FI83515C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-heteroaryl-4-/2,5-pyrrolidindion-1-yl) alkyl/ piperazinderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-heteroaryl-4-/2,5-pyrrolidindion-1-yl) alkyl/ piperazinderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI83515C
FI83515C FI843522A FI843522A FI83515C FI 83515 C FI83515 C FI 83515C FI 843522 A FI843522 A FI 843522A FI 843522 A FI843522 A FI 843522A FI 83515 C FI83515 C FI 83515C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
formula
compound
pyrimidinyl
mol
Prior art date
Application number
FI843522A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI843522A0 (fi
FI83515B (fi
FI843522L (fi
Inventor
Joseph P Yevich
James Stewart New
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of FI843522A0 publication Critical patent/FI843522A0/fi
Publication of FI843522L publication Critical patent/FI843522L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI83515B publication Critical patent/FI83515B/fi
Publication of FI83515C publication Critical patent/FI83515C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/54—Preparation of carboxylic acid anhydrides
    • C07C51/56—Preparation of carboxylic acid anhydrides from organic acids, their salts, their esters or their halides, e.g. by carboxylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/39—Unsaturated compounds containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

1 83515
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten l-heteroaryyli-4-[(2,5-pyrrolidiinidion-l-yyli)alkyyli]piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää heterosyklisten hiiliyhdisteiden valmistamiseksi, joilla on lääkevaiku-tusta ja biologisia ominaisuuksia. Erityisesti keksintö koskee menetelmää sellaisten 1,4-disubstituoitujen pipe-ratsiinijohdannaisten valmistamiseksi, joissa yksi subs-10 tituentti on substituoitu 2,5-pyrrolidiinidionirengassys-teemi, joka on liittynyt typpiatomistaan alkyleeniketjun välityksellä, ja toinen substituentti on heterosyklinen ryhmä, nimittäin pyridiini, pyrimidiini tai bentsoiso-tiatsoli.
15 Tunnettuja samankaltaisia yhdisteitä voidaan esit tää yleisellä kaavalla: 1 0 /-\
2q >Λ. N-a lkyleeni-N N-B
R2^ >-4 \_/
No
Ne ovat glutarimidijohdannaisia, joissa R1 ja R2 ovat alkyyliryhmiä tai muodostavat yhdessä 4 tai 5 hiili-.25 atomia sisältävän alkyleeniketjun ja B on aromaattinen tai heteroaromaattinen rengas, jossa voi olla substi-tuentteja. Näitä ja samankaltaisia yhdisteitä, jotka ovat psykotrooppisia aineita, on kuvattu seuraavissa viitejulkaisuissa.
30 Edellä olevan kaavan mukaisia yhdisteitä, joissa B
on substituoitu tai substituoimaton fenyyli, pyridyyli . . tai pyrimidinyyli, on kuvattu seuraavissa: US-patenttijulkaisu 3 398 151 (20.8.1968), Wu, US-patenttijulkaisu 3 558 777 (26.1.1971), Wu, 35 Wu et ai., J. Med. Chem., 12, 876-888; 15, 447-479 (1972), 2 83515 US-patenttijulkaisu 3 717 634 (20.2.1973), Wu et ai., US-patenttijulkaisu 3 796 776 (24.8.1976),
Wu et ai., US-patenttijulkaisu 4 361 565 5 (30.11.1982), Temple et ai., US-patenttihakemus sarjanumero 334 688 (jätetty 28.12.1981), Temple.
Huomiota tulisi kiinnittää lisäksi vireillä olevaan US-patenttihakemukseen sarjanumero 333 830 (jätetty 10 23.12.1981), jossa B on määritelty bentsoisotiatsoliksi.
Tässä hakemuksessa on myös esitetty joitakin yhdisteitä, joissa toisena piperatsiinisubstituenttina voi olla 2,4-tiatsolidiinidioni tai spirosubstituoitu 2,4-tiatsolidii-nidioni, joka liittyy typpiatominsa välityksellä alkylee-15 niketjulla piperatsiinirenkaaseen.
Näissä mainituissa viitejulkaisuissa ei ole esitetty esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettavia substituoituja 2,5-pyrrolidiinidioneja.
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien keskusher-20 mostoon vaikuttavien yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava R1 0 r2^T^ , , ^ : 25 N-(CH2ln-N N-B j
W
O
ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-30 suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa B on R4, R5-disubstituoitu bentsoisotiatsolyyli-, pyridyy-li- tai pyrimidinyyliryhmä, jossa R4 ja R5 ovat toisistaan riippumatta C^-alkyyli, C1.4-alkoksi, C^-alkyyli-tio, syaani, halogeeni tai vety, 35 n on 2 - 4, ja 3 83515 (1) R1 on Cj-C^-alkyyli, trifluorimetyyli tai fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla, R2 on C^-C^-alkyyli tai fenyyli, joka on mahdollises ti substituoitu halogeenilla, ja R3 on H2, jolloin 5 ne yhdessä pyrrolidinoryhmän kanssa muodostavat ryhmän R1 ,0
O
10 Λ tai (2) R3 on H2 ja R1 ja R2 ovat liittyneet yhteen siten, että ne yhdessä pyrrolidinoryhmän kanssa muodostavat ryhmän 15 20 /-
Sf 0 jossa Z on vety tai halogeeni ja rengas A, johon bentsoryhmä on fuusioitunut, on 5- tai 6-jäseninen |25 sykloalkyyliryhmä, tai (3) R2 merkitsee vetyä tai puuttuu ja R1 ja R3 ovat liittyneet yhteen siten, että ne yhdessä pyrroli-dinoryhmän kanssa muodostavat ryhmän 30 2 X1 0 oi- 0 X T o X4 4 83515 jossa X1, X2, X3 ja X4 ovat toisistaan riippumatta vety, halogeeni tai nitro.
Edellä olevan kaavan mukaisilla yhdisteillä on osoitettu olevan käyttökelpoisia psykotrooppisia ominai-5 suuksia; ne vaikuttavat lääke-indusoidun katalepsian vastaisesti ja niillä rauhoittavaa aktiivisuutta, joka ilmenee anksiolyyttisenä ja/tai antipsykoottisena vaikutuksena .
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on edellä esitet-10 ty ja kuvattu rakennekaava I. Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan jakaa eri luokkiin substituoidun 2,5-pyrrolidii-nidion-l-yyliryhmän mukaan, jolloin keksinnön kohteena olevat yhdisteet kuuluvat johonkin seuraavista rakenteellisista alaluokista (1, 2 tai 3).
15 (y\ “‘"t
X
(b) (1) (2) (3)
Edullisinta rakennetta (2) kuvataan yksityiskoh-30 taisemmin seuraavilla kaavoilla, joissa B (kaavassa I) on 2-pyrimidinyyli.
35 5 83515 • 00. ^ ΟΛ.
10 0 cT^ <a) <b> (c)
Rakenteen (2) muunnelmat 15 Tässä käytettynä ilmaisulla halogeeni tarkoitetaan fluoria, jodia ja edullisesti klooria tai bromia, ja symboli Cj.4 tarkoittaa sekä suoria että haarautuneita hiili-ketjuja, joissa on 1 - 4 hiiliatomia.
Keksinnön mukaisesti valmistetut farmaseuttisesti 20 hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat sellaisia, joiden anioni ei merkitsevästi vaikuta suolan myrkyllisyyteen tai farmakologiseen aktiivisuuteen, ja suolat ovat siten farmakologisesti samanarvoisia kuin kaavan I mukaiset emäkset. Ne ovat yleensä edullisia lääkekäyttöön. Jois-25 sakin tapauksissa niillä on fysikaalisia ominaisuuksia, jotka tekevät ne farmaseuttisiin koostumuksiin edullisiksi, kuten liukoisuus ja hygroskooppisuuden puuttuminen, tai ne voivat olla helposti puristettavia tableteiksi tai ne sopivat yhteen muiden farmaseuttisiin tarkoituksiin 30 käytettyjen aineiden kanssa. Suoloja valmistetaan tavallisella tavalla sekoittamalla kaavan I mukainen emäs halutun hapon kanssa edullisesti saattamalla ne kosketuksiin liuoksessa käyttäen ylimäärin tavallista inerttiä liuotinta, kuten vettä, eetteriä, bentseeniä, alkoholia, 35 esim. etanolia, etyyliasetaattia, asetonitriiliä tms.
