KR890000566B1 - 1-헤테로아릴-4-[(2,5-피롤리딘디온-1-일)알킬]피페라진유도체 및 그 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

1-헤테로아릴-4-[(2,5-피롤리딘디온-1-일)알킬]피페라진유도체 및 그 제조방법
본 발명은 헤테로환 탄소화합물 및 그 제조방법에 관한 것이다. 더욱 상세히 말하자면, 본 발명은 알킬렌사슬을 경유하여 질소원자에 결합된 치환 2,5-피롤리딘-디온환 계열의 치환체 하나와 피리딘, 피리미딘 또는 벤즈이소티아졸로 되는 헤테로환을 다른 하나의 치환체로 포함하는 1,4-디치환 피페라진 유도체 및 그 제조방법에 관한 것이다.
관련된 선행기술은 필연적으로 글루타르이미드 유도체인 다음 구조의 화합물에 의하여 일반화시킬 수 있다.
Figure kpo00001
위 구조식에서, R1및 R2는 알킬이거나 서로 결합하여 C4또는 C5알킬렌 브리지를 형성하는 것이며, B는 임의의 치환체를 갖는 방향족 또는 헤테로 방향족계임을 나타낸다. 이들 화합물 및 그 관련 화합물들은 정신병약으로서 제조되어 왔으며, 다음의 문헌에 기재되어 있다.
- 우(Wu)의 미합중국 특허 제3,398,151호(특허 일자 : 1968. 8. 20)
- 우의 미합중국 특허 제3,558,777호(특허 일자 : 1971. 1.26)
- 우 및 그의 공동 연구자의 논문, J.Med.Chem., 12, 876-888(1969) ; 15, 447-479(1972).
- 우 및 그의 공동 발명자의 미합중국 특허 제3,717, 634호(특허 일자 : 1973. 2.20)
- 우 및 그의 공동 발명자의 미합중국 특허 제3,796,776호(특허 일자 : 1976. 8.24)
- 템플(Temple)과 그의 공동 발명자의 미합중국 특허 제4,361,565호(특허 일자 : 1982. 11. 30).
- 템플의 출원 계속중에 있는 미합중국 특허출원 제334,668호(출원일자 : 1981. 12. 28)
또한, 템플의 출원 계속중에 있는 1981년 12월 23일자 미합중국 특허출원 제333,830호에도 주목되는데, 여기에는 B가 벤즈이소티아졸로 기재되어 있다. 그 뿐만아니라, 이 출원에 기재되어 있는 화합물에는 다른 피페라진 치환체가 알킬렌 사슬을 경유하여 질소원자에서 피페라진환에 결합된 2,4-티아졸리딘디온류 또는 스피로 치환 2,4-티아졸-리딘디온류인 화합물도 있다.
위에서 언급한 문헌중 어떠한 문헌에도 본 발명에서와 같이 그 구조가 치환 2,5-피롤리딘온류로 되는 화합물에 관한 개시나 제안이 들어 있지 않다.
본 발명은 다음 구조식(I)를 갖는 것이 특징인 새로운 계통의 CNS활성 화합물 및 이 화합물의 제약상 허용되는 산부가염에 관한 것이다.
Figure kpo00002
위 구조식(Ⅰ)에서, R1은 C1-C4알킬, 트리플루오로메틸, Z-치환페닐(Z는 수소 또는 할로겐)이거나, 또는 R1은 R2와 결합하여 용융된 Z-치환페닐계[Z는 수소 또는 할로겐(R1에 대하여)가 결합된 C4-5브리지를 형성하거나, 또는 R1은 R3과 결합하여 용융된 시클로헥세닐환 또는 X1-X4테트라-치환페닐환(X1-X4는 각각 수소, 할로겐 또는 니트로중에서 선정됨)을 형성하는 것이고, R2는 C1-C4알킬, Z-치환페닐(Z는 위에서 정의한 바와 같음)이거나, 또는 R1과 R3이 용융 페닐환을 형성할 때에는 존재하지 않으며, 또는 R1과 결합하여 위에서 정의한 바와 같은 알킬렌 브리지를 형성하는 것이며, R3이거나 R1과 결합하여 위에서 정의한 바와 같이 용융페닐환을 형성하는 것이고, B는 벤즈이소티아졸, 피리딘 및 피리미딘으로 구성된 군중에서 선정된 R4, R5-디치환 헤테로환(R4및 R5는 각각 C1-4알킬, C1-5알콕시, C1-4알킬티오, 시아노, 할로겐 또는 수소중에서 선택됨)이며, n은 2-4이다.
전술한 구조적 다양성을 갖는 선택된 공시화합물은 의약 유발성 카탈렙시(catalepsy)의 역전을 포함하는 유용한 정신각성성질과 항 불안증 및(또는) 항 정신질환에 의하여 특징지어지는 정신 안정작용을 나타내고 있다.
본 발명은 구성하는 화합물들은 앞에서 나타낸 구조식(Ⅰ)에 해당하는 것들이다. 계획된 부류의 화합물들은 치환된 2,5-피롤리딘디온-1-일 모핵에 의하여 구별되는데, 이들 화합물은 다음의 세가지 구조상의 부분류(1,2 또는 3)중 어느 하나에 속한다.
Figure kpo00003
Figure kpo00004
Figure kpo00005
이들 구조식에 있어서, R1및 R2는 각각 C1-6알킬, 트리플루오로메틸 및 Z-치환페닐중에서 선택되는 것인데, X1-X4와 Z는 앞에서 정의한 바와 같다. 위의 구조식(2)를 더욱 상세히 나타내는 바람직한 부류의 구조는 아래에 나타나 있는데, 여기서는 B(구조식 I의 것)가 2-피리미디닐이다.
[구조식(2)의 변형예]
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
본 발명의 명세서에 사용되는 할로겐은 불소, 옥소 바람직하기로는 염소 및 취소이고, "C1-4"의 기호는 탄소원자수가 1 내지 4개인 곧은 사슬[직쇄] 및 가지난 사슬[분자쇄]을 나타낸다는 것을 이해하여야 한다.
