CS258119B2 - Method of 1-heteroaryl-4(2,5-pyrrolidione-1-yl)alkyl)piperazine derivatives production - Google Patents

Method of 1-heteroaryl-4(2,5-pyrrolidione-1-yl)alkyl)piperazine derivatives production Download PDF

Info

Publication number
CS258119B2
CS258119B2 CS846721A CS672184A CS258119B2 CS 258119 B2 CS258119 B2 CS 258119B2 CS 846721 A CS846721 A CS 846721A CS 672184 A CS672184 A CS 672184A CS 258119 B2 CS258119 B2 CS 258119B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
pharmaceutically acceptable
acceptable acid
pyrimidinyl
piperazinyl
Prior art date
Application number
CS846721A
Other languages
English (en)
Other versions
CS672184A2 (en
Inventor
James-Stewart New
Joseph P Yevich
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Priority to CS857792A priority Critical patent/CS258133B2/cs
Publication of CS672184A2 publication Critical patent/CS672184A2/cs
Publication of CS258119B2 publication Critical patent/CS258119B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/54—Preparation of carboxylic acid anhydrides
    • C07C51/56—Preparation of carboxylic acid anhydrides from organic acids, their salts, their esters or their halides, e.g. by carboxylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/39—Unsaturated compounds containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Vynález se obecně týká heterocyklických uhlíkatých sloučenin majících léčivé vlastnosti a ovlivňujících biologické funkce, jejich přípravy a použití. Vynález zejména popisuje 1,4-dlsubstituované piperazinové deriváty, v nichž jedním substituentem je substituovaný 2,5-pyrrolidindionový cyklický systém navázaný .prostřednictvím dusíkového atomu přes alkylenový řetězec a druhým substituentem je heterocyklický zbytek vybraný ze skupiny zahrnující pyridinové, pyrimidinové a benzlsothiazolové zbytky.
Podobné sloučeniny známé z dosavadního stavu techniky je možno popsat obecným vzorcem
matický nebo heteroaromatický systém nesoucí případné substituenty. Tyto a příbuzné sloučeniny byly připraveny jako psychotropní činidla a jsou popsány v následujících pracích.
Sloučeniny shora uvedené struktury, kde В znamená substituovaný nebo' nesubstituovaný fenylový, pyridylový nebo pyrimidinytový zbytek jsou popsány v následujících publikacích:
Wu, americký patenový spis č. 3 3Θ8151 udělený 20; srpna 19Θ8,
Wu, americký patentový spis č. 3 55’8 777 udělený 26. Jedna 1971,
Wu a spol., JI. Med. Chem., 12, 876 — 888 (1969); 15, 447 — 479’ (1972),
Wu a spol., americký patentový spis číslo 3717®34 udělený 20; února 1973,
Wu a spol., americký patentový spis číslo 3'796 776, udělený 24. srpna 1976,
Temple a spol., americký patentový spis č. 4 361 565, udělený 30. listopadu 1982,
Temple, souběžná přihláška vynálezu číslo 334 688 podaná· 28·. prosince 1981.
Je třeba rovněž upozornit na souběžnou přihlášku vynálezu č: 333 830', podanou 23.
prosince 1981 (Temple), v níž je jako symbol: В uveden benzisothiazol. v této přihláš258119
Tyto látky jsou v podstatě tvořeny glutarimldovými deriváty, v nichž R1 a R2 znamenají alkylové skupiny nebo jsou spolu spojeny za vzniku aďkylenevého můstku se nebo 5 atomy uhlíku а В představuje aro258119 ce vynálezu jsou rovněž popsány některé sloučeniny, v nichž druhým substituentem piperazinového zbytku mohou být 2,4-thiazolidindionové skupiny nebo sípiro-substituované 2,4-thiazolidindionové skupiny navázané na piperazinový kruh prostřednictvím svého dusíkového atomu přes alkylenový řetězec.
Žádná z výše uvedených prací nepopisuje ani se nezmiňuje o sloučeninách podle tohoto vynálezu, v jejichž strukturním vzorci jsou obsaženy substituované 2,5-pyrrolidlndionové zbytky.
Vynález popisuje novou skupinu sloučenin působících na centrální nervový systém, které odpovídají obecnému vzorci I
a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.
'V tomto obecném vzorci
R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, popřípadě substitiovanou halogenem, nebo R1 společně s R2 tvoří alkýlenový můstek se 4 až 5 atomy uhlíku nesoucí nekondenzovaný fenylový kruh, který je popřípadě substituován halogenem, nebo R1 společně s R3 tvoří nekondenzovaný cyklohexenylový kruh nebo fenylový kruh 'tetrasubstituovaný zbytky X1 až X4, které jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, atomy halogenu a nitroskupinu,
R2 představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou halogenem nebo zbytek R2 není přítomen v případě, že R1 a R3 tvoří nekondenzovaný fenylový kruhový systém, nebo R2 společně s R1 tvoří shora definovaný alkýlenový můstek,
R3 představuje dva atomy vodíku nebo společně s R1 tvoří shora definovaný nekondenzovaný fenylový kruh,
В znamená zbytek R4 nebo R5-disubstituovaný heterocyklický kruhový systém vybraný ze skupiny zahrnující benzisothiazolový, pyridinový a pyrimidinový kruh, přičemž R4 a R5 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, kytnoskuplnu, atomy halogenů a atom vodíku, a n je číslo o hodnotě 2 nebo 4.
Vybrané sloučeniny podle vynálezu, představující příklady shora uvedených látek obecného vzorce I, mají užitečné psychotropní vlastnosti, mezi něž náležejí zvrat katalepsie vyvolané léčivem a transkvllizační aktivita charakterizovaná antianxietickým nebo/a antipsychotickým účinkem.
Sloučeniny podle vynálezu, odpovídající shora uvedenému obecnému vzorci I a definované výše, lze 'rozdělil do tří strukturních podskupin (1, 2, 3) lišících se substitucí 2,5-pyrrolidindion-l-ylového zbytku:
Í3.
(b) (3)
V těchto strukturních vzorcích j sou R1 a R2 nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu a fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou halogenem, X1 až X4 mají shora uvedený význam a Z znamená atom vodíku nebo halogenu. Výhodnou skupinu tvoří zbytky sho258119
ra uvedené struktury (.2), které je možno detailněji popsat níže uvedenými strukturami (a), (b) а (с). V tomto případě se jedná o látky obecného vzorce I, v němž
В znamená 2-pyrimidinylový zbytek.
Používaným výrazem „halogen“ se míní fluor, jod a výhodně chlor nebo brom, a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec.