Suoloja voidaan valmistaa myös metateesin avulla käsitte- 6 83515 lemällä ioninvaihtohartsilla olosuhteissa, joissa kaavan I mukaisen yhdisteen suolan anioni korvataan toisella anionilla olosuhteissa, joissa haluttu suola voidaan erottaa, esimerkiksi seostamalla liuoksesta tai uuttamal-5 la liuokseen tai eluoimalla ioninvaihtohartsista tai pidättämällä ioninvaihtohartsiin. Farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoja suolan kanssa ovat esimerkiksi rikkihappo, fosforihappo, kloorivetyhappo, bromivetyhappo, jodi-vetyhappo, sitruunahappo, etikkahappo, bentsoehappo, ka-10 nelihappo, mantelihappo, typpihappo, limahappo, isetioni-happo, palmitiinihappo, heptaanikarboksyylihappo ym.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että a) kaavan II mukainen yhdiste 15 RW° R2 ^ w ii R3 0 20 saatetaan reagoimaan sopivissa reaktio-olosuhteissa kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa
Y-N N-B
: 25 \_/ m joissa kaavoissa R1, R2, R3 ja B merkitsevät edellä määriteltyä ja W on >0, >NH tai >N-(CH2)n-Q, jossa n on 2, 3 tai 4 ja Q on sopiva korvautuva ryhmä, kuten kloridi, 30 bromidi, jodidi, sulfaatti, fosfaatti, tosylaatti, mesy-laatti tai vastaava, siten, että (1) kun W on >0, niin Y on H2N-(CH2)n-, _ q- (2) kun W on >NH, niin Y on joko Q-(CH2)n- tai |_^ ja - 35 (3) kun W on >N-(CH2)n-Q, niin Y on H, tai 7 83515
b) kaavan VI mukainen yhdiste Rv O
N- (CH~) -N NH VI
5 / 2 n \ /
O
saatetaan reagoimaan sopivissa reaktio-olosuhteissa kaavan VII mukaisen yhdisteen kanssa 10 Q-B VII
jossa Q on sopiva korvautuva ryhmä, kuten kloridi, bromi-di, jodidi, sulfaatti, fosfaatti, tosylaatti, mesylaatti tai vastaava, ja vaiheessa a) tai b) saatu kaavan I mukainen yh-15 diste mahdollisesti muutetaan suolakseen sekoittamalla farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukaisen yhdisteen suola.
Menetelmän a) kohdan (2) mukaisesti käytettävä ,-Q- 20 kaavan III mukaisella yhdisteellä, jossa y on | ^ , _Q ^_
on kaava @ N N-B
25
Menetelmän a) kohdan (1) kondensaatio voidaan suorittaa kuumentamalla reaktantteja palautusjäähdyttäen vedettömässä, inertissä reaktioväliaineessa, kuten pyridii-nissä tai ksyleenissä. Menetelmien a) kohtien (2) ja (3) 30 prosessi suoritetaan reaktio-olosuhteissa, jotka sopivat käytettäviksi valmistettaessa tertiäärisiä amiineja sekundaarisista amiineista. Reaktantteja kuumennetaan sopivassa orgaanisessa nesteessä noin 60-150 °C:ssa happoa sitovan aineen läsnäollessa. Esimerkkejä sopivista orgaa-35 nisistä reaktioväliaineista ovat bentseeni, dimetyyli- 8 83515 formamidi, etanoli, asetonitriili, tolueeni ja n-butan- oli. Edullinen happoa sitova aine on kaliumkarbonaatti, mutta myös muita epäorgaanisia ja tertiäärisiä orgaanisia emäksiä voidaan käyttää, kuten muita alkali- ja maa-alka-5 likarbonaatteja, -bikarbonaatteja tai -hydridejä ja tertiäärisiä amiineja. Kaikki kolme menetelmää on kuvattu edellä mainituissa Wun et ai. patenttijulkaisuissa ja artikkeleissa, jotka liitetään tähän viitteinä.
Kaavan II mukaiset välituotteet, meripihkahappoan-10 hydridit tai sukkinimidit (2,5-pyrrolidiinidionit) ovat joko kaupallisia tuotteita, kemian kirjallisuudesta tunnettuja tai tässä hakemuksessa lyhyesti kuvattuja yhdisteitä. Näiden välituotteiden yleinen valmistus esitetään seuraavassa reaktiokaaviossa.
15 9 83515
Kaavan II mukaisten välituotteiden valmistus Kaavio I
Yleinen synteesi
5 0 R02Cv. .CN Θ CN
u CN \ ^CN
r1^r2 —^ 1 -* R^2 10 (5) (7) (6) h2o h +
V
1 5
o co2H
r1 r> . -s , Α^Η ^ V ~ *2 20 R2 0 (A) (Ilb) (1), (2) ^OH / -H2°\ R2 ^ 2
25 X-A
Br(CH-) Br R1 ”” \ i. n >' ti 30 r2 (IIa) Λ R1*^ V(CH_) -Br / z n I!
O
35 (Ile) 10 8351 5
Edellä olevassa kaaviossa 1 R1 ja R2 merkitsevät edellä määriteltyä. Reaktiokaavio 1 käsittää olennaisesti Knoevenagel-kondensaation, jossa ketoni tai aldehydi kon-densoidaan etyylisyaaniasetaatin kanssa erilaisiksi α,β-5 tyydyttämättömiksi syaaniasetaateiksi (6). Yhdiste (6) saatetaan reagoimaan kaliumsyanidin (1,5-2 ekv.) kanssa disyaanivälituotteeksi (5), joka happokatalysoidulla hyd-rolyysillä muutetaan dikarboksyylihappovälituotteeksi (4). Tavanomaisen dikarboksylaattiyhdisteen imidi-ren-10 kaansulkemisreaktion ja aminolyysin jälkeen dehydratoi- daan. Tällä tavoin saadaan kaavan (II) mukaisten välituotteiden tyypit (1) ja (2). Edellä esitetty yleinen synteesi on täydellisemmin eri reaktioiden suhteen kuvattu seuraavissa viitejulkaisuissa: 15 1. New ja Yevich, Synthesis, 1983, no. 5, 388-389 2. Crooks ja Sommerville, J. Pharm. Sei., 71, 291 (1982) 3. Org. Syn. Collective Voi. 3, 615-616 4. Chemical Abstracts, 82, 170573x (1975).
20 Ftaali-imidi- ja tetrahydroftaali-imidi-välituot- teet (3) ovat yleensä kaupallisia tuotteita. Niiden valmistusmenetelmiä on myös kuvattu kemiallisessa kirjallisuudessa.
Piperatsiinivälituotteet (III) on kuvattu edellä : 25 mainituissa Wun et al.:n ja Temple et al.:n patenteissa sekä edellä mainituissa Templen patenttihakemuksissa. Niissä kuvattuja menetelmiä voidaan käyttää muiden niissä mainitsemattomien tässä keksinnössä tarvittavien piperat-siinivälituotteiden valmistukseen. Näissä menetelmissä 30 tarvittavat muunnokset muiden piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi ovat alan asiantuntijalle ilmeisiä.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat lääkeaineita, joilla on psykotrooppisia ominaisuuksia. Niillä on rauhoittavaa vaikutusta myrkyttöminä annoksina 35 ja ne ovat erityisesti mielenkiintoisia anksiolyyttisiä ja/tai antipsykoottisia aineita. Näillä yhdisteillä on myös katalepsianvastaista aktiivisuutta. Valituissa in il 8351 5 vivo ja in vitro suoritetuissa eläinkokeissa on kaavan I mukaisilla yhdisteillä, joissa B on 2-pyrimidinyyli, on anksiolyyttistä ja/tai antipsykoottista vaikutusta. Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden rauhoittavan 5 vaikutuksen profiilin ja mahdollisten sivuvaikutusten määrittämiseen käytettiin seuraavia in vivo-seulontako-keita.
Käyttäytymiskoe Viitejulkaisu
Ehdollisen välttämis- Albert, Pharmacologist, 4, 152 10 vasteen vaimentuminen (1962); Wu, et ai., J. Med. Chem., (CAR) 12, 876-881 (1961)
Katalepsia Costall, et ai., Psychopharmaco- logia, 34, 233-241 (1974); Birk son, J. Amer. Statist. Assoc., 48, 15 565-599 (1953)
Suojaus norepinefrii- Loew, et ai., J. Pharmacol. Exp. nin kuolettavaa vai- Ther., 93, 434,445 (1948). tusta vastaan
Lisäksi näiden yhdisteiden psykotrooppisen aktii-: 20 visuuden ja spesifisyyden osoittamiseen voidaan käyttää alalla tunnettua in vitro menetelmää, joka perustuu kes-kushermostoreseptorien sitomiseen. On pystytty identifioimaan tiettyjä yhdisteitä (joita tavallisesti kutsutaan ligandeiksi), joilla on etuoikeus aivokudoksen tiettyihin '25 korkean affiniteetin kohtiin, joilla on vaikutusta psykotrooppiseen aktiivisuuteen tai mahdollisiin sivuvaikutuksiin. Radioaktiivisesti merkityn ligandin sitoutumisen estymistä tällaiseen spesifiseen korkean affiniteetin kohtaan pidetään mittana yhdisteen kyvystä vaikuttaa vas-30 taavaan keskushermostosysteemiin eli aiheuttaa sivuvaikutuksia in vivo. Tätä periaatetta käytetään seuraavassa in vitro kokeessa, joka esitetään ainoastaan esimerkkinä: Reseptorin sitomiskoe Vlltejulkaisu
Dopamiini Burt, et ai., Molec.Pharmacol., 35 12, 800 (1976); Science, 196, 326 (1977); Greese, et ai.. Science, 192, 481 (1976).