본 발명의 실시예 사용되는 제약상 허용되는 산부가염은 음이온이 그 염의 독성이나 약리학적 활성에 크게 기여하지 않는 것들이며, 그들 자체는 구조식(Ⅰ)의 염기류와 약리학적으로 동등한 것들이다. 이들은 일반적으로 의학적 용도에 바람직하다. 몇가지 예에 있어서, 이들은 용해도, 흡습성의 결핍, 정제 제형에 관련된 압축도 및 제약 목적에 사용될 수 있는 물질과 함께 다른 성분과의 상용성과 같이 제제를 더욱 바람직하게 해주는 물리적성질을 갖는다. 이들 염은 구조식(Ⅰ)과 선택된 산의 혼합물, 바람직하게는 물, 에테르, 벤젠, 알코올(예컨대, 에탄올), 초산에틸, 아세토니티릴 등의 일반적으로 사용되는 불활성 용매를 과량 사용하는 용매중에서 접촉시킴으로써 일상적으로 제조된다. 이들 염은 또한 구조식(Ⅰ)의 어떤 염의 음이온을, 용액이나 추출액으로부터 용매중에 침전시키거나 또는 이온 교환수지 상에서 용출 또는 체류시키는 등의 목적 물질의 분리를 가능하게 하는 조건하에, 다른 음이온으로 치환시키는 조건하에 이온 교환수지에 의한 치환 또는 처리로도 얻게 된다. 구조식(Ⅰ)의 염 형성을 위하여 제약상 허용되는 산으로서는 황산, 인산, 염산, 브롬산, 요오드, 시트르산, 초산, 벤조산, 신남산, 만델산, 질산, 무크산, 이세티온산, 팔미트산, 헵타노산 및 기타의 산들이 있다.
몇 가지 방법(A, B, 및 C)을 내포하는 단일 공정이 구조식(Ⅰ)의 화합물의 제조에 이용될 수 있다. 이들 방법들은 본 발명에 포함되는 기타 화합물을 제조하기 위한 변형방법에 적용시킬 수도 있으나, 특정하여 설명하지는 않는다. 어느 정도 다른 방법으로 동일한 화합물을 제조하기 위한 변형방법들은 이 기술 분야의 숙련자들에게 자명하게 될 것이다. 특정의 예들을 나타내겠다.
단일공정
Figure kpo00009
이 반응식에 있어서, R1, R2, R3및 B는 구조식(Ⅰ)에 관련하여 앞에서 정의한 바와 같다. 기호 "W"는
Figure kpo00010
,
Figure kpo00011
, 또는
Figure kpo00012
-(CH2)n-Q(n은 2-4)일 수가 있다. 기호 "Y"는 H2N-(CH2)n-, Q-(Ch2)n-
Figure kpo00013
또는 H이다. 기호 W와 Y와의 관계는 다음의 표에 기재한 바와 같다.
Figure kpo00014
기호 "Q"는 염소기, 브롬기, 요오드기, 황산염기, 인산염기, 토실산염기, 메실산염기 등과 같은 적당한 치환기이다.
[방법 A]
Figure kpo00015
[방법 B]
1.
Figure kpo00016
2.
Figure kpo00017
[방법 C]
Figure kpo00018
방법 A에서의 축합반응은 피리딘이나 크실렌 등의 건식 불활성매질 중에서 반응물을 환류시킴으로써 진행된다. 방법 B 및 C에서의 반응은 이급아민의 알킬화에 의한 삼급아민의 제조에 적합한 반응조건하에 진행된다. 반응물은 산결합제의 존재하에 약 60℃ 내지 약 150℃의 온도에서 적절한 유기액체 매질 내에서 가열된다. 벤젠, 디메틸포름아미드, 에탄올, 아세토니트릴, 톨루엔 및 n-부틸알코올이 바림직한 유기액체 반응매질의 예이다. 바람직한 산 결합제는 탄산칼륨이지만, 기타 알칼리 및 알칼리토금속염의 탄산염, 중탄산염, 또는 수소화물 및 삼급아민을 비롯한 다른 무기염기 및 삼급 유기염기를 사용하여도 좋다. 이들 세가지 방법은 모두 앞에서 열거한 우(Wu)와 그의 공동 발명자 또는 연구자의 특허와 논문에 적절히 기재되어 있으며, 이들 전체를 참고문헌으로 본 명세서에 포함시켰다. 어느 정도 상이하게 동일한 화합물을 제조하기 위한 변형방법(방법 D)의 예로서, N-치환 피페라지닐 알킬피롤리딘디온(Ⅵ)은 예컨대 아래 반응식에 따라 적당한 B계(Ⅶ)와 반응하여 구조식(Ⅰ)의 화합물을 생성할 수 있다.
Figure kpo00019
(Ⅵ) (Ⅶ)
중간 화합물인 구조식(Ⅱ)의 숙신산 무수물류 또는 숙신아미드류(2,5-피롤리딘디온)는 어느 것이나 상업적 구득이 가능한 것으로서, 화학문헌에서 발견되므로, 본 명세서에서는 간단히 기술한다. 이들 중간 화합물의 합성법은 다음 반응식으로 용약될 수 있다.
중간 화합물(Ⅱ)의 제조
[반응식 1]
Figure kpo00020
Figure kpo00021
위의 반응식 1에서, R1및 R2는 앞에서 정의한 바와 같다. 말할것도없이, 반응식 1은 케톤 또는 알데히드와 에틸시아노아세테이트와의 뇌베나갈 축합으로 이루어져 있어서, α,β-불포화 시아노아세테이트(6)을 생성시킨다. 화합물(6)과 약 1 1/2내지 2당량의 시안화칼륨의 반응으로 디시아노 중간 화합물(5)가 생성되는데, 이 화합물은 산 촉매에 의한 가수분해를 받아 디카르복실산 중간 화합물(4)를 생성시킨다. 디카르복실산염 화합물의 이미드환 폐환의 표준 방법인 암모니아 분해반응에 이은 탈수반응이 사용되었다. 이 방식에 있어서, (1),(2)형태의 중간 화합물(Ⅱ)를 얻을 수 있다. 각개 반응의 조건에 있어서, 상기 일반 합성법은 다음의 문헌에 더욱 충분히 기재되어 있다.
1. 뉴(New) 및 예비치(Yevich)의 논문, Synthesis, 1983, No.5, 388-389.
2. 크룩스(Crooks) 및 솜머빌의 논문, J.Pharm.Sci., 71, 291(1982).
3. Org.Syn.Collective Vol.3, 615-616.
4. Chemical Abstract, 82, 170573x(1975).
프탈이드류 및 테트라히드로프탈이미드류 중간 화합물(3)의 일반적으로 구득이 용이하다. 이들의 제조 방법 역시 화학문헌에서 알 수 있다.