Farmaceuticky upotřebitelnými edičními solemi sloučenin podle vynálezu s kyselinami jsou ty soli, jejichž aniont výrazněji nepřispívá к toxicitě nebo f-armakologické účinnosti soli, takže z farmakologického hlediska jsou tyto soli ekvivalentní bázím obecného vzorce I. Popisované soli jsou pro použití v medicíně obecně výhodné. V některých případech mají tyto soli takové vlastnosti, které je činí vhodnějšími pro přípravu lékových forem, jako je lepší rozpustnost, nehygroskopičnost, lisovatelnost pokud jde o přípravu tablet a kompatibilita s jinými složkami, s nimiž je možno sloučeniny podle vynálezu používat к farmaceutickým účelům. Tyto soli se běžně vyrábějí smísením bazické sloučeniny obecného vzorce I se zvolenou kyselinou, což se výhodně provádí v. roztoku, za použití nadbytku obvykle používaných inertních rozpouštědel, jako jsou voda, ether, benzen, alkoholy, například ethanol, ethylacetát, acetonitril apod. Soli je možno připravovat rovněž podvojným rozkladem nebo působením iontoměničů za podmínek, při nichž aniont jedné soli sloučeniny obecného vzorce I se nahradí jiným aniontem a současně je umožněna separace žádaného produktu, jako jeho vysrážením z roztoku nebo extrakcí rozpouštědlem, nebo elucí ze sloupce iontoměniče, popřípadě zadržením na sloupci iontoměniče. Mezi farmaceuticky upotřebitelné kyseliny vhodné pro přípravu solí sloučenin obecného vzorce I náležejí kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina chlorovodíková, kyselina brotnovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina citrónová, kyselina octová, kyselina benzoová, kyselina skořicová, kyselina mandlová, kyselina dusičná, kyselina slizová, kyselina isethionová, kyselina palmitová, kyselina heptanová apod.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat jednotným způsobem zahrnujícím několik provedení (А, В a C). Tato provedení je možno к přípravě sloučenin podle vynálezu různě upravovat a kombinovat, takže jimi lze připravit i ty sloučeniny spadající do rozsahu vynálezu, které nejsou konkrétně popsány. Odborníkům budou rovněž jasné případné obměny těchto postupů, jimiž je možno připravit tytéž sloučeniny poněkud odlišným způsobem. Ke konkrétní ilustraci slouží níže uvedené příklady provedení.
Shora zmíněný jednotný způsob je možno popsat následujícím reakčním schématem:
lili)
V tomto schématu mají symboly R1, R2, R3 а В význam jako v obecném vzorci I a symbol W představuje skupinu \
O
Z \
NH
Z nebo \
N— (CHžjn-Q
kde n je číslo o hodnotě 2 až 4. Symbol Y představuje zbytek H2N—(CH2)n—, Q-(CH2)n—, nebo H.
Mezi zbytky ve významu symbolů W a Y je následující vztah:
Metoda
A В c
\ \ \
pokud W je 0 NH N-(CH2)n-Q
Z Z Z
(Ha) (lib) (líc)
ipak Y znamená H2N—(CH2)„— Q— (CH2)„— nebo H
(Ша) (lllb) (lile)
GL í lllb')
Symbol Q představuje vhodnou odštěpitelnou skupinu, jako chloridový, bromido vý, jodidový, sulfátový, fosfátový, tosylátový, mesylátový a podobný zbytek.
Metoda В —H2O záhřev suché rozpouštědlo
(lllb) i
5>8Д1.9
о/
2. (lib) +
----> I (/lib ; η-χΜ
Metoda C
(11 o)
’ίΗλο)
Kondenzační reakce ve smyslu postupu A se provádí tak, že se reakční složky zahřívají к varu pod zpětným chladičem v suchém inertním realkčním prostředí, jako v pyridinu nebo xylenu. V případě metod В a C se reakce provádějí za reakčních podmínek vhodných pro přípravu terciárních aminů alkylací aminů sekundárních. Reakční složky se zahřívají ve vhodné organické kapalině na teplotu zhruba od 60 CIC do 150 °C v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu. Jako příklady vhodných organických kapalných reakčních prostředí lze ·υvést benzen, dimethylformamid, ethanol, acetonitril, toluen a n-butylalk<ohol. Výhodným činidlem vázajícím kyselinu je uhliči tan draselný, použít však lze i jiné anorganické a terciární organické báze, včetně uhličitanů jiných alkalických kovů a kovů alkalických zemin, hydrogenuhličitanů a lxydřidů alkalických kovů a kovů alkalických zemin, a terciárních aminů. Všechny tři .tyto -.metody přiměřeně popsali Wu a spol. ve shora citovaných patentových spisech a publikacích.
.Intermeriární .anhydr.idy jantarových kyselin nebo sukcinimidy (2,5-pyrrolidindiony) obecného vzorce II jsou buď obchodně dos/tupné, lze je nalézt v chemické literatuře, nebo tam jsou stručně popsány. Obecnou syntézu těchto meziproduktů ilustruje následující reakční schéma:
Obecná syntéza meziproduktů obecného vzorce II
Schéma 1
(6)
)Л ,/ N- (CH.y-Bi·' o
(//o)
V reakčním schématu 1 máji symboly R1 a R2 shora uvedený význam. Postup podle schématu 1 v zásadě sestává z Knoevenagelovy kondenzace ketonu či aldehydu s ethyl-kyanacetáitem za vzniku řady a,/?-nenasycených kyanacetátů (6). Reakcí sloučeniny (6) s cca 1,5 až 2 ekvivalenty kyanidu draselného se získá intermediární dikyanderivát (5), který podléhá kysele kátalyzované hydrolýze za vzniku intermediární dikarboxylové kyseliny (4). Na tuto sloučeninu se pak aplikuje standardní metoda cyklizace dikarboxylátů na cyklické imidy — — aminolýza následovaná dehydratací. Tímto způsobem lze získat typy (1), (2) meziproduktů obecného vzorce II. Shora popsaný obecný syntetický postup, pokud jde o jednotlivé reakce, je blíže popsán v následujících pracích:
1. New A Yevich, Synthesis, 1983, č. 5,
388 až 289,
2. Crooks a Sommerville, J. Pharm. Sci., 71, 291 (1982).
3. Org. Syn. Collective Vol. 3, 615 až 616.
4. Chemical Abstracts, 82, 170 573 x (1975).
Intermediární ftalimidy a tetrahydroftallmidy jsou obecně obchodně dostupné. Způsoby výroby těchto látek jsou rovněž popsány v chemické literatuře.
Intermediární piperaziny (III) jsou popsány ve shora uvedených patentech autorů Wu a spol. a Temple a spol., a v některých citacích uvedených v těchto patentech, jakož i ve shora uvedených přihláškách vynálezů, jejichž autorem je Temple. Tyto postupy je možno použít к přípravě jiných intermediárních piperazinů, které nejsou konkrétně uvedeny v těchto publikacích, jež jsou však potřebné jako meziprodukty pro práci způsobem podle tohoto vynálezu.
5,8119
Test vazby .na
Eecqp.tor
Literatura
Potřebné modifikace shora, zmíněných metod {popravy jiných intermediiár.ních piperazinů nebudou odborníkům činit potíže.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou faMH-akologickými činidly s .ps.ycho.trqpnimi .vlastnostmi. Zmíněné látky vykazují trankvillzační účinnost v netoxickýoh dávkách a jsou zvlášť zajímavé jako anxiolytická .nebo/a anttpsyQhotioká činidla. Sloučeniny .podle vynálezu -rovněž působí .zvrat kaťalepsie. Vybrané testy in vivo a in vitro na zvířatech potvrzují, že výhodné sloučeniny obecného .vzorce .1, ve kterém В .znamená 2-pyrimidinylový zbytek, vykazují anxiolytickou aktivitu nebo/a an.tipaychotick,ý .účinek. Jako základ к stanovení 'trankvilizačních vlastností <a .možných vedlejších účinků sloučenin .podle vynálezu se .používají následující testy in vivo.
