FR2555585A1 - Derives de la 1-heteroaryl-4 ((2,5-pyrrolidinedion-1-yl) alkyl )piperazine, leur procede de preparation et leur application pharmacologique - Google Patents

Abstract

SONT DECRITS DES DERIVES DISUBSTITUES DE N,N-PIPERAZINYLE DANS LESQUELS UN SUBSTITUANT EST UN HETEROARYLE ET L'AUTRE SUBSTITUANT EST UN ALKYLENE ATTACHE A L'AZOTE DU CYCLE DES RADICAUX 2,5-PYRROLIDINEDION-1-YL SUBSTITUES. LE SCHEMA DE SUBSTITUTION DU CYCLE PYRROLIDINEDIONE IMPLIQUE SOIT UNE DISUBSTITUTION GEMINALE, COMPRENANT UNE FUSION DU CYCLE SPIRO, SOIT UNE FUSION DU CYCLE 3,4-PHENYL POUR DONNER DES DERIVES DE LA PHTALIMIDE. LA SUBSTITUTION HETEROARYLE SUR L'AUTRE AZOTE DE LA PIPERIDINE COMPREND LES SYSTEMES CYCLIQUES DE LA PIRIDINE, DE LA PYRIMIDINE ET DU BENZISOTHIAZOLE. DES EXEMPLES REPRESENTATIFS DE CES COMPOSES MANIFESTENT DES EFFETS UTILES SUR LE SYSTEME NERVEUX CENTRAL.

Description

DERIVES DE LA 1-HETEROARYL-4-{(2,5-PYRROLIDINEDIO-1-YL) /,

ALKYL}PIPERAZINE Xa e La présente invention se rapporte en général aux composés organiques hétérocyclique possédant une activité biologique et une efficacité pharmaceutique et elle concerne leur préparation et leur utilisation. En particulier, la présente invention concerne des dérivés de la pipérazine-1,4-disubstitués dans lesquels un substituant est un système cyclique 2,5-pyrrolidinedione lié par son atome d'azote via une chaine aikylene et l'autre substituant est un hétérocycle comprenant la

pyridine, la pyrimidine ou le benzisothiazole.

L'état de la technique apparenté peut être genéralement representé par des composés du type structural suivant:

R'

- alkylene-N N-B /\15 Ri qui sont essentiellement des dérivés de la glutarimide dans lequels: R1 et R2 représentent un alkyle ou sont réunis pour former un pont alkylène en C4 à C5; et B représente des systèmes aromatiques ou hétéroaromatiques

comportant d'éventuels substituants.

Ces composés et des composés apparentés ont été préparés en tant

qu'agents psychotropes et ils sont décrits dans les références sui-

vantes: Les composés de la structure décrite ci-dessus dans laquelle B représente un radical phényle, pyridyle ou pyrimidinyle substitué ou nonsubstitué sont décrits dans: - Wu, brevet U.S. n 3 398 151, publié le 20 août 1968, - Wu, brevet U.S. n 3 558 777, publié le 26 Janvier 1971; - Wu et col. J. Med. Chem. 12, 876-888 (1969); 15, 447-479 (1972); - Wu et col. brevet U.S. n 3 717 634, publié le 20 février 1973; - Wu et col. brevet U.S. n 3 796 776, publié le 24 août 1976; - Temple et col., brevet U.S. n 4 361 565, publié le 30 novembre

1982;

- Temple, demande de brevet U.S. en cours de traitement n 334 688,

déposé le 28 décembre 1981.

On attire également l'attention sur la demande US en cours de traitement n 333 830, au nom de Temple déposée le 23 décembre 1981 dans laquelle B est décrit comme étant le benzisothiazole. Sont également décrits dans cette demande quelques composés dans lesquels les autres substituants de la pipérazine peuvent être des 2,4-thiazolidinediones ou des 2,4thiazolidinediones spiro substituées reliées à leur atome d'azote

par une chaîne alkylène au cycle pipérazine.

Aucune des références mentionnées ci-dessus ne décrit ou ne suggère les composés de la présente invention dont les structures

comprennent des 2,5-pyrrolidinediones substituées.

La présente invention concerne une nouvelle série de composés actifs contenant C, N et S caractérisés par la formule structurelle générale suivante (I): Ri o R11(CH N i R3 \ (I)

et les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci.

Dans la formule précédente:

R1 représente un alkyle en C1-C4, trifluorométhyle, phényl à substi-

tuant Z dans lequel Z représente un hydrogène ou un halogène ou R1 peut former avec R2 un pont alkylène en C4 à C5 incorporant un

système cyclique phénylique à substituant Z fusionné, Z représen-

tant un hydrogène ou un halogène (comme pour R1), ou R1 peut

former avec R3 un cycle cyclohéxényle fusionné ou un cycle phényli-

que à quatre substituants X1-X4, X1-X4 étant indépendamment choisis parmi hydrogène, halogène ou nitro; R2 représente un alkyle en C1-C4, un phényl à substituant Z,-Z étant tel que défini ci-dessus ou étant absent lorsque R et R forment un système cyclique phénylique fusionné ou formant avec R1 un pont alkylène tel que défini ci-dessus; R3 représente H2 ou formant avec R1 un cycle phénylique fusionné tel que défini ci-dessus; B représente un système cyclique hétérocyclique à deux substituants R4 ou R5 choisi dans le groupe constitué par le benzothiazole, la pyridine ou la pyrimidine, R4 et R5 étant indépendamment choisis parmi les radicaux alkyle en C1 à C4, alkoxy en C1 à C4, alkylthio en C1 à C4, cyano, halogène ou hydrogène; et

n est égal à 2-4.

Les composés choisis comme exemple des variantes de structure décrites

ci-dessus ont manifesté des propriétés psychotropes utiles qui dompren-

nent la réversion de la catalepsie induite par un médicament, et une activité caractérisée par une action anti-anxiolytique et/ou antipsychotique. Les composés faisant partie de la présente invention ont une structure correspondant à la structure I, représentée et décrite cidessus. Les classes de composés envisages se distinguent par le radical 2, 5-pyrrolidinedion-1-yl substitué, les présents composés

appartenant à l'une des trois sous-classes structurelles (1, 2 ou 3).

o

Z

Ri (a R2 N- Xi x o 0- 1(1) (2) (b) (3) Dans ces structures, R et R2 sont indépendanmment choisis parmi alkyle en C1-C6, trifluorométhyle et phényl à substituant Z; X1-X4 et Z étant

tels que définis ci-dessus. Sont données ci-dessous, des descriptions

plus détaillées des structures représentant (2) dans lesquelles B (de la

formule I) représente 2-pyrimidinyle.

z z z

X 00

O

oI (a) (b) (c) {variations de la structure (2)} Il est entendu que tel qu'utilisé ici, le terme halogène indique le fluor, l'iode et, de préférence, le chlore et le brome; le symbole "C1 à C4" se référe à la fois aux radicaux hydrocarbonês à chaine droite

et ramifiée comportant de 1 à 4 atomes de carbone.

