SE463368B - 1-heteroaryl-4-/(2,5-pyrrolidinon-1-yl)alkyl/piperazinderivat, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition - Google Patents

1-heteroaryl-4-/(2,5-pyrrolidinon-1-yl)alkyl/piperazinderivat, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition

Info

Publication number
SE463368B
SE463368B SE8404552A SE8404552A SE463368B SE 463368 B SE463368 B SE 463368B SE 8404552 A SE8404552 A SE 8404552A SE 8404552 A SE8404552 A SE 8404552A SE 463368 B SE463368 B SE 463368B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
formula
alkyl
hydrogen
halogen
substituted phenyl
Prior art date
Application number
SE8404552A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8404552D0 (sv
SE8404552L (sv
Inventor
J S New
J P Yevich
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of SE8404552D0 publication Critical patent/SE8404552D0/sv
Publication of SE8404552L publication Critical patent/SE8404552L/sv
Publication of SE463368B publication Critical patent/SE463368B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/54—Preparation of carboxylic acid anhydrides
    • C07C51/56—Preparation of carboxylic acid anhydrides from organic acids, their salts, their esters or their halides, e.g. by carboxylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/39—Unsaturated compounds containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

~s 465 568 amerikanska patentansökan 334 688 av den 28 decem- ber 1981.
Hänvisning sker även till den amerikanska patentansökningen 333 830, ingiven den 23 december 1981, vari B avslöjas som bensisotiazol. I denna ansökan avslöjas även vissa före- ningar, vari den andra piperazinsubstituenten kan vara 2,4- tiazolidindioner eller spirosubstituerade 2,4-tiazolidin- dioner, vilka via sin kväveatom är bundna till piperazin- ringen via en alkylenkedja.
Ingen av ovannämnda hänvisningar avslöjar eller antyder föreningar enligt föreliggande uppfinning, vars strukturer innefattar substituerade 2,5-pyrrolidindioner.
Denna uppfinning avser en ny serie CNS-aktiva föreningar, som utmärkes av nedan angivna allmänna strukturformel (I) “i /ï _., R - (C52) “N N-B (I) och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav.
I formeln ovan är R1 1_4-alkyl, trifluormetyl eller Z- substituerad fenyl där Z är väte eller halogen, eller ock- så är Rl tillsammans med R en_C4_5-alkylenbrygga inne- fattande en med alkylenbryggan kondenserad Z-substituerad l_4-alkyl, Z-substituerad fenyl, där Z har ovan angivna betydelse, 1 fenylring, där Z är väte eller halogen; R2 är C eller tillsammans med R bildar en alkylenbrygga enligt 4, R5-disubstituerat heterocykliskt ringsystem, som utgörs av bensisotiazol, ovan angivna definition; B är ett R pyridin eller pyrimidin, varvid R4 och R oberoende av varandra är Cl_4-alkyl, C -alkoxi, C -alkyltio, cyano, 1-4 halogen eller väte; och n är 2-4. 1-4 ~s 3 465 sas Utvalda föreningar, som är exempel på ovan beskrivna struk- turvariationer, har uppvisat användbara psykotropa egen- skaper, vilka innefattar reversering av läkemedelsinduce- rad katalepsi och psykosedativ aktivitet, som utmärkes av anxiolytisk och/eller antipsykotisk verkan.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning motsvarar ovan angivna struktur I. Avsedda klasser av föreningar skiljer sig åt genom den substituerade 2,5-pyrrolidindion-1-yl- gruppen, varvid föreliggande föreningar tillhör någon av de två strukturunderklasserna 1 eller 2 (1) (2) I dessa strukturer är Rl och R2 oberoende av varandra Cl_4-alkyl, trifluormetyl eller Z-substituerad fenyl, där Z har ovan angivna betydelse. Mera detaljerade strukturvarianter av (2), som är en föredragen klass, visas nedan, där B (i formeln I) är 2-pyrimidinyl.
I 465 368 (a) (b) (c) /variationer av struktur (2)/ Med "halogen" avses i föreliggande sammanhang fluor, jod och företrädesvis klor och brom och med "C1_4" avses både rakkedjiga och grenkedjiga kolvätegrupper med 1-4 kol- atOmer .
De farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalterna enligt föreliggande uppfinning är sådana, där anjonen icke signi- fikant bidrar till saltets toxicitet eller farmakologiska aktivitet, och är som sådana farmakologiska ekvivalenter till baserna med formeln I. De föredras i allmänhet för medicinskt bruk. I vissa fall uppvisar de fysikaliska egenskaper, som gör dem mera önskvärda för farmaceutiska beredningar, såsom förbättrad löslighet, frånvaro av hygro- skopicitet, komprimerbarhet vad gäller tablettberedning och kombinerbarhet med andra beståndsdelar med vilka sub- stansen kan komma att användas för farmaceutiskt bruk.
Salterna framställs rutinmässigt genom blandning av basen med formeln I med den utvalda syran, företrädesvis i lös- ning under utnyttjande av ett överskott av ett vanligen använt inert lösningsmedel såsom vatten, eter, bensen, alkohol, exempelvis etanol, etylacetat, acetonitril, etc.
Salterna kan även framställas genom metates eller behand- ling med ett jonbytarharts under sådana betingelser att 463 368 anjonen i ett salt av en substans med formeln I ersätts med en annan anjon under betingelser, som medger separation av den önskade substansen, såsom genom utfällning ur lösning eller extraktion med ett lösningsmedel eller eluering från eller retention på ett jonbytarharts. Farmaceutiskt god- tagbara syror för användning vid saltbildning av substan- serna med formeln I innefattar svavelsyra, fosforsyra, klorvätesyra, bromvätesyra, jodvätesyra, citronsyra, ättik- syra, bensoesyra, kanelsyra, mandelsyra, fosforsyra, sal- petersyra, slemsyra, isetionsyra, palmitinsyra, heptansyra och andra.
Ett enhetsförfarande innefattande flera utföringsformer (A, B och C) kan utnyttjas för framställning av föreningarna med formeln I. Dessa metoder kan anpassas genom variation i syfte att framställa andra föreningar enligt uppfinningen, vilka icke specifikt avslöjas häri. Variationer av metoder- na för framställning av samma föreningar på något olika sätt är även uppenbara för fackmannen. Vissa exempel kommer att ges i åskådliggörande syfte.
Enhetsförfarande (II) (III) I detta reaktionsschema har R1, R2 och B samma betydel- ser som i samband med formeln I. Symbolen W kan vara \ \ . ._ /O ; /NH ; eller >N-(CH2)n-Q ; varvid n ar 2-4. Symbo- len Y kan vara H2N-(CH2)n-; Q-(CH2)n-; [_\ Q C); eller H.
Förhållandet mellan W och Y är: ._/ 463 368 Metod A B c när W är: >O >NH >N-(CH2)n-Q (IIa) (IIb) (IIC) C) då är Y: H2N-(cH2)n- Q-(cH2)n- eller tšçë H (IIIa) (IIIb) (IIIb') (IIIC) Symbolen Q avser en lämplig utträdande grupp såsom klorid, bromid, jodid, sulfat, fosfat, tosylat, mesylat eller lik- nande.