Testy chování .potlačení vyhýbavé odpovědi ,na nepříjemné podněty (Conditioned Avoidance rResponse —· — CAR)
Literatura
Albert, .PiharmacoloШ, .4, 152 (1962); W.u a spoL. J- Med. Chem., 12, 876—881 [1969) katalqpsie .Costall a spol., Ps.ychopharmacQlog.ia,
34, 233—241 ,(.1974).; Birksan, j. Amer. .Statist. Assoc., 48, .56.5—599 (JL953) ochrana proti letální- Loewas.p.al„ J. Pharmu účinku norepinef- macol. Exp. Ther., řinu 93,434—445(1948)
К dalšímu průkazu psychotropní aktivity a specifičnosti sloučenin .podle vynálezu je možno použít metodu stanovení vazb.y .na >r.e.oqptor.y centrálního nervového .systému in vitro, známou z dosavadního .stavu .techniky. .Byly identifikovány určité sloučeniny (obecně nazývané .ligancLy), které se přednostně vážou na specifická místa s vysokou afinitou, nacházející se v mozkové tkáni, která souvisejí s psychotropní aktivitou nebo .mohou souviset e .vedlejšími .účinky.
Inhibice vazby ligandu značeného radioisotopy na tato specifická místa s vysokou afinitou se pokládají za měřítko schopnosti sloučeniny ovlivňovat příslušné funkce centrálního nervového systému nebo způsobovat vedlejší účinky in vivo. Tohoto principu se využívá v následujícím testu in vitro, který se uvádí jako příklad.
dopamin Buřt a spol., Molec.
Pharmacol., 12, 800 (1976); Science, 196, 326 (1977); Creese a spol., Science, 192, 481 (1976.)
Podle farmakologických vlastností zjištěných ,při shora popsaných testech jsou reprezentativní sloučeniny obecného vzorce I potenciálními trank.vilizačními činidly vykazujícími buď anxiolytickou nebo/a antipsychotickou účinnost, a to protože jsou poměrně účinné při testu CAR, kde se jejich hodnoty EDso při orálním podání pohybují pod 100 mg/kg .tělesné hmotnosti.
Četné z těchto sloučenin jsou rovněž značně inaktivpí pokud jde o vazbu dopaminu, protože jejich hodnoty .ICso při testu vazby SH spiperon-dopaminu na receptory jsou .vyšší než lBOO-nmol. Účinnost při testu CAR .spolu s pouze slabou účinností při sho.ra popsaném testu .vazby se .pokládá za znak možné selektivní anxiolytické účinnosti v humánní medicíně.
Pokud jde o možnou náchylnost к vedlejším účinkům, vykazují určité sloučeniny obecného vzorce Д, v němž R3 představuje dva atom.y vodíku, .účinnost při testu zvratu katalepsie vyvolané trlfluorperazinem, při němž .se jejich hodnoty EDso při orálním podání pohybují pod 20 mg/kg. Účinnost .v tomto testu naznačuje, že tyto sloučeniny postrádají schopnost vyvolávat nežádoucí vedlejší účinky spojené s extrapyramidální symptomatologií.
Další itest, podle .něhož .je možno usuzovat na možné vedlejší účinky, spočívá .v zjišťování ochranného účinku proti letálnímu účinku .norepinefrinu. Tento postup se v zásadě týká blokády α-receptorů a nežádoucích účinků .s tím spojených, jako je sedace a pokles krevního tlaku. Его většinu sloučenin -podle vynálezu byla při tomto .testu zjištěna velmi malá aktivita, protože hodnoty JEDso těchto látek byly vyšší než 100 mg na kilogram.
Jako příklady dvou výhodných .látek, .jejichž farmakologické vlastnosti nasvědčují potenciální selektivní .anxiolytické účinnosti se uvádějí:
Г-(4-,( 4-Z2-.p.yrimidinyl/-l-pipeEaziny.l )butyÍj$piro[.l,2,.3,4-teitrah.ydronaftalen-2,3‘.pyr.rolidin-2!,5‘ťdion] (příklad 1.6) a
3,3-dif enyl-1- [ 4- (4-/2-pyrimidinyl/-l-piperazinyl)butyl] -2,5-pyrr olidindion (příklad 9).
Dvěma výhodnými sloučeninami, u nichž je možno očekávat potenciální nedopaminergní antipsychotickou aktivitu, jsou:
3- (4-fluorfenyl) -3-methyl-l- [ 4- (4-/2-pyrimidinyl/-l-piperazinyl) butyl ] -2,5-pyrrolidindion (příklad 7) a
Г- [ 4- (4-/2-pyrimidinyl/-l-piperazinyl )butyl ] spiro [ 2,3-dihydro-lH-inden-l,3‘-pyrrolidin-2‘,5‘-dion] (příklad 31).
Vynález dále popisuje způsob ošetřování savců trpících úzkostí nebo psychózou, který spočívá v systemické aplikaci terapeuticky účinného trankvilizačního množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinou tomuto savci.
Účinná dávka se pohybuje v rozmezí zhruba od 0,01 do 40 mg/kg tělesné hmotnosti, přičemž závisí na zamýšleném účinku, na způsobu podání a do určité míry i na zvolené sloučenině. Výhodná denní dávka se pohybuje zhruba od 0,5 do 1,5 mg/kg, přičemž tato celková dávka se podává v několika dávkách dílčích. Systemickou aplikací se míní aplikace orální, rektální a parenterální (tj. intramuskulární, intravenózní a subkutánní).
Obecně bylo zjištěno, že podává-li se sloučenina podle vynálezu orálně, je třeba к dosažení stejného účinku použít vyšší množství účinné látky, než při aplikaci parenterální. V souladu s běžnou klinickou praxí se sloučeniny podle vynálezu s výhodou aplikují v množství vyvolávajícím žádaný anxiolytický účinek bez jakýchkoli škodlivých nebo nepříjemných vedlejších účinků.
Sloučeniny podle vynálezu je možno к anxiolytickým účelům podávat buď jako individuální terapeutická činidla, nebo jako směsi s dalšími terapeutickými činidly. Tato léčiva se obecně podávají ve formě farmaceutických preparátů obsahujících antidepresivně účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelné soli, a farmaceuticky upotřebitelný nosič.
Výhodné jsou farmaceutické prostředky obsahující v dávkovači jednotce zhruba 1 až 500 mg účinné látky. Těmito výhodnými prostředky jsou běžným způsobem připravované tablety, pastilky, kapsle, prášky, vodné či olejové suspenze, sirupy, elixíry a vodné roztoky.
Charakter používané lékové formy pochopitelně závisí na žádaném způsobu podání. Tak například prostředky к orální aplikaci mohou být ve formě tablet nebo kapslí a mohou obsahovat běžné pomocné a nosné látky, jako:
pojidla (například sirupy, arabskou gumu, želatinu, sorbitol, tragant nebo polyvinylpyrrolidon), plnidla (například laktózu, cukr, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycin), kluzné látky (například stearát horečnatý, mastek, polyethylenglykol nebo oxid křemičitý), desintegrační činidla (například škrob) a smáčedla (například natrium-laurylsulfát).
К parenterálnímu podání se používají roztoky nebo suspenze sloučenin obecného vzorce I spolu s vhodnými farmaceutickými nosnými a pomocnými látkami, jako vodné roztoky pro intravenózní injekce nebo olejové suspenze pro intramuskulární injekce.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Teploty tání v těchto příkladech nejsou korigovány. Údaje nukleárních magnetických resonančních spekter (NMR) se týkají chemických posunů (hodnoty 5) vyjadřovaných v ppm oproti tetramethylsilanu jako vnitřnímu standardu. Poměrná plocha pro různé posuny v NMR spektru Odpovídá počtu uhlíkových atomů v příslušné skupině molekuly. Tvary signálů se označují obvyklými zkratkami s následujícím významem:
bs = široký singiet s = singiet d - dublet m = multiplet.
Infračervená spektra (IČ) obsahují pouze absorpční vlnočty (cm-1) potřebné к identifikaci skupin nezbytných pro určení' struktury molekuly. IC spektra se měří pomocí KBr-techniky. Elementární analýzy se uvádějí v procentech hmotnostních.