Les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables selon l'invention sont ceux dans lesquels l'anion ne contribue pas, de façon significative, à la toxicité ou à l'activité pharmacologique du sel et en tant que tels, ils sont les équivalents pharmacologiques des bases de formule I. Ce sont ceux que l'on préfère généralement pour l'utilisation médicale. Dans quelques cas, ils ont des propriétés physiques qui les rendent plus souhaitables pour une formulation pharmaceutique telle que solubilité, manque d'hygroscopicité, compressibilité, eu égard à la formation des pastilles et compatibilité avec d'autres ingrédients avec

lesquels les substances peuvent être utilisées à des fins pharmaceutiques.

Habituellement, les sels sont préparés par mélange de la base de for-

mule I avec l'acide choisi, de préférence par contact en solution, en présence d'un excès des solvants inertes communément utilisés tels que eau, éther, benzène, alcool par exemple éthanol, acétate d'éthyle, acétonitrile, etc. Les sels peuvent également être préparés par métathèse ou traitement avec une résine échangeuse d'ions dans des conditions dans lesquelles l'anion d'un sel de la substance de formule I est remplacé par un autre anion dans des conditions qui permettent la séparation de l'espèce souhaitée telles que la précipitation à partir d'une solution, l'extraction dans un solvant ou l'élution ou rétention sur une résine échangeuse d'ion. Des acides pharmaceutiques acceptables aux fins de la formation de sels des substances de formule I comprennent les acides sulfurique, phosphorique, chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique,

citrique, acétique, benzoique, cinnamique, mandélique, nitrique, muci-

que, iséthionique, palmitique, heptanoique et autres.

Un procédé unitaire comprenant plusieurs modes de réalisation de la méthode (A, B et C), peut être utilisé pour la préparation des

composés de formule I. Ces méthodes peuvent être adaptées à des varia-

tions en vue de produire d'autres composés tombant sous la présente invention mais non spécifiquement décrits. Des variations des méthodes

pour produire les mêmes composés selon une méthode quelque peu différen-

te seront également évidentes à l'homme de l'art. Quelques exemples

seront donnés à titre d'illustration spécifique.

Procédé unitaire 1 o

R W + Y-N-B

2 +N R/

(II) (III)

Dans ce schéma, R1, R2, R3 et B ont les mêmes significations que celles qui leur ont été préalablement données dans la formule I. Le symbole "W" peut représenter

/0; )NH; ou \N-(CH2)n-Q; n étant égal à 2-4.

Le symbole "Y" peut représenter H Qo H2N-(CH2)n)-; Q-(CH2)n-;; ou H. La relation entre W et Y est: Méthode n A B C lorsque W est NH N_(CH2n_ Q

2 0 OP n-

(IIa) (IIb) (IIc) Q lorsque Y est H2n-(CH2)n- O-(CH2)n- ou D H (IIIa) (IIIb) (IIIb') (IIIc) Le symbole "Q" se rapporte à un groupe de déplacement convenable

tel que chlorure, bromure, iodure, sulfate, phosphate, tosylate, mésy-

late, ou analogue.

2 55 585

Méthode A 3. O

R -HO0

R + H2N-'(CE2)n- N- I +R3 / dry solvent

R 0

(IIa) (IIIa) Méthode B

R1 0

!. 1.2 + Q-(CR/)n- ' -B > R o I 2 n R3 (IIb) (IIIb) 2. (IIb) + FNB

-G. /---NB

LJ

(IIb'; n - 4) Méthode C R1 o Ri 0

2 z+ HiN N-B -

2' (cH-Q \ EN R3

R O

(IIc) (IIIc) Le procédé de condensation de la méthode A est mis en oeuvre en traitant les réactifs à reflux dans un milieu réactionnel sec inerte tel que pyridine ou xylène. Pour les méthodes B et C, le procédé est mis en oeuvre dans des conditions de réactions convenant à la préparation des amines tertiaires par alkylation des amines secondaires. Les réactifs sont chauffés dans un liquide organique convenable à des températures comprises entre environ 60 C et environ 150 C en présence d'un agent de liaison acide. Benzene, diméthylformamide, éthanol, acétonitrile, toluène et l'alcool n-butylique sont des exemples préférés des milieux réactionnels liquides organiques. L'agent de liaison de l'acide que l'on préfère est le carbonate de potassium, mais l'on peut employer d'autres bases minérales et organiques tertiaires, y compris d'autres carbonates alcalins et alcalino-terreux, des bicarbonates ou des hydrures et des amines tertiaires. Les méthodes ont été toutes les trois décrites de façon convenable par Wu et col. dans les brevets cités et dans les articles énumérés ci-dessus et ceux-ci sont incorporés ici dans leur intégralité à titre de référence. Comme exemple d'une variation de la méthode (méthode D) pour produire les mêmes composés d'une façon quelque

peu différente, on peut faire réagir une pipérazinylalkylpyrrolidine-

dione substituée à l'azote (VI) avec un système B approprié (VII) pour obtenir un composé de formule I, par exemple: R 0

R

-R2 - N(CH2)n + Q-B - I \0

(VI) (VII)

Les anhydrides d'acide succinique ou les succinimides (2,5-pyrroli-

dinediones) de formule II intermédiaire sont, soit disponibles dans le commerce, soit trouvés-dans la littérature chimique, soit brièvement

décrits dans celle-ci. La synthèse générale de ces composés intermédiai-

res est illustrée par le schéma suivant: 2g55 85 Préparation des intermédiaires (II) Schéma 1 - Synthèse générale O ROR2c CNG CN Rl_2 CN CN

R1 AR2> < R1R2

RR2

(7) (6) (5)

H20H +

R1 NH3 C2H

-HO R1 R 2

202R

2 0 (4) (IIb)

(1), (2) -4OH

O

-H20 R2 2

0

fBr(CH2)Br RO R2 (IIa) Ri N (CH2)n-Br (IIc) Dans le schéma 1 représenté ci-dessus, R1 et R2 sont tels que

définis auparavant. Essentiellement, le schéma 1 comprend une condensa-

tion de Knoevenagel d'une cétone ou d'un aldéhyde avec un éthylcyanoa-

cétate pour donner toute une série de cyanoacetates a,O-insaturés (6).

La réaction de (6) avec 1,5 à 2 équivalents de cyanure de potassium fournit l'intermédiaire dicyano (5) qui subit une hydrolyse catalysée par un acide pour donner l'intermédiaire acide dicarboxylique (4). La

méthode standard de la fermeture du cycle imide d'un composé dicarbo-

xylate consistant en une aminolyse suivie d'une déshydratation a été

Utilisée. De cette façon, on peut obtenir les types (1), (2) des intermé-

diaires (II). La synthèse générale ci-dessus, en termes de ses réactions individuelles, est décrite plus en détail dans les références suivantes: 1. New et Yevich, Synthesis, 1983, n0 5, 388-389; 2. Crooks et Sommerville, J. Pharm. Sci., 71, 291 (1982);

3. Org. Syn. Collective vol. 3, 615-616.

4. Chemical Abstracts, 82, 170573x (1975).

Les phtalimides et les intermédiaires de tétrahydrophtalimides (III)

sont généralement disponibles dans le commerce. Leur méthode de prépara-

tion sont également disponibles dans la littérature chimique.