Metod A xl I? / \ ' -Håo 2 2 n A \ _ U 0 torrt losn.medel '{IIa) (IIIa) -Metod B 1 0 (II$) Cïïïb) N-B """"9 e] a, 2. (zzb) + kßüp C '(IIb'; n ' 4) 4-65 368 Metod C nl Å R: N-(cnQn-Q + rm u-n ---> I Qö (Ile) (IIIc) Kondensationsförfarandet enligt metod A utföres genom att man återloppskokar reaktanterna i ett torrt inert reaktions- medium såsom pyridin eller xylen. För metoderna B och C ut- föres förfarandet under reaktionsbetingelser, som är lämp- liga för framställning av tertiära aminer genom alkylering av sekundära aminer. Reaktanterna upphettas i en lämplig organisk vätska vid temperaturer av ca 60°C till ca 150°C i närvaro av ett syrabindande medel. Bensen, dimetylforma- mid, etanol, acetonitril, toluen och n-butylalkohol är före- dragna exempel på det organiska vätskeformiga reaktionsme- diet. Det föredragna syrabindande medlet är kaliumkarbonat men andra oorganiska och tertiära organiska baser kan a an- das innefattande andra alkali- och jordalkalimetallkarbona- ter, -bikarbonater eller -hydrider och tertiära aminer. Samt- liga tre metoder har på ett adekvat sätt beskrivits i ovan angivna patent och artiklar och till dessa hänvisas därför i föreliggande sammanhang. Som ett exempel på en metodvaria- tion (metod D) för framställning av samma föreningar på ett något annorlunda sätt kan en N-substituerad piperazinyl- alkylpyrrolidindion (VI) omsättas med ett lämpligt B-system (VII) för erhållande av en produkt med formeln I, exempel- vis l O R / » 2 :Man-Nm + Q-B -+ I R 2 n e, t” (VI) (VII) 463 368 De som mellanprodukter uppträdande bärnstensgula anhydri- derna eller succinimiderna (2,5-pyrrolidindioner) med for- meln II är antingen kommersiellt tillgängliga, återfinns i den kemiska litteraturen eller beskrives i korthet i föreliggande sammanhang. Den allmänna syntesen för dessa mellanprodukter åskâdliggöres i följande reaktionsschema.
Framställning av mellanprodukter (II) Reaktionsschema 1 Allmän syntes o R02c CN cn i . CN CN n R; R Rz + azo L n cozu co n Rl ! HHS Rl Qz 2 \ 'H20 R *z ° m (zzb) m, <2) ß R2 2° Bz-(cuynßr nl 0 B 1 R N-(CH2)n-Br ä 463 368 I reaktionsschema 1 ovan har R1 och R2 ovan angivna bety- delser. Reaktionsschema 1 innefattar i huvudsak en Knoeve- nagel-kondensation av en keton eller aldehyd med etylcyano- acetat för erhållande av olika OC, ß-omättade cyanoaceta- ter (6). Omsättning av (6) med ca 1,5-2 ekvivalenter kalium- cyanid ger dicyanomellanprodukten (5), som undergår syra- katalyserad hydrolys för erhållande av dikarboxylsyramellan- produkten (4). Därvid användes standardmetoden för imidring- slutning av en dikarboxylatförening, aminolys följt av de- hydratisering. På detta sätt kan mellanprodukterna (II) av typerna (1) och (2) erhållas. Ovan allmänna syntes beskri- ves närmare i detalj beträffande de individuella reaktio- nerna i följande hänvisningar: New and Yevich, Synthesis, 1983,No.5, 388-389. 2. Crooks and Sommerville, J. Pharm. Sci., Zl, 291 (1982).
. Org. Syn. Collective Vol. 3, 615-616. 4. Chemical Abstracts, 82, 170573x (1975).
Ftalimid- och tetrahydroftalimidmellanprodukterna (3) är i allmänhet kommersiellt tillgängliga. Metoder för deras framställning finns även i den kemiska litteraturen.
Piperazinmellanprodukterna (III) beskrives i ovan angivna amerikanska patentskrifter och vissa däri anförda hänvis- ningar liksom i ovan anförda amerikanska patentansökningar.
Dessa förfaranden är tillämpliga på framställningen av andra piperazinmellanprodukter, som icke specifikt avslö- jas däri men som kräves som mellanprcdukter för föreliggan- de uppfinning. Nödvändiga modifikationer av ovan angivna metoder för framställning av andra piperazinmellanproduk- ter faller inom ramen för,den kemiske fackmannen.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning är farmakolo- giska medel med psykotropa egenskaper. I detta avseende ut- övar de psykosedativ verkan i icke-giftiga doser och är av speciellt intresse som anxiolytiska och/eller antipsyko- 465 368 Beteendetest tiska medel. Föreningarna enligt föreliggande uppfinning är även aktiva vid reversering av katalepsi. Utvalda djur- försök utförda in vivo och in vitro bekräftar att föredrag- na föreningar med formeln I, vari B är en 2-pyrimidinyl- grupp, uppvisar anxiolytisk aktivitet och/eller antipsyko- tisk verkan. Följande screening-tests in vivo utnyttjades som bas för bestämning av den psykosedativa profilen och potentiella biverkningar hos föreliggande föreningar.
Referens Albert, Pharmacologist, 4, 152 (1962); Wu, et al., J.Med. cnem., l_2_, 876-'881 (Tseä).
Costall, et al., Psychopharma- cologia, åg, 223-241 (1974); Birkson, §.Amer.Statist.Assoc., 4§, 565-599 (1953).
Loew, et al., §.Pharmacol. Exp.
Ther., gå, 434-445 (1948).
Undertryckande av konditio- nerat undvikandesvar (CAR) Katalepsi Skydd mot norepinefrin- letalitet Som ytterligare indikation på den psykotropa aktiviteten och specificiteten hos föreliggande föreningar kan man ut- nyttja CNS-receptorbindningsmetodologi, som är känd inom tekniken. Vissa föreningar (betecknas vanligtvis ligander) har identifierats, vilka selektivt binds till specifika högaffinitetscentra i den hjärnvävnad som ansvarar för psykotrop aktivitet eller potentiella biverkningar. Inhibe- ring av bindningen av radioaktivt märkt ligand till dylika specifika högaffinitetscentra anses utgöra ett mått på före- ningens förmåga att påverka motsvarande CNS-funktion eller orsaka biverkningar in vivo. Denna princip utnyttjas vid följande metod utförd in vitro, vilken ges i exemplifieran- de syfte.
Receptorbindningsmetod Referens Burt, et al., Molec. Pharma- Dopamin col., 12, 800 (1976); Science, 1962 så? (1977); creese, e: al., Science, 192, 481 (1976). ll 4-63 368 Enligt den farmakologiska profil som har fastställts enligt ovan angivna testmetoder har representativa föreningar med formeln I en lovande psykosedativ potential, antingen anxiolytisk och/eller antipsykotisk verkan, genom att de är relativt potenta vid CAR-testet med orala ED50-värden understigande 100 mg/kg kroppsvikt. Många av dessa är även kraftigt inaktiva vid dopaminbindning med IC50-värden över- stigande 1000 nanomolar vid 3H-spiperon-dopamin-receptor- bindningstestet. Aktivitet vid CAR-testet med endast svag aktivitet vid detta spiperontest anses vara en indikation på selektiv anxiolytisk potential hos människa. Beträffande indikationen på biverkningar uppvisar vissa föreningar med formeln I, vari R3 är H2, aktivitet vid det test som avser reversering av trifluoperazininducerad katalepsi med ED50- värden understigande 20 mg/kg. p.o. Aktivitet vid detta test antyder att föreningarna är i frånvaro av den potential som framkallar de icke önskvärda biverkningar som är associe- rade med extrapyramidala biverkningar. Ett annat test, som är en indikation på biverkningar, mäter skyddet mot norepi- nefrinletalitet. Detta förfarande hänför sig i huvudsak till ou-blockering och de icke önskvärda biverkningar som är associerade därmed såsom sedation och blodtrycksfall.