Příklad 1
Ethyl-2-kyan-3-methyl-3-fenyl-2-propenoáit (6)
CN
Směs 100 g (0,72 molu), 81,8 g (0,72 mo258119 lu) ethyl-kyanacetátu, 13 g (0,17 molu) octanu amonného a 34,7 g (0,57 molu) kyseliny octové se 24 hodiny vaří pod zpětným chladičem ve 2>00 ml benzenu za kontinuálního odstraňování vody pomocí Dean-Starkovy jímky. Po ochlazení se reakční směs zředí 150 ml benzenu a extrahuje se dvakrát vždy 300 ml vody. Organická fáze se oddělí, vysuší se síranem sodným a po filtraci se zahustí ve vakuu na hnědý olejovitý zbytek, který destilací poskytne 108,4 g (64,3 procenta) produktu ve formě žlutozeleného oleje vroucího při 125 až 127 °C/4 Pa.
Příklad 2
2-(4-fluorfenyl)-2-methylbutandinitril (5 ] zpětným chladičem. Ochlazený reakční roztok se silně okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se třikrát vždy 250 ml ethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným a zahustí se ve vakuu na bílý pevný materiál, který po překrystalování z 50 ml vody poskytne 6,1 g (98 °/o) produktu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 149 až 152,5 °C.
Příklad 4
Anhydrid 2-(4-fluorfenyl)-2-methyljantarové kyseliny
CH5
(II A)
Roztok 50 g (0,21 molu) produktu připraveného výše v příkladu 1 a 24,7 g (0,38 molu) kyanidu draselného v 500 nil 90% vodného ethanolu se 5 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Ochlazený reakční roztok se zahustí ve vakuu na pryskyřičnatý pevný materiál, který se rozpustí ve 250 mililitrech chloroformu. Roztok se extrahuje dvakrát vždy 250 ml vody, organická fáze se oddělí, vysuší se síranem sodným a po filtraci se zahustí ve vakuu na hnědý olejovitý zbytek, který destilací poskytne 21,7 g (57,6 °/o) žádaného produktu ve formě světle žlutého oleje.
P ř í к lad 3
2-(4-fJ.uoiTenyl)-2-methylbutandiová kyselina (4)
Roztok 7 g (0.034 molu) dikyseliny připravené v příkladu 3 v 18 g acetanhydridu se 3 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, čímž vznikne světle hnědý roztok. Reakční směs se zahustí ve vakuu na sirupovitý anhydrid, který je možno používat bez dalšího čištění, nebo který je možno vyčistit destilací.
Příklad 5
2- (4-fluorfenyl )-2-methylsukcinimid
(lib)
g (0,029 molu) anhydridu jantarové kyseliny, připraveného v příkladu 4, se smísí s 25 g hydroxidu amonného, přičemž dojde к bouřlivé exotermní reakci. Po odeznění této spontánní reakce se směs hydroxidu amonného a bílé pevné látky 30 minut zahřívá na 120 °C. Nadbytek hydroxidu amonného se odpaří ve vakuu a zbytek se zhruba 45 minut zahřívá na 200 °C, po' kteréžto době ustane vývoj plynných zplodin. Po ochlazení čirá lavenina ztuhne na íbílý pevný materiál, který se překrystaluje z isopropylalkoholu. Získá se celkem 5,5 g (91 %) žádaného sukcinimidu.
Roztok 9,0 g (0,05 molu) dinitrilu připraveného v příkladu 2 a 20,0 g (0,50 molu) hydroxidu sodného ve 200 ml 40% vodného ethanolu se 36 hodin zahřívá к varu pod
2fS ΐ 1 ΙΌ
2B
1S
Příklad 6
1- (4-brombutyl )-3-( 4-f luorfenyl) -3-methyl-2,5-pyrrolidindion
praveného v .příkladu 5, 37,0 g (0,17 molu)
1,4-dibrombutanu a 15,8 g (0,11 molu) uhličitanu draselného se ve 200 ml acetonitrilu 12 hodin míchá za varu pod zpětným chladičem. Reakční roztok se zfiltruje a zahustí se ve vakuu na olejovitý l-(4-brombutyl)-3-(4-fluorfenyl)-3-methyl-2,5-pyrrolidindion (líc). Tento olejovitý materiál je možno rovnou použít к další reakci nebo jej lze vyčistit destilací.
Příklad 7
3- (4-f luorf enyl) -3-methyl-l- [ 4- (472-pyrlmidmyl/-l-piperazinyl)butyr]-2,5-pyrrolidindion
Směs 14,2 g (0,06 molu) sukcinimidu při-
Směs 2,2 g (0,01 molu) sukcinimidu připraveného v příkladu 5, 3,0 g (0,01 molu) 8-(2-pyrimidinyl )-8-aza-5-azoniaspiro[ 4,5.)dekan-bromidu (IIIb‘) a 3,3 g (0,024 molu) uhličitanu draselného se v dimethylformamidu 36 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Ochlazený roztok se zfiltruje a zahustí se ve vakuu na sirupovitý zbytek, který se rozpustí v chloroformu. Roztok se extrahuje dvakrát vždy 100 ml vody, organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zahustí se ve vakuu na žlutý sirupovitý odparek, který se vyčistí chromatografií za použití 20'% ethanolu v chloroformu jako elučního činidla. Materiál izolovaný z příslušných chromatografických frakcí se rozpustí v isopropanolu a ethanolickou kyselinou chlorovodíkovou se převede na žádaný produkt, tající za rozkladu při 160 až 163 OC.
Analýza: pro C25H28FN5O2 . HC1 vypočteno:
61,79 % C, 6,02 % H, 14,42 % N;
nalezeno:
61,68 % C, 5,96 % H, 14,11 % N.
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid):
1,64 (3, s),
1,67 (4, m),
3,01 (2, s),
3,12 (4,.m),
3,49 (6, m),
4.25 (2, m),
7.25 (5, m),
8,14 (l/dd (2,0, 7,8 Hz]),
8,46 (1, dd [2,0, 5,0 Hz]),
11,68 (1, bs).
IC (KBr-technika):
835, 1 230, 1 440, 1510, 1 555, 1590, 1 695, 1775, 2 210, 2 560 a 2 940 cm*1.
Příklade
2-!4-[4-( 5-f luor-4-/methylthio/-2-pyrimidinyl) -1-piperazinyl ] butyl|-lH-isoindol-l,3 (2H) -dion
Směs 9,76 g (0,Ό27 molu) 8-(5-fluor-4-methylthio-2-pyrimidinyl)-8-aza-5-azoniaspiro[4,5]dekan-toromidu a 5,0 g (0,027 molu) draselné soli ftalimidu se ve 100 ml dimethylformamidu 16 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Těkavé podíly se odpaří ve vakuu, zbytek se rozpustí ve 100 ml chloroformu a roztok se extrahuje dvakrát vždy 50 ml vody. Organická fáze se oddělí, vysuší se síranem sodným a po filtraci se zahustí ve vakuu na pryskyřičnatý zbytek, který se rozpustí v ethanolu (50 ml) а к roztoku se přidá ethanolická kyselina chlorovodíková. Po ochlazení produkt vykrystaluje. Získá se 12,9 g (93,0 %) bílého pevného hydrochloridu o teplotě tání 235 až 237 °C.
Analýza: pro C21I-I24FN5O2S . HC1 vypočteno:
54,14 % C, 5,41 % H, 15,03 % N;
nalezeno:
54,25 «/o C, 5,34 % H, 15,06 % N.