i2 8351 5
Edellä mainittujen kokeiden mukaan kaavan I mukaisten edustavien yhdisteiden farmakologinen profiili osoittaa yhdisteillä olevan lupaavaa rauhoittavaa vaikutusta, so. anksiolyyttistä ja/tai antipsykoottista aktii-5 visuutta, niiden ollessa suhteellisen voimakkaasti vaikuttavia CAR-kokeessa, jossa saatiin oraaliseksi ED50-an-nokseksi <100 mg/kehon-kg. Monet näistä yhdisteistä ovat myös jokseenkin inaktiivisia dopamiinin sidonnassa, sillä niiden lC50-arvot olivat 3H-spiperoni dopamiinireseptorin 10 sitomiskokeessa >1000 nanomol/kg. Yhdistettä pidetään mahdollisena ihmiseen selektiivisesti anksiolyyttisesti vaikuttavana aineena, kun sillä on aktiivisuutta CAR-kokeessa ja vain heikkoa aktiivisuutta spiperonikokeessa. Sivuvaikutusten esiintymisen ennustamiseksi suoritettiin 15 kokeita tietyillä kaavan I mukaisilla yhdisteillä, joissa R3 on H2, joilla yhdisteillä oli aktiivisuutta tri-fluoriperatsiinilla aiheutetun katalepsian estämiskokees-sa, jossa niiden ED50-arvot olivat <20 mg/kg p.o. Aktiivisuus tässä kokeessa ennustaa, että yhdisteillä ei ole • 20 voimakkaita ei toivottuja sivuvaikutuksia, jotka liittyvät ekstrapyramidaalisiin oireisiin. Toinen sivuoireita ennustava koe mittaa suojauksen norepinefriinin kuolettavaa vaikutusta vastaan. Tämä menetelmä liittyy olennaisesti alfasalpaukseen ja siihen liittyviin ei-toivottui-25 hin sivuvaikutuksiin, kuten unettavaan vaikutuksiin ja verenpaineen alenemiseen. Keksinnön mukaisilla yhdisteillä havaittiin erittäin vähäistä aktiivisuutta tässä kokeessa, ja useimpien yhdisteiden ED50-arvot olivat >100 mg/kg.
30 Esimerkkeinä yhdisteistä, joiden farmokologinen profiili osoittaa selektiivistä anksiolyyttistä vaikutusta, ovat seuraavat kaksi edullista yhdistettä: l'-[4-[4-(2-pyrimidinyyli)-l-piperatsinyyli]butyyli]spiro[l,2,3,4-tetrahydronaftaleeni-2,3'-pyrrolidiini-2',5'-dioni] (esi-35 merkki 16) ja 3,3-difenyyli-l-[4-[-4-(2-pyrimidinyyli)-l-piperatsinyyli]butyyli]-2,5-pyrrolidiinidioni (esimerkki 9). Kaksi edullista yhdistettä, joilla voidaan odottaa i3 8351 5 olevan ei-dopaminergista antipsykoottista aktiivisuutta, ovat 3-(4-fluorifenyyli)-3-metyyli-l-[4-[4-(2-pyrimidi-nyyli)-l-piperatsinyyli]butyyli]-2,5-pyrrolidiinidioni (esimerkki 7) ja 1'-[4-[-4-(2-pyrimidinyyli)-l-piperat-5 sinyyli] butyyli]spiro[2,3-dihydro-lH-indeeni-l,3'-pyrro-lidiini-2',5’-dioni] (esimerkki 31).
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää nisäkkäiden tuskaisuuden tai psykoosien käsittelemiseen antamalla nisäkkäälle systeemisesti tera-10 peuttisesti vaikuttava rauhoittava määrä kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmakologisesti hyväksyttävää hap-poadditiosuolaa. Vaikuttava annos on noin 0,0140 mg/ke-honpaino-kg, ja annos riippuu halutusta vaikutuksesta, annostustavasta ja jossain määrin valitusta yhdisteestä. 15 Edullinen annos on noin 0,5-1,5 mg/kg vuorokaudessa annettuna useina osa-annoksina. Systeemisellä lääkeannolla tarkoitetaan oraalista, rektaalista tai parenteraalista (so. lihaksensisäistä suonensisäistä ja ihonalaista) lää-keantoa. Yleisesti on huomattu, että annettaessa kaavan I .20 mukaista yhdistettä oraalisesti aktiivista ainetta tarvitaan suurempi määrä saman vaikutuksen saamiseen kuin käytettäessä pienempää määrää parenteraalisesti. Hyvän kliinisen käytännön mukaan kaavan I mukaisten yhdisteiden an-nostustaso on sellainen, jolla saavutetaan tehokas ank-25 siolyyttinen vaikutus ilman haitallisia tai ikäviä sivuvaikutuksia.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa lääkkeeksi anksiolyyttisiin tarkoituksiin joko ainoina terapeuttisina aineina tai seoksina toisten terapeuttisten 30 aineiden kanssa. Niitä annetaan lääkkeeksi yleensä farmaseuttisten koostumusten muodossa, jotka sisältävät an-tidepressiivisesti vaikuttavan määrän kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa ja farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa. Edullisesti 35 farmaseuttiset koostumukset sisältävät 1-500 mg aktiivista ainetta annosyksikköä kohti, ja sopivia annosmuotoja ovat tabletit, pastillit, kapselit, jauheet, vesi- tai i4 8 3 515 öljysuspensiot, siirapit, eliksiirit ja vesiliuokset.
Farmaseuttisen koostumuksen luonne riippuu tietenkin halutusta lääkkeen annostustavasta. Esimerkiksi oraaliset koostumukset voivat olla tablettien tai kapselien 5 muodossa ja ne voivat sisältää tavanomaisia lisäaineita, kuten sidonta-aineita (esim. siirappi, akaasiakumi, gelatiini, sorbitoli, tragantti tai polyvinyylipyrrolidoni), täyteaineita (esim. laktoosi, sakkaroosi, maissitärkke-lys, kalsiumfosfaatti, sorbitoli tai glysiini), luisto-10 aineita (esim. magnesiumstearaatti, talkki, polyetylee-niglykoli tai piihappo), hajoamista edistäviä aineita (esim. tärkkelys) ja kostutusaineita (esim. natriumlau-ryylisulfaatti). Kaavan I mukaisen yhdisteen liuoksia tai suspensio! tatavanomaisessa farmaseuttisessa väliaineessa 15 käytetään pa renteraalisiin koostumuksiin, kuten suonensisäisesti annettavaan vesipitoiseen injektioliuokseen tai lihaksensisäisesti annettavaan öljysuspensioon.
Keksinnön kohteena olevaa menetelmää kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi kuvataan täydellisem-20 min seuraavissa esimerkeissä, jotka eivät kuitenkaan rajoita keksinnön suojapiiriä. Seuraavissa edellä esitettyjä synteesejä kuvaavissa esimerkeissä lämpötilat on ilmaistu Celcius-asteina ja sulamispisteet ovat korjaamattomia. Ydinmagneettisen resonanssispektrin (NMR) tunnus-25 luvut tarkoittavat kemiallista siirtymää (6) ilmaistuna miljoonasosina ja käyttäen tetrametyylisilaania (TMS) vertailustandardina. H-NMR spektrin eri siirtymille ilmoitettu suhteellinen pinta-ala vastaa molekyylissä olevan kyseisen funktionaalisen tyypin vetyatomien lukua.
30 Siirtymien kerrannaisluonne on merkitty seuraavasti: leveä singletti (bs), singletti (s), multipletti (m) tai dubletti (d). Käytetyt lyhenteet, DMS0-d6 (deutero dime-tyylisulfoksidi), CDC13 (deuterokloroformi) ovat tavanomaisia. Infrapunaspektrien kuvaukset käsittävät vain ab-35 sorptioaaltoluvut (cm-1), joilla on fuktionaalisen ryhmän identifioinnin kannalta merkitystä. IR-määritykset tehtiin käyttäen laimentimena kaliumbromidia (KBr). Alkuaineanalyysien tulokset ovat paino-%:eina.
15 8351 5
Esimerkki 1
Etyyli-2-syaani-3-metyyli-3-fenyyli-2-propenoaatti (6)
5 ZhT
10 p-fluoriasetofenonin (100 g, 0,72 mol), etyylisyaani-asetaatin (81,8 g, 0,72 mol), ammoniumasetaatin (13 g, 0,17 mol) ja etikkahapon (34,7 g, 0,57 mol) seosta keitettiin 15 palautusjäähdyttäen 24 tuntia bentseenissä (200 ml) samalla poistaen jatkuvasti vettä Dean-Stark-loukulla. Jäähtynyt seos laimennettiin bentseenillä (150 ml) ja uutettiin vedellä (2 x 300 ml)· Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin, suodatettiin (Na2S04> ja konsentroitiin vakuumissa ruskeaksi Öljyk-- 20 si. Tislaamalla öljy (125-127°/0,03 mmHg) saatiin 108,4 g (64,3 %) keltaisenvihreätä öljymäistä tuotetta.