För föreliggande serie av föreningar påvisas mycket ringa aktivitet vid detta test med ED50-värden överstigande 100 mg/kg för de flesta medlemmar tillhörande denna serie.
Som exempel på föreningar, vars farmakologiska profil indi- kerar en selektiv anxiolytisk potential, kan nämnas två föredragna medlemmar, nämligen 1'-[Ä-[Ä-(2-pyrimidinyl)-1- piperazinylfbutyl]spirolï,2,3,4-tetrahydronaftalen-2,3'- pyrrolidin-2',5'-dion] (exempel 16) och 3,3-difenyl-1- [4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipërazinyl]butyL]-2,5-pyrrolidin- dion (exempel 9). En föredragen förening med förvänt- ningar på potentiell icke-dopaminergisk antispykotisk akti- vitet är 3-(4-fluorfenyl)-3-metyl-1-[Ä-[Ä-(2-pyrimidinyl)- 1-piperazinyl]butyl]-2,5-pyrrolidindion (exempel 7)- 12 463 368 Enligt en annan aspekt av föreliggande uppfinning tillhan- dahålles ett sätt att behandla ett däggdjur, som lider av ångest eller psykos, vilket sätt innebär att man syste- miskt till nämnda däggdjur administrerar en terapeutiskt effektiv psykosedativ mängd av en förening med formeln I eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav.
En effektiv dos varierar från ca 0,01 till 40 mg/kg kropps- vikt med en dosering beroende på den eftersträvade effek- ten, administreringssättet och i viss utsträckning på den speciella utvalda föreningen ifråga. Ett föredraget dose- ringsintervall är från ca 0,5 till 1,5 mg/kg per dag, till- fört i avdelade doser. Systemisk administrering avser oral, rektal och parenteral (dvs. intramuskulär, intravenös och subkutan) administrering. Allmänt har det visat sig att när en förening enligt föreliggande uppfinning administre- ras oralt en större mängd av det aktiva medlet kräves för framkallande av samma verkan som en mindre mängd som ges parenteralt. I enlighet med god klinisk praxis är det före- draget att administrera föreliggande föreningar på en kon- centrationsnivå, som framkallar effektiva anxiolytiska verkningar utan att ge några skadliga eller icke önskvärda biverkningar.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan administre- ras för anxiolytiskt bruk antingen som individuella tera- peutiska medel eller som blandningar med andra terapeutis- ka medel. Terapeutiskt administreras de i allmänhet som farmaceutiska kompositioner, som innefattar en antidepres- siv mängd av en förening med formeln I eller ett farmaceu- tiskt godtagbarts salt därav och en farmaceutiskt godtag- bar bärare. Farmaceutiska,kompositioner, som tillhandahål- ler från ca 1 till 500 mg av den aktiva beståndsdelen per enhetsdos, föredras och framställes konventionellt som tab- letter, pastiller, kapslar, pulver, vattenhaltiga eller oljehaltiga suspensioner, siraper, tinkturer, mixturer och vattenlösningar. 13 463 368 Beskaffenheten av den farmaceutiska komposition som använ- des är naturligtvis beroende av det önskade administrerings- sättet. Så exempelvis kan orala kompositioner föreligga i form av tabletter eller kapslar och kan innehålla konven- tionella excipienter såsom bindemedel (exempelvis sirap, akaciagummi, gelatin, sorbitol, dragant, eller polyvinyl- pyrrolidon); fyllmedel (exempelvis laktos, socker, majs- stärkelse, kalciumfosfat, sorbitol eller glycin); smörj- medel (exempelvis magnesiumstearat, talk, polyetylenglykol eller kiseldioxid); desintegreringsmedel (exempelvis stär- kelse); och vätmedel (exempelvis natriumlaurylsulfat). Lös- ningar eller suspensioner av en förening med formeln I med konventionella farmaceutiska bärare används för parenterala kompositioner, såsom en vattenlösning för intravenös injek- tion eller en oljehaltig suspension för intramuskulär injektion.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning, framställning- en därav och deras biologiska verkningar framgår närmare nedan av följande utföringsexempel, som endast ges i åskåd- liggörande syfte och icke är avsedda att på något sätt be- gränsa uppfinningens skyddsomfång. I utföringsexemplen nedan avser temperaturangivelserna Celsiusgrader och smält- punktsangivelserna är okorrigeradë. Kärnmagnetresonans (NMR)-spektralegenskaperna avser de kemiska förskjutningar- na (8 ), uttryckta som delar per million (ppm) i förhållan- de till tetrametylsilan (TMS) som referensstandard. Den relativa ytarea som anges för de olika förskjutningarna i H NMR-spektraldata motsvarar antalet väteatomer av en spe- ciell funktionell' typ i molekylen. Beskaffenheten hos för- skjutningarna vad gäller multiplicitet anges som bred singlett (bs) singlett (s), multiplett (m) eller dublett (b). Använda förkortningar är DMSO-d6 (deuterodimetylsulfo- oxid), CDCl3 tionell betydelse. Infraröd (IR)-spektraldata innefattar endast absorptionsvågtalen (cm-1) med identifieringsvärde för den funktionella gruppen. IR-bestämningarna utfördes (deuterokloroform) och har i övrigt konven- 14 465 368 under användning av kaliumbromid (KBr) som utspädnings- medel. Elementaranalyserna anges i vikt%.
Exempel 1 Etyl-2-cyano-3-metyl-3-fenyl-2-propenoat (6) En blandning av 100 g (0,72 mol) p-fluoracetofenon, och 1,8 g (0,72 mol) etylcyanoacetat, 13 g (O,17 mol) ammo- niumacetat och 34,7 g (0,57 mol) ättiksyra återloppskokas 24 timmar i 200 ml bensen under kontinuerligt avlägsnande av vatten medelst en Dean Stark-fälla. Den kylda bland- ningen spädes med 150 ml bensen och extraheras med 2 x 300 ml vatten. Den organiska fasen separeras, torkas över natriumsulfat, filtreras och koncentreras i vakuum till en brun olja. Kulrörsdestillation (125-1270/0,03 torr) ger 108,4 g (64,3%) av produkten som en gulgrön olja.
Exempel 2 2-(4-fluorfenyl)-2-metylbutandinitril (5) H3° cm \/ cx En lösning av 50 g (0,21 mol) av produkten enligt exempel 1 och 24,7 g (0,38 mol) kaliumcyanid återloppskokas 5 timmar i 500 ml av en 90-procentig vattenlösning av etanol.
