用して用いられた。
元素分析は、重量％とじて報告されている。
例　　ａ Ｎ−（４−ブロモブチル）−８−メチル−８−！！−プ
ａビルグルタルイミド（８，７０ｆ　；　０．０１２モ
ル）；２−（１−ピペラジニル）−８−ピリジニルカル
ボニトリル（２，２９ｆ　；　０．０１２モル）　；Ｋ
ｔＣＯａ　（Ｌ６８ｆ　；０．０１２モル）；並びにＮ
ａ１Ｃ０，９０ｆ　；　０．００６モル）のａ合物を約
１２６−のアセトニトリル中で合し、１２〜１８時間還
流した。反応混合物をＶ過し、真空濃縮して残留油を得
、これをクロロホルムと水との間に分配した。クロロホ
ルム層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して油を得、これ
をエチルエーテルに取り、最少量のアセトニトリルを使
用してトシレート塩に変換した。トシレート塩をＶ過し
てＳ、Ｏｔの白色固体、講Ｆ１４６．５〜１４９℃を得
た。
５＋’ｆｒ　　ＣｕＨｕ）ｂｏｃ　２ＣＪｓＯｓＳとし
て計算値：Ｃ９５８，７９：Ｈ，６，５４；＃、　９．
２７゜実験値：Ｃ，５８，４７：Ｈ，６，６０；Ａ／、
８．９ｇ。
ＮＭＲＣＤＭＳＯ−ｄ＠）：　０．８６（８，禦）；０
．９４（８゜＃）；１．２５（２，悔）　：　Ｌ、６　
ｇ　（６、惧）　；　２．８０　（６、ａ　）　；２．
５８（４，ｇ）：８．１９（４，溝）　；　８．６　Ｇ
　（６，惰）：４２７（ＬＭ（１８Ｊ）Ｈｇ））；７．
１１　（８，ｓ）；７．５４（２，ｍｓ）；８．１ｇ（
１，ｄｄ（１，８，７，５Ｒｇ））；８．４７（１，ｄ
ｄ（Ｌ８゜４．７Ｂ初；９．６７（１，４ｇ）；１１．
０Ｇ（１，４ｇ）。
１Ｒ（ＫＢｒ）：　８１５．１０１Ｇ、１０８Ｇ、１１
２０．１１６５．１２２５、ＩＪ１５０，１４８５．１
６６６．１Ｇ２０，１６７０．１７２０．２２８０．並
びに２９６０ｃｍ−’。
例　　７ Ｎ−（４−ブロモブチル）−８，８−ジエチルグルタル
イミド（８，４ｆ　；　０．０１２モル）、１−（８−
シアノ−２−ピリジニル）ピペラジｙ　（２，８ｆ　；
　０．０１２％ｋ　）、Ｋ＊Ｃ０５Ｃ１，７ｆ　；　０
．０１２モル）：並びにＮ蟲Ｉ（Ｌｌ；０．０１２モル
）を、上の例６中記載したようにしてアセトニトリル中
反応させた。塩酸塩として生成物を処理して１．１？の
灰白色固体、ｍｐ１Ｂ４〜１８９℃を得た。
ｆｋ’ｌＴ　　ＣｕＨ＊ｄ’ｉｓＯ鵞・ＨＣｌとして計
算値：（ｌｌ’、６Ｌ６７；Ｈ，７，６６：Ｎ、　１６
．６４゜実験値：Ｃ，６１，＋１：Ｈ。
７．５６；Ｎ、１５．６４゜ ＮＭＲＣＤＭＳＯ−ｄａ＞　：　０．７９　（６，ｔ　
（７，２）、）　；　Ｌ８２（４−ｆ（７ｊ！］）；１
．６５（４，ｙｘ）；２．５５（４，ｓ）；８．１４（
４，愼）　；　８．６７　（６、惰）：４．２８（２，
ｂｄ（１＆り）；７．０６（１，ｄｄＣ４８，７，８）
）；８．１７（１゜ｄｄ（１６，７ｇ））；＆４ｇ（１
，ｄｄ（Ｌ６．４８））；ＩＬ９０（１，６ｇ）。
ＩＥ（ＫＢｒ　）　：　１１２　Ｇ、１８６０，１４４
０，１５５５．１６８５．１６７Ｇ、　１７２Ｇ、　２
２１０．２４５０．並びに２９６５薗１゜ 例　　＆ 例６に示され九操作に従い、Ｎ−（４−ブロモブチル）
−８，８−ジメチルグに／　ル（ｉド（２，０ｆ；０．
００７％ル）、１−（８−シアノ−２−ピリジニル）ピ
ペラジン（１，４ｔ　；　０．００７モル）、Ｋ鵞ＣＯ
ｓ　（１−１ｔ　；　００Ｇ８モル）、並びにＫｌ（０
，１？）から灰白色の固体Ｌ５ｆ。
ｍｐ　ｌ　８５〜１９０℃（分解）を得た分析　Ｃ□Ｈ
，、Ｎ、０番・１．６　ＨＣＩＩ・０．２５　＆０とし
て計算値：Ｃ，５６，５１；Ｈ，７，０２：Ｎ、　１５
．６９　：Ｃ１゜１２．７１゜実験値：Ｃ，５６，８５
；Ｈ，６，８９：Ｎ。
１５．６５　：Ｃ１，１２，８９゜ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ＠）：　１．００（６，ｓ）；１．