피페라진 중간물질(Ⅲ)은 전술한 우(Wu)와 그의 공동 발명자 및 템플(Temple)과 그의 공동 발명자의 특허와 이들 특허에 인용된 문헌 뿐만 아니라, 전술한 템플(Temple)의 특허출원에도 기재되어 있다. 이들 방법은 그 문헌들에 특별히 기재되지는 않았으나, 본 발명을 위한 중간체로서 요구되는 다른 피페라진 중간체의 제조에 적용시킬 수 있다. 다른 피페라진 중간체의 제조를 위하여 전술한 방법의 필요한 변경은 화학 기술자들의 숙련의 범위에 들어 있게 된다.
본 발명의 방법에 의한 화합물들은 정신 각성 성질을 가진 약리학적 화합물들이다. 이와 관련하여, 이들 화합물들은 비독성 투여량에서 진정작용을 나타내며, 항 불안증약 및(또는) 항 정신질환증약으로서 흥미를 끌고 있다.
본 발명 방법의 화합물들은 또한 카탈렙시를 역전시키는데 활성적이다. 선택된 동물의 생체시험 및 시험관 시험의 결과, B가 2-피리미닐 모핵인 구조식(Ⅰ)의 바람직한 화합물은 항 불안 및(또는) 항 정신질환 작용을 갖는다. 다음의 생채 예검은 본 발명 화합물의 정신 작용 및 잠재적인 부작용 경향을 측정하기 위한 기초로서 이용되었던 것이다.
Figure kpo00022
본 발명 화합물의 정신각성활성과 특이성을 더 지적하는 것으로서, 이 기술 분야의 시험관 중추신경계 섭추체 결합 방법론을 채용할 수 있다. 정신 각성 활성과 연관되어 있고 부작용에 대한 잠재력이 있는 뇌조직내의 특정의 높은 친화력 부위에 선택적으로 작용하는 일정의 화합물들[통상, 리간드(ligand)라 부르고 있는것들]이 확인된 바 있다. 그러나 특정의 높은 친화력부위에 결합하는 방사선 표지 리간드의 억제율은 대응하는 중추신경계 기능에 영향을 주거나 생체내에서 부작용을 유발하는 어떤 화합물의 능력의 척도라 생각된다. 이러한 원리는 실시예의 수단으로서 제시된 다음의 시험관시험에 이용된다.
Figure kpo00023
전술한 시험들에 의하여 수립된 약리학적 특징에 따르면, 구조식(Ⅰ)의 대표적인 화합물은 이들이 CAR시험에서 효능이 있으며 경구 투여시 ED50값이 <100mg/kg-체중이라는 점에서 유효한 진정능, 항 불안 및(또는) 항 정신질환 활성을 갖는다. 이들 화합물 중 다수가 3H 스피페론도파민 섭수체 결합시험에서 >1000 미소몰(nonamolar)의 IC50을 나타내므로, 도파민결합에 있어서는 거의 불활성이다. 이 스피페론시험에 있어서 약한 활성만을 이용한 CAR시험에서의 활성은 인간에 있어서 선택적인 항 불안 작용능을 예고하는 것으로 생각된다. 부작용성의 예측과 관련하여, R3이 H2인 구조식(Ⅰ)의 어떤 화합물은 경구 투여시 ED50의 값이 ＞20mg/kg이므로 트리플루오로페라진 유발 카탈렙시의 역전 활성을 나타낸다. 이 시험에서의 활성은 이들 화합물이 추체외로(錐體外路)의 증후학(症候學)과 연관된 불필요한 부작용의 유발능력이 결핍되어 있다는 사실을 암시하는 것이다. 다른 하나의 부작용의 예측시험을 행하면 노르에피네프린 치사율 예방의 척도를 미루어 알 수 있다. 이러한 절차는 알파 차단과 이것을 수반하는 진정 및 혈압 강하와 같은 원하지 않았던 부작용에 주로 관련되어 있다. 이러한 계열의 화합물에 대해서는, 이 시험에서 활성이 거의 없다는 것이 판명되었으며, 그러한 계열의 모든 화합물에 대한 ED50의 값이 ＞100mg/kg이었다.
약리학성 특성이 선택적인 항 불안 작용능을 나타내는 화합물의 예로서는, 두가지 바람직한 화합물, 즉 1'-[4-(2-피리미디닐]-1-피페라지닐]부틸 ]스피로[1,2,3,4,-테트라히드로나프탈렌-2,3'-피롤리딘-2',5'-디온] (실시예 16)과 3,3-디페닐-1-[4-(4-2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸]-2,5-피롤리딘-디온(실시예 9)가 있다. 유효한 비도파민성 항 정신질환 활성을 가진 것으로 기대되는 두가지 바람직한 화합물은 3-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸]-2,5-피롤리딘디온(실시예 7)과 1'-[4-[4-(2-피리디미닐)-1-피페라지닐]부틸]스피로[2,3-디히드로-1H-인덴-1,3'-피롤리딘-2',5'-디온] (실시예 31)이 있다.
본 발명의 또하나의 관점에 의하면, 불안증과 정신질환을 갖는 포유동물의 치료방법이 제공된다. 이 치료 방법의 특징은 구조식(Ⅰ)의 화합물 또는 이 화합물의 제약상 허용되는 산부가염의 치료학상 유효한 진정량을 조직적으로 포유동물에 투여하는 것이다. 유효 투여량은 0.01 내지 40mg/kg-체중의 범위인데, 그 투여량은 기대하는 효과, 투여방식 및 경우에 따라서는 선택된 화합물의 종류에 좌우된다. 바람직한 투여량은 분할 투여량으로 하여 매일 0.5 내지 1.5mg/kg의 범위인 것으로 생각된다. 조직적 투여라고 함은 경구투여, 직장내 투여, 그리고 비경구 투여(즉, 근육내 투여, 정맥내 투여 및 피하내 투여)를 말하는 것이다. 일반적으로, 본 발명 방법의 화합물을 경구 투여할 경우, 소량을 비경구 투여하였을때와 동일한 효능을 얻기 위하여 다량의 유효성분 화합물이 필요하다. 양호한 임상 실시에 따르면, 본 발명 화합물은 유해하거나 또는 불필요한 부작용을 유발하지 않고 효과적인 항 불안 효능을 나타내는 농도로 투여하는 것이 좋다.
본 발명 방법의 화합물은 항 불안증 치료를 위하여 단독 사용하여도 되고 또는 다른 치료제와 혼용하여도 좋다. 실제 치료의 목적상, 이들 화합물은 구조식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 산부가겸의 항 우울증에 유효한 양과 제약상 허용되는 캐리어(담체)와의 제약조성물 형태로 되는 것이 보통이다. 바람직한 제약조성물은 단위 투여량마다 활성성분을 약 1 내지 500mg함유하는 것이며, 통상 정제, 로젠지제, 켑슐제, 산제(散劑), 수성 또는 유성 현탁액제, 시럽제, 엘릭시르제 및 수용액제로 조제된다.
물론, 사용된 제약조성물의 성질은 희망하는 투여경로에 좌우된다. 예를들면, 경구용 조성물은 정제 또는 켑슐제의 형태로 하는 것이 좋으며, 결합제(예컨대, 시럽류, 아카시아, 젤라틴, 소르비틀, 트라가칸트, 또는 폴리비닐피롤리돈), 충전제(예컨대, 랄토오스, 설탕, 옥수수전분 인산칼슘, 소르비롤 또는 글리신), 활제(예컨대 스테아르산마그네슘, 활석, 폴리에틸렌글리콜 또는 실리카), 붕해제(예컨대, 전분) 및 습윤제(예컨대, 라우릴황산나트륨)와 같은 공지의 보형약(부형제)을 함유할 수도 있다. 정맥내 주사용의 수용액제 또는 근육내 주사용의 유서 현탁액제와 같은 비경구 투여용 조성물로서는, 구조식(Ⅰ)의 화합물과 공지의 부형제로 된 용액제 또는 현탁액제가 이용된다.
본 발명 방법에 의한 화합물, 그 제조방법 및 생물학적 작용, 효과는 아래의 각 실시예를 참작함으로써 더욱 분명하게 드러나게 될 것이다. 그러나, 이들 실시예는 예시의 목적으로서만 주어진 것이지, 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 아니된다. 아래의 실시예에 있어서, 전술한 합성법을 예시하는 데 사용되는 온도는 섭씨온도(℃)로 나타내었고, 융점은 보정된 것이 아니다. 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼의 특성은 표준물질로 사용된 테트라메틸실란(TMS)에 대한 백만 분량 단위중의 절대수(ppm)로 표시한 화학변위량(δ)을 말한다. H NMR스펙트럼 데이타에 있어서의 여러가지 변위에 관하여 보고된 상대면적은 분자내에 있는 특정 기능형태의 수소원자의 수효에 해당하는 것이다. 증복도에 관한 변위의 성질은 넓은 단선(bs), 단선(s), 다중선(m) 또는 이중선(d)으로 표기한다. 사용된 약호들은 DMSO-d6[듀테리오메틸술폭시드(deuteriomethylsulfoxide)], CDCl3[듀테로클로로포름
(deuterochloroform)], 이고 그 밖에 통상의 것이다. 적외선(IR) 스펙트럼의 설명 중에는 기능기 동정(同定)값을 갖는 흡수파장 수(cm-1)만이 포함되어 있다. IR측정은 희석제로서 브롬화칼륨을 사용하여 행하였다. 원소분석치는 백분율로 나타낸 것이다.
[실시예 1]
2-시아노-3-메틸-3-페닐-2-프로페노산에틸(6)
Figure kpo00024
p-플루오로아세토페논(100g, 0.72몰), 시아노초산에틸(81.8g 0.72몰), 초산암모늄(13g, 0.17몰) 및 초산(84.7g, 0.57몰)의 혼합물을 벤젠(200ml)중에서 24시간 환류시키되, 딘스타아크(Dean Stark) 트랩에 의하여 물을 연속적으로 제거한다. 냉각시킨 반응혼합물을 벤젠(150ml)으로 희석시키고 물(2×300ml)로 추출한다. 유기층을 분리하여 건조 (Na2SO4)하고, 여과 및 진공 농축하여 갈색의 유상물질을 얻는다. 쿠겔로오르(Kugelrohr) 증류[125-127°/0.03 토르(Torr)]에 의하여 황록색 유상물질 108.4g(64.3%)을 얻는다.
[실시예 2]
2-(4-플루오로페닐)-2-메틸-부탄디니트릴(5)
Figure kpo00025
위의 실시예 1의 생성물(50g, 0.21몰)과 시안화칼륨(24.7g, 0.38몰)의 용액을 90% 에탄올 수용액 (500ml)중에서 5시간동안 환류시킨다. 냉각된 반응용액을 진공 농축시켜서 교질 고상물을 얻고, 이것을 클로로포름(250ml)에 용해하여 물(2×250ml)로 추출한다. 유기층을 분리하여 건조 (Na2SO4)하고, 여과 및 진공 농축하여 갈색의 유상물질을 얻는다. 이 물질을 쿠겔로오르 증류에 의하여 담황색 유상물질 21.7g(57.6%)을 얻었다.
[실시예 3]
2-(4-플루오로페닐)-2-메틸부탄디오산(4)
Figure kpo00026
실시예 2의 니트릴 생성물(9.0g, 0.05몰)과 수산화나트륨(20.0g, 0.50몰)의 용액을 40% 에탄올 수용액 (200ml)중에서 36시간 환류시킨다. 냉각된 반응용액을 진한 HCl로 강산성으로 만들고 에틸에테르(3×250ml)로 추출한다. 유기층을 합하여 건조 (Na2SO4)하고 진공 농축하여 백색의 고상물질을 얻었다. 이 고상물질을 물(50ml)에서 재결정하여 백색의 고상물질 6.1g(98%)을 얻었다. 융점 : 149-152.5
[실시예 4]
2-(4-플루오로페닐)-2-메틸숙신산 무수물
Figure kpo00027
실시예 3에서 얻은 디애시드(7g, 0.034몰)와 초산 무수물 18g의 용액을 3시간 환류하여 담갈색용액을 얻었다. 이 반응혼합물을 진공 농축하여 시럽상 생성물을 얻었다. 이 시럽상 무수물은 더 정제함이 없이 사용되거나 또는 증류에 의하여 정제할 수 있다.
[실시예 5]
2-(4-플푸오로페닐)-2-메틸숙신이미드
Figure kpo00028
실시예 4에서 얻은 숙신산 무수물(6g, 0.029몰)을 NH4OH 25g과 혼합하여 격렬한 발열반응을 유발시켰다. 이 자발적 반응이 진정된 후에, 백색고체를 함유하는 수산화암모늄의 혼합물을 30분간 120
Figure kpo00029
로 가온시켰다. 과량의 수산화암모늄을 진공 제거하고, 잔류물을 200
Figure kpo00030
에서 수증기 발생이 끝나는 약 40분동안 가열하였다. 냉각시키면, 맑은 용융물이 고화되어 백색물질이 생성되는데, 이것을 이소프로필 알코올에 재결정시켰다. 총 5.5g(91%)의 숙신이미드 생성물을 얻었다.
[실시예 6]
3-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1-[4-(1-피페라지닐)부틸]-2,5-피롤리딘디온
Figure kpo00031
실시에 5에서 얻은 숙신이미드(14.2g, 0.06몰). 1,4-디브로모부탄(37.0g, 0.17몰) 및 탄산칼륨(15.8g, 0.11몰)의 혼합물을 12시간 교반하고 아세토니트릴(200ml)중에서 환류시킨다. 이 반응용액을 여과 및 진공 농축하여 유상물질인 1-(4-브로모부틸)-3-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2,5-피롤리딘디온(IIc)을 얻는다. 이 유상물질은 그대로 사용하거나 또는 쿠겔로오르 증류에 의하여 더욱 정제할 수 있다.
상기 생성물 IIc(28.2.g, 0.08몰), 피페라진(35.4g, 0.41몰) 및 탄산칼륨(34.1g, 0.25몰)의 혼합물을 아세토니트릴(250ml)중에서 48시간 환류시킨다. 그 반응혼합물을 여과 및 진공 농축하여 유상물질을 얻고, 이 유상물질을 클로로포름층과 물층사이에서 분할시킨다. 유기층을 분리하여 건조(Na2SO4)하고, 여과 및 진공 농축하여 유상물질을 얻은 다음, 이것을 에탄올(100ml)에 용해하여 에탄올성 염산(7N)으로 처리한다. 냉각시켜서 백색의 이염산염 27.0g(80.5%)을 수집한다. 융점 : 240-247°
[실시예 7]
3-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]-부틸]-2,5-피롤리딘디온
Figure kpo00032
실시예 6에서 얻은 피페라진 생성물(Ⅵ)(6.0g, 0.014몰), 2-클로로피리미딘(1.67g, 0.014몰) 및 탄산칼륨(3.8g, 0.028몰)의 혼합물을 아세토니트릴(100ml)중에서 12시간 환류시킨다. 이 반응용액을 여과하고, 용량을 약간 줄인 다음 에탄올성 염산염(7N)으로 처리한다. 냉각시켜서 염산염의 결정화를 유도하고, 백색 고상물질인 염산염(4.5g, 74.2%)을 수집한다. 융점 : 160-163
Figure kpo00033
)(분해)
원소 분석치 : C25H28FN5O2.HCl
이론치 : C ; 61.79 , H ; 6.02 , N ; 14.42
실측치 : C; 61.68 , H ; 5.96 , N ; 14.11
NMR(DMSO-d6) : 1.64(3,s) ; 1.67(4,m) ; 3.01(2,s) ; 3.12(4,m) ; 3.49(6,m) ; 4.25(2,m) ; 7.25(5,m) ; 8.14(1, dd[2.0, 7.8Hz]) ; 8.46(1, dd[2.0, 5.0Hz] ; 11.68(1,bs).
IR(KBr) : 835, 1230, 1440, 1510, 1555, 1590, 1695, 1775, 2210, 2560 및 2940cm-1
전술한 합성법은 앞에서 논의하였던 방법 D에 의한 화합물(Ⅰ)의 제조방법을 나타낸 것이다. 동일한 생성물이 다른 방법 A-C를 적절히 적용시킴으로써 제조될 수 있다. 방법 B를 적용시키는 예는 다음과 같다.
실시예 5에서 얻은 숙신이미드(2.2g, 0.01몰), 염화 8-(2-피리미디닐)-8-아자-5-아조니아스피로[4.5]데칸(IIIb', 3.0g 0.01몰) 및 탄산칼륨(3.3g, 0.024몰)을 36시간동안 디메틸포름아미드 중에서 환류시켰다. 냉각된 반응용액을 여과 및 진공 농축하여 시럽상 물질을 얻고, 이것을 클로로포름에 용해하며 물(2×100ml)로 추출한다. 유기층을 건조 (Na2SO4), 여과 및 진공 농축하여 시럽상 물질을 얻고, 이것을 클로로포름에 용해하여 물(2×100ml)로 추출한다. 유기층을 건저(Na2SO4), 여과 및 진공 농축하여 황색의 시럽상 물질을 얻고, 이것을 20% 에탄올-클로로포름으로 용출시키는 크로마토그래피에 의하여 정제시켰다. 소정의 크로마토그라피 분획물로부터 분리시킨 물질을 이소프로판올에 용해시키고 에탄올성 염산으로 처리하여 전술한 특성을 갖는 목적 생성물로 전환시켰다.
[실시예 8]
2-[4-[4-[5-플루오로-4-(메틸티오)-2-피리미디닐]-1-피페라지닐]-부틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
Figure kpo00034
브롬화 8-(5-플루오로-4-메틸티오-2-피리미디닐)-8-아자-5-아조니아스피로 [4,5] 데칸(9.76g, 0.027몰) 및 프탈이미드칼륨염(5.0g, 0.027몰)의 혼합물을 16시간동안 디메틸포름아미드(100ml)중에서 환류시킨다. 휘발성 물질을 진공제거하고, 반응혼합물을 클로로포름 (100ml)에 용해하여 물(2×50ml)로 추출한다. 유기층을 분리하여 건조 (Na2SO4)하고, 여과 및 진공 농축하여 교질물을 얻고, 이것을 에탄올 (50ml)에 용해한 다음, 에탄올성 HCl로 처리한다. 냉각시 생성물이 결정으로 석출되는데, 이로부터 12.9g(93.0%)의 백색 고체생성물인 염산염을 얻는다. 융점 : 235-237°
원소 분석치 : C21H24FN5O2S.HCl
이론치 : C ; 54.14 , H ; 5.41 , N ; 15.03
실측치 : C; 54.25 , H ; 5.34 , N ; 15.06
NMR(DMSO-d6) : 1.73(4,m) ; 2.51(3,s) ; 3.09(4,m) ; 3.58(6,m) ; 4.59(2,m) ; 7.86(4,m) ; 8.19(1,d[1.8Hz]) ; 11.63(1,bs).
IR(KBr) : 725, 1440, 1500, 1550, 1715, 1770, 2500 및 2940cm-1
[실시예 9]
3,3-디페닐-1-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸]-2,5-피롤리딘디온
Figure kpo00035
1-(4-브로모부틸)-3,3-디페닐-2,5-피롤리딘디온[(3,3-디페닐-2,5-피롤리딘디온은 1,4-디브로모부탄 및 탄산칼륨과 반응시켜 제조함), 4.1g, 0.01몰], 1-(2-피리미디닐)-피페라진(1.75g, 0.01몰) 및 탄산칼륨(2.94g, 0.02몰)의 혼합물을 12시간 동안 아세토니트릴 (300ml)중에서 환류시킨다. 반응용액을 여과 및 진공 농축하여 유상물질을 얻고, 이것을 물층 및 클로로포름층 사이에 분할시킨다. 유기층을 분리하여 건조(Na2SO4)하고, 여과 및 농축하여 유상물질을 얻고, 이것을 이소프로판올에 용해시킨다. 이 용액을 에탄올성 HCl로 처리하여 백색의 염산염(4.2g, 83%)의 결정을 얻는다. 융점 ; 201.5-203.5℃.
원소 분석치 : C28H31N5O2.HCl
이론치 : C ; 66.46 , H ; 6.38 , N ; 13.84
실측치 : C; 66.31 , H ; 6.42 , N ; 13.64
NMR(DMSO-d6) : 1.64(4,m); 3.05(4,m); 3.50(6,m) + 3.60(2,s); 3.68(2,m); 6.74(1,t[4.4Hz]); 7.34(10,s); 8.45(2,d[4.4Hz]); 11.78(1,bs)
IR(KBr):700, 765, 1445, 1495, 1550, 1585, 1700, 1775, 2450 및 2940cm-1
[실시예 10]
1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,2'-시아노초산에틸(6)
Figure kpo00036
β-테트랄론 125g(0.85몰), 시아노초산에틸 96.15g(0.85몰), 초산암모늄 15.2g(0.197몰) 및 초산 42g(0.70몰)의 혼합물을 벤젠중에서 24시간 환류시키되, 딘 스타아크 트렙으로 물을 연속 제거한다. 냉각된 반응혼합물을 추가의 벤젠(200ml)으로 용출시키고 물(3×250ml)로 추출한다. 유기층을 건조 (Na2SO4), 진공 농축 및 증류하여 오렌지색 0.1 토르(Torr)에서 비점이 172-185
Figure kpo00037
시럽상 물질(80g, 수율 39%)을 얻었다. 냉각하면 시럽상 물질이 고화되는데, 이것을 벤젠으로부터 재결정하여 크림상의 유색물질을 얻었다. 융점 : 94-103°
[실시에 11]
1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,2'-부탄디니트릴(5)
Figure kpo00038
실시예 10에서 얻은 중간체(79.8g, 0.33몰) 및 시안화칼륨(41.7g, 0.64몰)의 65% 에탄올 수용액(500ml)중의 혼합물을 48시간 환류시켰다. 검은용액을 진공 농축하여 검은 시럽상 물질을 얻고, 이것을 클로로포름(400ml)중에 용해하여 물(3×100ml)로 추출한다. 유기층을 건조 (Na2SO4), 여과하여 진공 농축함으로써 검은 시럽상 물질을 얻었다. 이 시럽상 물질을 증류하여 0.2 토르에서 비점이 145-153
Figure kpo00039
인 황색의 시럽상 생성물(38.7g 수율 60%)을 얻었다. 방치하여 표면을 고화시킴으로써 고상물질을 얻었다. 융점 : 75-79°
[실시예 12]
1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,2'-부탄디오산(4)
Figure kpo00040
수산화나트륨(108g, 2.7몰) 및 실시예 11에서 얻은 디니트릴 생성물 36.0g, (0.18몰)의 용액을 30% 에탄올 수용액(700ml)중에서 48시간동안 가열환류 하였다. 이어서, 반응용액을 진한 HCl로 천천히 산성화시키고 냉각시킨 다음, 클로로포름(3×250ml)으로 추출시켰다. 유기 세척액을 합하여 건조(Na2SO4), 여과 및 진공농축하여 회색조의 백색 고상물질인 디애시드 생성물 41g(수율 97.6%)을 얻었다.
[실시예 13]
스피로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,3-숙시난 무수물
Figure kpo00041
상기 디애시드 중간체(실시예 12에서 제조된 것, 35g, 0.149몰) 및 3배 과량(중량비)의 초산 무수물의 혼합물을 12시간 환류하여 암갈색 용액을 얻었다. 이 용액을 냉각시키고 과량의 초산 무수물을 진공 증류하였다. 생성되는 암갈색 괴체를 고화시켜서 조생성물 32g(수율99%)을 얻었다. 클로로포름-스켈리 비(Skelly B)에서 재결정하여 백색 고상물을 얻었다. (융점 : 98-100.5
Figure kpo00042
)
[실시예 14]
스피로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,3'-피롤리딘-2',5'-디온
Figure kpo00043
아세토니트닐 (250ml)중의 숙신산 무수물 중간체(실시예 13에서 제조된 것, 32.0g, 0.148몰)와 3배 과량(중량비)의 30%의 수산화암모늄을 2.5시간 환류시킨 다음, 진공 농축하여 검은 색조의 교질물을 얻었다. 이 교질물을 크실렌과 혼합하여 환류시키되, 물의 방출이 끝날때까지 딘 스타아크 트랩으로 물을 제거하였다.(약 4시간). 검은 색조의 용액을 진공 농축하여 고상물질을 얻고, 이것을 이소프로판올(130ml)에서 재결정하여 회색조의 백색 고상물질 24g(75.4%)을 얻었다. 융점 : 234-236°
[실시예 15]
1'-(4-브로모부틸)스피로[1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,3'-피롤리딘-2', 5'-디온
Figure kpo00044
숙식이미드 중간체(실시예 14에서 제조된 것, 22.5g, 0.014몰), 1,4-디브로모부탄(29.1g, 0.135몰) 및 탄산칼륨(41.4g, 0.3몰)의 용액을 아세토니트릴 (300ml)중에서 20시간 환류시켰다. 이 반응용액을 여과 및 진공 농축하여 호박색의 시럽상 물질을 얻었다. 이것을 증류하여 0.1 토르에서 비점이 185-220
Figure kpo00045
이고 약간 점성인 시럽상 물질 18g(49.5%)을 얻었다.
[실시예 16]
1'-[4-[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]부틸]스피로[1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,3'-피롤리딘-2',5'-디온]
Figure kpo00046
브롬화부틸 중간체(실시예 15에서 제조된 것, 3.9g, 0.011몰) 및 1-(2-피리미디닐)피페라진(1.82g, 0.011몰)의 혼합물을 아세토니트릴(100ml)중에서 탄산칼륨 2.76g(0.02몰)과 함께 24시간 가열하였다. 그 가열된 반응용액을 여과 및 농축하여 고상물질을 얻고, 이것을 클로로포름(100ml)에 용해시키고 물(2×100ml)로 추출하였다. 유기층을 분리, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공 농축하여 고상물질을 얻고, 이것을 아세토니트릴(40ml)에 녹이고 에탄올성 HCl(7N) 1.62ml로 처리하였다. 냉각시켜서 백색 고상물질의 결정 3.5g(수율 68.6%)을 얻고, 이것을 아세토니트릴-에탄올(2:1)에서 재결정하여 목적 생성물을 염산염으로서 얻었다. 융점 ; 241-243.5°
원소분석치 : C25H31N5O2.HCl
이론치 : C ; 63.39, H ; 6.86, N ; 14.90
실측치 : C ; 63.76 H ; 6.79 N ; 14.68
NMR(DMSO-d6) : 1.76(6,m); 2.36(1,d[17.6Hz]); 2.72(1,d[17.6Hz]); 3.00(8,m); 3.44(6,m); 4.67(2,m); 6.72(1,t[4.5Hz]); 7.09(4,m); 8.42(2,d[4.5Hz]); 11.75(1bs).
IR(KBr); 750, 1440, 1550, 1585, 1770, 1770, 2500 및 1930cm-1
아래 표에 나타낸 구조식(Ⅰ)의 생성물들은 전술한 합성법에 따라 위에 예시한 방법으로 제조될 수 있다.
추가 생성물
Figure kpo00047
Figure kpo00048
Figure kpo00049

Claims (23)

  1. 적절한 반응조건하에 다음 구조식(2)의 화합물을 다음 구조식(3)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로하는 다음의 구조식(Ⅰ)의 1-헤테로아릴-4-[(2,5-피롤리딘디온-1-일)알킬]피페라진 유도체 또는 제약상 허용되는 그의 산부가염의 제조방법.
    Figure kpo00050
    위 각 식에서, R1은 C1-C4알킬, Z-치환페닐(Z는 수소 또는 할로겐)이거나, 또는 R1은 R2와 결합하여 용융된 Z-치환페닐계[Z는 수소 또는 할로겐(R1에 대하여)]가 결합된 C4-5브리지를 형성하거나, 또는 R1은 R3과 결합하여 용융된 시클로헥세닐환 또는 X1-X4테트라-치환페닐환(X1-X4는 각각 수소, 할로겐 또는 니트로 중에서 선정됨)을 형성하는 것이고, R2는 C1-4알킬, Z-치환페닐(Z는 위에서 정의한 바와 같음)이거나, 또는 R1과 R3이 용융페닐환을 형성할때에는 존재하지 않으며, 또는 R1과 결합하여 위에서 정의한 바와 같은 알킬렌 브리지를 형성하는 것이며, R3은 수소이거나 R1과 결합하여 위에서 정의한 바와 같이 용융페닐환을 형성하는 것이고, B는 벤즈이소티아졸, 피리딘 및 피리미딘으로 구성된 군중에서 선정된 R4, R5-디치환 헤테로환( R4및 R5는 각각 C1-4알킬티오, 시아노, 할로겐 또는 수소중에서 선택됨)이며, n은 2-4이다.
  2. 제1항에 있어서, 반응조건은 피리딘 또는 크실렌과 같은 건식 불활성 반응매질 내에서 반응물질을 환류시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 적절한 반응조건하에서 다음 구조식(Ⅵ)의 화합물을 다음 구조식(Ⅶ)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로하는 다음 구조식(Ⅰ)의 1-헤테로아릴-4-[(2,5-피롤리딘디온-1-일)알킬]피페라진 유도체 또는 제악상 허용되는 그의 산부가염의 제조방법.
    Figure kpo00051
    Figure kpo00052
    Q-B (Ⅶ)
    위 각 구조식에서, R1,R2,R3, B 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같고, Q는 염소기, 브롬기, 요오드기, 황산염기, 인산염기, 토실산염기, 메실산염기 등의 적당한 치환기이다.
  4. 다음 구조식(Ⅰ)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 산부가염.
    Figure kpo00053
    위 식에서, R1은 C1-C4알킬, Z-치환페닐(Z는 수소 또는 할로겐)이거나, 또는 R1은 R2와 결합하여 용융된 Z-치환페닐계[Z는 수소 또는 할로겐(R1에 대하여)]가 결합된 C4-5브리지를 형성하거나, 또는 R1은 R3과 결합하여 용융된 시클로헥세닐환 또는 X1-X4테트라-치환페닐환(X1-X4는 각각 수소, 할로겐 또는 니트로중에서 선정됨)을 형성하는 것이고, R2는 C1-4알킬, Z-치환페닐(Z는 위에서 정의한 바와 같음)이거나, 또는 R1과 R3이 용융페닐환을 형성할때에는 존재하지 않으며, 또는 R1과 결합하여 위에서 정의한 바와 같은 알킬렌 브리지를 형성하는 것이며, R3은 수소이거나 R1과 결합하여 위에서 정의한 바와 같이 용융페닐환을 형성하는 것이고, B는 벤즈이소티아졸, 피리딘 및 피리미딘으로 구성된 군중에서 선정된 R4, R5-디치환 헤테로환(R4및 R5는 각각 C1-4알킬티오, 시아노, 할로겐 또는 수소중에서 선택됨)이며, n은 2-4이다.
  5. 제4항에 있어서, R1은 C1-4알킬, Z-치환페닐(Z는 수소 또는 할로겐)이고, R2는 Z-치환페닐이며, R3은 H2인 화합물.
  6. 제4항에 있어서, R1및 R2가 결합하여 용융된 Z-치환페닐환계(Z는 수소 또는 할로겐)가 결합된 C4-5알킬렌 브리지를 형성하고, R3은 수소인 화합물.
  7. 제4항에 있어서, R1및 R3은 용융된 시클로헥세닐환 또는 X1-X4테트라-치환페닐환(X1-X4는 각각 수소, 할로겐, 또는 니트로중에서 선정됨)을 형성하고, R2는 존재하지 않는 것이 특징인 화합물.
  8. 제4항에 있어서, B가 2-피리미디닐인 것이 특징인 화합물.
  9. 제5항에 있어서,3-메틸-3-페닐-1-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸]-2,5-피롤리딘디온 또는 제약상 허용되는 그의 산부가염인 화합물.
  10. 제5항에 있어서, 3-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1-[4-[4-(피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸]-2,5-피롤리딘디온 또는 제약상 허용되는 그의 산부가염인 화합물.
  11. 제5항에 있어서, 3,3-디페닐-1-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸]-2,5-피롤리딘디온 또는 제약상 허용되는 그의 산부가염인 화합물.
  12. 제5항에 있어서, 3,3-디페닐-1-[4-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]부틸]-2,5-피롤리딘디온 또는 제약상 허용되는 그의 산부가염인 화합물.
  13. 제6항에 있어서,1'-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸]스피로(1,2,3,4 -테트라히드로나프탈렌-2,3'-피롤리딘-2',5'-디온] 또는 제약상 허용되는 그의 산부가염인 화합물.
  14. 제6항에 있어서, 1'-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸]스피로(2,3-디히드로-1H-인덴-1,3'-리폴리딘-2',5'-디온] 또는 제약상 허용되는 그의 산부가염인 화합물.
  15. 제7항에 있어서, 2-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온] 또는 제약상 허용되는 그의 산부가염인 화합물.
  16. 제4항의 구조식(Ⅰ)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그 염의 항 우울증량과 제약상 허용되는 담체로 구성되는 항 우울증제 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 단위투여량당 제16항의 구조식(Ⅰ)의 화합물(또는 제약상 허용되는 그의 염) 약 1-500mg을 제공하는 단위투여량 형태인 것이 특징인 항 우울증제 조성물.
  18. 제4항의 화합물의 유효량과 제약상 허용되는 담체로 구성된 항 불안증제 조성물.
  19. 제4항의 화합물의 유효량과 제약상 허용되는 담체로 구성된 항 정신질환제 조성물.
  20. 제4항의 화합물의 유효량과 제약상 허용되는 담체로 구성되는 카탈렙시 역전제조성물.
  21. 적절한 반응조건하에 다음 구조식(4)의 화합물을 다음 구조식(5)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 다음 구조식(Ⅰ)의 1-헤테로아릴-4-[(2,5-피롤리딘디온-1-일)알킬]피페라진 유도체 또는 제약상 허용되는 그의 산부가염의 제조방법.
    Figure kpo00054
    위 각 식에서, R1은 C1-4알킬, Z-치환페닐(Z는 수소 또는 할로겐)이거나, 또는 R1은 R2와 결합하여 용융된 Z-치환페닐계[Z는 수소 또는 할로겐(R1에 대하여)]가 결합된 C4-5브리지를 형성하거나, 또는 R1은 R3과 결합하여 용융된 시클로헥세닐환 또는 X1-X4테트라-치환페닐환(X1-X4는 각각 수소, 할로겐 또는 니트로중에서 선정됨)을 형성하는 것이고, R2는 C1-4알킬, Z-치환페닐(Z는 위에서 정의한 바와 같음)이거나, 또는 R1과 R3이 용융페닐환을 형성할때에는 존재하지 않으며, 또는 R1과 결합하여 위에서 정의한 바와 같은 알킬렌 브리지를 형성하는 것이며, R3은 수소이거나 R1과 결합하여 위에서 정의한 바와 같이 용융페닐환을 형성하는 것이고, B는 벤즈이소티아졸, 피리딘 및 피리미딘으로 구성된 군중에서 선정된 R4, R5-디치환 헤테로환(R4및 R5는 각각 C1-4알킬티오, 시아노, 할로겐 또는 수소중에서 선택됨)이며, n은 2-4이다.
  22. 적절한 반응조건하에 다음 구조식(6)의 화합물을 다음 구조식(7)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로하는 다음의 구조식(Ⅰ)의 1-헤테로아릴-4-[(2,5-피롤리딘디온-1-일)알킬]피페라진 유도체 또는 제약상 허용되는 그의 산부가염의 제조방법.
    Figure kpo00055
    위 각 식에서, R1은 C1-4알킬, Z-치환페닐(Z는 수소 또는 할로겐)이거나, 또는 R1은 R2와 결합하여 용융된 Z-치환페닐계[Z는 수소 또는 할로겐(R1에 대하여)]가 결합된 C4-5브리지를 형성하거나, 또는 R1은 R3과 결합하여 용융된 시클로헥세닐환 또는 X1-X4테트라-치환페닐환(X1-X4는 각각 수소, 할로겐 또는 니트로중에서 선정됨)을 형성하는 것이고, R2는 C1-4알킬, Z-치환페닐(Z는 위에서 정의한 바와 같음)이거나, 또는 R1과 R3이 용융페닐환을 형성할때에는 존재하지 않으며, 또는 R1과 결합하여 위에서 정의한 바와 같은 알킬렌 브리지를 형성하는 것이며, R3은 수소이거나 R1과 결합하여 위에서 정의한 바와 같이 용융페닐환을 형성하는 것이고, B는 벤즈이소티아졸, 피리딘 및 피리미딘으로 구성된 군중에서 선정된 R4, R5-디치환 헤테로환(R4및 R5는 각각 C1-4알킬티오, 시아노, 할로겐 또는 수소중에서 선택됨)이며, n은 2-4이다.
  23. 적절한 반응조건하에 다음 구조식(8)의 화합물을 다음 구조식(9)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로하는 다음의 구조식(Ⅰ)의 1-헤테로아릴-4-[(2,5-피롤리딘디온-1-일)알킬]피페라진 유도체 또는 제약상 허용되는 그의 산부가염의 제조방법.
    Figure kpo00056
    Figure kpo00057
    위 각 식에서, R1은 C1-C4알킬, Z-치환페닐(Z는 수소 또는 할로겐)이거나, 또는 R1은 R2와 결합하여 용융된 Z-치환페닐계[Z는 수소 또는 할로겐(R1에 대하여)]가 결합된 C4-5브리지를 형성하거나, 또는 R1은 R3과 결합하여 용융된 시클로헥세닐환 또는 X1-X4테트라-치환페닐환(X1-X4는 각각 수소, 할로겐 또는 니트로중에서 선정됨)을 형성하는 것이고, R2는 C1-4알킬, Z-치환페닐(Z는 위에서 정의한 바와 같음)이거나, 또는 R1과 R3이 용융페닐환을 형성할때에는 존재하지 않으며, 또는 R1과 결합하여 위에서 정의한 바와 같은 알킬렌 브리지를 형성하는 것이며, R3은 수소이거나 R1과 결합하여 위에서 정의한 바와 같이 용융페닐환을 형성하는 것이고, B는 벤즈이소티아졸, 피리딘 및 피리미딘으로 구성된 군중에서 선정된 R4, R5-디치환헤테로환(R4및 R5는 각각 C1-4알킬티오, 시아노, 할로겐 또는 수소중에서 선택됨)이며, n은 2-4이다.
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