Den kylda lösningen koncentreras i vakuum till ett gummi- artat fast material, som upplöses i 250 ml kloroform och extraheras med 2 x 250 ml vatten. Den organiska fasen sepa- 465 ses reras, torkas över natriumsulfat, filtreras och koncentre- ras i vakuum till en brun olja. Kulrörsdestillation av detta material ger 21,7 g (57,6%) av produkten som en ljus- gul olja. ' Exemgel 3 2-(4-fluorfenyl)-2-metylbutandisyra (4) En lösning av 9,0 g (0,05 mol) av dinitrilprodukten i exem- pel 2 och 20,0 g (0,50 mol) natriumhydroxid âterloppskokas 36 timmar i 200 ml av en 40-procentig vattenlösning av etanol. Den kylda lösningen surgöres kraftigt ed koncen- trerad saltsyra och extraheras med 3 x 250 ml ater. De orga- niska extrakten kombineras, torkas över natriumsulfat och koncentreras i vakuum till ett vitt fast material. Det fas- ta materialet omkristalliseras ur 50 ml vatten, varvid man erhåller 6,1 g (98%) av produkten som ett vitt fast materi- ai med smältpunkten 149-1s2,5°.
Exemgel 4 2-(4-fluorfenyl)-2-metylbärnstensyraanhydrid (III) o En lösning av 7 g (0,034 mol) av den i exempel 3 framställ- da disyran i 18 g ättiksyraanhydrid återloppskokas 3 tim- mar för framställning av en ljusbrun lösning. Reaktions- w- 463 368 16 blandningen koncentreras i vakuum till en sirap. Denna sirapsartade anhydrid kan användas utan ytterligare rening eller renas genom destillation.
Exempel 5 2-(4-fluorfenyl)-2-metylsuccinimid (IIb) 6 g (0,029 mol) av den i exempel 4 framställda bärnsten- syraanhydridprodukten blandas med 25 g ammoniumhydroxid, vilket leder till en kraftigt exotermisk reaktion. Efter det att den spontana reaktionen har upphört uppvärmes bland- ningen av ammoniumhydroxid och vitt fast material till 1200 under 30 minuter. överskottet ammoniumhydroxid avlägsnas i vakuum och det resterande materialet upphettas vid 2000 under ca 45 minuter, efter vilken tid ångutvecklingen har upphört. Efter kylning stelnar den klara smältan till en vit substans, som omkristalliseras ur isopropylalkohol. To- talt erhålles 5,5 g (91%) succinimidprodukt.
Exempel 6 3-(4-fluorfenyl)-3-metyl-1-¿Ä-(1-piperazinyl)butyl]- 2,5-pyrrolidindion CH 0 31/ L? (VI) En blandning av 14,2 g (0,06 mol) av den i exempel 5 17 463 368 framställda succinimiden, 37,0 g (O,17 mol) 1,4-dibrom- butan och 15,8 g (0,11 mol) kaliumkarbonat omröres 12 tim- mar och återloppskokas i 200 ml acetonitril. Lösningen filtreras och koncentreras i vakuum till 1-(4-brombutyl)- 3-(4-fluorfenyl)-3-metyl-2,5-pyrrolidindion (IIc) som en olja. Oljan kan användas som sådan eller renas ytterligare genom kulrörsdestillation.
En blandning av 28,2 g (0,08 mol) av produkten IIc, 35,4 g (0,41 mol) piperazin och 34,1 g (0,25 mol) kaliumkarbonat återloppskokas 48 timmar i acetonitril (250 ml). Reaktions- blandningen filtreras och koncentreras i vakuum till en olja, som fördelas mellan kloroform och vatten. Den orga- niska fasen separeras, torkas över natriumsulfat, filtreras och koncentreras i vakuum till en olja, som upplöses i 100 ml etanol och behandlas med 7N etanolisk klorvätesyra.
Vid kylning erhålles 27,0 g (80,5%) produkt som ett vitt dihydrokloridsalt med smältpunkten 240-2470.
Exempel 7 3-(4-fluorfenyl)-3-metyl-1-[Ä-[4-(2-pyrimidinyl)-1- piperazinyl/butyl/-2,5-pyrrolidindion “K/v-Owö I-(1) En blandning av 6,0 g (0,014 mol) av den i exempel 6 ovan framställda piperazinprodukten (VI), 1,67 g (0,014 mol) 2-klorpyrimidin och 3,8 g (0,028 mol) kaliumkarbonat åter- loppskokas 12 timmar i 100 ml acetonitril. Lösningen filt- reras, reduceras något till volymen och behandlas med 7N etanolisk klorvätesyra. Kylning leder till kristallisation av hydrokloridsaltet, som tillvaratas som ett vitt fast material (4,5 g; 74,2%) med smältpunkten 160-1630 (sönder- delning). 216' CN Ö\ OO 18 Analys Beräknat för C25H28FN5O2-HCl: C 61,79; H 6,02; N 14,42.
Funnet: C 61,68; H 5,96; N 14,11.
NMR (nmso-d6>= 1,64 (3,s); 1,67 (4,m); 3,01 <2,s); 3,12 (4,m): 3,49 (6,m); 4,25 (2,m): 7,25 (5,m): 8,14 (1,dd, [2,o, 7,8 Hz]); 8,46 (1,aa 12,0, 5,0 H¿]); 11,60 <1,bs).
IR (KBr): 835, 1230, 1440, 1510, 1555, 1590, 1695, 1775, 2210, 1560 och 2940 cm'1.
Ovan angivna syntesmetod representerar det förfarande för framställning av föreningar med I som har presenterats som metod D ovan. Samma produkt kan framställas medelst lämp- lig anpassning av de övriga metoderna A-C. Nedan åskådlig- göres metod B: En blandning av 2,2 g (0,01 mol) av den i exempel 5 fram- ställda succinimiden, 3,0 g (0,01 mol) 8-(2-pyrimidinyl)- 8-aza-5-azoniaspiro[Ä.åjdekanbromid (IIIb') och 3,3 g (0,024 mol) kaliumkarbonat återloppskokas 36 timmar i di- metylformamid. Den kylda lösningen filtreras, koncentreras i vakuum till en sirap, som upplöses i kloroform och extra- heras med 2 x 100 ml vatten. Den organiska fasen torkas över natriumsulfat, filtreras och koncentreras i vakuum till en gul sirap, som renas genom kromatografi under elue- ring med 20% etanol-kloroform. Det från de önskade kromato- grafiska fraktionerna isolerade materialet upplöses i iso- propanol och omvandlas med etanolisk saltsyra till den önskade produkten med ovan angivna karakteristika. 19 . 465 ass Exemgelg 3,3-difenyl-1-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]- 2,5-pyrrolidindion M/Olö I-<1) En blandning av 4,1 g (0,01 mol) 1-(4-brombutyl)-3,3-di- fenyl-2,5-pyrrolidindion (framställd genom omsättning av 3,3-difenyl-2,5-pyrrolidindion med 1,4-dibrombutan och kaliumkarbonat i återloppskokande acetonitril), 1,75 g (0,01 mol) 1-(2-pyrimidinyl)piperazin och 2,94 g (0,02 mol) kaliumkarbonat återloppskokas 12 timmar i 300 ml acetonit- ril. Lösningen filtreras och koncentreras i vakuum till en olja, som fördelas mellan vatten och kloroform. Den orga- niska fasen separeras, torkas över natriumsulfat, filtre- ras och koncentreras till en olja, som upplöses i isopro- panol. Behandling av denna lösning med etanolisk saltsyra leder till kristallisation av det vita hydrokloridsaltet (4,2 g; 83%) med smältpunkten 201,5-203,50.
Analys Beräknat för C28H31N5O2°HCl: C 66,46; H 6,38; N 13,84.
Funnet: C 66,31; H 6,42; N 13,64.