６０（４゜慣）；２．５６（４，ａ）；８．１Ｇ（４，
嘱）　；　８．６４　（６，悔）；４．２５（２，６ｄ
（１８，０））；７．０６（１，ｄｄ（４，６，７，５
））；８．１７（１，ｄｄ［１，８，７，６〕）；８．
５Ｇ（１，ｄｄ（ＩＪＩ。
４．６））；９．５０（１，６ｇ）。
ＩＲ（ＫＢｒ　）　：　ｌ　１２５．１８５０．１４４
０．１５５０゜ｔ６０５．１６２０，１６７０．１７２
０．２２１２．２４００、並びに２９６０ｃｍ−”。
次の式Ｉの生成物は、例６の操作中適当なグルタルイミ
ド及びピリジニルピペラジンを使用して製造することが
できる。
９　　　　　Ｅｔ　　　　　　　　Ｍｅ　　　　　　　
ＨＩＯＦ−Ｂ襲　　Ｊ／ｇ　　　５−Ｆ ｌｌ　　　　　Ｅｔ　　　　　　　　Ｅｔ　　　　　　
５−Ｃ１１２Ｍａ　　　　　　　　Ｈａ　　　　　　５
　　ＣＦｓ１８ＥｔＥｔ５−Ｆ １４　　　　　　　界−Ｐｒ　　　　　　　　　Ｍｇ　
　　　　　　　　　５−）’第１頁の続き ０発　明　者　ウオルター・ジー・ロベツク・ジュニア アメリカ合衆国インジアナ州４７ ７１２エバンスビル・フェルトマ ン・ドライブ６１００

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 Ｌ劇１） （１） （式中 ８％及びＲ囃、独立してＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択
    される； ２社、水素；ハロゲン又はプンイド／Ｓログン、好適に
    はフロー、クロロ、或いはトリフｎｏメチルである） を有する化合物及びそれらの無毒性の医薬として使用可
    能な酸付加塩よりなる群から選択される化合物。 ２　ｚが５−７ａ口である特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。 ５Ｌ　　２−Ｃ４−Ｃ４−＜４．４−ジメチル−２，６
    −シオキソー１−ピペリジニル）ブチル〕−１−ピペラ
    ジニル〕−８−ピリジンカルボニトリル又はその医薬と
    して使用可能な酸付加塩である特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。 ４　２−（４−（４−（４，４−ジエチル−２，６−シ
    オキノー１−ピペリジニル）ブチル〕−１−ピペツジニ
    ル〕−８−ピリジンカルボニトリル又拡その医薬として
    使用可能な酸付加塩である特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。 器　！−（４−（４−（４−メチル−２，６−ジオキソ
    ー４−プロピル−１−ピペリジニル）ブチル）−１−ピ
    ベヲジニル〕−８−ピリジンカルボニトリル又はその医
    薬とし′Ｃ使用可能な酸付加塩である特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。 ６　式（１） （１） （式中 Ｒ１及びＲ１は、独立してＣ８〜Ｃ４アルキル基から選
    択される； Ｘは、水素；ハロゲン又ハシュードハロゲン、好適には
    ７０口、クロロ、或いはトリフ０ｑメチルである） を有する化合物及びそれらの無毒性の医薬として使用可
    能な酸付加塩よりなる群から選択される化合物を有効成
    分とする向精神剤。 τ　医薬用担体及び哺乳類１主の体重時当り０．０１〜
    ４０ダの有効無毒用量を得る式（Ｉ）の化合物またはそ
    の無毒性の酸付加塩の量よりなる、該宿主に全身投与す
    るのに適当な投薬単位形態の特許請求の範囲第６ＪＪ記
    載の向樗神池ａ　式Ｈ） （Ｉ） （式中 Ｅｌ及びＲ８は、独立してＣ＊’−Ｃ４アルキル基から