Les intermédiaires de pipérazine (III) sont décrits dans les - brevets mentionnés ci-dessus de Wu et col. et de Temple et col. et dans

certaines références qui y sont citées aussi bien que dans les applica-

tions du brevet Temple cité ci-dessus. Ces modes opératoires sont applicables à la préparation d'autres intermédiaires de la pipérazine qui ne sont pas décrits spécifiquement ici, mais qui sont nécessaires

comme intermédiaires pour la mise en oeuvre de la présente invention.

Des modifications nécessaires des méthodes ci-dessus pour préparer

d'autres intermédiaires de la pipérazine entrent bien dans les compéten-

ces du praticien chimiste.

Les composés selon la présente invention sont des agents pharmaco-

logiques ayant des propriétés psychotropes. A cet égard, ils manifestent une activité tranquillisante à des doses non toxiques et ils présentent

un intérêt particulier comme agents anxiolytiques et/ou anti-psychoti-

ques. Les composés selon la présente invention sont également actifs dans la réversion de la catalepsie. Des tests in vivo et in vitro sélectionnés sur l'animal confirment que les composés préférés de formule (I) dans lequels B représente un radical 2-pyrimidinyle possèdent une activité anxiolytique et/ou une action anti-psychotique. Les tests il

suivants de criblage in vivo ont été utilisés comme base de détermina-

tion du profil tranquillisant et des effets secondaires potentiels

gênants des composés selon la présente invention.

Test de comportement Référence suppression de la réponse d'évitement conditionné (CAR) Albert, Pharmacologist, 4, 152 (962); Wu et col., J. Med. Chem. 12, 876-881

(1969).

Catalepsie Costall et col. Psychopharmacologia,

34, 233-241 (1974); Birkson, J. Amer.

Statist. Assoc., 48, 565-599 (1953) Protection contre l'effet

létal de la norépinéphrine Loew et col. J. Pharmacol. Exp. Ther.

93, 434-445 (1948).

Comme indication supplémentaire de l'activité psychotrope et de la spécificité des composés selon la présente invention, on peut faire usage de la méthodologie de liaison du récepteur du système nerveux central in vitro de l'état de la technique. Certains composés (communément désignés sous le nom de ligands) ont été identifiés et ils ont une influence préférentielle sur certains sites spécifiques de haute affinité dans les tissus du cerveau, ceci étant associé à une activité psychotrope ou à leur potentiel d'effets secondaires. L'inhibition de la liaison du ligand marqué radioactivement sur ces sites de haute affinité spécifique est considéré comme étant une mesure de l'aptitude d'un

composé à affecter les fonctions du système nerveux central correspon-

dant ou à occasionner des effets secondaires in vivo. Ce principe est

employé dans l'essai in vitro suivant qui est donné à titre d'exemple.

Essai de liaison du récepteur Référence Dopamine Burt et col. Molec. Pharmacol. 12, 800 (1976); Science, 196, 326 (1977); Creese et col., Science, 192, 481

(1976).

Selon le profil pharmacologique établi par les tests mentionnés

ci-dessus, des composés représentatifs de formule I présentent un poten-

tiel tranquillisant prometteur, une activité anti-anxiolytique et/ou antipsychotique, en ce sens qu'ils sont relativement puissants dans le test CAR, donnant des valeurs de ED50 par voie orale <100 mg/kg de poids du corps. Beaucoup d'entre-eux sont également largement inactifs dans la liaison de la dopamine, présentant des IC50 >1000 nanomolaires dans l'essai de liaison du récepteur de la dopamine spipérone 3H. L'activité dans le test CAR avec une activité seulement faible dans cet essai de

spipérone est considérée comme laissant prévoir un potentiel anxiolyti-

que sélectif chez l'homme. En ce qui concerne la prévision des effets secondaires gênants, certains composés de formule I dans lesquels R3 représente H2 manifestent une activité dans la réversion du test de catalepsie induite par la trifluopipérazine, leur valeur ED50 étant <20 mg/kg par voie orale. L'activité dans ce test suggère que les composés manquent du potentiel de déclenchement des effets secondaires

indésirés, ceci étant associé avec une symptomatologie extrapyramidale.

Un autre test de prévision des effets secondaires mesure la protection

contre la létalité par la norépinéphrine. Ces modes opératoires concer-

nent essentiellement le blocage alpha et les effets secondaires indési-

rables qui l'accompagnent tels que la sédation et l'abaissement de la tension artérielle. Pour l'essai effectué selon la présente invention, on détecte très peu d'activité dans ce test, les valeurs de ED50 étant

>100 mg/kg pour la plupart des membres de cette série.

A titre d'exemples de composés dont le profil pharmacologique indique un potentiel anxiolytique sélectif, les deux membres que l'on

préfère sont la 1'-{4-{4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl}butyl}spiro-

{1,2,3,4-têtrahydronaphtalène-2,3'-pyrrolidine-2',5',-dione} (Exem-

ple 16) et la 3,3-diphényl-1-{4-{4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl}butyl}-

2,5-pyrrolidinedione (Exemple 9). Les deux composés que l'on préfère dont on peut s'attendre à ce qu'ils aient une activité antipsychotique

potentielle non dopaminergique, sont la 3-(4-fluorophényl)-3-méthyl-1-{4-

{4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl}butyl}-2,5-pyrrolidinedione (Exemple 7)

et 1'-{4-{4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl}butyl}spiro{2,3-dihydro-lH-

indène-1,3'-pyrrolidine-2',5'-dione} (Exemple 31).

Un autre aspect de la présente invention concerne une méthode de traitement d'un mammifère souffrant d'anxiété ou de psychose consistant

à administrer de façon systémique à ce mammifère, une quantité tranquil-

lisante efficace en tant que thérapeutique d'un composé de formule I ou

d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.

La dose effective va d'environ 0,01 à 40 mg/kg de poids du corps, la

dose étant dépendante des effets que l'on recherche, du mode d'adminis-

tration et, dans une certaine mesure, du composé particulier choisi. Une zone de dosage que l'on préfère se situe entre environ 0,5 à 1,5 mg/kg/j administrés par dose divisée. L'administration systémique signifie la voie orale, rectale et parentérale (c'est-a-dire intramusculaire, intraveineuse et sous-cutanée). Généralement, on trouve que lorsqu'un composé selon la présente invention est administré par voie orale, une quantité plus importante de l'agent actif est nécessaire pour produire

le même effet qu'une plus petite quantité administrée par voie parenté-

rale. En accord avec la bonne pratique clinique, on préfère administrer les composés selon la présente invention a un niveau de concentration qui va donner des effets anxiolytiques efficaces sans causer aucun effet

nuisible ou provoquer aucun effet secondaire.