NMR (DMSO-d6): 1,64 (4,m); 3,05 (4,m); 3,50 (6,m); 3,60 (2,s); 3,68 (2,m); 6,74 (1,t [4,4 Hg/); 7,34 (10,s); 8,45 (2,d [4,4 Hq])7 11,78 (1,bs). 1495, 1550, 1585, 1700, 1775, IR (KBr): 700, 765, 1445, 1 2450 och 2940 cm' . 465 568 20 Exemgel 9_ Etyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2,2'-cyanoacetat (6) CN /' c \co2s= En blandning av 125 g (0,85 mol) ß-tetralon, 96,15 g (0,85 mol etylcyanoacetat, 15,2 g (0,197 mol) ammoniumace- tat 0Ch 42 9 (0,70 mol) ättiksyra återloppskokas 24 timmar i 200 ml bensen under kontinuerligt avlägsnande av vatten medelst en Dean Stark-fälla. Den kylda reaktionsblandningen elueras med ytterligare 200 ml bensen och extraheras med 3 x 250 ml vatten. Det organiska skiktet torkas över natrium- sulfat, koncentreras i vakuum och destilleras för erhållande av 80 g (39% utbyte) av en orangefärgad sirap med kokpunk- ten 172-1850; 0,1 torr. Sirapen stelnar vid kylning och om- kristalliseras ur bensen för erhållande av ett gräddfärgat fast material med smältpunkten 94-1030.
Exemgel 10 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2,2'-butandinitril (5) Å" CN En blandning av 79,8 g (0,33 mol) av den i exempel 9 fram- ställda mellanprodukten och 41,7 g (0,64 mol) kaliumcyanid i 500 ml av en 65-procentig vattenlösning av etanol åter- loppskokas 48 timmar. Den mörka lösningen koncentreras i vakuum till en mörk sirap, som upplöses i 400 ml kloroform och extraheras med 3 x 100 ml vatten. Den organiska fasen torkas över natriumsulfat, filtreras och koncentreras i v» 21 463 368 vakuum till en mörk sirap. Sirapen destilleras för erhållan- de av en produkt i form av en gröngul sirap (38,7 g; 60% utbyte) med kokpunkten 145-1530 vid 0,2 torr. Då produkten får stå stelnar den för erhållande av ett fast material med smältpunkten 45-49.
Exempelll 1,2,3,4-tetrahydronaftaleh-2,2'-butandisyra (4) øøJ/pO2H C028 En lösning av 108 g (2,7 mol) natriumhydroxid och 36,0 g (O,18 mol) av den i exempel framställda dinitrilproduk- ten återloppskokas 48 timmar i 700 ml av en 30-procentig vattenlösning av etanol. Lösningen surgöres därefter lång- samt med koncentrerad saltsyra och extraheras efter kylning med 3 x 250 ml kloroform. De organiska tvättvätskorna kom- bineras, torkas över natriumsulfat, filtreras och koncentre- ras i vakuum för erhållande av 41 g (97,6% utbyte) av di- syraprodukten som ett gråvitt fast material.
Exempel 12 Spiro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2,3-bärnstenssyraanhydrid /0 0 of (III) En blandning av 35 g (O,149 mol) av den i exempel 11 ovan framställda disyramellanprodukten och ett trefaldigt över- skott (viktmässigt) ättiksyraanhydrid återloppskokas 12 465 368 22 timmar, vilket resulterar i bildandet av en mörkbrun lös- ning. Lösningen kyles och överskottet ättiksyraanhydrid destilleras i vakuum. Den erhållna mörka massan stelnar för erhållande av 32 g (99% tallisation ur kloroform-Skelly B ger ett vitt fast mate- rial med smältpunkten 98-100,50. utbyte) av råprodukt. Omkris- Exemgel 13 Spiro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2,3'-pyrrolidin-2',5-dion (IIb) En lösning av 32,0 g (0,148 mol) av den i exempel 12 ovan framställda bärnstenssyraanhydridmellanprodukten i 250 ml acetonitril och ett femfaldigt överskott (viktmässigt) av % ammoniumhydroxid återloppskokas 2,5 timmar och koncen- treras därefter i vakuum till ett mörkt gummi. Gummit blandas med xylen och àterloppskokas under en Dean-Stark- fälla till dess vattenutvecklingen har upphört (tar ca 4 timmar). Den mörka lösningen koncentreras i vakuum till ett fast material, som omkristalliseras ur 130 ml isopro- panol och därvid ger 24 g (75,4%) produkt som ett gråvitt fast material med smältpunkten 234-2360.
Exemgel 14 1'-(4-brombutyl)spiro(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2,3'- pyrrolidin-2',5-dion) 463 368 23 En lösning av 22,5 g (0,104 mol) av den i exempel 13 ovan framställda succinimidmellanprodukten, 29,1 g (O,135 mol) 1,4-dibrombutan och 41,4 g (0,3 mol) kaliumkarbonat åter- ioppskokas zo timmar i :oo miacetonitrii. Lösningen fii- treras och koncentreras i vakuum till en bärnstensfärgad sirap. Destillation av sirapen ger 18 g (49,5%) av en lätt viskös sirap med kokpunkten 185-2200 vid 0,1 torr.
Exempel 15 1'-[Ä-lÄ-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]spiro- Äï,2,3,4-tetrahydronaftalen-2,3'-pyrrolidin-2',5-dion] I I En blandning av 3,9 g (0,011 mol) av den i exempel 14 ovan framställda butylbromidmellanprodukten och 1,82 g (0,011 mol) 1-(2-pyrimidinyl)piperazin upphettas i 100 ml aceto- nitril under 24 timmar med 2,76 g (0,02 mol) kaliumkarbo- nat. Den varma lösningen filtreras och koncentreras i vakuum till ett fast material, som upplöses i 100 ml kloro- form och extraheras med 2 x 100 ml vatten. Den organiska fasen separeras, torkas över natriumsulfat, filtreras och koncentreras i vakuum till ett fast material, som upplöses i 40 ml acetonitril och behandlas med 1,62 ml 7N etanolisk saltsyra. Kylning leder till kristallisation av 3,5 g (68,6% utbyte) av ett vitt fast matrial, som omkristallise- ras ur 2:1 acetonitril-etanol för erhållande av produkten som ett hydrokloridsalt med smältpunkten 241-243,50. 4655 568 24 Analys Beräknat för C25H31N5O2-HCl: C 63,89; H 6,86; N 14,90.
Funnet: C 63,76; H 6,79; N 14,68.
NMR (omso-d6)= 1,76 16,m>; 2,36 (1,6 117,6 H61), 2,72 (1,6 [17,6 H21), s,oo (s,m);_3,44 (6,m); 4,67 (2,m); 6,72 (1,6 [4,s Hz]); 7,09 <4,m), 8,42 (2,6 [4,s Hz]); 11,75 (1,bs).
IR (KBr): 750, 1440, 1550, 1585, 1700, 1770, 2500 Och 2930 cm'1.
Följande produkter med formeln I kan framställas enligt ovan specifikt exemplifierade reaktionsschema.

Claims (11)

10 15 20 25 30 35 kx åh, \ 465 568 ERTENTKRAV.