    選択される： Ｚは、水素；ハロゲン又はプソイドハロゲン、好適には
    ）Ｗａ、クロロ、或いはトリフロロメチルである） を有する化合物及びそれらの無毒性の医薬として使用可
    能な酸付加塩よりなる群から選択される化合物又はその
    医薬として使用可能な酸付加塩の体重ｋＩｉ当り０．０
    １〜４０′ＩＩｇの有効向精神用量を人を除（哺乳類に
    全身投与することよりなる該補乳類中望ましくない不安
    ／抗精神病状態の改善法。 亀　ぬ■） （Ｉ） （式中Ｒ１及びＲ２は、独立してＣ３〜Ｃ４アルキル基
    から選択され、Ｚは、水素、ハロゲン又はプソイドハロ
    ゲンである）の化合物、並びにそれらの無毒性の医薬と
    して使用可能な酸付加塩の製法において、式■ （２） 〔式中Ｒ１及びＲ３は、上に定義され九とおりで小り、
    Ｗは、Ｘは、適当な置換基である）である〕のグルタル
    酸イζドを弐〇〇 ａ［［） 〔式中Ｚは、上に定義されたとおりであり、Ｙ線、いは
    ｘ＜−ｔｅ−だしＸ拡、上に定義されたとおりでおる）
    である〕のピリジンと、遍轟な有機液体媒質中酸結合剤
    の存在下に式（Ｉ）の化合物を得るのに十分な時間反応
    させ、そして（又は）、所望の場合には、得られた式■
    ）の化合物を無毒性の医薬として使用可能な酸付加塩に
    変換すること【特徴とする方法。 ｌａ　化合物！−（４−（４−（４，４−ジメｆルー　
    ２　ｅ　６−シオキンー１−ピペリジニル）ブチルツー
    １−ピペラジニル〕−８−ピリジンカルボニトリル（Ｉ
    ｇ）又は化合物２−（４−［４−（４，４−ジエチル−
    ２，６−シオキツー１−ピペリジニル）ブチルツー１−
    ピペラジニル）−８−ピリジ／カルボニトリル（Ｉｉ）
    、或いはそれらＯ無毒性酸付加塩の製法において、Ｎ−
    ＜４−ブロモブチル）−８゜８−ジエチルグルタルイン
    ド又はＮ−（４−ブロモブチル）−８，８−ジエチルグ
    ルタルインドを１−（８−シアノ−２−ピリジニル）−
    ピペラジンと、還流する過当な有機液体媒質中酸結合剤
    の存在下に（Ｉ番）又社（口００遊離塩基を生じるのに
    十分な時間反応させ、次に１ｍ（Ｉｇ）の遊離塩基を塩
    酸塩水和物に変換するか又紘腋（１６）０遊離壇基を塩
    酸塩６ｃ変換するか又紘該（Ｉｓ）又は（ｌりの遊離塩
    基を傭の無毒性酸付加塩に変換することよりなる特許請
    求の範ａＳＳ項記載の方法。 ル化合物２−（４−（４−（４−メチル−２，６−シオ
    キソー４−プロピル−１−ピペリジニル）ブチルツー１
    −ピペラジニル〕−８−ピリジンカルボニトリル（ＩＣ
    ）又はぞＯ無毒性酸付加塩の製法において、Ｎ−（４−
    ブｏ−ｖ＝メチルつ一専−メチルー８−二一プロビルグ
    ルタルイミドを！−（１−ピペラジニル）−８−ピリジ
    ニルカルボニトリルと、酸結合剤の存在下に還流する過
    当な有機液体媒質中（Ｉｓ）の遊離塩基を得るのに十分
    な時間反応させ、次に（Ｉｇ）の遊離塩基をトシレート
    塩又は他の無毒性酸付加塩＃Ｃ変換することよりなる特
    許請求のｉ＠ｊ！ＩＪＩ―項記載の方法。
JP57225099A 1981-12-28 1982-12-23 ２−〔４−〔（４，４−ジアルキル−２，６−ピペリジンジオン−１−イル）ブチル〕−１−ピペラジニル〕ピリジン類 Granted JPS58118583A (ja)

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US334689 1981-12-28

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