Esimerkki 2 2- (4—£luorifenyyli)-2-metyylibutaanidinitriili (5)
- 25 _Η3° CN
-O*" 30 Edellä saadun esimerkin 1 tuotteen (50 g, 0,21 mol) ja kaliumsyanidin (24,7 g, 0,38 mol) liuosta 90-%:isessa vesipitoisessa etanolissa (500 ml) keitettiin palautusjäähdyttäen 5 tuntia. Jäähtynyt liuos konsentroitiin vakuumissa kumimai-: seksi aineeksi, joka liuotettiin kloroformiin ja uutettiin 35 vedellä (2 x 250 ml). Orgaaninen faasi erotettiin ie 8351 5 kuivattiin (Na2S04), suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa ruskeaksi öljyksi, josta tislaamalla saatiin 21,7 g (57,6 %) vaaleankeltaista öljymäistä tuotetta.
Esimerkki 3 5 2-(4 — fluorifenyyli)-2-metyylibutaanidikarboksyylihappo (4) 0
Esimerkin 2 dinitriilin (9,0 g, 0,05 mol) ja natrium-hydroksidin (20,0 g, 0,50 mol) liuosta 40-%:isessa vesipitoisessa etanolissa (200 ml) keitettiin palautusjäähdyttäen 36 15 tuntia. Jäähtynyt liuos tehtiin vahvasti happameksi väkevällä kloorivetyhapolla ja uutettiin etyylieetterillä (3 x 250 ml). Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin (Na2S04) ja konsentroitiin vakuumissa. Saatu valkea kiinteä aine kiteytettiin vedestä (50 ml), jolloin saatiin 6,1 g (98 %) valkeata 20 kiinteätä tuotetta, sp. 149-152,5°.
Esimerkki 4 2-(4 — fluorifenyyli)-2-metyylimeripihkahappoanhydridi OCH_ 0 (Ila) . .. 30 Esimerkissä 3 valmistetun dihapon (7 g, 0,034 mol) liuosta 18 g:ssa etikkahappoanhydridiä keitettiin palautus-. jäähdyttäen 3 tuntia, jolloin saatiin vaaleanruskea liuos.
·.’· Reaktioseos konsentroitiin vakuumissa siirapiksi. Tätä sii- i rappimaista anhydridiä voidaan käyttää ilman enempää puhdis- 35 tamista tai se voidaan puhdistaa tislaamalla.
17 83 51 5
Esimerkki 5 2- (4-fluorifenyyli)-2-metyylisukkinimidi
j-v CH- JO
--0¾ (Ilb) 10 Esimerkissä 4 valmistettu meripihkahappoanhydridi (6 g, 0,029 mol) sekoitettiin NH^OH:n (25 g) kanssa. Vahvasti eksotermisen reaktion laannuttua ammoniumhydroksidia ja valkeata kiinteätä ainetta sisältävää reaktioseosta kuumennettiin 120°:ssa 30 minuuttia. Ylimääräinen ammoniumhydroksidi pois-15 tettiin vakuumissa ja jäännösmateriaalia kuumennettiin 200°:ssa noin 45 minuuttia, jossa ajassa höyrvnkehitys lakkasi. Jäähdytettäessä kirkas sulate muuttui kiinteäksi valkeaksi aineeksi, joka kiteytettiin isopropanolista. Sukkinimidituo-tetta saatiin kaikkiaan 5,5 g (91 %).
20 Esimerkki 6 3- (4-fluorifenyyli)-3-metyyli-1- [4- L1-piperatsinyyli3~ butyyli 3-2,5-pyrrolidiinidioni (VI) • ·· 30 Esimerkissä 5 valmistetun sukkinimidin (14,2 g, 0,06 mol), 1,4-dibromibutaanin (37,0 g, 0,17 mol) ja kaliumkarbo-• - naatin (15,8 g, 0,11 mol) seosta sekoitettiin ja kuumennettiin asetonitriilissä (200 ml) 12 tuntia. Liuos suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin 1-(4-bromibutyy-35 li)-3-(4-fluorifenyyli)-3-metyyli-2,5-pyrrolidiinidioni (Ile) 18 8351 5 öljynä. Tätä öljyä voidaan käyttää sellaisenaan tai se voidaan lisäpuhdistaa tislaamalla.
Ile tuotteen (28,2 g, 0,08 mol), piperatsiinin (35,4 g, 0,41 mol) ja kaliumkarbonaatin (34,1 g, 0,25 mol) seosta 5 asetonitriilissä (250 ml) keitettiin palautusjäähdyttäen 48 tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa öljyksi, joka jaettiin kloroformiin ja veteen liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin (Na2SO^), suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa öljyksi, joka liuotet-10 tiin etanoliin (100 ml). Etanoliliuokseen lisättiin HCl-eta-noliliuosta (7-n). Liuoksen jäähtyessä siitä erottui 27,0 g (80,5 %) valkeata dihydrokloridisuolaa, sp. 240-247°C.
Esimerkki 7 3-(4-fluorifenyyli)-3-metyyli-1- UT4 — £4-(2-pyrimidi-1 5 nyyli)-1-piperatsinyyliU butyylQ -2,5-pyrrolidiinidioni
„ "Ofy—OO
o i-ci) ;; Edellä esimerkissä 6 valmistetun piperatsiinituotteen (VI) (6,0 g, 0,014 mol), 2-klooripyrimidiinin (1,67 g, 0,014 ... 25 mol) ja kaliumkarbonaatin (3,8 g, 0,028 mol) seosta asetonit- V. rillissä (100 ml) keitettiin palautusjäähdyttäen 12 tuntia.
Liuos suodatettiin, suodosta konsentroitiin jonkin verran ja siihen lisättiin HCl-etanoliliuos (7-n). Liuoksen jäähtyessä siitä erottui valkeata kiteistä hydrokloridisuolaa, joka otet-. ... 30 tiin talteen (4,5 g, 74,2 %, sp. 160-163°, haj.).
Analyysi, laskettu kaavalle C25H28FN5°2’HC^: C 61 ,79 H 6,02 N 14,42 saatu: C 61,68 H 5,96 N 14,11.
NMR (DMSO-d ): 1,64 (3, 2), 1,67 (4, m), 3,01 (2, s), 3,12 0 35 (4, m), 3,49 (6, m), 4,25 (2, m), 7,25 (5, m), 8,14 (1, dd, 19 8351 5 [2,0, 7,9 Hz] ), 8,46 (1, dd 2,0, 5,0 Hz ), 11,68 (1, bs).
IR (KBr): 835, 1230, 1440, 1510, 1555, 1590, 1695, 1775, 2210, 2560 ja 294 0 cm .
Edellä kuvattu synteesi edustaa menetelmää kaavan I 5 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi edellä käsitellyllä menetelmällä b. Sama tuote voidaan valmistaa soveltamalla sopivasti muita menetelmiä a) (1), (2) ja (3). Seuraavassa kuvataan valmistus menetelmällä a) (2).
Esimerkissä 5 valmistetun sukkinimidin (2,2 g, 0,01 10 mol), 8-(2-pyrimidinyyli)-8-atsa-5-atsoniaspiro [4,5] dekaa-nibromidin (mb', 3,0 g, 0,01 mol) ja kaliumkarbonaatin (3,3 g, 0,024 mol) seosta dimetyyliformamidissa keitettiin palautusjäähdyttäen 36 tuntia. Jäähtynyt liuos suodatettiin, konsentroitiin vakuumissa siirapiksi, joka liuotettiin kloro-15 formiin ja uutettiin vedellä (2 x 100 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin (Na2S04), suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa keltaiseksi siirapiksi, joka puhdistettiin kromatografoimalla käyttäen eluointiin 20 % etanolia sisältävää kloroformia. Sopivista eluaattifraktioista eristetty tuote liuotettiin iso-20 propanoliin ja muutettiin HCl-etanoliliuoksella halutuksi tuotteeksi, jonka tunnusluvut olivat samat kuin edellä.
Esimerkki 8 ’ 2- L.4- E 4- L5-fluori-4- (metyylitio) -2-pyrimidinyyli]-1-piperatsinyyli3 butyylil -1H,isoindoli-1,3(2H)-dioni 25
SCH
Oä~~0 -Ö" 30 \\ 0 I-(3) :’ 8- (5-f luori-4-metyylitio-2-pyrimidinyyli) -8-atsa-5- atsoniaspiro M dekaanibromidin (9,76 g, 0,027 mol) ja ' 35 ftaali-imidin kaliumsuolan (5,0 g, 0,027 mol) seosta dimetyyli- 20 8 3 51 5 formamidissa (100 ml) keitettiin palautusjäähdyttäen 16 tuntia. Haihtuvat aineet poistettiin vakuuirtissa ja seos liuotettiin kloroformiin (100 ml) ja uutettiin vedellä (2 x 50 ml). Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin (Na2SO^), suodatettiin 5 ja konsentroitiin vakuumissa kumiksi, joka liuotettiin etanoliin (50 ml). Liuosta käsiteltiin HCl-etanoliliuoksella. Liuoksesta kiteytyi jäähtyessä 12,9 g (93,0 %) tuotetta valkeana kiinteänä hydrokloridisuolana, sp. 235-237°.