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid):
1,73 (4, m),
2,51 (3, s),
3,09 (4, m),
3.58 (6, m),
4.59 (2, m),
7,86 (4, m),
8,19 (1, d [1,8 Hz]),
11,63 (bs).
IČ (KBr-technika):
725, 1 440, 1 500, 1 550, 1 585, 1 715, 1 770, 2 500 a 2 940 cnr1.
Příklad 9
3,3-difenyl-l-[4-(4-/2-pyrimidmyl/-l-piperazinyl) butyl ] -2,5-pyrrolidindion
I-(1)
Směs 1- (4-brombutyl) -3,3-dif enyl-2,5-pyrrolidindionu [4,1 g, 0,01 molu, připraven reakcí 3,3-difenyl-2,5-pyrrolidindionu s 1,4-dibrombutanem a uhličitanem draselným ve vroucím acetonitrilu], 1,75 g (0,01 molu) l-(2-pyrimidinyl)piperazinu a 2,94 g (0,02 molu) uhličitanu draselného se ve 300 ml acetonitrilu 1'2 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční roztok se zfiltruje a zahustí se ve vakuu na olejovitý odparek, který se roztřepe mezi vodu a chloroform. Organická fáze se oddělí, vysuší se síranem sodným a po filtraci se zahustí na olejovitý zbytek, který se rozpustí v isopropanolu. Po přidání ethanolického chlorovodíku к tomuto roztoku vykrystaluje 4,2 g (83 °/o) bílého hydrochloridu o teplotě tání 201,5 až 20'3,5 °C.
Analýza: pro C28H31N5O2. HC1 vypočteno:
6'6,46 °/o C, 6,38 % H, 13,84 % N;
д 1Р7РП л·
66,31 % C, 6,42 % H, 13,64 % N.
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid):
1,64 (4, m],
3,05 (4, m),
2518113
3,50 [6, m),
3,60 (2, s),
3,68 (2, m),
6,74 (1, t [4,4 Hz]),
7,34 (10, s),
8,45 (2, d [4,4 Hz]),
11,78 (1, bs).
IC (KBr-technika):
700, 765, 1 445, 1495, 1 550, 1 585, 1 700, 1 775, 2 450 a 2 940 cm-1.
Příklad 10
Ethyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2,2‘-kyanacetát (6) tmavý sirupovitý zbytek, který se rozpustí ve 400 ml chloroformu a roztok se extrahuje třikrát vždy 10O ml vody.
Organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a ve vakuu se zahustí na tmavý sirupovitý odparek, který destilací poskytne 38,7 g (výtěžek 60 %) zelenožlutého sirupovitého materiálu o teplotě varu 145 až 153 °C/27 Pa, jenž stáním na povrchu ztuhne za vzniku pevného· produktu o teplotě tání 75 až 79 ”C.
Příklad 12 l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2,2‘-íbutandiová kyselina (4)
Směs 125 g (0,85 molu) /3-tetralonu, 96,15 gramu (0,85 molu) kyanoctanu ethylnatého, 15,2 g (0,197 molu) octanu amonného a 42 gramů (0,70 molu) kyseliny ootové se ve 200 ml benzenu 24 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem za kontinuálního odstraňování reakční vody pomocí Dean-Starkovy jímky. Ochlazená reakční směs se zředí dalšími 200 ml benzenu a extrahuje se třikrát vždy 250 ml vody.
Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zahustí se ve vakuu a zbytek se podrobí destilací. Získá se 80 g (výtěžek 39 procent) oranžového sirupu o teplotě varu 172 až 185 °C/13 Pa. Tento sirup po ochlazení ztuhne a po překrystalování z benzenu poskytne krémově zbarvenou pevnou látku o teplotě tání 94 až 103 °C.
Příklad 11 l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2,2‘-butandinitril (5)
Roztok 108 g ,(2,7 molu) hydroxidu sodného a 36i,0 g (0,18>molu) dinitrilu vyrobeného v. příkladu 11 v 700 ml 30% vodného ethanolu se 48 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem a pak se pomalu okyselí koncentrovanou ikyselinou chlorovodíkovou. Po ochlazení se výsledný roztok extrahuje třikrát vždy 250 ml chloroformu, organické ipromývací kapaliny se spojí, vysuší se síranem sodným a po filtraci se zahustí ve vakuu. Získá se 41 g (výtěžek 97,6 %) žádané dikyseliny ve formě špinavě bílé pevné látky.
Příklad 13
Anhydrid spiro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen?2,3-jantarové kyseliny
Cn
Směs 35 g (.0Д49 molu) intermediární dikyseliny připravené výše v. příkladu 12 a trojnásobného· hmotnostního nadbytku acetanhydridu se 12 hodin zahřívá к varu pod opětným chladičem. Vzniklý tmavohnědý roztok se ochladí-a nadbytek acetanhydridu se oddestiluje ve vakuu. Zbylá tmavě zbarvená hmota ztuhne za vzniku 32 g (výtěžek 99 %) surového produktu, který po· překrystalování ze směsi chloroformu .a· petroletheru poskytne bílý produkt o teplotě tání 98 -až 100,5 °C.
Směs 79,8 g (0,33 molu) meziproduktu připraveného výše v příkladu 10 a 41,7 g (0,64 molu) kyanidu draselného v 500 ml
65% vodného ethanolu se 48 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Tmavě zbarvený reakční roztok se ve vakuu zahustí na
Příklad 14
Spiro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2,3‘-pyrrolidin-2 ,5‘-dion
ty IJspirof 1,2,3,4-tetrahydronaf talen-2,3‘-pyrrolidin-2‘,5‘-dion]
(l!b)
Směs 32,0 g (0,148 molu) intermediárního anhydridu jantarové kyseliny, připraveného 'výše v příkladu 13 ve 250 ml acetonitrilu a pětinásobného hmotnostního nadbytku 30% hydroxidu amonného se 2,5 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem a pak se zahustí ve vakuu. Tmavě zbarvený pryskyřičnatý zbytek se rozmíchá s xylénem a směs se vaří pod zpětným chladičem opatřeným Dean-Starkovou jímkou až do ukončení vylučování vody (zhruba 4 hodiny). Výsledný tmavý roztok se zahustí ve vakuu a pevný odparek se překrystaluje ze 130 ml isopropanolu. Získá se 24 g (75,4 %) žádaného produktu ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 234 až 236 °C.
Příklad 15
1‘- (4-brombutyl) spino (1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2,3‘-pyrrolidm-2‘,5‘-dion)
O
Roztok 22,5 g (0,104 molu) intermediárního sukcinimidu připraveného výše v příkladu 14, 29,1 g (0,135 molu) 1,4-dibrombutanu a 41,4 g (0,03 molu) uhličitanu draselného ve 300 ml acetonitrilu se 20 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční roztok se zfiltruje a zahustí se ve vakuu na jantarově zbarvený sirup, který destilací poskytne 18 g (49,5 %) slabě viškózní sirupovité látky o teplotě varu 185 až 220 «Ό/13 Pa.
Příklad 16 l‘-[4- (4-/2-pyr imidinyl/-l-piperazinyl) buSměs 3,9 g (0,011 molu) intermediárního butylbromidu, připraveného výše v příkladu 15, a l-(2-pyrimidinyl)piperazinu (1,82 g, 0,011 molu) se ve 100 ml acetonitrilu 24 hodiny zahřívá spolu s 2,76 g (0,02 molu) uhličitanu draselného. Horký roztok se zfiltruje a zahustí se ve vakuu na pevný zbytek, který se rozpustí ve 100 ml chloroformu a roztok se extrahuje dvakrát vždy 100 ml vody.