1. Föreningar med formeln I ll az Menyn-u 'y-ß I och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, i vilken formel RJ. RQ
2. Föreningar enligt krav 1, är O,-4-alkyl, trifluormetyl eller Z-substituerad fenyl, vari Z är väte eller halogen, eller R* till- sammans med R* är en G4-B-alkylenhrygga innefattande en med alkylenbryggan kondenserad Z-suhstituerad fenyl- ring, där Z är väte eller halogen; är 01-4-alkyl eller Z-substituerad fenyl. där Z har ovan angivna betydelse, eller R* tillsammans med R* bildar en alkylenbrygga enligt ovan angivna defini- tion; är ett R“,R“-disubstituerat heterocykliskt ringsystem, som utgörs av bensoisotiazol, pyridin eller pyrimidin, varvid R“ och RS oberoende av varandra är 01-4-alkyl. 01-4-alkoxi, C;-4-alkyltio, cyano, halogen eller väte; och är 2-4. k ä n n e t e c k n a d e därav, att R* är C;-4-alkyl, triflunrmetyl eller Z-substitu- erad fenyl, där Z är väte eller halogen; och R* är Z-substi- tuerad fenyl.
3. Föreningar enligt krav l, k ä n n e t e c K n a d e .465 368 10 15 20 25 30 35 -Qé därav. att R* och R* tillsammans är en Oa_=-alkylennrygga innefattande en med alkylenbryggan kondenserad Z-substituerad fenylring, där Z är väte eller halogen.
4. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e därav, att B är 2-pyrimidinyl.
5. Föreningarna 3-metyl-3-fenyl-1~(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1- piperazinyllbutyll-2,5-pyrrolidindion, 3-(4-fluor-fenylJ-3- metyl-1-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinylJbutyl1-2,5- pyrrolidindion, 3,3-difenyl-1-[44t4-(2-pyrimidinyl>-1- piperazinyllbutyll-2,S-pyrrolidindion, 3,3-difenyl-1-[4-(4- (1,2-bensotiazol-3-yl)-1-piperazinyllbutyll-2,5~pyrrolidin- dion, 1'-[4-I4-(2-pyrimidinyl>-1-piperazinylJbutyllspiro- [1,2,3,4-tetranydronaftalen-2,3'-pyrrolidin-2',6'-dlonl och 1'-[4~[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl1butylJspiro[2,3- dihydro-IH-inden-1,3'-pyrrolidin-2',5'-dion] enligt krav 1 och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav.
6. Förfarande för framställning av föreningar enligt krav 1 med-formeln I :1 12 Menyn-n' y-a I eller farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, i vilken formel R* är 01_4-alkyl, trifluormetyl eller Z-substituerad fenyl, vari Z är väte,eller halogen, eller R* tille sammans med R” är en Ö.-e-alkylenorygga innefattande en med alkylenbryggan kondenserad Z-substituerad fenyl- ring, där Z är väte eller halogen; R” är 0;-4-alkyl eller Z-substituerad fenyl, där Z nar ovan angivna betydelse, eller R” tillsammans med R* 10 15 20 25 30 35 "“' 463 368 bildar en alkylenbrygga enligt ovan angivna defini- tion; B är ett R“,R“-disubstituerat heterocykliskt ringsystem, som utgörs av bensoisotiazol, pyridin eller pyrimidin, varvid R* och R* oberoende av varandra är O;-4-alkyl, Cl-ßcëlkoxi, Cl_a-alkyltio, cyano, halogen eller väte; och n är 2-4, k ä n n e t e c k n a't därav, att man (al under lämpliga reaktionsbetingelser omsätter en före- ning med formeln II al; R2 _ W (II) 0 med en förening med formeln III (III) Yeá/-__\\BB w vari R*, R” och B har ovan angivna betydelser och W är \o \Nn i \N- - a" " r n-i " ,, , ,, e ler I, 2 n Q.. ar n ar e t e tal, som ar 2, 3 eller 4, och Q är en lämplig utträdande grupp såsom klorid, bromid, jodid, sulfat, fosfat, tosylat, mesylat eller liknande, sa att \ /O, är Y H2N"(CH2)n"§ (1) när W är i (2) när W är !;>O, dà är Y antingen Q-(OH=)n- eller 969 D (a) när w är >N-n-Q, da är Y n; för bildning av en förening med formeln I. och att man lóš 368 10 15 20 25 30 35 fr) därefter (b) eventuellt, om ett salt med formeln I önskas, blandar nämnda förening med formeln I med en farmaceutiskt godtagbar syra för bildning av ett salt av nämnda förening med formeln I.
7. Förfarande enligt krav 6, k ä n n e t e c k n a t därav, att W är _/,O och att nämnda reaktionsbetingelser innefattar àterloppskokning av reaktanterna i ett torrt inert reaktions- medium sasom pyridin eller xylen.
8. Förfarande enligt krav 6, k ä n n e t e c k n a t därav, att W är ;:: betingelser som är lämpliga för framställning av tertiära N-(CH=)a-Q och att reaktanterna omsättes under amíner genom alkylering av sekundära aminer.
9. Förfarande för framställning av föreningar enligt krav 1 med formeln I I n-N y-l I eller farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, i vilken formel R* är 01-4-alkyl, trifluormetyl eller Z-substituerad fenyl, vari Z är väte eller halogen, eller R* till- sammans med R” är en Ca-E-alkylenbrygga innefattande en med alkylenbryggan kondenserad Z-substituerad fenyl- ring, där Z är väte eller halogen; R* är 01-4-alkyl eller Z-substituerad fenyl, där Z har ovan angivna betydelse, eller R* tillsammans med R* bildar en alkylenbrygga enligt ovan angivna defini- 41 10 15 20 25 30 35 465 568 tion; B är ett R“,R“-disubstituerat heterooykliskt ringsystem, som utgörs av bensoisotiazol, pyridin eller pyrimidin, varvid R* och RS oberoende av varandra är Cl-4-alkyl, Cl_4-alkoxi, 01-4-alkyltio, cyano, halogen eller väte; och n är 2-4, K ä n n e t e c K n a t därav, att man ta) under lämpliga reaktionsbetingelser omsätter en förening med formeln VI a 7 W' (VI) .- ai)-fl m2 H_2°\ / \\ 0 med en förening med formeln VII Q-B (VII) vari Q är en lämplig utträdande grupp sasom klorid. bromid, iodid, sulfat, fosfat, tosylat, mesylat eller liknande, för bildning av en förening med formeln I; och att man därefter (b) eventuellt, om ett salt med formeln I önskas, blandar nämnda förening med formeln I med en farmaceutiskt godtagbar syra för bildning av ett salt av föreningen med formeln I.
10. Farmaceutisk komposition med anxiolytisk, antipsykotisk eller katalepsireverserande_verkan, k ä n n e t e c K n a d därav, att den som aktiv beståndsdel innehåller en förening med formeln I nedan eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav och en farmaceutiskt godtagbar bärare. 10 463 368 10 15 20 25 30 35 n: n-(cazlu-u ' y-n I i vilken formel RI- RI är Cl-.-alkyl, trlfluormetyl eller Z-substituerad fenyl, vari Z är väte eller halogen, eller R* tlll- sammans med R” är en O.-|~alkylennrygga innefattande en med alkylenbryggan Kondenserad Z-substltuerau fenyl~ ring, där Z är väte eller_halogen; är C;-.-alkyl eller Z~substltuerad fenyl. där Z har ovan angivna betydelse. eller R* tillsammans med R* bildar en alkylenbrygga enligt ovan angivna defini- tion; är ett R',R'-dísubstituerat heterocykllskt ringsystem. som utgörs av bensoisotlazol, pyrldln eller pyrímidin, varvid R* och R' oberoende'av varandra är 0,-a~alkyl, 0;-.-alkoxi, C;-4-alkyltlo. cyano, halogen eller väte; och är 2-4.