Les composés selon la présente invention peuvent être administrés

à des fins anxiolytiques, soit individuellement en tant qu'agent thérapeu-

tique, soit en mélange avec d'autres agents thérapeutiques. En

thérapeutique, on les administre généralement sous la forme de composi-

tion pharmaceutique constituée d'une quantité active en tant qu'anti-

dépresseur d'un composé de formule I ou d'un sel pharmaceutiquement

acceptable de celui-ci et d'un véhicule pharmaceutiquement acceptable.

Les compositions pharmaceutiques qui procurent d'environ 1 à 500 mg de l'ingrédient actif par dose unitaire sont préférées et elles sont préparées, de façon classique, sous la forme de pastilles, dragées, capsules, poudres, suspensions aqueuses ou huileuses, sirops, élixirs et

solutions aqueuses.

La nature de la composition pharmaceutique employee dépend naturel-

lement de la voie d'administration souhaitée. Par exemple, les composi-

tions orales peuvent se trouver sous la forme de pastilles ou de cachets et elles peuvent contenir des excipients classiques tels que des agents de liaison (par exemple, sirop, acacia, gélatine, sorbitol, gomme adragante ou polyvinylpyrrolidone); des charges, (par exemple lactose, sucre, amidon de mais, phosphate de calcium, sorbitol ou glycine); des lubrifiants (par exemple stearate de magnésium, talc, polyéthylèneglycol ou silice); des agents de désintégration (par exemple amidon); et des agents mouillants (par exemple laurylsulfate de sodium). Des solutions

ou des suspensions d'un composé de formule I avec des véhicules pharma-

ceutiques classiques sont utilisés pour les compositions parentérales telles qu'une solution aqueuse pour l'injection intraveineuse ou une

suspension huileuse pour l'injection intramusculaire.

Les composés qui constituent la présente invention, leurs méthodes de préparation et leurs actions biologiques apparaîtront plus en détail

E 55585

à partir de la considération des exemples suivants qui sont données uniquement à titre d'illustration et ne doivent pas être interprétés comme pouvant limiter la portée de l'invention. Dans les exemples suivants, utilisés pour illustrer les procédés de synthèse précédents, les températures sont exprimées en degré Celsius et les points de fusion sont exprimés sans correction. Les caractéristiques spectrales de résonnance magnétique nucléaire (NRM) se rapportent aux dérivés chimiques exprimés en partie par million par rapport au tétraméthylsilane (TMS) servant de standard de référence. La surface relative indiquée pour les diverses variations dans les données spectrales de H NMR correspond au nombre d'atomes d'hydrogène d'un type fonctionnel particulier dans la molécule. La nature de la multiplicité des dérivés est indiquée sous la forme de singulet large (bs), singulet (s), multiplet (m) ou doublet (d). Les abréviations employées sont DMSO-d6 (deutérodiméthylsulfoxide), CDCl3 (deutérochloroforme) et par

ailleurs elles sont classiques. Les descriptions spectrales infrarouges

(IR) ne comprennent que les longueurs d'onde d'absorption (cm'1) ayant une valeur d'indication du groupe fonctionnel. Les déterminations IR sont utilisées en employant comme du diluant du bromure de potassium

(KBr). Les analyses élémentaires sont indiquées en pourcentage en poids.

EXEMPLE 1

Ethyl-2-cyano-3-méthyl-3-phényl-2-propénoate (6) EUc

3C '

02Et Q2t

Un mélange de p-fluoroacétophénone (100 g, 0,72 Mole), cyanoacé-

tate d'éthyle (81?8 g, 0,72 mole), acétate d'ammonium (13 g, 0,17 mole) et d'acide acétique (34,7 g, 0,57 mole) est traité à reflux pendant 24 heures dans le benzène (200 ml) avec élimination continue de l'eau par un piège de Dean Stark. Le mélange refroidi est dilué avec du benzène (150 ml) et il est extrait à l'eau (2 x 300 ml). La phase organique est séparée, séchée (Na2S04), filtrée et concentrée sous vide

en une huile brune.

2f55585 La distillation Kugelrohr (125-127 C/0,03 torr) donne 108,4 9

(64,3%) de produit sous la forme d'une huile jaune verdâtre.

EXEMPLE 2

2-(4-fluorophényl)-2-méthyl-butanedinitrile (5)

H3 C

'

Une solution du produit de l'Exemple 1 ci-dessus (50 g, 0,21 mole) et de cyanure de potassium (24,7 g, 0,38 mole) est traitée à reflux pendant 5 heures dans de l'éthanol aqueux à 90% (500 ml). La solution refroidie est concentrée sous vide en un solide caoutchouteux que l'on

dissout dans le chloroforme (250 ml) et on l'extrait à l'eau (2 x 250 ml).

On sépare la phase organique, on sèche (Na2S04), on filtre et on concen-

tre sous vide en une huile brune. Une distillation Kugelrohr de cette matière donne 21,7 g (57,6%) du produit sous la forme d'une huile jaune clair.

EXEMPLE 3

Acide 2-(4-fluorophényl)-2-méthylbutanedioique (4) Une solution du dinitrile produit dans l'Exemple 2 (9,0 g, 0,05 mole) et d'hydroxyde de sodium (20,0 g, 0,50 mole) est traitée à reflux pendant 36 heures dans de l'éthanol aqueux à 40% (200 mi). La solution refroidie est rendue fortement acide avec HC1 concentré et on

l'extrait avec de l'éther éthylique (3 x 250 ml). Les extraits organi-

ques sont rassemblés, séchés (Na2SO4) et concentrés sous vide en un 2t55585 solide blanc. Le solide est recristallisé dans l'eau (50 ml), ce qui donne 6,1 g (98%) de produit sous la forme de solide blanc, point de

fusion 149-152,5 .

EXEMPLE 4

Anhydride de l'acide 2-(4-fluorophényl)-2-méthylsuccinique CH (<Ia) Une solution du diacide préparé dans l'Exemple 3 (7 g, 0,034 mole) dans 18 g d'acide acétique est traitée à reflux pendant 3 heures, pour produire une solution brun clair. Le mélange réactionnel est concentré sous vide pour donner le produit sous la forme d'un sirop. L'anhydride sirupeux peut être utilisé sans purification supplémentaire ou être

purifié par distillation.

EXEMPLE 5

2-(4-fluorophényl)-2-méthylsuccinimide

C

(IIb) L'anhydride d'acide succinique produit dans l'Exemple 4 (6 g,

0,029 mole) est mélangé avec 25 g de NH40H ce qui conduit à une vigou-

reuse réaction exothermique. Apres que la réaction spontanée se soit apaisée, le mélange d'hydroxyde d'ammonium contenant un solide blanc est réchauffé à 120 C pendant 30 minutes. L'hydroxyde d'ammonium en excès est éliminé sous vide et la matière résiduaire est chauffée à 200 C

pendant environ 45 minutes, moment auquel cesse le dégagement de vapeur.