Organická fáze se oddělí, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a zahustí se ve vakuu na pevný zbytek, který se rozpustí ve 40 ml acetonitrilu а к roztoku se přidá 1,62 mililitru 7N ethanolické kyseliny chlorovodíkové. Po ochlazení z roztoku vykrystaluje 3,5 g (výtěžek 68,6 %) bílého pevného materiálu, který po překrystalování ze směsi acetonitrilu a ethanolu (2:1) poskytne žádaný produkt ve formě hydrochloridu o teplotě tání 241 až 243,5 °C.
Analýza: pro C25H31N5O2. HC1 vypočteno:
63,89 % C, 6,86 % H, 14,90 % N;
nalezeno:
63,76 % C, 6,79 % H, 14,68 % N.
NMR (iperdeuterodimethylsulfoxid) :
1,76 (6, m),
2,36 (1, d [17,6 Hz]),
2.72 (1, d [17,6 Hz]),
3,00 (8, m),
3,44 (6, m),
4,67 (2, m),
6.72 (1, t [4,5 Hz]),
7.09(4, m),
8,42 [2, d [4,5 Hz]),
11,75 (1, bs).
IC (KBr-technika):
750, 1 1440, 1 550, 1 585, 1 700, 1 770, 2 500 a 2 930 cm-1.
Tabulka uvedených syntetických metod a konkrétních provedení popsaných v možno připravit rovněž následující produkty obecného vzorce I
Podle shora příkladech je
Příklad číslo R1 R2 R3 n В Teplota tání (°C)
Podskupina 1
17 fenyl methyl H2 4 2-pyrimidinyl 190 až 200
18 p-fluiorfenyl methyl H2 2 2-pyrimidinyl 214 až 216
19 p-fluorfenyl methyl H2 3 2-pyrimidinyl 185 .až 189
20 p-fluorfenyl methyl H2 4 2-(3-kyanpyridyl] 168 až 170,5
21 p-fluorfenyl methyl H2 '4 3-benzlsothiazolyl 188 až 189,5
22 fenyl trifluormethyl H2 4 2-pyrimidinyl 185 až 186
23 fenyl fenyl H2 14 2-(3-ky.anpyridyl) 179 až 182
24 fenyl fenyl H2 4 3-benzisothiazolyl 188 až 189,5
25 fenyl ethyl H2 3 5-fluor-2-pyrimidinyl
Podskupina 2
26 l-( 1,2,3,4-tetrahydronaf talen] H2 4 2-pyrimidinyl 241 až 247
27 1- (1,2,3,4-tetrahydronaf talen) H2 4 2-(3-kyanpyridyl] 196 až 198
28 1- (1,2,3,4-tetrahydronaf talen j H2 4 3-benzisothiazolyl 207 až 212
29 l-indanyl H2 4 2-pyrimidinyl 241 až 248
30 1-indanyl H2 4 5-fluor-2-pyri-
midinyl
Podskupina 3
31 benzo 4 2-pyrimidinyl 137 až 139,5
32 2,3-dichlorbenzo 4 2-pyrimidinyl 145 až 146,5
33 1,2,3,4-tetrachlorbenzo 4 2-pyrimidinyl 154 až 156
34 2-nitrobenzo 4 2-pyrimidinyl 130 až 133
35 1,4,5,6-tetrahydrobenzo 4 2-pyrlmidinyl 209 až 210
36 2-nitrobenzo 4 2-(3-kyanpyrldyl) 205 až 208
37 benzo 2 5-fluor-2-pyrimidinyl
38 benzo 3 5-chlor-2-pyrimidinyl

Claims (8)

1. Způsob výroby l-heteroaryl-4-[(2,5-pyrrolidindion-l-yl).alkyl]pipenazinových derivátů obecného vzorce I se sloučeninou obecného vzorce III (lil) ve kterém
R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou halogenem, nebo R1 společně s R2 tvoří alkylenový můstek se 4 až 5 atomy uhlíku zahrnující nekondenzovaný fenylový kruh, který je popřípadě substituován halogenem, nebo R1 společně s R3 tvoří nakondenzovaný cyklohexenylový kruh nebo fenylový kruh tetrasubstituovaný zbytky X1 až X4 nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující atom vodíku, atomy halogenů -a nitroskupinu,
R2 představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou halogenem, nebo R2 společně s R1 tvoří shora definovaný alkylenový můstek, přičemž v případě, že R1 a R3 tvoří shora definovaný nakondenzovaný fenylový kruh, není zbytek R2 přítomen,
R3 znamená dva atomy vodíku nebo společně s R1 tvoří shora definovaný nakondenzovaný fenylový kruh,
В představuje heterocyklický systém vybraný ze skupiny zahrnující zbytky benzoisothi-azolu, pyridinu a pyrimidinu, kterýžto heterocyklický systém je disubstituován zbytky R4 a R5 nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, -atomy halogenů a atom vodíku -a n je číslo o hodnotě 2 až 4, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních s-olí s kyselinami, vyznačující se tím, že se v inertním reakčním prostředí nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II v nichž
R1, R2, R3 а В mají shora uvedený význam a
W znamená skupinu \
O, /
\
NH z
z nebo \
N-(CH2)„-Q
Z kde n je číslo o hodnotě 2, 3 nebo 4 a Q znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, jako chloridovou, bromidovou, jodidovou, sulfátovou, fosfátovou, tosylátovou, mesylátovou nebo podobnou skupinu, přičemž ipokud W znamená skupinu \
O, /
Z pak γ představuje skupinu H2N—(CH2]n—, pokud W znamená skupinu \
NH, /
pak γ představuje buď skupinu Q— (CH2)n—, nebo skupinu
II) pokud W znamená skupinu \
N—(CH2)n—Q, /
рак Y představuje atom vodíku, načež se získaná sloučenina obecného vzorce I popřípadě převede reakcí s farmaceuticky upotřebitelnou kyselinou na svoji sůl.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky za vzniku 3-methyl-3-fenyl-l-[4-(4-/2-pyrimidinyl/-l-piperazinyl ] butyl ] -2,5-pyrrolidindlonu nebo jeho farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky za vzniku 3-(4-f luorfenyl )-3-methyl-l- [ 4- (4-/2-pyrimidinyl/-l-piperazinyl) butyl ] -2,5-pyrrolidindlonu nebo jeho farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky za vzniku 3,3-difenyl-l-[4-(4-/2-pyrimidlnyl/-l-piperazinyl) butyl ] -2,5-pyrrolidindionu nebo jeho farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami.
5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky za vzniku 3,3-difenyl-l-[4-(4-/l,2-ben;zisothiazol-3-yl/-l-piperazinyl) butyl ] -2,5-pyrrolidindionu nebo jeho farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami.
6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky za vzniku l‘-[4-(4-/2-pyrimidinyl/-l-piper azinyl) butyl j spiro [ 1,2,3,4-tetrahydronaf talen-2,3‘-pyrrolidin-2‘,5‘-dionu] nebo jeho farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami.
7. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky za vzniku l‘-[4-(4-/2-pyrimidlnyl/-l-piper azinyl jbutyl ] spiro [ 2,3-dihydro-lH-inden-l,3‘-pyrrolidin-2‘,5‘-dionu] nebo jeho farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami. ·
8. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky za vzniku 2-(4-(4-/2-ipyrimidlnyl/-l-piperazinyl jbutyl ] -lH-190indol-l,3- (2H) -dionu nebo jeho farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami.