Analyysi, laskettu kaavalle c2^24^5^½^.HC1: 10 C 54,14 H 5,41 N 15,03 saatu: C 54,25 H 5,34 N 15,06 NMR (DMSO-dg): 1,73 (4, m), 2,51 (3, s), 3,09 (4, m), 3,58 (6, m), 4,59 (2, m) 7,86 (4, m), 8,19 (1, d[l,8 Hz] ), 11,63 (1, bs).
IR (KBr): 725, 1440, 1500, 1550, 1585, 1715, 1770, 2500 ja 15 2940 cm“1.
Esimerkki 9 3,3-dif enyyli-1- Γ.4- H4-(2-pyrimidinyyli)-1-piperatsi-nyyliU butyyli3 -2,5-pyrrolidiinidioni Q .
ob—oo 25 ^ I-(l) ' 1 - (4-bromibutyyli) -3,3-difenyyli-2,5-pyrrolidiinidionin j] valmistettu saattamalla 3,3-difenyyli-2,5-pyrrolidiinidioni reagoimaan 1,4- dibromibutaanin ja kaliumkarbonaatin kanssa 30 asetonitriilissä palautusjäähdytyslämpötilassa) 4,1 g, 0,01 mol], 1-(2-pyrimidinyyli)piperatsiinin (1,75 g, 0,01 mol) ja kaliumkarbonaatin (2,94 g, 0,02 mol) seosta asetonitriilissä - · (300 ml) keitettiin palautusjäähdyttäen 12 tuntia. Liuos suoda- ‘ tettiin ja konsentroitiin vakuumissa öljyksi, joka jaettiin ve- ... 35 teen ja kloroformiin liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi ero- 21 83 51 5 tettiin, kuivattiin (Na2SO^), suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi, joka liuotettiin isopropanoliin. Liuosta käsiteltiin HCl-etanoliliuoksella, jolloin saatiin valkea hydrokloridisuo-la (4,2 g, 83 %), sp. 201,5-203,5°.
5 Analyysi, laskettu kaavalle c2gH3 ,jN502 ·HCl: C 66,46 H 6,38 N 13,84 saatu: C 66,31 H 6,42 N 13,64.
NMR (DMSO-dJ : 1,64 (4, m), 3,05 (4,m), 3,50 (6, m), 3,60 (2, s), 3,68 (2, m), 6,74 (1, t [4,4 Hz] ), 7,34 (10, s), 10 8, 4 5 (2, d [4,4 Hz]), 11,78 (1 bs) .
IR (KBr)s 700, 765, 1445, 1495, 1550, 1585, 1700, 1775, 2450 ja 2940 cm 1.
Esimerkki 10
Etyyli-1,2,3,4-tetrahydronaftaleeni-2,21-syaaniasetaat-15 ti (6)
CN
0CT“!“ : ·* ^-tetralonin (125 g, 0,85 mol), etyylisyaaniasetaatin (96,15 g, ; ,· 0,85 mol), ammoniumasetaatin (15,2 g, 0,197 mol) ja etikkaha- 25 pon (42 g, 0,70 mol) seosta bentseenissä (200 ml) keitettiin ' palautus jäähdyttäen 24 tuntia samalla poistaen jatkuvasti · vettä Dean-Stark-loukulla. Jäähtyneeseen reaktioseokseen lisät tiin bentseeniä (200 ml) ja seos uutettiin vedellä (3 x 250 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin (Na2SO^), konsentroitiin vakuu-30 missä ja tislattiin, jolloin saatiin 80 g (39 %) oranssinväristä siirappia, kp 172-185°/0,1 mmHg. Siirappi jähmettyi jäähtyessäan ja kiteytettiin uudelleen bentseenistä, jolloin / ’ saatiin kermanvärinen kiinteä aine, sp. 94-103°C.
22 8351 5
Esimerkki 11 1,2,3,4-tetrahydronaftaleeni-2,21-butaanidinitriili (5)
CN
5 oo
Esimerkissä 10 valmistetun välituotteen (79,8 g, 0,33 10 mol) ja kaliumsyanidin (41,7 g, 0,64 mol) seosta 65-%:isessa vesipitoisessa etanolissa (500 ml) keitettiin palautusjäähdyt-täen 48 tuntia. Tumma liuos konsentroitiin vakuumissa tummaksi siirapiksi, joka liuotettiin kloroformiin (400 ml) ja uutettiin vedellä (3 x 100 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin (Na^SO^) , 15 suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa tummaksi siirapiksi. Siirappi tislattiin, jolloin saatiin vihreänkeltainen siirappimainen tuote (38,7 g, 60 %), kp. 145-153°/0,2 mmHg. Seisotettaessa tuote muuttui kiinteäksi, sp. 75-79°.
Esimerkki 12 20 1,2,3,4-tetrahydronaftaleeni-2,2'-butaanidikarboksyy1i- happo co2h
i. OOC
Natriumhydroksidin (108 g, 2,7 mol) ja esimerkissä 11 valmistetun dinitriilituotteen (36,0 g, 0,18 mol) liuosta 30 30-%:isessa vesipitoisessa etanolissa (700 ml) kuumennettiin palautusjäähdyttäen 48 tuntia. Liuos tehtiin sitten hitaasti : : happameksi lisäämällä samalla jäähdyttäen väkevää kloorivety- happoa, liuos uutettiin kloroformilla (3 x 250 ml). Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin (Na2S04), suodatettiin 35 ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin 41 g (97,6 %) 23 8351 5 haluttua dihappoa valkeana kiinteänä aineena.
Esimerkki 13
Spiro-1,2,3,4-tetrahydronaftaleeni-2,3-meripihkahappo-anhydridi ' QOr 10 (Ha)
Dihappovälituotteen (valmistettu esimerkissä 12, 35 g, 0,149 mol) ja etikkahappoanhydridin (kolminkertainen 15 painoylimäärä) seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 12 tuntia. Saatu tummanruskea liuos jäähdytettiin ja ylimääräinen etikkahappoanhydridi tislattiin pois vakuumissa. Jäännöksenä saatu tumma massa muuttui kiinteäksi raakatuotteeksi (32 g, 99 %). Se kiteytettiin kloroformi/Skelly B-seoksesta, jol-20 loin saatiin valkea kiinteä aine, sp. 98-100,5°.
: ·. Esimerkki 14
Spiro-1,2,3,4-tetrahydronaftaleeni-2,31-pyrrolidiini- ; . - 2 1 ,5 ' -dioni ; 25 /? OCrr 30 (Ilb) - Meripihkahappoanhydridivälituotteen (valmistettu esi- merkissä 13, 32,0 g, 0,148 mol) liuosta asetonitriilissä (250 ml) ja 30-%:isessa ammoniumhydroksidissa (viisinkertainen painoylimäärä) keitettiin palautusjäähdyttäen 2,5 tuntia, sitten --· 35 seos konsentroitiin vakuumissa tummaksi kumiksi. Saatu kumi 24 83 51 5 sekoitettiin ksyleenin kanssa, ja seosta keitettiin palautus-jäähdyttäen käyttäen Dean-Stark-loukkua, kunnes vedentulo lakkasi (noin 4 tuntia) . Tumma liuos konsentroitiin vakuumisrsa ja saatu kiinteä jäännös kiteytettiin isopropanolista (130 5 ml), jolloin saatiin 24 g (75,4 %) lähes valkeata tuotetta, sp. 234-236°.
Esimerkki 15 1'-(4-bromibutyyli)spiro(1,2,3,4-tetrahydronaftaleeni- 2,3' -pyrrolidiini-21,51-dioni) 10 15
Sukkinimidivälituotteen (valmistettu esimerkissä 14, 22,5 g, 0,104 mol), 1,4-dibromibutaanin (29,1 g, 0,135 mol) ja kaliumkarbonaatin (41,4 g, 0,3 mol) liuosta asetonitriilis-20 sä (300 ml) keitettiin palautusjäähdyttäen 20 tuntia. Liuos suodatettiin ja suodos konsentroitiin vakuumissa meripihkan-: väriseksi siirapiksi, josta tislaamalla saatiin 18 g (49,5 %) vaaleaa viskoosista siirappia, kp. 185-220°/0,1 mmHg.