17 2 Z55585

Au refroidissement, le produit fondu clair se solidifie en une substance blanche que l'on recristallise dans l'alcool isopropylique. On obtient

un total de 5,5 g (91%) du produit succinimide.

EXEMPLE 6

3-(4-fluorophényl)-3-méthyl-1-{4{1-piperazinyl}butyl}-2,5-pyrrolidinedione

CH O

t (VI) Un mélange de la succinimide préparée dans l'Exemple 5 (14,2 g, 0, 06 mole), 1,4-dibromobutane (37,0 g, 0,17 mole) et du carbonate de potassium (15,8 g, 0,11 mole) est agité pendant 12 heures et il est traité à reflux dans l'acétonitrile (200 ml). La solution est filtrée et

concentrée sous vide en 1-(4-bromobutyl)-3-(4-fluorophényl)-3-méthyl-

2,5-pyrrolidinedione (IIc) ayant la forme d'une huile. L'huile peut être

utilisée telle quelle ou l'on peut pousser sa purification par distilla-

tion de type dite Kugelrohr.

Un mélange du produit IIc (28,2 g, 0,08 mole) de pipérazine (35,4 g, 0,41 mole) et de carbonate de potassium (34,1 g, 0,25 mole) est traité à reflux pendant 48 heures dans l'acétonitrile (25 ml). Le mélange réactionnel est filtré et il est concentré sous vide en une huile que l'on partage entre chloroforme et eau. La phase organique est séparée, séchée (Na2S04), filtrée et concentrée sous vide en une huile que l'on dissout dans l'éthanol (100 ml) et que l'on traite avec de l'acide chlorhydrique éthanolique (7N). Au refroidissement, on recueille 27,0 g (80,5%) du produit sous la forme de dichlorhydrate blanc; point

de fusion 240-247 C.

2 55585

EXEMPLE 7

3-(4-fluorophényl)-3-méthyl-1-{4-{4-(2-pyrimidinyl)-l-pipérazinyl}-

butyl}-2,5-pyrrolidinedione I-(1)

Un mélange de la pipérazine (VI) préparé ci-dessus dans l'Exem- ple 6 (6,0 g, 0,014 mole), 2-chloropyrimidine (1,67 9, 0,014 mole) et de

carbonate de potassium (3,8 g, 0,028 mole) est traité à reflux pendant 12 heures dans l'acétonitrile (100 ml). La solution est filtrée, on

* réduit légèrement son volume et on la traite avec de l'acide chlorhy-

drique éthanolique (7N). Le refroidissement conduit a une cristallisa-

tion du chlorhydrate que l'on recueille sous la forme d'un solide blanc

(4,5 g, 74,2%); point de fusion 160-163 (dec.).

A l'analyse on constate que le produit obtenu présente la formule: C25H28FN502.HCl et on obtient les valeurs suivantes:

C H N

- calculées............ 61,79 61,79 3,12 - trouvées............. 61,68 5, 96 14,11

Le spectre RMN (DMSO-D6) est le suivant: -

1,64 (3,s); 1,67 (4,m); 3,01 (2,s); 3,12 (4,m); 3,49 (6,m); 4,25 (2,m); 7, 25 (5,m); 8,14 (1,dd, {2,0, 7,8 Hz});

8,46 (1,dd, {2,0, 5,0 Hz}); 11,68 (1,bs).

IR (KBr): 835, 1230, 1440, 1510, 1555, 1590, 1695, 1775, 2210, 2560

et 2940 cm-1.

Cette méthode de synthèse ci-dessus représente le mode opératoire de préparation des composés I par la méthode D discutée ci-dessus. Le même produit peut être préparé par une adaptation convenable des autres méthodes A-C. Pour illustrer la méthode B: Un mélange de la succinimide préparée dans l'Exemple 5 (2,2 g, 0,021 mole), de bromure de 8-(2pyrimidinyl)-8-aza-5-azoniaspiro{4,5}décane

2 55585

(IIIb', 3,0 g, 0,01 mole) et de carbonate de potassium (3,3 9, 0,024 mole) est traité à reflux pendant 36 heures dans le diméthylformamide. La solution refroidie est filtrée, concentrée sous vide en un sirop que l'on dissous dans le chloroforme et que l'on extrait avec de l'eau (2 x 100 ml) . La phase organique est séchée (Na2S04), filtrée et concen- trée sous vide en un sirop jaune que l'on purifie par chromatographie, en éluant avec un mélange chloroforme éthanol à 20%. L'isolement de la matière à partir des fractions chromatographiques que l'on souhaite donne un produit que l'on dissout dans l'isopropanol et qu'on transforme

avec HCl éthanolique en produit désiré tel que caractérisé ci-dessus.

EXEMPLE 8

2-{4-{4-{5-fluoro-4-(méthylthio)-2-pyrimidinyl}-1-pipérazinyl}butyl}-

1H-isoindole-1,3(2H)-dione

SCE

Q m \jN I-(3)

Un mélange de bromure de 8-(5-fluoro-4-méthylthio-2-pyrimidinyl)-

8-aza-5-azoniaspiro{4,5}décane (9,76 g, 0,027 mole) et de sel de potas-

sium de phtalimide (5,0 g, 0,027 mole) est traité à reflux pendant 16 heures dans le diméthylformamide (100 ml). Les produits volatiles sont éliminés sous vide et le mélange est dissous dans le chloroforme (100 ml) et il est extrait avec de l'eau (2 x 50 ml). La phase organique est séparée, séchée (Na2S04), filtrée et concentrée sous vide en une gomme que l'on dissout dans l'éthanol (50 ml) et que l'on traite avec HCl éthanolique. Du produit se cristallise au refroidissement pour donner 12, 9 g (93,0%) d'un produit sous forme de chlorhydrate solide

blanc, de point de fusion 235-237 .

A l'analyse on constate que le produit obtenu présente la formule: C21H24FN502S,HCl et on obtient les valeurs suivantes:

C H N

- calculées............ 54,14 5,41 15,03 - trouvées............. 54,25 5, 34 15,06

2'5558S

Le spectre RMN (DMSO-D6) est le suivant: 1,73 (4,m); 2,51 (3,s); 3,09 (4, m); 3,58 (6,m); 7,86 (4,m);

8,19 (1,d {1,8 Hz}); 11,63 (1,bs).

IR (KBr): 725, 1440, 1500, 1550, 1585, 1715, 1770, 2500 et 2940 cm-1.

EXEMPLE 9

3,3-diphényl-1-{4-{4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl}butyll}-2,5-pyrrolidi-

nedione () -I

C

lO QN Un mélange de 1-(4-bromobutyl)-3,3-diphényl-2,5-pyrrolidinedione (préparé par réaction de 3,3-diphényl-2,5-pyrrolidinedione avec du 1,4dibromobutane et du carbonate de potassium dans l'acétonitrile a reflux) (4,1 g, 0,01 mole), de 1-(2-pyrimidinyl)pipérazine (1,75 g 0,01 mole) et de carbonate de potassium (2,94 g, 0,02 mole) est traité à reflux dans l'acétonitrile (300 ml) pendant 12 heures. La solution est filtrée et elle est concentrée sous vide en une huile que l'on partage entre eau et chloroforme. La phase organique est séparée, séchée (Na2SO4), filtrée et concentrée en une huile que l'on dissout dans l'isopropanol. Le traitement de cette solution avec HCl éthanolique conduit à une cristallisation du chlorhydrate blanc (4,2 g, 83%); point

de fusion 201,5-203,5 .

A l'analyse on constate que le produit obtenu présente la formule: C28H31FN502,HCl et on obtient les valeurs suivantes:

C H N

- calculées............ 66,46 6,38 13,84 - trouvées............. 66,31 6, 42 13,64 Le spectre RMN (DMSO-D6) est le suivant: 1,64 (4,m); 3,05 (4,m); 3,50 (6,m); 3,60 (2,s); 3,68 (2,m); 6,74 (1,t {4,4 Hz}); 7,34 (10,s); 8, 45 (2,d {4,4 Hz});

11,78 (1, bs).

21 Z2i55585 IR (KBr): 700, 765, 1445, 1495, 1550, 1585, 1700, 1775, 2450 et

2940 cm'1.

EXEMPLE 10

Ethyl-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène-2,2'-cyanoacétate (6) X C02 Et Un mélange de 125 g (0,85 mole) de e-tétralone, 96,15 g (0,85 mole) de cyanoacétate d'éthyle, 15,2 g (0,197 mole) d'acétate d'ammonium et 42 g (0,70 mole) d'acide acétique est traité à reflux pendant 24 heures dans le benzène (200 ml) avec élimination continue de l'eau à l'aide d'un piège de Dean Stark. Le mélange réactionnel refroidi est élué avec une quantité supplémentaire de benzène (200 ml) et il est extrait (3 x 250 ml) avec de l'eau. La couche organique est séchée (Na2S04), concentrée sous vide et distillée, ce qui donne un sirop orange (80 9, rendement 39%), point d'ébullition 172-185 , 0,1 torr. Le sirop se solidifie au refroidissement et on le recristallise dans le benzène, ce qui donne un solide de coloration crème; point de fusion

94-103 .

EXEMPLE 11

1,2,3,4-tétrahydronaphtalène-2,2'-butanedinitrile (5)

CN

CN

Un mélange du produit intermédiaire préparé ci-dessus dans l'Exem-

ple 10 (79,8 g, 0,33 mole); cyanure de potassium (41,7 g, 0,64 mole)

22 2'-255585

dans de l'éthanol aqueux à 65% (500 ml) est traité à reflux pendant 48 heures. La solution foncée est concentrée sous vide en un sirop foncé que l'on dissout dans le chloroforme (400 ml) et que l'on extrait avec de l'eau (3 x 100 ml). La phase organique est séchée (Na2S04), filtrée et concentrée sous vide en un sirop foncé. Le sirop est distillé, ce qui donne un produit ayant la forme d'un sirop jaune-vert (38,7 g, rendement %), point d'ébullition 145-153 à 0,2 torr. En laissant séjourner, la

surface se solidifie et donne un solide de point de fusion: 75-79 .

EXEMPLE 12

Acide 1,2,3,4-têtrahydronaphtalène-2,2'-butanedioique (4) Co E

OC02H

Une solution d'hydroxyde de sodium (108 g, 2,7 mole) et 36,0 g (0,18 mole) du dinitrile préparé dans l'Exemple 11 est chauffé à reflux pendant 48 heures dans de l'éthanol aqueux à 30% (700 ml). La solution

est alors acidifiée lentement avec HCI concentré et après refroidisse-

ment on extrait avec du chloroforme (3 x 250 ml). Les solutions de lavage organiques sont rassemblées, séchees (Na2S04), filtrées et concentrées sous vide, ce qui donne 41 g (rendement 97,6%) du diacide

produit sous la forme d'un solide blanc.

EXEMPLE 13

Anhydride de l'acide spiro-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène-2,3-succinique (MIa)

2 55585

Un mélange du diacide intermédiaire (préparé ci-dessus dans l'Exemple 12), (35 g, 0,149 mole) et un excès de trois fois (en poids) d'anhydride acétique est traité à reflux pendant 10 heures, ce qui a comme résultat de donner une solution brun foncé. La solution est refroidie et l'anhydride acétique en excès est distillé sous vide. La masse foncée qui en résulte est solidifiée, ce qui donne 32 g (rendement 99%) de produit brut. La recristallisation dans le chloroforme Skelly B

donne un solide blanchâtre (point de fusion 98-100,5 ).

EXEMPLE 14

Spiro-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène-2,3'-pyrrolidine-2',5'-dione (IIb) Une solution de l'anhydride succinique intermédiaire (préparé ci-dessus dans l'Exemple 13) (32,0 g, 0,148 mole) dans l'acétonitrile (250 ml) et un excès de cinq fois (en poids) d'hydroxyde d'ammonium à

% est traitée à reflux pendant 2,5 heures et elle est ensuite concen-

trée sous vide en une gomme foncée. La gomme est mélangée avec du xylène et traitée à reflux sous un piège de Dean Stark jusqu'à ce que le dégagement d'eau ait cessé (approximativement 4 heures). La solution foncée est concentrée sous vide en un solide que l'on recristallise dans l'isopropanol (130 ml), ce qui donne 24 g (75,4%) du produit sous la

forme d'un produit blanchâtre; point de fusion 234-236 .

EXEMPLE 15

1'-(4-bromobutyl)spiro(1,2,3,4-têtrahydronaphtalène-2,3'-pyrrolidine-

2',5'-dione) -(CE2)4-Br

24 2Z555855

-24 Une solution de la succinimide intermédiaire (préparée ci-dessus dans l'Exemple 14) (22,5 g, 0,104 mole); 1,4-dibromobutane (29,1 g, 0,135 mole) ; et carbonate de potassium (41,4 g, 0,3 mole) est traitée à reflux pendant 20 heures dans l'acétonitrile (300 ml). La solution est filtrée et concentrée sous vide en un sirop de couleur ambrée. La distillation du sirop donne 18 g (49,5%) d'un sirop légèrement visqueux;

point d'ébullition 185-220 à 0,1 torr.

EXEMPLE 16

1'-{4-{4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl}butyl}spiro-{1,2,3,4-tétrahydro-

naphtalène-2,3'-pyrrolidine-2',5'-dione}

N

I-(2) Un mélange de l'intermédiaire bromobutylé (préparé ci-dessus dans l'Exemple 15) (3,9 g, 0,011 mole) et de 1-(2-pyrimidinyl)pipérazine (1,82 G, 0,011 mole) est chauffé dans l'acétonitrile (100 ml) pendant 24 heures avec 2,76 g (0,02 mole) de carbonate de potassium. La solution chaude est filtrée et concentrée sous vide en un solide que l'on dissout dans le chloroforme (100 ml) et que l'on extrait avec de l'eau (2 x 100 ml). La phase organique est séparée, séchée (Na2S04), filtrée

et concentrée sous vide en un solide que l'on dissout dans l'acétoni-

trile (40 ml) et que l'on traite avec 1,62 ml de HC1 éthanolique 7N. Le refroidissement conduit à la cristallisation de 3,5 g (rendement 68,6%)

d'un solide blanc que l'on recristallise dans un mélange acétonitrile-

éthanol (2/1), ce qui donne le produit sous la forme de son chlorhy-

drate; point de fusion 241-243,5 .

A l'analyse on constate que le produit obtenu présente la formule: C25H31N502,HCl et on obtient les valeurs suivantes:

C H N

- calculées............ 63,89 6,86 14,90 - trouvées.-............ 63,76 6, 79 14,68 Le spectre RMN (DMSO-D6) est le suivant: 1,76 (6,m);, 2,36 (1,d {17,6 Hz}); 2,72 (1,d {17,6 Hz}); 3,00 (8,m); 3,44 (6,m); 4,67 (2,m); 6, 72 (1,t {4,5 Hz});

7,09 (4,m); 8,42 (2,d {4,5 Hz}); 11,75 (1,bs).

IR (KBr): 750, 1440, 1550, 1585, 1700, 1770, 2500 et 2930 cm'1.

Les produits suivants de formule I peuvent se préparer conformé-

ment aux schémas de synthèse donnés dans les exemples spécifiques cidessus. Produits supplémentaires R2

R2- (Cil 2) n-N N-

R3 1I 2. 3point de fusion Ex. No. R R2 R3 n B Oc Sous-classe I 17 phényle méthyle H2 4 2-pyrimidinyle 190-200 18 2-fluorophényle méthyle H2 2 2pyrimidinyle 214-216 19 k-fluorophényle méthyle H2 3 2-pyrimidinyle 185189 p-fluorophényl méthyle H2 4 2-(3-cyanopyridyk) 168-170X5 21 kfluorophényl méthyle H2 4 3-benzisothiazolyle 188-189,5 22 phényle trifluorométhyle H2 4 2-pyrimidinyle 185-186 23 phényle phényle H2 4 2-(3cyanopyridyf) 179-182 24 phényle phényle H2 4 3-benzisothiazolyle 188-189, 5 phényle éthyle H2 3 5-fluoro-2-pyrimidinykl 2n tn n co 2 3 point de fusion Ex. No. R R R3 n B c sous-classe 2 26 1-(1,2,3,4tétrahydronaphthalène) H2 4 2-pyrimidinyle 241-247 27 1-(1,2,3,4tétrahydrQnaphthalène) H2 4 2-(3-cyanopyridyl). 196-198 28 1-(1,2,3,4tétrahydronaphthalène) H2 4 3-benzisothiazolyle 207-212 29 1-indanyle H2 4 2-pyrimdinyle 241-248 1-indanyle H, 4 5-fluoro-2-pyrimidinyle Sous- classe 3 31 I-benzo 4 2-pyrimtidinyle 137-139,5 32 -- 2,3-dichlorobenzo 4 2-pyrimidinyle 145-146,5 33 [-1,2,3,4-tétrachlorobenzo 4 2-pyrimidinyle 154-156 34 - 2-nitrobenzo I 4 2-pyrimidinyle 130-133 J- 1,4,5,6tétrahydrobenzo 4 2-pyrimidinyle 209-210 36 1 2-nitrobenzo 4 2-(3cyanopyridy]" 205-208 37 I benzo 2. 5-fluoro-2-pyrimidinyle 38 J benzo 3 5-chloro-2-pyrimidinyle Ln co

Claims (21)

REVENDICATIONS

1.- Composé ayant la formule I R

2 -

2 X N-(CH2 n-N ' -B R3 I ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci dans lequel: R1 représente un alkyle en C1-C4, trifluorométhyle, phényl à substituant Z, Z représentant un hydrogène ou un halogène ou R1 formant avec R2 un pont alkylène en C4 a C5 incorporant un

système cyclique phénylique à substituant Z fusionné, Z repré-

sentant un hydrogène ou un halogène; ou R1 peut former avec R3 un cycle cyclohéxényle fusionné ou un cycle phénylique à quatre substituants X1-X4, X1-X4 étant indépendamment choisis parmi hydrogène, halogène ou nitro; R2 représente un alkyle en C1-C4, un phényl à substituant Z, Z étant tel que défini ci-dessus; ou R2 étant absent lorsque R1 et R3 forment un système cyclique phénylique fusionné; ou R2 formant avec R1 un pont alkylène tel que défini ci-dessus; R3 représente H2 ou formant avec R1 un cycle phénylique fusionné tel que défini ci-dessus;

B représente un système cyclique hétérocyclique à deux substi-

tuants R4, R5 choisis dans le groupe constitué par benzoiso-

thiazole, pyridine ou pyrimidine, R4 et R5 étant indépendam-

ment choisis parmi les radicaux alkyles en C1 à C4, alkoxy en C1 à C4, alkylthio en C1 à C4, cyano, halogène ou hydrogène; et

n est égal à 2-4.

2.- Composé selon la revendication 1, dans lequel: R1 représente un alkyle en C1 à C4, trifluorométhyle, phényl à substituant Z, Z représentant hydrogène ou halogène;

255558 5

R2 représente un phényl substitué par Z; et

R3 représente H2.

3.- Composé selon la revendication 1, dans lequel:

R1 et R2 forment ensemble un pont alkylène en C4 à C5 incorpo-

rant un système cyclique phénylique à substituant Z, Z repré- sentant hydrogène ou halogène; et

R3 représente H2.

4.- Composé selon la revendication 1, dans lequel: R1 et R2 forment un cycle cyclohéxénilique fusionné ou un cycle

phénylique à quatre substituants X1-X4, X1-X4 étant indépen-

damment choisis parmi hydrogène, halogène ou nitro; et

R2 est absent.

5.- Composé selon la revendication 1, dans lequel:

B représente le 2-pyrimidinyle.

6.- Composé selon la revendication 2, qui est la 3-méthyl-3-phényl-

1-{4{4(2-pipyrimidinyl)-1-pipérazinyl}butyl}-2,5-pyrrolidinedione

7.- Composé selon la revendication 2, qui est la 3-(4-fluorophényl)-

3-méthyl-1-{4-{4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl}butyl}-2,5-pyrrolidine-

dione ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de

celle-ci.

8.- Composé selon la revendication 2, qui est la 3,3-diphényl-1-{4-

{4-(2-pyrimidinyl)-l-pipérazinyl}butyl}-2,5-pyrrolidinedione ou un sel

d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celle-ci.

9.- Composé selon la revendication 2, qui est la 3,3-diphényl-1-{4-

{4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyl}butyl}-2,5-pyrrolidinedione

ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celle-ci.

10.- Composé selon la revendication 3, qui est la 1'-{4-{4-(2-pyrimi-

dinyl)-1-pipérazinyl}butyl}spiro{1,2,3,4-tétrahydronaphtalène-2,3'-pyr-

rolidine-2',5',-dione} ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement

acceptable de celle-ci.

11.- Composé selon la revendication 3, qui est la 1'-{4-{4-(2-pyri-

midinyl)-1-pipérazinyl}butyl}spiro{2,3-dihydro-lH-indène-1,3'-pyrroli-

dine-2',5'-dione} ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement

acceptable de celle-ci.

12.- Composé selon la revendication 4, qui est la 2-{4-{4-2-pyrimi-

dinyl)-1-pipérazinyl}butyl}-1H-isoindole-1,3(2H)-dione ou un sel d'ad-

dition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celle-ci.

13.- Préparation d'un composé de formule I

R < (>2) N N B

R ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celuici dans lequel: R représente un alkyle en C1-C4, trifluorométhyle, phényl à substituant Z. Z représentant un hydrogène ou un halogène ou R1 formant avec R2 un pont alkylène en C4 à C5 incorporant un

système cyclique phénylique à substituant Z fusionné, Z repré-

sentant un hydrogène ou un halogène; ou R1 peut former avec R3 un cycle cyclohéxényle fusionné ou un cycle phénylique à quatre substituants X1-X4, X1-X4 étant indépendamment choisis parmi hydrogène, halogène ou nitro; R2 représente un alkyle en C1-C4, un phényl à substituant Z. Z étant tel que défini ci-dessus; ou R2 étant absent lorsque Ri et R3 forment un système cyclique phénylique fusionné; ou R2 formant avec R1 un pont alkylène tel que défini ci-dessus; R3 représente H2 ou formant avec R1 un cycle phénylique fusionné tel que défini ci-dessus;

B représente un système cyclique hétérocyclique à deux substi-

tuants R4, R5 choisis dans le groupe constitué par benzoiso-

thiazole, pyridine ou pyrimidine, R4 et R5 étant indépendam-

ment choisis parmi les radicaux alkyles en C1 à C4, alkoxy en C1 à C4, alkylthio en C1 à C4, cyano, halogène ou hydrogène; et n est égal à 2-4,

255 5 5

ce procédé consistant: (a) à faire réagir dans les conditions de réactions appropriées un composé de formule II:

R1 0

R2 w R3 o (II) avec un composé de formule III:

Y-N B

(III)

dans lequel R1, R2, R3 et B sont tels que définis ci-dessus dans lequel W représente 0; NH; ou N-(CH2)-Q dans lequel n représente un entier égal à 2, 3 ou 4; et dans lequel Q est un groupe de déplacement convenable tel que chlorure,

bromure, iodure, sulfate, phosphate, tosylate, mésylate ou analo-

gue, tel que: (1) lorsque W est 0, alors Y représente H2N-(CH2)n-;

(2) lorsque W représente NH, alors Y représente soit Q-(CH2)n-

soit

Q Q

et (3) lorsque W représente TN-(CH2)n-Q, alors Y représente H, de façon à former un composé de formule I et ensuite (b) éventuellement si l'on souhaite un sel de formule 1, à mélanger ce composé de formule I avec un acide pharmaceutiquement acceptable de façon à former un sel de ce composé de formule I.

14.- Procédé selon la revendication 13, dans lequel W représente, et dans lequel lesdites conditions de réaction consistent à traiter, à reflux, les réactifs dans un milieu réactionnel inerte sec tel que

pyridine ou xylène.

15.- Procédé selon la revendication 13, dans lequel W représente NH ou N(CH2)n-Q et dans lequel les réactifs sont mis en réaction dans les

conditions convenant à la préparation des amines tertiaires par alkyla-

tion des amines secondaires.

16.- Procédé de préparation d'un composé de formule I:

R

2 (CE) -N U

R ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celuici dans lequel: R1 représente un alkyle en C1-C4, trifluorométhyle, phényl à substituant Z, Z représentant un hydrogène ou un halogène; ou R1 formant avec R2 un pont alkylène en C4 à C5 incorporant un

système cyclique phénylique fusionné à substituant Z, Z repré-

sentant un hydrogène ou un halogène; ou R1 peut être pris en même temps que R3 pour former un cycle cyclohéxénylique fusionné ou un cycle phénylique X1-X4 tétra substitué, X1_X4 étant indépendamment choisis parmi hydrogène, halogène ou nitro; R2 représente un alkyle en C1-C4, un phényl substitué par Z, Z étant tel que défini ci-dessus; ou R étant absent lorsque R1 et R3 forment un système cyclique phénylique fusionné; ou R2 forme avec R1 un pont alkylène tel que défini ci-dessus; R3 représente H2 ou forme avec R1 un cycle phénylique fusionné tel que défini ci-dessus;

B représente un système cyclique hétérocyclique à deux substi-

tuants R4, R5 choisis dans le groupe constitué par benzoiso-

thiazole, pyridine ou pyrimidine, R4 et R5 étant indépendam- ment choisis parmi les radicaux alkyle en C1 à C4, alkoxy en C1 à C4, alkylthio en C1 à C4, cyano, halogène ou hydrogène; et n est égal à 2-4, ce procédé consistant: (a) à faire réagir dans les conditions de réactions appropriées un composé de formule VI: avec un composé de formule VII: Q-B

(VII)

dans lequel Q représente un groupe de déplacement convenable tel que chlorure, bromure, iodure, sulfate, phosphate, tosylate, mésylate ou analogue de façon à former un composé de formule I; et ensuite (b) éventuellement, si l'on souhaite un sel de formule I, à mélanger ce composé de formule I avec un acide pharmaceutiquement acceptable de façon à former un sel de ce composé de formule I.

17.- Composition pharmaceutique comprenant une quantité antidépres-

sive d'un composé de formule I selon une quelconque des revendications 1

à 12, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci et un

véhicule pharmaceutiquement acceptable.

18.- Composition pharmaceutique selon la revendication 17 sous la forme de dosage unitaire procurant environ 1 à 500 mg de ce composé de formule I (ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci) par

dose unitaire.

19.- Agent anxiolitique comprenant un composé selon la revendication

1, 5, 8 ou 10.

20.- Agent antipsychotique comprenant un composé selon la revendica-

tion 1, 5, 7 ou 11.

21.- Agent de réversion de la catalepsie comprenant un composé selon

la revendication 1 ou la revendication 5.