CS846721A 1983-09-12 1984-09-06 Method of 1-heteroaryl-4(2,5-pyrrolidione-1-yl)alkyl)piperazine derivatives production CS258119B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS857792A CS258133B2 (cs) 1983-09-12 1985-10-31 Způsob výroby l-heteroaryl-4-[(2,5-pyrrolidindion-l-yl)alkyl]- piperazinových derivátů

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/531,519 US4524206A (en) 1983-09-12 1983-09-12 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS672184A2 CS672184A2 (en) 1987-12-17
CS258119B2 true CS258119B2 (en) 1988-07-15

Family

ID=24117966

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS846721A CS258119B2 (en) 1983-09-12 1984-09-06 Method of 1-heteroaryl-4(2,5-pyrrolidione-1-yl)alkyl)piperazine derivatives production

Country Status (33)

Country Link
US (1) US4524206A (cs)
JP (1) JPH0647586B2 (cs)
KR (1) KR890000566B1 (cs)
AR (1) AR241910A1 (cs)
AU (1) AU581858B2 (cs)
BE (1) BE900555A (cs)
CA (1) CA1285564C (cs)
CH (1) CH660484A5 (cs)
CS (1) CS258119B2 (cs)
CY (1) CY1538A (cs)
DD (1) DD224593A5 (cs)
DE (1) DE3433327C2 (cs)
DK (1) DK171990B1 (cs)
ES (1) ES8605797A1 (cs)
FI (1) FI83515C (cs)
FR (1) FR2555585B1 (cs)
GB (1) GB2146333B (cs)
GR (1) GR80320B (cs)
HK (1) HK84590A (cs)
HU (1) HU192439B (cs)
IE (1) IE58020B1 (cs)
IL (1) IL72854A (cs)
IT (1) IT1196250B (cs)
LU (1) LU85537A1 (cs)
NL (1) NL8402769A (cs)
NO (1) NO162384B (cs)
NZ (1) NZ209480A (cs)
OA (1) OA07809A (cs)
PT (1) PT79187B (cs)
SE (1) SE463368B (cs)
SU (1) SU1384199A3 (cs)
YU (2) YU45655B (cs)
ZA (1) ZA847065B (cs)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3321969A1 (de) * 1983-06-18 1984-12-20 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4585773A (en) * 1984-07-11 1986-04-29 Bristol-Myers Company Isoindolinyl-alkyl-piperazines
US4668687A (en) * 1984-07-23 1987-05-26 Bristol-Myers Company Psychogeriatric 1-(2-pyrimidinyl)piperazinyl derivatives of 1-pyrrolidin-2-ones
US4590196A (en) * 1984-08-23 1986-05-20 Bristol-Myers Company Analgesic 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine derivatives
JPH0625181B2 (ja) * 1985-03-27 1994-04-06 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
JPS61238784A (ja) * 1985-04-17 1986-10-24 Sumitomo Seiyaku Kk コハク酸イミド誘導体及びその酸付加塩
US4656173A (en) * 1985-04-24 1987-04-07 Bristol-Myers Company Antipsychotic benzisothiazole S-oxide compound
US4677104A (en) * 1985-05-06 1987-06-30 Bristol-Myers Company Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives
US4826843A (en) * 1985-07-08 1989-05-02 Bristol-Myers Cerebral function enhancing diazinylpiperidine derivatives
NZ216720A (en) * 1985-07-08 1990-09-26 Bristol Myers Co Diazinylpiperidine derivatives and pharmaceutical compositions
US4925841A (en) * 1985-07-22 1990-05-15 Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education Mannich bases of spirosuccinimides
AU593194B2 (en) * 1986-09-26 1990-02-01 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Imide derivatives ,and their production and use
US4757073A (en) * 1986-09-30 1988-07-12 Bristol-Myers Company Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylipiperazin-1-yl) pyridines, compositions and use
DD263531A5 (de) * 1986-10-21 1989-01-04 ������@���Kk�� Verfahren zur herstellung von verbrueckten bicyclischen imidverbindungen
US4777254A (en) * 1986-12-02 1988-10-11 American Home Products Corp. Cyclic imides as H1 -antagonists
CA1335289C (en) * 1987-10-26 1995-04-18 Fujio Antoku Piperidinyl benzisoxazole derivatives, their production and pharmaceutical use
US4855430A (en) * 1987-11-12 1989-08-08 American Home Products Corporation Polycyclicamine with psychotropic activity
WO1989004311A1 (en) * 1987-11-12 1989-05-18 American Home Products Corporation Polycyclicamines with psychotropic activity
US4880930A (en) * 1987-11-30 1989-11-14 New James S Psychotropic acyclic amide derivatives
US5001130A (en) * 1988-02-18 1991-03-19 Bristol-Myers Company Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
US5116970A (en) * 1988-02-18 1992-05-26 New James S Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives: 2. fused pyridazinones
NZ230045A (en) 1988-08-05 1990-11-27 Janssen Pharmaceutica Nv 3-piperazinylbenzazole derivatives and pharmaceutical compositions
US5015740A (en) * 1988-08-05 1991-05-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives
US4957916A (en) * 1988-08-05 1990-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives
WO1990002552A1 (en) * 1988-09-16 1990-03-22 Pfizer Inc. Antipsychotic 4-[4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl]butyl bridged bicyclic imides
US4954503A (en) * 1989-09-11 1990-09-04 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 3-(1-substituted-4-piperazinyl)-1H-indazoles
US5098904A (en) * 1990-06-27 1992-03-24 Bristol-Myers Squibb Company Cerebral function enhancing pyrimidinyl derivatives
US5532240A (en) * 1991-12-26 1996-07-02 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Condensed thiophene compound and pharmaceutical use thereof
US5599815A (en) * 1993-02-04 1997-02-04 Meiji Seika Kabushiki Kaisha Antipsychotic benzoisothiazolyl piperazine derivatives
US5338738A (en) * 1993-04-19 1994-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cerebral function enhancers: acyclic amide derivatives of pyrimidinylpiperidines
FR2705098B1 (fr) * 1993-05-10 1995-08-04 Esteve Labor Dr Procédé de préparation de 2-{4-[4-(chloro-1-pyrazolyl)butyl]1-pipérazinyl}pyrimidine (Lesopitron) .
US5538985A (en) * 1994-01-27 1996-07-23 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Pyrrolidinone derivatives
US5521313A (en) * 1994-05-05 1996-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing certain azapirones
US6084097A (en) * 1997-10-20 2000-07-04 Council Of Scientific & Industrial Research Methods for preparing 1-[4-arylpiperazin-1-yl]-3-[2-oxopyrrolidin/piperidin-1-yl] propanes
US6083950A (en) * 1997-11-13 2000-07-04 Ranbaxy Laboratories Limited 1-(4-arylpiperazin-1-yl)-ω-[n-(α,ω-dicarboximido)]-alka nes useful as uro-selective α1-adrenoceptor blockers
US6906191B2 (en) 1999-12-27 2005-06-14 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Succinimide compounds and use thereof
NZ526226A (en) 2000-11-30 2004-05-28 Ranbaxy Lab Ltd 1,4-disubstituted piperazine derivatives useful as uro-selective alpha1-adrenoceptor blockers
US6660736B2 (en) * 2002-03-27 2003-12-09 Hoffmann-La Roche Inc. Phthalimido derivatives and a process for their preparation
WO2003084928A1 (en) * 2002-04-08 2003-10-16 Ranbaxy Laboratories Limited Alpha, omega-dicarboximide derivatives as useful uro-selective α1α adrenoceptor blockers
EP1680127B1 (en) * 2003-10-23 2008-10-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzazepine derivatives as mao-b inhibitors
WO2005118537A2 (en) * 2004-05-31 2005-12-15 Ranbaxy Laboratories Limited Arylpiperazine derivatives as adrenergic receptor antagonists
US20060247249A1 (en) * 2005-11-16 2006-11-02 Mohammad Salman Carboximide derivatives as useful uro-selective alpha-1a adrenoceptor blockers
CN101426499A (zh) 2006-02-22 2009-05-06 弗特克斯药品有限公司 毒蕈碱受体调节剂
EP2040706A2 (en) 2006-06-29 2009-04-01 Vertex Pharmceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
PL2159226T3 (pl) * 2007-03-29 2017-02-28 Joint-Stock Company "Obninsk Chemical Pharmaceutical Company" Środek antyhistaminowy i antyalergiczny oraz sposób jego wytwarzania
EP2625165B1 (en) 2010-10-05 2018-07-04 Syngenta Participations AG Insecticidal pyrrolidin-yl-aryl-carboxamides
UY34104A (es) 2011-05-31 2013-01-03 Syngenta Participations Ag ?compuestos derivados benzamídicos heterocíclicos, procesos e intermedios para su preparación, composiciones y métodos para su uso?.
BR112014007460A2 (pt) 2011-10-03 2017-04-04 Syngenta Participations Ag processos enanciosseletivos para pirrolidinas 3-aril-3-trifluorometil-substituídas inseticidas
EP3896058A3 (en) 2011-10-03 2022-01-12 Syngenta Participations Ag Enantionselective processes to insecticidal 3-aryl-3-trifluoromethyl-substituted pyrrolidines
EP3601275A1 (en) 2017-03-23 2020-02-05 Syngenta Participations AG Insecticidal compounds
WO2018172480A1 (en) 2017-03-23 2018-09-27 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
WO2019243263A1 (en) 2018-06-19 2019-12-26 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
EP3856715A1 (en) 2018-09-26 2021-08-04 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3398151A (en) * 1966-02-01 1968-08-20 Mead Johnson & Co Azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones
US3558777A (en) * 1968-06-21 1971-01-26 Mead Johnson & Co Pharmacologic processes and compositions containing azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones
BE759371A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Bristol Myers Co Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation
US3976776A (en) * 1972-12-06 1976-08-24 Mead Johnson & Company Tranquilizer process employing N-(heteroarcyclic)piperazinylalkylazaspiroalkanediones
US4305944A (en) * 1980-09-08 1981-12-15 Mead Johnson & Company N-[(4-[3-cyano substituted pyridyl]piperazino)alkyl]-azaspirodecanediones
US4411901A (en) * 1981-12-23 1983-10-25 Mead Johnson & Company Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
US4507303A (en) * 1981-12-22 1985-03-26 Sumitomo Chemical Company, Limited Succinimide derivatives, compositions and method of use
US4452799A (en) * 1981-12-23 1984-06-05 Mead Johnson & Company Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
US4361565A (en) * 1981-12-28 1982-11-30 Mead Johnson & Company 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyridines
JPS5976059A (ja) * 1982-10-21 1984-04-28 Sumitomo Chem Co Ltd 環状イミド誘導体及びその酸付加塩
DE3321969A1 (de) * 1983-06-18 1984-12-20 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
FR2555585A1 (fr) 1985-05-31
HU192439B (en) 1987-06-29
SE463368B (sv) 1990-11-12
KR890000566B1 (ko) 1989-03-21
YU45809B (sh) 1992-07-20
GB2146333B (en) 1987-04-01
LU85537A1 (fr) 1985-04-29
BE900555A (fr) 1985-03-11
IL72854A (en) 1988-03-31
NZ209480A (en) 1988-01-08
CA1285564C (en) 1991-07-02
FI83515C (fi) 1991-07-25
DD224593A5 (de) 1985-07-10
FI843522A0 (fi) 1984-09-07
YU45655B (sh) 1992-07-20
JPH0647586B2 (ja) 1994-06-22
US4524206A (en) 1985-06-18
NO162384B (no) 1989-09-11
IE58020B1 (en) 1993-06-30
DE3433327A1 (de) 1985-03-28
IL72854A0 (en) 1984-12-31
YU156384A (en) 1987-02-28
AU3287084A (en) 1985-05-30
ES8605797A1 (es) 1986-04-01
ZA847065B (en) 1985-04-24
IE842311L (en) 1985-03-12
PT79187A (en) 1984-10-01
AU581858B2 (en) 1989-03-09
SE8404552D0 (sv) 1984-09-11
DK433884A (da) 1985-03-13
PT79187B (en) 1986-11-24
ES535780A0 (es) 1986-04-01
NL8402769A (nl) 1985-04-01
HUT36116A (en) 1985-08-28
JPS6084282A (ja) 1985-05-13
DK171990B1 (da) 1997-09-08
IT1196250B (it) 1988-11-16
FI83515B (fi) 1991-04-15
KR850002483A (ko) 1985-05-13
FI843522L (fi) 1985-03-13
FR2555585B1 (fr) 1989-01-06
DK433884D0 (da) 1984-09-12
CS672184A2 (en) 1987-12-17
NO843579L (no) 1985-03-13
HK84590A (en) 1990-10-25
GR80320B (en) 1985-01-14
SE8404552L (sv) 1985-03-13
SU1384199A3 (ru) 1988-03-23
GB2146333A (en) 1985-04-17
DE3433327C2 (de) 1998-07-16
GB8422860D0 (en) 1984-10-17
YU210386A (en) 1987-12-31
OA07809A (fr) 1986-11-20
AR241910A1 (es) 1993-01-29
CY1538A (en) 1990-11-16
IT8422621A0 (it) 1984-09-11
CH660484A5 (de) 1987-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS258119B2 (en) Method of 1-heteroaryl-4(2,5-pyrrolidione-1-yl)alkyl)piperazine derivatives production
EP0674641B1 (en) Pyrrolopyrimidines as crf antagonists
JPH06293753A (ja) ２−〔４−〔（４，４−ジアルキル−２、６−ピペリジン ジオン−１−イル）ブチル〕−１−ピペラジニル〕ピリミジン含有組成物
BG62350B2 (bg) N-заместени производни на 3-азабицикло/3.2.0/хептан като невролептици и други
JPH01168677A (ja) 向精神性非環式アミド誘導体
US4677104A (en) Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives
JPS61268681A (ja) 抗精神病性縮合環ピリジニルピペラジン誘導体
US4402956A (en) 2-[3-[4-(3-Chloro-4-fluorophenyl)-1-piperazinyl]propyl]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-one
KR880001737B1 (ko) 스피로티아졸리디닐 피페라진 유도체 및 그의 제조방법
HU194874B (en) Process for the production of derivatives of 1-pirrolidin-2-ons of 1-/2-piramidinil/-piperazinil and medical compositions containg thereof
RU2127732C1 (ru) Эфиры бис-фенилпиперазинникотиновой кислоты, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения расстройств центральной нервной системы
SK155395A3 (en) Naphtyridine derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical compositions containing them
CS258133B2 (cs) Způsob výroby l-heteroaryl-4-[(2,5-pyrrolidindion-l-yl)alkyl]- piperazinových derivátů
AT387773B (de) Verfahren zur herstellung von 1-heteroaryl-4-((2,5-pyrrolidindion-1-yl)aklyl) iperazin-derivaten
AU690090C (en) Pyrrolopyrimidines as CRF antagonists
KR20010072407A (ko) Ｎ-치환 아자비시클로헵탄 유도체, 그의 제조 및 용도