.· Esimerkki 16 ; 25 1 C4- Il4-(2-pyrimidinyyli)-1-piperatsinyyli 1 butyylij- ‘; spiro 5 1,2,3,4-tetrahydronaf taleeni-2,3 ' -pyrrolidiini- 2' ,5'-dioni] ; ; ” QQfv-ΟΌ I-(2) ‘.35 Butyylibromidivälituottcen (valmistettu esimerkissä 15, 25 8351 5 3,9 g, 0,011 mol) ja 1-(2-pyrimidinyyli)piperatsiinin (1,82 g, 0,011 mol) seosta asetonitriilissä (100 ml) kuumennettiin 24 tuntia kaliumkarbonaatin (2,76 g, 0,02 mol) kanssa. Kuuma liuos suodatettiin ja suodos konsentroitiin vakuumissa. Saatu 5 kiinteä jäännös liuotettiin kloroformiin (100 ml) ja uutettiin vedellä (2 x 100 ml). Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin (Na2SO^), suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa. Saatu kiinteä jäännös liuotettiin asetonitriiliin (40 ml) ja liuosta käsiteltiin 7-n HCl-etanoliliuoksella (1,62 ml). Jäähdytet-10 täessä liuoksesta kiteytyi 3,5 g (68,6 %) valkeata kiinteätä ainetta, joka kiteytettiin uudelleen asetonitriili/etanoli-seoksesta (2:1), jolloin saatiin halutun tuotteen hydroklori-disuola, sp. 241-243,5°.
Analyysi, laskettu kaavalle C2^H^^N^02.HCl: 15 C 63,89 H 6,86 N 14,90 saatu: C 63,76 H 6,79 N 14,68.
NMR (DMSO-dg) : 1,76 (6, m), 2,36 (1, d [l7,6 Hz] ), 2,72 (1, d [l7,6 Hz] ), 3,00 (8, m), 3,44 (6, m), 4,67 (2, m), 6,72 (1, t [4,5 Hz] ), 7,09 (4, m) 8,42 (2, d [4,5 Hz] ), 11,75 20 (1 , bs) .
IR (KBr) : 750, 1440, 1550, 1585, 1700, 1770, 2500 ja 2930 cm"1.
Seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa edellä olevissa esimerkeissä kuvatuilla synteesimenetelmillä.
26 8351 5 Ό> in Lo in ° "N ^ s—' OvOC^Off'vOCMO' • O I—ί 00 GO CO 00 00
PM CM r-| ,—Ιι—Ιι—1|—IrH
a i i i i i i i i O'd-moocomcnao 1 O' r-t CO VO OO CO 1— 00 rHCSi—I iH i—
rH
!c1 •H h Ί1 1—* -—- r-H Ή T3 - fs-lll
i 1 δ & S I; 1 8 H
•H 7-t -H -H Q "H .p^ (0 CM
PQ •eOTjCuiOcTil "H Ή Jp -H τ-t 3 Ή sse^tfl e' ^ S μ
•H ·Η ·Η W 4J -h G) °? O
l-i 1-1 U I C μ I ΐ 3 >,>·,>, m <u >,<7-i a) .-n O.Q.CX'-'.Q a.'— n y_i I I I I I I I I I CNCSCNCNmcMCNrOin C 'TCNFH-jvr-vr-y-jr-! cc
OS
<NCNCMCM<NCNCMCMCN
:nj l J XXXXXXXX- - s - -
Ui PM rH
£ G g J3 Y m (d -¾
H \ / H H H ^ H § ^ Z] ,H
s S\\ δ S & S £ S I | &
“«''f' eegEE^^uiitJ
CC CC
H •'-l Ή .h rH i—I rH j s I I 1 3* i « ä ä
‘H -H S
• H ^ >- £ M -H -H -H ._, ή 2 2 2 2 ^ ή <h c >μ »u u-ι q c c, r ω I, i, i, r, δ ,αι 3 3 u-ι a(aja|c^M-<u-iM-iiol
1—I
g I
• o G 3
*H rH
Ui <3 (^.OOONOr-ltSIPI-TU-l
w f—t 1—M 1—i CM ΓΜ CM CM CM CM
O
“» i-t 27 8 3 51 5 0 m in v—' r— co rs oo σ» s© \o eo © oo rtT Cl rrt Sf ro *3- m ro »h o es i-ι es es r-t »s «—t »rt es es
I I I I I I I I l I
• i—iior>»rH m «a· © σ\ m o, <r σ\ O -a· ro <3 <n ro o o tn CM »rt CM CS ,H rH (-» t-trH es CN_J -H ' - ^ ä * ' * S I H ^ " >1 Ή T3 T3
T3 ι—I Ή ΐ>Ί -H "H
Λ -h o e ,¾1 e e -H M -H -H -H -H -H -H [3 -H 7*
rH "ίϊί J ^ ΉI i—I r—I i—I i. »rt W
ϊ s U f ΓΗ Ϊ U Π
•H ^ y £ CS ΜΉτΙΉ-HrfSCS
CO Ό iO .2 -n , Ό T3 T3 Ή T3 g I I
Ή ij ^ TJ J, Ή Ή -H Ή *H »rt ‘H -H - - 6>iU)Sm EEEEE^MLi H u] -C tS O Ή*τΗ*^ΉΉ[/3Ο0
M I C M 3 MLibLiLiiPO
?o ro OJ ^ »rt >»>*>,>.>,eOT-rti-l o. w ja o. «-I o-D-o.a.Q.'—-h-ιλ;
I I I I I I I I I I I I I
es es co es m cscscsesescsmio C | sr «a· sr «a- srsr^.y-a^.a-csco-
fO
01 es es rs rs rj X SC X s s -|— — — — — T -- ^rrt -H ·Η Ή
S S | 8 O
lii s ^
r H ti S JS
C C C o ^ O
o o o tn Q ^ u u u +J o T3 •σ tj ό a ή >, so >. >> ω x jz xxx xojQtOn
CO CO Π} -H »rt Öi »rt JS
»rtlrtlrt S-ι 4J -P *J jj
iJ U u Q <D C OJ C
0) QJ 01 O <-> 0) ·υ 0)
4J 4J U r-j I X I X
III -H -H I ^ sr O X O
“ ,r rt rt S £ J ’ S 5 | J
«»»CC Crorscsrcnc es es es <o co <υ · - ι · i S <u » « « *3 T3 XrMi—(CNrrtCNXlX) jnn „1.1111111
11 I
Ή Π3 rt* W rj ,3 W Ό Γ-* CO O*» O ^ 1—4 CN| CO <r U“\ »O r*^ 00 CNi cnj cn cn ro comcofncommo m o un
·“* »H

Claims (4)

28 8351 5
1. Menetelmä terapeutisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava I 5 R1 o e2>|-< N-(CH,) -N N-B ! 10 0 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi, jossa kaavassa B on R4,R5-disubstituoitu bentsoisotiatsolyyli-, pyridyy-li- tai pyrimidinyyliryhmä, jossa R4 ja R5 ovat toisis-15 taan riippumatta C1.4-alkyyli, C1.4-alkoksi, C1.4-alkyyli-tio, syaani, halogeeni tai vety, n on 2 - 4, ja (1) R1 on C^-C^-alkyyli, trifluorimetyyli tai fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla,
20 R2 on C^-C^-alkyyli tai fenyyli, joka on mahdollises ti substituoitu halogeenilla, ja R3 on H2, jolloin ne yhdessä pyrrolidinoryhmän kanssa muodostavat ryhmän R1 P νΛ 25 / \ 2X N- ' H tai (2) R3 on H2 ja R1 ja R2 ovat liittyneet yhteen siten, 30 että ne yhdessä pyrrolidinoryhmän kanssa muodosta vat ryhmän NT o 29 8351 5 jossa Z on vety tai halogeeni ja rengas A, johon bentsoryhmä on fuusioitunut, on 5- tai 6-jäseninen sykloalkyyliryhmä, tai 5 (3) R2 merkitsee vetyä tai puuttuu ja R1 ja R3 ovat liittyneet yhteen siten, että ne yhdessä pyrroli-dinoryhmän kanssa muodostavat ryhmän X1
0 Y2 I 0 10 vL J Il N- tai ryhmän \ j \ XJLy o 3 X I \\ U 0 X 15 jossa X1, X2, X3 ja X4 ovat toisistaan riippumatta vety, halogeeni tai nitro, tunnettu siitä, että a) kaavan II mukainen yhdiste 20 1 0 RX__ r3 25 saatetaan reagoimaan sopivissa reaktio-olosuhteissa kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa / \ Y-N^_N-B III joissa kaavoissa R1, R2, R3 ja B merkitsevät edellä määriteltyä ja W on >0, >NH tai >N-(CH2)n-Q, jossa n on 2, 3 tai 4 ja Q on sopiva korvautuva ryhmä, kuten kloridi, bromidi, jodidi, sulfaatti, fosfaatti, tosylaatti, mesy-35 laatti tai vastaava, siten, että 30 8351 5 (1) kun W on >0, niin Y on H2N-(CH2)n-, - (2) kun W on >NH, niin Y on joko Q-(CH2)n- tai j ^ ja (3) kun W on >N-(CH2)n-Q, niin Y on H, 5 tai b) kaavan VI mukainen yhdiste ,n N-(CH-) -N NH V1 0 saatetaan reagoimaan sopivissa reaktio-olosuhteissa kaavan VII mukaisen yhdisteen kanssa 15 Q-B VII jossa Q on sopiva korvautuva ryhmä, kuten kloridi, bromi-di, jodidi, sulfaatti, fosfaatti, tosylaatti, mesylaatti tai vastaava, ja vaiheessa a) tai b) saatu kaavan I mukainen yh-20 diste mahdollisesti muutetaan suolakseen sekoittamalla farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukaisen yhdisteen suola.