11. ll. Farmaceutisk komposition enligt krav 10 i enhetsdoserings- form, k ä n n e t e c k n a d därav, att den innehåller 1-500 mg av föreningen med formeln I eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav per enhetsdos.
SE8404552A 1983-09-12 1984-09-11 1-heteroaryl-4-/(2,5-pyrrolidinon-1-yl)alkyl/piperazinderivat, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition SE463368B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/531,519 US4524206A (en) 1983-09-12 1983-09-12 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8404552D0 SE8404552D0 (sv) 1984-09-11
SE8404552L SE8404552L (sv) 1985-03-13
SE463368B true SE463368B (sv) 1990-11-12

Family

ID=24117966

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8404552A SE463368B (sv) 1983-09-12 1984-09-11 1-heteroaryl-4-/(2,5-pyrrolidinon-1-yl)alkyl/piperazinderivat, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition

Country Status (33)

Country Link
US (1) US4524206A (sv)
JP (1) JPH0647586B2 (sv)
KR (1) KR890000566B1 (sv)
AR (1) AR241910A1 (sv)
AU (1) AU581858B2 (sv)
BE (1) BE900555A (sv)
CA (1) CA1285564C (sv)
CH (1) CH660484A5 (sv)
CS (1) CS258119B2 (sv)
CY (1) CY1538A (sv)
DD (1) DD224593A5 (sv)
DE (1) DE3433327C2 (sv)
DK (1) DK171990B1 (sv)
ES (1) ES8605797A1 (sv)
FI (1) FI83515C (sv)
FR (1) FR2555585B1 (sv)
GB (1) GB2146333B (sv)
GR (1) GR80320B (sv)
HK (1) HK84590A (sv)
HU (1) HU192439B (sv)
IE (1) IE58020B1 (sv)
IL (1) IL72854A (sv)
IT (1) IT1196250B (sv)
LU (1) LU85537A1 (sv)
NL (1) NL8402769A (sv)
NO (1) NO162384B (sv)
NZ (1) NZ209480A (sv)
OA (1) OA07809A (sv)
PT (1) PT79187B (sv)
SE (1) SE463368B (sv)
SU (1) SU1384199A3 (sv)
YU (2) YU45655B (sv)
ZA (1) ZA847065B (sv)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3321969A1 (de) * 1983-06-18 1984-12-20 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4585773A (en) * 1984-07-11 1986-04-29 Bristol-Myers Company Isoindolinyl-alkyl-piperazines
US4668687A (en) * 1984-07-23 1987-05-26 Bristol-Myers Company Psychogeriatric 1-(2-pyrimidinyl)piperazinyl derivatives of 1-pyrrolidin-2-ones
US4590196A (en) * 1984-08-23 1986-05-20 Bristol-Myers Company Analgesic 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine derivatives
JPH0625181B2 (ja) * 1985-03-27 1994-04-06 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
JPS61238784A (ja) * 1985-04-17 1986-10-24 Sumitomo Seiyaku Kk コハク酸イミド誘導体及びその酸付加塩
US4656173A (en) * 1985-04-24 1987-04-07 Bristol-Myers Company Antipsychotic benzisothiazole S-oxide compound
US4677104A (en) * 1985-05-06 1987-06-30 Bristol-Myers Company Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives
NZ216720A (en) * 1985-07-08 1990-09-26 Bristol Myers Co Diazinylpiperidine derivatives and pharmaceutical compositions
US4826843A (en) * 1985-07-08 1989-05-02 Bristol-Myers Cerebral function enhancing diazinylpiperidine derivatives
US4925841A (en) * 1985-07-22 1990-05-15 Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education Mannich bases of spirosuccinimides
JP2660407B2 (ja) * 1986-09-26 1997-10-08 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
US4757073A (en) * 1986-09-30 1988-07-12 Bristol-Myers Company Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylipiperazin-1-yl) pyridines, compositions and use
DD263531A5 (de) * 1986-10-21 1989-01-04 ������@���Kk�� Verfahren zur herstellung von verbrueckten bicyclischen imidverbindungen
US4777254A (en) * 1986-12-02 1988-10-11 American Home Products Corp. Cyclic imides as H1 -antagonists
CA1335289C (en) * 1987-10-26 1995-04-18 Fujio Antoku Piperidinyl benzisoxazole derivatives, their production and pharmaceutical use
US4855430A (en) * 1987-11-12 1989-08-08 American Home Products Corporation Polycyclicamine with psychotropic activity
WO1989004311A1 (en) * 1987-11-12 1989-05-18 American Home Products Corporation Polycyclicamines with psychotropic activity
US4880930A (en) * 1987-11-30 1989-11-14 New James S Psychotropic acyclic amide derivatives
US5116970A (en) * 1988-02-18 1992-05-26 New James S Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives: 2. fused pyridazinones
US5001130A (en) * 1988-02-18 1991-03-19 Bristol-Myers Company Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
US4957916A (en) * 1988-08-05 1990-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives
NZ230045A (en) 1988-08-05 1990-11-27 Janssen Pharmaceutica Nv 3-piperazinylbenzazole derivatives and pharmaceutical compositions
US5015740A (en) * 1988-08-05 1991-05-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives
US5077295A (en) * 1988-09-16 1991-12-31 Pfizer Inc. Antipsychoic 4-(4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl)buytl bridged bicycle imides
US4954503A (en) * 1989-09-11 1990-09-04 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 3-(1-substituted-4-piperazinyl)-1H-indazoles
US5098904A (en) * 1990-06-27 1992-03-24 Bristol-Myers Squibb Company Cerebral function enhancing pyrimidinyl derivatives
US5532240A (en) * 1991-12-26 1996-07-02 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Condensed thiophene compound and pharmaceutical use thereof
KR0179063B1 (ko) * 1993-02-04 1999-03-20 사사이 아키라 항정신병 작용을 갖는 화합물
US5338738A (en) * 1993-04-19 1994-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cerebral function enhancers: acyclic amide derivatives of pyrimidinylpiperidines
FR2705098B1 (fr) * 1993-05-10 1995-08-04 Esteve Labor Dr Procédé de préparation de 2-{4-[4-(chloro-1-pyrazolyl)butyl]1-pipérazinyl}pyrimidine (Lesopitron) .