2. Patenttivaatimuksen 1 kohdan a) mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että W on >0 ja että 25 reaktio suoritetaan kuumentamalla reaktantteja palautus-jäähdytyslämpötilassa vedettömässä reaktioväliaineessa, kuten pyridiinissä tai ksyleenissä.
3. Patenttivaatimuksen 1 kohdan a) mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että W on >NH tai 30 >N-(CH2)n-Q ja että reaktio suoritetaan olosuhteissa, jotka sopivat tertiääristen amiinien valmistamiseen alky-loimalla sekundäärisiä amiineja.
4. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmis- 35 tetaan 3i 8351 5 3-(4-fluorifenyyli)-3-metyyli-l-[4-[4-(2-pyrimidinyyli)- 1- piperatsinyyli]butyyli]-2,5-pyrrolidiinidioni, 2- [4-[4-fluori-4-(metyylitio)-2-pyrimidinyyli]-1-piperat-sinyyli]butyyli]-lH-isoindoli-1,3( 2H)-dioni, 5 3,3-difenyyli-1-[4-[4-(2-pyrimidinyyli)-1-piperatsinyy- li]butyyli]-2,5-pyrrolidiinidioni tai 1'-[4-[4-(2-pyrimidinyyli)-l-piperatsinyyli]butyyli]spi-ro-[1,2,3,4-tetrahydronaftaleeni-2,3'-pyrrolidiini-2',5'-dioni] 10 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola. 32 83 51 5
FI843522A 1983-09-12 1984-09-07 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-heteroaryl-4-/2,5-pyrrolidindion-1-yl) alkyl/ piperazinderivat. FI83515C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/531,519 US4524206A (en) 1983-09-12 1983-09-12 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives
US53151983 1983-09-12

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI843522A0 FI843522A0 (fi) 1984-09-07
FI843522L FI843522L (fi) 1985-03-13
FI83515B FI83515B (fi) 1991-04-15
FI83515C true FI83515C (fi) 1991-07-25

Family

ID=24117966

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI843522A FI83515C (fi) 1983-09-12 1984-09-07 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-heteroaryl-4-/2,5-pyrrolidindion-1-yl) alkyl/ piperazinderivat.

Country Status (33)

Country Link
US (1) US4524206A (fi)
JP (1) JPH0647586B2 (fi)
KR (1) KR890000566B1 (fi)
AR (1) AR241910A1 (fi)
AU (1) AU581858B2 (fi)
BE (1) BE900555A (fi)
CA (1) CA1285564C (fi)
CH (1) CH660484A5 (fi)
CS (1) CS258119B2 (fi)
CY (1) CY1538A (fi)
DD (1) DD224593A5 (fi)
DE (1) DE3433327C2 (fi)
DK (1) DK171990B1 (fi)
ES (1) ES8605797A1 (fi)
FI (1) FI83515C (fi)
FR (1) FR2555585B1 (fi)
GB (1) GB2146333B (fi)
GR (1) GR80320B (fi)
HK (1) HK84590A (fi)
HU (1) HU192439B (fi)
IE (1) IE58020B1 (fi)
IL (1) IL72854A (fi)
IT (1) IT1196250B (fi)
LU (1) LU85537A1 (fi)
NL (1) NL8402769A (fi)
NO (1) NO162384B (fi)
NZ (1) NZ209480A (fi)
OA (1) OA07809A (fi)
PT (1) PT79187B (fi)
SE (1) SE463368B (fi)
SU (1) SU1384199A3 (fi)
YU (2) YU45655B (fi)
ZA (1) ZA847065B (fi)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3321969A1 (de) * 1983-06-18 1984-12-20 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4585773A (en) * 1984-07-11 1986-04-29 Bristol-Myers Company Isoindolinyl-alkyl-piperazines
US4668687A (en) * 1984-07-23 1987-05-26 Bristol-Myers Company Psychogeriatric 1-(2-pyrimidinyl)piperazinyl derivatives of 1-pyrrolidin-2-ones
US4590196A (en) * 1984-08-23 1986-05-20 Bristol-Myers Company Analgesic 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine derivatives
JPH0625181B2 (ja) * 1985-03-27 1994-04-06 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
JPS61238784A (ja) * 1985-04-17 1986-10-24 Sumitomo Seiyaku Kk コハク酸イミド誘導体及びその酸付加塩
US4656173A (en) * 1985-04-24 1987-04-07 Bristol-Myers Company Antipsychotic benzisothiazole S-oxide compound
US4677104A (en) * 1985-05-06 1987-06-30 Bristol-Myers Company Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives
US4826843A (en) * 1985-07-08 1989-05-02 Bristol-Myers Cerebral function enhancing diazinylpiperidine derivatives
NZ216720A (en) * 1985-07-08 1990-09-26 Bristol Myers Co Diazinylpiperidine derivatives and pharmaceutical compositions
US4925841A (en) * 1985-07-22 1990-05-15 Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education Mannich bases of spirosuccinimides
AU593194B2 (en) * 1986-09-26 1990-02-01 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Imide derivatives ,and their production and use
US4757073A (en) * 1986-09-30 1988-07-12 Bristol-Myers Company Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylipiperazin-1-yl) pyridines, compositions and use
DD263531A5 (de) * 1986-10-21 1989-01-04 ������@���Kk�� Verfahren zur herstellung von verbrueckten bicyclischen imidverbindungen
US4777254A (en) * 1986-12-02 1988-10-11 American Home Products Corp. Cyclic imides as H1 -antagonists
CA1335289C (en) * 1987-10-26 1995-04-18 Fujio Antoku Piperidinyl benzisoxazole derivatives, their production and pharmaceutical use
US4855430A (en) * 1987-11-12 1989-08-08 American Home Products Corporation Polycyclicamine with psychotropic activity
WO1989004311A1 (en) * 1987-11-12 1989-05-18 American Home Products Corporation Polycyclicamines with psychotropic activity
US4880930A (en) * 1987-11-30 1989-11-14 New James S Psychotropic acyclic amide derivatives
US5001130A (en) * 1988-02-18 1991-03-19 Bristol-Myers Company Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
US5116970A (en) * 1988-02-18 1992-05-26 New James S Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives: 2. fused pyridazinones
NZ230045A (en) 1988-08-05 1990-11-27 Janssen Pharmaceutica Nv 3-piperazinylbenzazole derivatives and pharmaceutical compositions
US5015740A (en) * 1988-08-05 1991-05-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives
US4957916A (en) * 1988-08-05 1990-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives
WO1990002552A1 (en) * 1988-09-16 1990-03-22 Pfizer Inc. Antipsychotic 4-[4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl]butyl bridged bicyclic imides
US4954503A (en) * 1989-09-11 1990-09-04 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 3-(1-substituted-4-piperazinyl)-1H-indazoles
US5098904A (en) * 1990-06-27 1992-03-24 Bristol-Myers Squibb Company Cerebral function enhancing pyrimidinyl derivatives
US5532240A (en) * 1991-12-26 1996-07-02 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Condensed thiophene compound and pharmaceutical use thereof
US5599815A (en) * 1993-02-04 1997-02-04 Meiji Seika Kabushiki Kaisha Antipsychotic benzoisothiazolyl piperazine derivatives
US5338738A (en) * 1993-04-19 1994-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cerebral function enhancers: acyclic amide derivatives of pyrimidinylpiperidines
FR2705098B1 (fr) * 1993-05-10 1995-08-04 Esteve Labor Dr Procédé de préparation de 2-{4-[4-(chloro-1-pyrazolyl)butyl]1-pipérazinyl}pyrimidine (Lesopitron) .
US5538985A (en) * 1994-01-27 1996-07-23 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Pyrrolidinone derivatives
US5521313A (en) * 1994-05-05 1996-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing certain azapirones
US6084097A (en) * 1997-10-20 2000-07-04 Council Of Scientific & Industrial Research Methods for preparing 1-[4-arylpiperazin-1-yl]-3-[2-oxopyrrolidin/piperidin-1-yl] propanes
US6083950A (en) * 1997-11-13 2000-07-04 Ranbaxy Laboratories Limited 1-(4-arylpiperazin-1-yl)-ω-[n-(α,ω-dicarboximido)]-alka nes useful as uro-selective α1-adrenoceptor blockers
US6906191B2 (en) 1999-12-27 2005-06-14 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Succinimide compounds and use thereof
NZ526226A (en) 2000-11-30 2004-05-28 Ranbaxy Lab Ltd 1,4-disubstituted piperazine derivatives useful as uro-selective alpha1-adrenoceptor blockers
US6660736B2 (en) * 2002-03-27 2003-12-09 Hoffmann-La Roche Inc. Phthalimido derivatives and a process for their preparation
WO2003084928A1 (en) * 2002-04-08 2003-10-16 Ranbaxy Laboratories Limited Alpha, omega-dicarboximide derivatives as useful uro-selective α1α adrenoceptor blockers
EP1680127B1 (en) * 2003-10-23 2008-10-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzazepine derivatives as mao-b inhibitors
WO2005118537A2 (en) * 2004-05-31 2005-12-15 Ranbaxy Laboratories Limited Arylpiperazine derivatives as adrenergic receptor antagonists
US20060247249A1 (en) * 2005-11-16 2006-11-02 Mohammad Salman Carboximide derivatives as useful uro-selective alpha-1a adrenoceptor blockers
CN101426499A (zh) 2006-02-22 2009-05-06 弗特克斯药品有限公司 毒蕈碱受体调节剂
EP2040706A2 (en) 2006-06-29 2009-04-01 Vertex Pharmceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
PL2159226T3 (pl) * 2007-03-29 2017-02-28 Joint-Stock Company "Obninsk Chemical Pharmaceutical Company" Środek antyhistaminowy i antyalergiczny oraz sposób jego wytwarzania
EP2625165B1 (en) 2010-10-05 2018-07-04 Syngenta Participations AG Insecticidal pyrrolidin-yl-aryl-carboxamides
UY34104A (es) 2011-05-31 2013-01-03 Syngenta Participations Ag ?compuestos derivados benzamídicos heterocíclicos, procesos e intermedios para su preparación, composiciones y métodos para su uso?.
BR112014007460A2 (pt) 2011-10-03 2017-04-04 Syngenta Participations Ag processos enanciosseletivos para pirrolidinas 3-aril-3-trifluorometil-substituídas inseticidas
EP3896058A3 (en) 2011-10-03 2022-01-12 Syngenta Participations Ag Enantionselective processes to insecticidal 3-aryl-3-trifluoromethyl-substituted pyrrolidines
EP3601275A1 (en) 2017-03-23 2020-02-05 Syngenta Participations AG Insecticidal compounds
WO2018172480A1 (en) 2017-03-23 2018-09-27 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
WO2019243263A1 (en) 2018-06-19 2019-12-26 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
EP3856715A1 (en) 2018-09-26 2021-08-04 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3398151A (en) * 1966-02-01 1968-08-20 Mead Johnson & Co Azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones
US3558777A (en) * 1968-06-21 1971-01-26 Mead Johnson & Co Pharmacologic processes and compositions containing azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones
BE759371A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Bristol Myers Co Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation
US3976776A (en) * 1972-12-06 1976-08-24 Mead Johnson & Company Tranquilizer process employing N-(heteroarcyclic)piperazinylalkylazaspiroalkanediones
US4305944A (en) * 1980-09-08 1981-12-15 Mead Johnson & Company N-[(4-[3-cyano substituted pyridyl]piperazino)alkyl]-azaspirodecanediones
US4411901A (en) * 1981-12-23 1983-10-25 Mead Johnson & Company Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
US4507303A (en) * 1981-12-22 1985-03-26 Sumitomo Chemical Company, Limited Succinimide derivatives, compositions and method of use
US4452799A (en) * 1981-12-23 1984-06-05 Mead Johnson & Company Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
US4361565A (en) * 1981-12-28 1982-11-30 Mead Johnson & Company 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyridines
JPS5976059A (ja) * 1982-10-21 1984-04-28 Sumitomo Chem Co Ltd 環状イミド誘導体及びその酸付加塩
DE3321969A1 (de) * 1983-06-18 1984-12-20 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
FR2555585A1 (fr) 1985-05-31
HU192439B (en) 1987-06-29
SE463368B (sv) 1990-11-12
KR890000566B1 (ko) 1989-03-21
YU45809B (sh) 1992-07-20
GB2146333B (en) 1987-04-01
LU85537A1 (fr) 1985-04-29
BE900555A (fr) 1985-03-11
CS258119B2 (en) 1988-07-15
IL72854A (en) 1988-03-31
NZ209480A (en) 1988-01-08
CA1285564C (en) 1991-07-02
DD224593A5 (de) 1985-07-10
FI843522A0 (fi) 1984-09-07
YU45655B (sh) 1992-07-20
JPH0647586B2 (ja) 1994-06-22
US4524206A (en) 1985-06-18
NO162384B (no) 1989-09-11
IE58020B1 (en) 1993-06-30
DE3433327A1 (de) 1985-03-28
IL72854A0 (en) 1984-12-31
YU156384A (en) 1987-02-28
AU3287084A (en) 1985-05-30
ES8605797A1 (es) 1986-04-01
ZA847065B (en) 1985-04-24
IE842311L (en) 1985-03-12
PT79187A (en) 1984-10-01
AU581858B2 (en) 1989-03-09
SE8404552D0 (sv) 1984-09-11
DK433884A (da) 1985-03-13
PT79187B (en) 1986-11-24
ES535780A0 (es) 1986-04-01
NL8402769A (nl) 1985-04-01
HUT36116A (en) 1985-08-28
JPS6084282A (ja) 1985-05-13
DK171990B1 (da) 1997-09-08
IT1196250B (it) 1988-11-16
FI83515B (fi) 1991-04-15
KR850002483A (ko) 1985-05-13
FI843522L (fi) 1985-03-13
FR2555585B1 (fr) 1989-01-06
DK433884D0 (da) 1984-09-12
CS672184A2 (en) 1987-12-17
NO843579L (no) 1985-03-13
HK84590A (en) 1990-10-25
GR80320B (en) 1985-01-14
SE8404552L (sv) 1985-03-13
SU1384199A3 (ru) 1988-03-23
GB2146333A (en) 1985-04-17
DE3433327C2 (de) 1998-07-16
GB8422860D0 (en) 1984-10-17
YU210386A (en) 1987-12-31
OA07809A (fr) 1986-11-20
AR241910A1 (es) 1993-01-29
CY1538A (en) 1990-11-16
IT8422621A0 (it) 1984-09-11
CH660484A5 (de) 1987-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI83515C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-heteroaryl-4-/2,5-pyrrolidindion-1-yl) alkyl/ piperazinderivat.
ES2067314T4 (es) 3-benzacepin-zonas sustituidas por un grupo benzociclobutilo o indanil-alquil-amino-alquilo, utiles en el tratamiento de las afecciones cardiovasculares.
ES2301717T3 (es) Cis-2,4,5-trifenil-imidazolinas y su utilizacion para el tratamiento de tumores.
FI84478C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antipsykotiska 1-fluorfenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazinderivat.
FI84178C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antianxietiska och antihypertensiva glutarimidderivat.
KR960015003B1 (ko) N-(피리디닐)-1h-인돌-i-아민, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
JPH06293753A (ja) ２−〔４−〔（４，４−ジアルキル−２、６−ピペリジン ジオン−１−イル）ブチル〕−１−ピペラジニル〕ピリミジン含有組成物
PL148590B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of 2-amino-5-hydroxy-4-methylpyrimidine
JP7174963B2 (ja) 疾患の処置のための複素環化合物
US5607961A (en) Antidepressant 3-(aminocycloalkenyl)-indole-5-nitrile derivatives
SI9210305A (en) Indole derivatives, processes for their preparation and medicaments containing them
AU729000B2 (en) Aryloxyaniline derivatives
JP2005524620A (ja) ５−ｈｔ２ｃ受容体活性を有する環状ウレア誘導体
RU2137760C1 (ru) Производное бензазепина, фармацевтическая композиция, производное дифторбензазепина и производное (замещенного) аминобензоилдифторбензазепина
IE901665L (en) Arylthiazolylmethylimidazoles
FI89915C (fi) Foerfarande foer framstaellning av psykotropiska acykliska amidderivat
KR940000829B1 (ko) 항정신병성 융합-환의 피리디닐 피페라진 유도체의 제조방법
US4252811A (en) Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents
US5109006A (en) Certain pharmaceutically active 6H-imidazo[1,2-a]pyridine-5-ones
US3925384A (en) 2-Amino-4,5-dihydro-4-arylindeno pyrimidines
JPH058182B2 (fi)
JP2781277B2 (ja) ベンズアゼピン誘導体及びその医薬組成物並びに中間体
CZ348595A3 (en) Pharmacologically active enantiomers, process of their preparation, intermediates of the process and their use
CS258133B2 (cs) Způsob výroby l-heteroaryl-4-[(2,5-pyrrolidindion-l-yl)alkyl]- piperazinových derivátů
JPS58140088A (ja) 新規なピリミジン誘導体及びその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired

Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY

MA Patent expired