US5538985A (en) * 1994-01-27 1996-07-23 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Pyrrolidinone derivatives
US5521313A (en) * 1994-05-05 1996-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing certain azapirones
US6084097A (en) * 1997-10-20 2000-07-04 Council Of Scientific & Industrial Research Methods for preparing 1-[4-arylpiperazin-1-yl]-3-[2-oxopyrrolidin/piperidin-1-yl] propanes
US6083950A (en) * 1997-11-13 2000-07-04 Ranbaxy Laboratories Limited 1-(4-arylpiperazin-1-yl)-ω-[n-(α,ω-dicarboximido)]-alka nes useful as uro-selective α1-adrenoceptor blockers
EP1243609B1 (en) 1999-12-27 2007-10-24 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Succinimide compounds and use thereof
HUP0400545A3 (en) 2000-11-30 2007-05-02 Ranbaxy Lab Ltd 1,4-disubstituted piperazine derivatives useful as uro-selectives alpha1-adrenoceptor blockers, and pharmaceutical compositions containing them
US6660736B2 (en) * 2002-03-27 2003-12-09 Hoffmann-La Roche Inc. Phthalimido derivatives and a process for their preparation
US20050228180A1 (en) * 2002-04-08 2005-10-13 Mohammad Salman Alpha, omega-dicarboximide derivatives as useful uro-selective a1a adrenoceptor blockers
EP1680127B1 (en) * 2003-10-23 2008-10-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzazepine derivatives as mao-b inhibitors
EP1758583A2 (en) * 2004-05-31 2007-03-07 Ranbaxy Laboratories Limited Arylpiperazine derivatives useful as adrenergic receptor antagonists
US20060247249A1 (en) * 2005-11-16 2006-11-02 Mohammad Salman Carboximide derivatives as useful uro-selective alpha-1a adrenoceptor blockers
JP2009527568A (ja) 2006-02-22 2009-07-30 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ムスカリン受容体の調節剤
US7858790B2 (en) 2006-06-29 2010-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
WO2008121019A1 (ru) * 2007-03-29 2008-10-09 Obschestvo S Ogranishennoi Otvetstvennostu 'farmving' Средство противогистаминного антиаллергического действия и способ его получения
BR112013008063A2 (pt) 2010-10-05 2016-06-14 Syngenta Participations Ag pirrolidin-il-aril-carboxamidas inseticidas
TW201311677A (zh) 2011-05-31 2013-03-16 Syngenta Participations Ag 殺蟲化合物
BR112014007460A2 (pt) 2011-10-03 2017-04-04 Syngenta Participations Ag processos enanciosseletivos para pirrolidinas 3-aril-3-trifluorometil-substituídas inseticidas
EP3896058A3 (en) 2011-10-03 2022-01-12 Syngenta Participations Ag Enantionselective processes to insecticidal 3-aryl-3-trifluoromethyl-substituted pyrrolidines
EP3601280A1 (en) 2017-03-23 2020-02-05 Syngenta Participations AG Insecticidal compounds
WO2018172477A1 (en) 2017-03-23 2018-09-27 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
WO2019243263A1 (en) 2018-06-19 2019-12-26 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
EP3856715A1 (en) 2018-09-26 2021-08-04 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3398151A (en) * 1966-02-01 1968-08-20 Mead Johnson & Co Azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones
US3558777A (en) * 1968-06-21 1971-01-26 Mead Johnson & Co Pharmacologic processes and compositions containing azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones
BE759371A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Bristol Myers Co Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation
US3976776A (en) * 1972-12-06 1976-08-24 Mead Johnson & Company Tranquilizer process employing N-(heteroarcyclic)piperazinylalkylazaspiroalkanediones
US4305944A (en) * 1980-09-08 1981-12-15 Mead Johnson & Company N-[(4-[3-cyano substituted pyridyl]piperazino)alkyl]-azaspirodecanediones
US4411901A (en) * 1981-12-23 1983-10-25 Mead Johnson & Company Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
US4507303A (en) * 1981-12-22 1985-03-26 Sumitomo Chemical Company, Limited Succinimide derivatives, compositions and method of use
US4452799A (en) * 1981-12-23 1984-06-05 Mead Johnson & Company Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
US4361565A (en) * 1981-12-28 1982-11-30 Mead Johnson & Company 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyridines
JPS5976059A (ja) * 1982-10-21 1984-04-28 Sumitomo Chem Co Ltd 環状イミド誘導体及びその酸付加塩
DE3321969A1 (de) * 1983-06-18 1984-12-20 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
IL72854A (en) 1988-03-31
DK433884A (da) 1985-03-13
CY1538A (en) 1990-11-16
FI843522L (fi) 1985-03-13
DK171990B1 (da) 1997-09-08
NO843579L (no) 1985-03-13
PT79187A (en) 1984-10-01
NL8402769A (nl) 1985-04-01
YU45655B (sh) 1992-07-20
PT79187B (en) 1986-11-24
AU3287084A (en) 1985-05-30
NZ209480A (en) 1988-01-08
US4524206A (en) 1985-06-18
ZA847065B (en) 1985-04-24
CS258119B2 (en) 1988-07-15
HK84590A (en) 1990-10-25
SE8404552D0 (sv) 1984-09-11
SE8404552L (sv) 1985-03-13
SU1384199A3 (ru) 1988-03-23
FI83515C (sv) 1991-07-25
IE842311L (en) 1985-03-12
DD224593A5 (de) 1985-07-10
OA07809A (fr) 1986-11-20
IL72854A0 (en) 1984-12-31
ES8605797A1 (es) 1986-04-01
GB2146333A (en) 1985-04-17
ES535780A0 (es) 1986-04-01
FI83515B (fi) 1991-04-15
GB8422860D0 (en) 1984-10-17
CS672184A2 (en) 1987-12-17
BE900555A (fr) 1985-03-11
CH660484A5 (de) 1987-04-30
IE58020B1 (en) 1993-06-30
LU85537A1 (fr) 1985-04-29
JPH0647586B2 (ja) 1994-06-22
KR850002483A (ko) 1985-05-13
KR890000566B1 (ko) 1989-03-21
FR2555585A1 (fr) 1985-05-31
YU156384A (en) 1987-02-28
CA1285564C (en) 1991-07-02
FR2555585B1 (fr) 1989-01-06
HUT36116A (en) 1985-08-28
GB2146333B (en) 1987-04-01
JPS6084282A (ja) 1985-05-13
AR241910A1 (es) 1993-01-29
AU581858B2 (en) 1989-03-09
GR80320B (en) 1985-01-14
IT8422621A0 (it) 1984-09-11
HU192439B (en) 1987-06-29
YU210386A (en) 1987-12-31
DE3433327C2 (de) 1998-07-16
DE3433327A1 (de) 1985-03-28
DK433884D0 (da) 1984-09-12
NO162384B (no) 1989-09-11
YU45809B (sh) 1992-07-20
IT1196250B (it) 1988-11-16
FI843522A0 (fi) 1984-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE463368B (sv) 1-heteroaryl-4-/(2,5-pyrrolidinon-1-yl)alkyl/piperazinderivat, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition
WO1994013676A1 (en) Pyrrolopyrimidines as crf antagonists
JPH06293753A (ja) ２−〔４−〔（４，４−ジアルキル−２、６−ピペリジン ジオン−１−イル）ブチル〕−１−ピペラジニル〕ピリミジン含有組成物
JPH01249769A (ja) 向精神性ヘテロビシクロアルキルピペラジン誘導体
FI70580B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-(4-/i 3-staellning substituerad pyridyl/-piperatzinyl)alk ylazaspiro decandioner
FI89915B (fi) Foerfarande foer framstaellning av psykotropiska acykliska amidderivat
KR940000829B1 (ko) 항정신병성 융합-환의 피리디닐 피페라진 유도체의 제조방법
US4677104A (en) Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives
FI84604C (sv) Förfarande för framställning av antipsykotiskt 8-/4-/4-(1-oxo-1,2-bens isotiazol-3-yl)-1-piperazinyl/butyl/-8-azaspiro/4,5/dekan-7,9-dion ell er salt därav
JPH10509131A (ja) 新規キノキサリンおよび該キノキサリンからなる医薬品
AU690090C (en) Pyrrolopyrimidines as CRF antagonists
CS258133B2 (cs) Způsob výroby l-heteroaryl-4-[(2,5-pyrrolidindion-l-yl)alkyl]- piperazinových derivátů

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 8404552-5

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed