FR2761064A1 - Piperazines derivees d'amines cycliques, leur preparation et leur application comme medicaments - Google Patents

Abstract

L'invention concerne des composés répondant à la formule (I) : (CF DESSIN DANS BOPI) Dans laquelle notamment :R1 représente un reste aryle ou arylalkyleX-Y représente CH-CH2 , N-CH2 , C=CH ou NCH2 CH2 ,n représente un nombre entier compris entre 2 et 10, Z représente O ou NH, Ar représente un radical aromatique tel qu'un phényle ou un naphtyle, R2 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone.Application comme médicament, notamment comme antagonistes sélectifs des récepteurs 5-HTIA , 5-HTID et 5-HTIB humains.

Description

Pipérazines dérivées d'amines cycliques, leur préparation
et leur application comme médicaments
La présente invention se rapporte à de nouvelles pipérazines aromatiques dérivées d'amines cycliques, ainsi qu'à leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme médicaments.

La sérotonine ou 5-hydroxytryptamine (5-HT) est un neurotransmetteur et un neuromodulateur du système nerveux central impliqué dans de nombreux processus physiologiques et pathologiques. La sérotonine joue un rôle important tant au niveau du système nerveux qu'au niveau des systèmes cardiovasculaires et gastrointestinaux. Au niveau central, la sérotonine contrôle des fonctions aussi variées que le sommeil, la locomotion, la prise de nourriture, l'apprentissage et la mémoire, les modulations endocriniennes, le comportement sexuel, la thermorégulation. Dans la moelle, la sérotonine joue un rôle important dans les systèmes de contrôle des afférentes nociceptives périphériques (cf. A. Moulignier,
Rev. Neurol. (Paris), 150, 3-15,1994).

La sérotonine peut jouer un rôle important dans divers types de conditions pathologiques tels que certains désordres psychiatriques (anxiété, dépression, agressivité, attaques de panique, désordres compulsifs obsessionnels, schizophrénie, tendance au suicide), certains désordres neurodégénératifs (démence de type
Alzheimer, Parkinsonisme, chorée de Huntington), I'anorexie, la boulimie, les troubles liés à l'alcoolisme, les accidents vasculaires cérébraux, la douleur, la migraine ou encore les céphalées diverses (R. Glennon, Neurosci. Biobehavioral
Reviews, 14, 35, 1990).

De nombreuses études pharmacologiques récentes ont mis en évidence la diversité des récepteurs de la sérotonine ainsi que leur implication respective dans ses divers modes d'action (cf. E. Zifa, G. Fillion, Pharm Reviews, 44 401, 1992 ; S. Langer, N.

Brunello, G. Racagni, J. Mendlecvicz, "Serotonin receptor subtypes: pharmacological significance and clinical implications", Karger Ed. (1992); B.E.

Leonard, Int. Clin. Psycho-pharmacology, 7 13-21(1992); R.W. Fuller, J. Clin.

Psychiatry, 53 36-45 (1992) ; D.G. Grahame-Smith, Int. Clin.

Psychopharmacology, 6, suppl.4, 6-13, (1992). Ces récepteurs sont subdivisés principalement en 4 grandes classes (5-HT,, S-HT2, 5-HT3 et 5-HT4) qui comportent elles-mêmes des sous-classes. Les récepteurs 5-HTl par exemple sont divisés principalement en 5-HTtA, 5-HTlB (ancien 5-HT,Db ), 5-HT,D (ancien 5-HT,Da) (cf.

G.R. Martin, P.A. Humphrey, Neuropharmacol., 33, 261, 1994 ; P.R. Saxena, Exp.

Opin. Invest. Drugs, 3(5), 513, 1994 et Hartig P.R., Hoyer D., Humphrey P.P.A.,
Martin G.R.:. TIPS, 17: 103-105, 1996). Les récepteurs 5-HTXD et 5-HTlB ont été clonés puis identifiés chez l'homme (cf. par exemple E. Hamel et coll., Mol.

Pharmacol., 44, 242, 1993 ; G.W. Rebeck et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 3666,1994). Par ailleurs, il a été démontré récemment que les auto-récepteurs 5 HOT,, étaient capables de contrôler la libération de sérotonine dans les terminaisons nerveuses (cf. M. Briley, C. Moret, Cl. Neuropharm. 16, 387, 1993 ; B.E. Léonard,
Int. Clin. Psychopharmacol., 9,7, 1994) ainsi que la libération d'autres neurotransmetteurs tels que la norépinéphrine, la dopamine ou l'acétylcholine (M.

Harrigton, J. Clin. Psychiatry, 53, 10, 1992).

Par leur habilité à contrôler la libération de neurotransmetteurs, les récepteurs 5 HTln,lD présynaptiques jouent donc un rôle dans les mécanismes de neurotransmission, en particulier liés à la sérotonine, et, de ce fait, les antagonistes de ces récepteurs peuvent exercer un effet bénéfique chez des patients dont la neurotransmission sérotoninergique est altérée, comme par exemple les patients souffrant de dépression, d'anxiété, de désordres compulsifs obsessionnels (S. Halazy,
M. Lamothe, C. Jorand-Lebrun, Exp. Opinion Ther. Patents, sous presse, 1997).

Par ailleurs, il est également connu que les récepteurs somatodendritiques 5-HT,A sont également impliqués dans le contrôle de la libération de sérotonine, donc de la neurotransmission sérotoninergique. Les antagonistes des récepteurs 5-HT,A ont donc eux aussi le potentiel d'agir de façon favorable au niveau de la dépression, des désordres proches et associés. Ceci a d'ailleurs été confirmé sur le plan clinique par des travaux récents en particulier de Artigas (TINS 19 378, 1996). Par ailleurs, la combinaison d'un antagoniste 5-HT,A avec un antagoniste 5-HT,B a été récemment décrite [WO 9531988] comme méthode particulièrement avantageuse pour traiter les désordres du système nerveux central (en particulier la dépression). Il a également été récemment montré que la sérotonine exerce un effet mitogénique dans certaines lignées humaines de cancer du poumon par activation des récepteurs 5-HT,A et 5 HT,D(Cattaneo et coll., Eur. J. Pharmacol. 291, 209, 1995). Des molécules capables de bloquer simultanément ces 2 récepteurs trouvent donc leur utilité pour le traitement de tumeurs.

Les composés ayant une activité antagoniste sélective au niveau des récepteurs 5 HT,D"B"A centraux tels que les composés nouveaux décrits dans la présente invention peuvent donc exercer un effet bénéfique sur des sujets souffrant de troubles du système nerveux central. En particulier, de tels composés trouvent leur utilité dans le traitement des troubles de la locomotion, de la dépression, de l'anxiété, des attaques de panique, l'agoraphobie, les désordres compulsifs obsessionnels, les désordres de la mémoire incluant la démence, l'amnésie, et les troubles de l'appétit, les dysfonctionnements sexuels, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson.

Les antagonistes 5-HT,D"B trouvent également leur utilité dans le traitement des désordres endocriniens tels que l'hyperprolactinémie, le traitement des vasospasmes, de l'hypertension et des désordres gastro-intestinaux dans lesquels interviennent des changements au niveau de la motilité et de la sécrétion.

Les composés selon la présente invention sont des antagonistes sélectifs des récepteurs 5-HT,A, 5-HT,D et 5-HT,B humains et de ce fait trouvent leur utilité, seuls ou en association avec d'autres molécules, comme médicaments et plus particulièrement comme moyens thérapeutiques pour le traitement tant curatif que préventif de désordres liés à la sérotonine.

L'état antérieur de la technique dans ce domaine est illustré notamment par les brevets EP-0533266, EP-0533267 et EP-0533268, GB-2273930, WO-9415920, GB2276160, GB-2276161, GB-2276162, GB-2276 163, GB-2276164, GB-2276 165, WO-9504729, WO-9506044, WO-9506637, WO-9511243, FR-9408981 et FR9512218 qui décrivent des dérivés aromatiques comme antagonistes SHT,D et les publications récentes qui décrivent le GR127,935 comme un antagoniste 5HOT,, (cf.

M. Skingle et coll., J. of Psychopharm. 8(1), 14, 1994 ; S. Starkey, M. Skingle,
Neuropharmacol., 33 393, 1994).

Les dérivés de la présente invention se distinguent de l'art antérieur non seulement par leur structure chimique qui les différencie sans ambiguïté des dérivés précédemment décrits mais également par leur profil biologique original, en particulier en ce qui concerne leur sélectivité pour les sous-types de récepteurs de la sérotonine et en ce qui concerne leur activité antagoniste en particulier au niveau des récepteurs 5-HT,A, 5-HT,B et S-HTlD.

La présente invention concerne des dérivés de formule générale (I)

Dans laquelle,
R1 représente un reste aryle ou arylalkyle [aryl-(CH2)m- où m représente un nombre entier compris entre 1 et 6] dans lesquels le noyau aromatique est choisi parmi un phényle, un naphtyle, un pyridyle, un tétrahydronaphtyle pouvant éventuellement être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, un halogène (Cl, F, Br ou I), OH, OR3, SR3,
CF3, OCF3, CH=CH2, CH2CF3, NH2, NO2, CN, COR3, COOR3, NHR3, NHCOR3,
NHCOOR3, NHSO2R3, OSO2CF3, SO2R3 dans lesquels R3 représente une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, et, dans le cas particulier ou X-Y représente CH-CH2, R, peut également représenter OR'3, SR'3, NHR'3,COR'3, CHOHR'3, alors que dans le cas particulier ou X-Y représente C=CH,
R, peut également représenter COR'3 ou CHOHR'3, dans lesquels R'3 représente un reste aryle ou arylalkyle [aryl-(CH2)m- où m représente un nombre entier compris entre 1 et 6] dans lesquels le noyau aromatique est choisi parmi un phényle, un naphtyle, un pyridyle, un tétrahydronaphtyle pouvant éventuellement être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, un halogène (Cl, F, Br ou I), OH, OR3, SR3, CF3, OCF3,
CH=CH2, CH2CF3, NH2, NO2, CN, COR3, COOR3, NHR3, NHCOR3, NHCOOR3,
NHSO2R3, OSO2CF3, SO2R3 dans lesquels R3 représente une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 5 atomes de carbone,
X-Y représente CH-CH2, N-CH2, C=CH ou NCH2CH2, n représente un nombre entier compris entre 2 et 10
Z représente O ou NH,
Ar représente un radical aromatique tel qu'un phényle ou un naphtyle auquel Z et la pipérazine sont attachés sur des carbones différents et pouvant lui-même être diversement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, OH, un alcoxy (OR5 dans lequel R5 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone), ou un halogène (Cl, Br, F ou I).

R2 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone; leurs sels hydrates, solvates physiologiquement acceptables pour l'usage thérapeutique.

Les isomères géométriques et optiques des composés de formule générale (I) font également partie de la présente invention ainsi que leur mélange sous forme racémique.

Parmi les sels physiologiquement acceptables des composés de formule générale (I) sont inclus les sels obtenus par addition d'acides organiques ou inorganiques tels que les chlorohydrates, bromhydrates, sulfates, phosphates, benzoates, acétates, naphtoates, p-toluènesulfonates, méthanesulfonates, sulphamates, ascorbates, tartrates, citrates, oxalates, maléates, salicylates, fumarates, succinates, lactates, glutarates, glutaconates.

Une classe particulièrement appréciée de composés de formule (I) correspond aux composés de formule (Ia)

dans laquelle R, et n sont définis comme dans la formule générale (I) et X représente
N ou CH;
Une autre classe particulièrement appréciée de composés de formule (I) correspond aux composés de formule (Ib)

dans laquelle R1, n et Z sont définis comme dans la formule (I) et X représente N ou
CH.

Une troisième classe particulièrement apprécié de composés faisant partie de la présente invention correspond aux composés de formule (Ic):

dans laquelle R, et n sont définis comme dans la formule générale (I) et X représente
N ou CH.

D'une manière générale, les composés de formule générale (I) sont préparés par réduction de la fonction amide de composés de formule générale (II)

dans laquelle X-Y, n, Z, Ar, R2et R, sont définis comme dans la formule générale (I) avec la restriction que si R, comporte une fonction susceptible d'être affectée au cours de cette transformation, celle-ci devra être protégée temporairement et restaurée après la condensation.

La transformation des amides de formule (II) en amines de formule générale (I) est réalisée par les différentes méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art pour ce type de réaction et qui mettent en oeuvre, par exemple, des réducteurs dérivés de l'aluminium (en particulier LiAlH4, Ale3) ou du bore (tel que par exemple
BH3, BH3.Me2S, NaBH4 en présence d'un activateur) dans un solvant anhydre polaire tel que par exemple l'éther éthylique, le THF, le DME, à une température comprise entre - 200C et 800C. La préparation des intermédiaires de formule (II) est réalisée par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art telles que celles décrites dans les demandes de brevet F 9408981 (intermédiaires de formule (II) dans laquelle n représente 2), FR-9512218, FR-9601273, FR-9601274 et FR-9601275.

Une méthode alternative de préparation des composés de formule générale (I) qui est plus particulièrement appréciée lorsque le résidu R, des composés de formule (I) comporte des fonctions sensibles aux agents réducteurs (par exemple des fonctions carbonyle ou nitrile), consiste à condenser une amine cyclique de formule générale (III)

dans laquelle R1, X et Y sont définis comme dans la formule générale (I), avec un électrophile de formule générale (IV)

dans laquelle n, Z, Ar et R2 sont définis comme précédemment et L représente un groupe partant tel qu'un chlore; brome, iode, O-mésyle, O-triflyle ou O-tosyle. La préparation des dérivés de formule générale (I) par condensation des amines cycliques de formule (III) avec les dérivés de formule (1V) sera réalisée en présence d'une base organique (DIPEA, DBU, BuOK) ou inorganique (NaH, KH, K2CO3,
Cs2CO3) dans un solvant anhydre polaire (tel que par exemple le THF, le DMF, le
DMSO) à une température comprise entre - 10"C et 800C. Les intermédiaires de formule générale (IV) sont accessibles par condensation réalisée dans les mêmes conditions que précédemment d'une pipérazine aromatique de formule générale (V)

dans laquelle Ar et R2 sont définis comme dans la formule générale (I) alors que Z' représente OH, NH2 ou NHBOC avec un excès d'un électrophile ambident de formule générale (VI)
L (C H2)n - L'
(VI) dans laquelle n représente un nombre entier compris entre 2 et 10, L et L'identiques ou différents représentent un halogène (brome, chlore ou iode), un O-mésyle, Otriflyle ou O-tosyle. Il est bien entendu que, lorsque Z' représente NHBOC, la condensation d'un dérivé d'arylpipérazine de formule (V) avec un électrophile de formule (VI) devra être suivie d'une étape de déprotection (par exemple en utilisant l'acide chlorhydrique ou l'acide trifluoroacétique dans le méthanol ou le dichlorométhane) pour conduire au dérivé de formule (IV).

Dans le cas particulier des composés de formule générale (I) dans laquelle R1, R2, X
Y, Ar et n sont définis comme précédemment et Z représente NH, une méthode de synthèse alternative mais particulièrement appréciée dans le cadre de la présente invention consiste à effectuer la réduction de la fonction amide d'intermédiaires de formule générale (VII)

dans laquelle X-Y, n, Ar, R2 et R, sont définis comme dans la formule générale (I) avec la restriction que si Rl comporte une fonction susceptible d'être affectée au cours de cette transformation, celle-ci sera protégée temporairement et restaurée après la condensation. La transformation des précurseurs de formule (VII) en composés de formule (I) sera réalisée par les méthodes et techniques préalablement décrites pour préparer les composés de formule (I) à partir des amides de formule (Il).

Les intermédiaires de formule (VII) peuvent être préparés par 2 méthodes différentes dont le choix dépendra de la nature des substituants Rl et R2, et de la nature de Ar et n. C'est ainsi qu'une première méthode de préparation des intermédiaires de formule (VII) consiste à condenser une aniline de formule (V) dans laquelle Z2 représente
NH2 avec un acide carboxylique ou un dérivé de cet acide carboxylique de formule générale (VIII)

dans laquelle X-Y, n et R, sont définis comme dans la formule générale (I).

La préparation des intermédiaires de formule (VII) par condensation des amines aromatiques de formule (V) dans laquelle Z représente NH2 avec un dérivé d'acide carboxylique ou l'acide carboxylique de formule (VIII) lui-même sera réalisée par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art pour préparer une amide à partir d'une amine et d'un acide carboxylique ou ses dérivés.

Les acides carboxyliques de formule (VIII) sont synthétisés par substitution nucléophile d'un intermédiaire de formule (IX)

dans laquelle L et n sont définis comme précédemment et R' représente un hydrogène ou un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, par une amine cyclique de formule (III), par les méthodes préalablement décrites pour la condensation de (III) avec (IV), suivi de la transformation de la fonction ester (lorsque R' n'est pas un hydrogène) du produit obtenu en acide carboxylique en utilisant par exemple LiOH ou NaOH selon les méthodes et techniques bien connues pour ce type de transformation. Dans le cas particulier où n=3,
I'intermédiaire (IX) dans le procédé sera remplacé par un accepteur de Michaël de formule (IX')

dans laquelle R' est défini comme précédemment.

Une méthode alternative de préparation des intermédiaires de formule générale (VII) consiste à condenser une amine cyclique de formule (III) avec un électrophile de formule (X)

dans laquelle L, n, Ar et R2 sont définis comme précédemment, par les méthodes et techniques préalablement décrites pour la préparation des composés de formule (I) par condensation des intermédiaires (III) et (IV). Dans le cas particulier où n=3, l'intermédiaire (X) dans le procédé sera remplacé avantageusement par l'intermédiaire de formule (X')

dans laquelle Ar et R2 sont définis comme précédemment.

Les intermédiaires de formule générale (X) sont préparés par condensation d'une aniline de formule générale (V) dans laquelle Z' représente NH2 avec un chlorure d'acide de formule générale (XI):

dans laquelle L et n sont définis comme précédemment, par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art pour préparer une amide à partir d'une amine et d'un chlorure d'acide carboxylique. Les intermédiaires de formule (X') seront préparés par la même technique à partir d'une aniline de formule (V) dans laquelle Z représente NH et du chlorure de l'acide acrylique.

Doivent également être considérées comme faisant partie de la présente invention toutes les méthodes qui permettent de transformer un dérivé de formule (I) en un autre dérivé de formule (I) dans laquelle au moins une des variables R1, R2, X ou Y sont différents par les techniques et méthodes bien connues de l'homme de l'art.

C'est ainsi et à titre d'exemple que les dérivés de formule (I) dans laquelle X-Y représente CH2CH2 sont accessibles par hydrogénation de pipéridînes insaturées de formule (I) dans laquelle X-Y représente C=CH, en utilisant de l'hydrogène sous pression atmosphérique et du platine ou du palladium sur charbon. Les dérivés de formule (I) dans laquelle Ar est substitué par un radical OH peuvent également être préparés par déméthylation d'un dérivé de formule (I) dans laquelle Ar est substitué en même position par un reste OCH3 en utilisant des réactifs et méthodes appropriés pour ce type de réaction tels que par exemple AlCI3, BBr3 ou BeC 12 (cf. Tetrahedron, 52,13623,1996).

On comprendra que dans certaines réactions ou suites de réactions chimiques qui conduisent à la préparation de composés de formule générale (I) il soit nécessaire ou souhaitable de protéger des groupes sensibles éventuels dans les intermédiaires de synthèse afin d'éviter des réactions secondaires indésirables. Ceci peut être réalisé par l'utilisation (introduction et déprotection) des groupes protecteurs conventionnels tels que ceux décrits dans "Protective groups in Organic Synthesis", T.W. Greene,
John Wiley & Sons, 1981 et "Protecting Groups", P.J. Kocienski, Thieme Verlag, 1994. Les groupes protecteurs appropriés seront donc introduits et enlevés lors de l'étape la plus appropriée pour ce faire et en utilisant les méthodes et techniques décrites dans les références citées précédemment.

Lorsque l'on désire isoler un composé selon l'invention à l'état de sel, par exemple de sel par addition avec un acide, on peut y parvenir en traitant la base libre de formule générale (I) par un acide approprié de préférence en quantité équivalente, ou par le sulfate de créatinine dans un solvant approprié.

Lorsque les procédés décrits ci-dessus pour préparer les composés de l'invention donnent des mélanges de stéréoisomères, ces isomères peuvent être séparés par des méthodes conventionnelles telles que la chromatographie préparative.

Lorsque les nouveaux composés de formule générale (I) possèdent un ou plusieurs centres asymétriques, ils peuvent être préparés sous forme de mélange racémique ou sous forme d'énantiomères que ce soit par synthèse énantionsélective ou par résolution. Les composés de formule (I) possédant au moins un centre asymétrique peuvent par exemple être séparés en leurs énantiomères par les techniques habituelles telles que la formation de paires diastéréomériques par formation d'un sel avec un acide optiquement actif tel que l'acide (+)-di-p-toluoyl-l-tartrique, l'acide (+)-camphorsulfonique, l'acide (-)-camphorsulfonique, l'acide (+) phénylpropionique, l'acide (-)-phénylpropionique, suivie par cristallisation fractionnée et régénération de la base libre. Les composés de formule (I) dans lesquels R2 est un hydrogène comprenant au moins un centre asymétrique peuvent également être résolus par formation d'amides diastéréomériques qui sont séparés par chromatographie et hydrolysés pour libérer l'auxiliaire chiral.

Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.

EXEMPLE 1
Le fumarate du 1 -j4-(2-méthoxyphényl)pipérazin-1-ylj-2-[2-(4-méthylpipérazin-
l-yl)phénoxyléthane W

1: La 1 -[4-(2-méthoxyphényl)pipérazin- 1 -yl]-2-[2-(4-méthylpipérazin- l - yl)phénoxy]éthan-l-one (230 mg, 0.54 mmol) est dissoute sous atmosphère d'azote à température ambiante dans du THF (3 ml). Une solution d'hydrure de lithium et d'aluminium (LAH, 1M dans le THF, 1.08 ml, 1.08 mmol) est ajoutée goutte à goutte, puis l'agitation est maintenue jusqu'à disparition totale du produit de départ.

Le mélange réactionnel est neutralisé par ajout successif de 49 ml d'eau, 49 ml de soude (15% dans l'eau) et 150 ml d'eau. Le précipité formé est filtré, le solvant est évaporé et le résidu est purifié par chromatographie-éclair (1-5-95 = NH40H MeOH-CH2Cl2).

Masse obtenue: 181 mg (81 %)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant.

1H-RMN (400 MHz, dmso-d6) : 7.0-6.8 (m, 8H); 6.59 (s, fumarate); 4.09 (brs, 2H); 3.77 (s, 3H); 3.1-2.85 (m, 8H); 2.78 (brs, 2H); 2.67 (brs, 4H); 2.60 (brs, 4H); 2.32 (s, 3H).

Analvse élémentaire: C24H34N402; C4H404; 0.42 H2O
Calculée: C = 63.86; H = 7.27; N = 10.64
Trouvée: C = 64.00; H = 7.20; N = 10.58 IR (KBr!: 3600-2300, 1700, 1600, 1506, 1450, 1243.

Rf: 0.4(1-5-95= NH4OH-MeOH-CH2Cl2)
EXEMPLE 2
Le fumarate du 1-(4-phénylpipéridin-1-yl)-2-12-(4-méthylpipérazin-1-
yl)phénoxyléthane (O

2: Le dérivé 2 est préparé selon la méthode utilisée pour 1 à partir des réactifs suivants : 1 -(4-phénylpipéridin- 1 -yl)-2-[2-(4-méthylpipérazin- l -yl)phénoxy]éthan- 1 one (259 mg, 0.55 mmol); LAH (1M dans le THF, 1.1 ml, 1.1 mmol); THF (3ml).

Neutralisation: 50 ml d'eau; 50 ml de soude (15% dans l'eau); 150 ml d'eau.

Purification: 1-4-96 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2.

Masse obtenue: 130 mg (52 %)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant.

~H-RMN (400 MHz, dmso-d6) 5 : 7.4-7.1 (m, 5H); 7.0-6.8 (m, 4H); 6.57 (s, fumarate); 4.08 (brs, 2H); 3.2-2.9 (m, 6H); 2.79 (brs, 2H); 2.7-2.3 (m, 5H); 2.29 (s, 3H); 2.24 (brt, 2H); 1.9-1.6 (m, 4H).

EXEMPLE 3
Le fumarate du 1-14-(2-méthoxyphényl)pipérazin-1-yll-5-[3-méthyl-2-(4- méthylpipérazin-l-yl)phénoxy]pentane (3)

3: Le dérivé 3 est préparé selon la méthode utilisée pour 1 à partir des réactifs suivants :1 [4-(2-méthoxyphényl)pipérazin- 1 -yl]-S-[3-méthyl-2-(4-méthylpipérazin- 1-yl)phénoxy]pentan-1-one (495 mg, 1.03 mmol); LAH (1M dans le THF, 2.1 ml, 2.1 mmol); THF (6 ml). Neutralisation: 80 ml d'eau; 80 ml de soude (15% dans l'eau); 240 ml d'eau. Purification: 1-4-96 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2.

Masse obtenue: 425 mg (88 %)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant.

1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) 6 7.05-6.7 (m, 7H); 6.58 (s, fumarate); 3.93 (t, 2H, 6Hz); 3.79 (s, 3H); 3.48 (brs, 2H); 3.15-2.3 (m, 16H); 2.46 (s, 3H); 2.55 (s, 3H); 1.79 (brs, 2H); 1.53 (brs, 4H).

Analyse élémentaire: C28H42N402 ; 1.5 C4H404; 2 H2O
Calculée: C = 60.37; H = 7.77; N = 8.33
Trouvée: C = 60.32; H = 7.69; N = 8.51 IR (KBr): 3700-2300, 1600, 1500, 1454.

Rf: 0.15 (1-5-95 = NH4OH-MeOH-CH2C12)
Masse (DCI, NH3): 467 (MH+)
EXEMPLE 4
Le fumarate du 1-[4-(2-méthoxyphényl)pipérazin-1-yll-5-[2-(4-méthylpipérazin-
l-yl)phénoxylpentane (4)

4: Le dérivé 4 est préparé selon la méthode utilisée pour 1 à partir des réactifs suivants 1 -[4-(2-méthoxyphényl)pipérazin- 1 -yl]-5-[2-(4-méthylpipérazin- 1 - yl)phénoxy]pentan-l-one (518 mg, 1.1 mmol); LAH (1M dans le THF, 2.2 ml, 2.2 mmol); THF (6 ml). Neutralisation: 70 ml d'eau; 70 ml de soude (15% dans l'eau); 210 ml d'eau. Purification: 1-7-93 = NH4OH-MeOH-CH2C12.

Masse obtenue: 446 mg (89 %)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant.

~H-RMN (200 MHz, dmso-d6) 6 7.1-6.8 (m, 8H); 6.58 (s, fumarate); 3.96 (brt, 2H); 3.77 (s, 3H); 2.99 (brs, 8H); 2.61 (brs, 8H); 2.44 (brt, 2H); 2.31 (s, 3H); 1.9-1.3 (m, 6H).

Analyse élémentaire: C27H40N4o2; 1.1 C4H404; 1.2 H2O
Calculée: C = 62.66; H = 7.84; N = 9.31
Trouvée: C = 62.64; H = 7.85; N = 9.30 IR (KBr!: 3700-2300, 1600, 1495, 1450, 1380.

Rf: 0.35 (1-6-94 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2)
Masse (DCI, NH3): 453 (MH+)
EXEMPLE 5
Le fumarate du 1-(4-phénylpipéridin-1-yl)-5-[2-(4-méthylpipérazin-1
yl)phénylamino]pentane (O

5: Le dérivé 5 est préparé selon la méthode utilisée pour 1à partir des réactifs suivants 1 -(4-phénylpipéridin- -yl)-5 - [2-(4-méthylpipérazin- 1 -yl)phénylamino] pentan-l-one (670 mg, 1.54 mmol); LAH (1M dans le THF, 3.1 ml, 3.1 mmol); THF (10 ml). Neutralisation: 140 ml d'eau; 140 ml de soude (15% dans l'eau); 420 ml d'eau. Purification: 1-5-95 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2.

Masse obtenue: 573 mg (87 %)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour
donner le flimarate correspondant.

1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) 6 7.30 (t, 2H, 7.5Hz); 7.23 (d, 2H, 7.2Hz); 7.19 (t,
1H, 7.2Hz); 7.0-6.9 (m, 2H), 6.7-6.5 (m, 2H + fumarate); 4.74 (brs, 1H, NH); 3.16
(brd, 2ex); 3.07 (brt, 2H); 2.79 (brs, 4H); 2.6
IR (KBr): 3700-2300, 1579, 1500, 1359.

Rf: 0.6 (1-10-90 = NH4OH-MeOH-CH2C12)
Masse (DCI, NH3): 421 (MH+)
EXEMPLE 6
Le fuma rate du 1-(4-phénéthylpipérazin-1-yl)-5- (2-(4-méthylpipérazin- 1-
yl)phénoxylpentane (o)

6: Le dérivé 6 est préparé selon la méthode utilisée pour I à partir des réactifs suivants 1 -(4-phénéthylpipérazin- 1 -yl)-5-[2-(4-méthylpipérazin- 1 -yl)phénoxy] pentan-l-one (603 mg, 1.3 mmol); LAH (1M dans le THF, 2.6 ml, 2.6 mmol); THF (7 ml). Neutralisation: 80 ml d'eau; 80 ml de soude (15% dans l'eau); 240 ml d'eau.

Purification: 1-4-96 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2.

Masse obtenue: 357 mg (61 %)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant.

1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) 3 7.4-7.15 (m, 5H); 7.05-6.9 (m, 4H); 6.58 (s, fumarate); 3.95 (t, 2H, 6Hz); 3.01 (brs, 4H); 2.85-2.3 (m, 18H); 2.32 (s, 3H); 1.9-1.7 (m, 2H); 1.65-1.4 (m, 4H).

Analyse élémentaire: C28H42N4O; 1.5 C4H404; 1.1 H2O
Calculée: C = 63.15; H = 7.62; N = 8.61
Trouvée: C = 63.35; H = 7.85; N = 8.69
Rf: 0.3 (1-6-96 = NH4OH-MeOH-CH2C12)
Masse (DCI, NH3): 451 (MH+)
EXEMPLE 7
Le fumarate du 1-14-(2-méthoxyphény pipérazin-1-ylj-6-!2-(4-méthylpipérazin- l-yl)phénoxylhexane (2)

7: Le dérivé 2 est préparé selon la méthode utilisée pour 1 à partir des réactifs
suivants 1 - [4-(2-méthoxyphényl)pipérazin- 1 -yl]-6- [2-(4-méthylpipérazin- 1 -yl)
phénoxy]hexan-l-one (650 mg, 1.35 mmol); LAH (1M dans le THF, 2.7 ml, 2.7
mmol); THF (10 ml). Neutralisation: 86 ml d'eau; 86 ml de soude (15% dans l'eau);
240 ml d'eau. Purification: 1-6-94 = NH4OH-MeOH-CH2C12.

Masse obtenue: 492 mg (78 %)
Ce composé est dissout dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant.

~H-RMN (200 MHz, dmso-d6) 6 7.0-6.7 (m, 8H); 6.56 (s, fumarate); 3.93 (t, 2H, 6Hz); 3.74 (s, 3H); 2.98 (brs, 8H); 2.62 (brs, 8H); 2.41 (brt, 2H); 2.32 (s, 3H); 1.81.65 (m, 2H); 1.65-1.2 (m, 6H).

Analyse élémentaire: C28H42N402 ; 1.15 C4H404; 1.1 H2O
Calculée: C = 63.16; H = 7.93; N = 9.04
Trouvée: C = 63.22; H = 8.13; N = 9.01 IR (KBr!: 3700-2600, 1590, 1506, 1460, 1400, 1248.

Rf: 0.1(1-5-95= NH4OH-MeOH-CH2Cl2)
Masse (DCI, NH3): 467 (MH+)
EXEMPLE 8
Le fumarate du 1-(4-phénylpipéridin-1-yl).6-[2-(4-méthylpipérazin-1 -
yl)phénoxylhexane (8)

8: Le dérivé 8 est préparé selon la méthode utilisée pour 1 à partir des réactifs suivants : 1-(4-phénylpipéridin-1-yl)6-[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)phénoxy]hexan-
I-one (377 mg, 0.83 mmol); LAH(1M dans le THF, 1.5 ml, 1.5 mmol); THF (4 ml).

Neutralisation: 60 ml d'eau; 60 ml de soude (15% dans l'eau); 180 ml d'eau.

Purification: 1-7-93 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2.

Masse obtenue: 322 mg (89 %)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le tumarate correspondant.

1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) 6 7.5-7.15 (m, 5H); 7.1-6.8 (m, 4H); 6.57 (s, fumarate); 3.97 (t, 2H, 6Hz); 3.35 (brd, 2H), 3.06 (brs, 4H); 2.95-2.6 (m, 9H); 2.39 (s, 3H); 2.1-1.3 (m, 12H).

Analyse élémentaire: C28H41N3O ; C4H4O4 ; 2.6 H2O
Calculée: C = 64.21; H = 8.45; N = 7.02
Trouvée: C = 64.16; H = 8.29; N = 6.95 IR(KBr): 3415, 2938, 1680, 1582, 1500.

Rf: 0.15 (1-5-95 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2)
Masse (DCI, NH3): 436 (MH+)
EXEMPLE 9
Le fuma rate du 1-t4-(2-méthoxyphényl)pipérazin- 1-ylj-7-[2-(4-méthylpipérazin- 1-yl)phénoxyjheptane (o)

o: Le dérivé 9 est préparé selon la méthode utilisée pour 1 à partir des réactifs suivants 1 - [4-(2-méthoxyphényl)pipérazin- 1 -yl] -7- [2-(4-méthylpipérazin- 1 -yl) phénoxy]heptan-l-one (1.41 g, 2.85 mmol); LAH (1M dans le THF, 5.7 ml, 5.7 mmol); THF (14 ml). Neutralisation: 180 ml d'eau; 180 ml de soude (15% dans l'eau)540 ml d'eau. Purification: 1-3-97 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2.

Masse obtenue: 1.25 g (91 %)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant.

1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) 6 7.0-6.75 (m, 8H); 6.57 (s, fumarate); 3.94 (t, 2H, 6Hz); 3.76 (s, 3H), 3.00 (brs, 8H); 2.67 (brs, 8H); 2.55-1.35 (m, 2H); 2.36 (s, 3H); 1.8-1.6 (m, 2H); 1.6-1.2 (m, 8H).

Analyse élémentaire: C29H44N402 ; 1.2 C4H404; H2O
Calculée: C = 63.63; H = 8.03; N = 8.78
Trouvée: C = 63.55; H = 8.13; N = 8.63 IR(KBr): 3415, 2939, 2846, 1700, 1600, 1501, 1460.

Rf: 0.5 (1-5-95= NH4OH-MeOH-CH2C12)
Masse (DCI, NH3): 481(MH+)
EXEMPLE 10
Le fumarate du 1-(4-phénylpipéridin-1-yl)-7-[2-(4-méthylpipérazin-1
yl)phénoxylheptane (10)

10: Le dérivé 10 est préparé selon la méthode utilisée pour 1 à partir des réactifs suivants : 1 -(4-phénylpipéridin- 1 -yl)-7- [2-(4-méthylpipérazin- 1 -yl)phénoxy]heptan1-one (910 mg, 1.9 mmol); LAH (1M dans le THF, 3.9 ml, 3.9 mmol); THF (10 ml).

Neutralisation: 120 ml d'eau; 120 ml de soude (15% dans l'eau); 360 ml d'eau.

Purification: 1-5-95 = NH4OH-MeOH-CH2C12.

Masse obtenue: 765 mg (89 %)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant.

1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) 6 7.4-7.15 (m, 5H); 7.0-6.8 (m, 4H); 6.54 (s, fumarate); 3.93 (t, 2H, 6Hz); 3.25 (brd, 2H); 3.00 (brs, 4H); 2.8-2.4 (m, 9H); 2.30 (s, 3H); 2.0-1.2 (m, 14H).

Analyse élémentaire: C29H43N3O; 1.2 C4H404; 0.7 H2O
Calculée: C = 67.48; H = 8.24; N = 6.98
Trouvée: C = 67.45; H = 8.37; N = 6.86 IR (KBr): 3431, 2939, 1600, 1500, 1460, 1240.

Rf: 0.4 (1-5-95 = NH4OH-MeOH-CH2C12)
Masse (DCI, NH3): 450 (MH+)
EXEMPLE 11
Le fumarate du 1-14-(2,3-diméthylphényl)pipérazin-1-ylJ-7-12-(4-
méthylpipérazin-l-yl)phénoxylheptane (u)

11: Le dérivé 11 est préparé selon la méthode utilisée pour 1 à partir des réactifs suivants I - [4-(2,3 -diméthylphényl)pipérazin- I -yl]-7- [2-(4-méthyipipérazin- l-yl) phénoxy]heptan-l-one (886 mg, 1.8 mmol); LAH (1M dans le THF, 3.6 ml, 3.6 mmol); THF (20 ml). Neutralisation: 115 ml d'eau; 115 ml de soude (15% dans l'eau); 345 ml d'eau. Purification: 1-5-95 = NH4OH-MeOH-CH2C12.

Masse obtenue: 849 mg (99 %)
Ce composé est dissout dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant.

~H-RMN (200 MHz, dmso-d6) 8 7.2-6.8 (m, 7H); 6.55 (s, flimarate); 3.92 (t, 2H, 6Hz); 3.01 (brs, 4H); 2.80 (brs, 4H); 2.66 (brs, 8H); 2.48 (brt, 2H); 2.35 (s, 3H); 2.17 (s, 3H); 2.12 (s, 3H); 1.8-1.6 (m, 2H); 1.6-1.1 (m, 8H).

Analvse élémentaire: C30H46N4O; 1.4 C4H404 ; H2O
Calculée: C = 64.86; H = 8.19; N = 8.50
Trouvée: C = 64.86; H = 8.15; N = 8.35
IR(KBr): 3700-2400, 1700, 1600, 1500, 1450, 1250.

Rf: 0.15 (1-5-95 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2)
Masse (DCI, NH3): 479 (MH+)
EXEMPLE 12
Le fumarate du 1-[4-(2,3-diméthylphényl)pipérazin-1 -yl] -8-[2-(4-
méthylpipérazin-1-yl)phénoxy]octane (12)

12: Le dérivé 12 est préparé selon la méthode utilisée pour 1 à partir des réactifs suivants : 1 -[4-(2,3 -diméthylphényl)pipérazin- 1 -yl]-8 -[2-(4-méthylpipérazin- 1 -yi) phénoxy]octan-1-one (749 mg, 1.5 mmol); LAH (1M dans le THF, 2.9 ml, 2.9 mmol); THF (8 ml). Neutralisation: 95 ml d'eau; 95 ml de soude (15% dans l'eau);
285 ml d'eau. Purification: 1-7-93 =NH4OH-MeOH-CH2Cl2.

Masse obtenue: 610 mg (84 %)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour
donner le fumarate correspondant.

1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) 7.15-6.8 (m, 7H); 6.57 (s, fumarate); 3.94 (t, 2H,
6.1Hz); 3.05 (brs, 4H); 2.85 (brs, 4H); 2.73 (brs, 8H); 2.65-2.55 (m, 2H); 2.41 (s, 3H); 2.20 (s, 3H); 2.14 (s, 3H); 1.85-1.3 (m, 12H).

Analvse élémentaire: C31 H48N4O; 1.5 C4H404; H2O
Calculée: C = 64.89; H = 8.24; N = 8.18
Trouvée: C = 64.89; H = 8.39; N = 8.25 IR(KBr): 3469, 1938, 1850, 1750, 1595, 1500, 1490, 1480.

Rf: 0.4 (1-5-95 = NH4OH-MeOH-CH2C12)
Masse (DCI, NH3): 493 (MH+)
EXEMPLE 13
Le fumarate du 1-[4-(2-méthoxyphényl)pipérazin-1-yli-8-[2-(4-méthylpipérazin- l-yl)phénoxyloctane(13)

13: Le dérivé 13 est préparé selon la méthode utilisée pour 1 à partir des réactifs suivants 1 - [4-(2-méthoxyphényl)pipérazin- 1 -yl]-8-[2-(4-méthylpipérazin- i -yl) phénoxy]octan-l-one (240 mg, 0.47 mmol); LAH (lM dans le THF, 0.94 ml, 0.94 mmol); THF (3 ml). Neutralisation: 30 ml d'eau; 30 ml de soude (15% dans l'eau); 90 ml d'eau. Purification: 1-4-96 = NH4OH-MeOH-CH2C12.

Masse obtenue: 208 mg (90 %)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant.

1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) 6 7.1-6.75 (m, 8H); 6.52 (s, fumarate); 3.92 (t, 2H, 6Hz); 3.75 (s, 3H); 2.97 (brs, 8H); 2.59 (brs, 8H); 2.55-2.25 (m, 2H); 2.30 (s, 3H); 1.85-1.6 (m, 2H); 1.6-1.2 (m, 10H).

Analyse élémentaire: C30H46N4o2; C4H404; 0.7 H2O
Calculée: C = 65.51; H = 8.3 l; N = 8.99
Trouvée: C = 63.22; H = 8.13; N = 9.03 IR (KBr!: 3700-2400, 1600, 1500, 1450, 1243.

Rf: 0.1(1-5-95= NH4OH-MeOH-CH2Cl2)
Masse (DCI, NH3): 495 (MH+)
EXEMPLE 14
Le fumarate du 1-14-(2-méthoxyphényl)pipérazin-1-yli-2-12-(4-méthylpipérafln-
l-yl)phénylaminoléthane (14)

14A: 2-chloro-1-[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)phénylaminoiéthanone.

La 2-(4-méthylpipérazin- 1 -yl)aniline (1 g, 5.2 mmol) est dissoute dans du toluène (26 ml) sous atmosphère d'azote à température ambiante et le chlorure de 2 chioroacétyle (458 ml, 5.8 mmol) est ajouté goutte à goutte. Le mélange réactionnel est dilué dans du dichlorométhane et lavé avec une solution de soude (0.5M). La phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont combinées, lavées avec de l'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Le dérivé 14A est recrystallisé dans un mélange d'éther de pétrole et de dichlorométhane.

Masse obtenue: 935 mg (66 %) 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) 6 9.48 (s, 1H, NH); 8.06 (dd, 1H, 3.5 et 6 Hz); 7.37.0 (m, 3H); 4.44 (s, 2H); 2.81 (brs, 4H); 2.5 (brs, 4H); 2.23 (s, 3H).

14B: 1-14-(2-méthoxyphényl)pipérazin-1-yl] -2- [2-(4-méthylpipérazin-1 - yl)phénylamino] éthan-2-one.

Le dérivé 14A (935 mg; 3.5 mmol) est dissous dans du diméthylformamide (16 ml) en présence de 1-(2-méthoxyphényl)pipér ine (671 mg ; 3.5 mmol) et de carbonate de césium (569 mg; 1.7 mmol) sous atmosphère d'azote. La suspension est agitée 4 jours à température ambiante. Le solvant est évaporé, le résidu huileux est dissous dans de l'acétate d'éthyle, lavé deux fois avec de l'eau et séché sur sulfate de magnésium. Le dérivé k est purifié par chromatographie-éclair avec un gradient d'éluent (NH40H-MeOH-CH2C12 = 0.3 à 1-2 à 5- 98 à 95).

Masse obtenue 1.22 g (83 %) 1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) 6 9.99 (s, 1H, NH); 8.39 (dd, 1H, 2 et 7.7 Hz); 7.25 (dd, 1H, 1.7 et 7.2 Hz); 7.2-6.8 (m, 6H); 3.78 (s, 3H); 3.22 (s, 2H); 3.16 (brs, 4H); 2.82 (brs, 4H); 2.70 (brs, 4H); 2.61 (brs, 4H); 2.23 (s, 3H).

14: Le dérivé 14 est préparé selon la méthode utilisée pour 1 à partir des réactifs suivants 1 - [4-(2-méthoxyphényl)pipérazin- 1 -yl]-2-[2-(4-méthylpipérazin- 1 -yl) phénylamino]éthan-l-one (600 mg, 1.4 mmol); LAH (190 mg, 5 mmol) dans le THF (3 ml). Neutralisation: 80 ml d'eau; 80 ml de soude (15% dans l'eau); 240 ml d'eau.

Purification (gradient): 0.5-2.5 à 6-95 = NH4OH-MeOH-CH2C12.

Masse obtenue: 342 mg (59 %)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant.

~H-RMN (200 MHz, dmso-d6) 8 7.0-6.8 (m, 7H); 6.65-6.5 (m, 1H + fumarate); 5.26 (m, I H, NH); 3.75 (s, 3H); 3.11 (brs, 2H); 3.00 (brs, 4H); 2.81 (brs, 4H); 2.8-2.5 (m, 10H); 2.28 (s, 3H).

Analyse élémentaire: C24H35N5O; 1.1 C4H4O4 ; 0.33 H2O
Calculée: C = 63.49; H = 7.39; N = 13.04
Trouvée: C = 63.74; H = 7.59; N = 12.37 IR(KBr): 3408, 1595, 1501, 1454, 1360, 1246..

Rf: 0.4 (1-5-95 = NH4OH-MeOH-CH2C12)
Masse (DCI, NH3): 410 (MH+)
EXEMPLE 15
Le fumarate du 1-[4-(2-méthoxyphényl)pipérazin-1-yl]-2-14-méthoxy-3-(4-
méthylpipérazin-l-yl)phénylaminoléthane (15)

15A: La 1-t4-(2-méthoxyphényl)pipérazin-1-yIj-2- 14-méthoxy-3-(4- méthylpipérazin-l-yl)phénylaminoléthan-2-one.

La 1 -(2-méthoxyphényl)pipérazine (2 g, 10 mmol) est dissoute à température ambiante et sous atmosphère d'azote dans du THF (20 ml) en présence de triéthylamine (1.45 ml, 10 mmol). L'acide 2-bromoacétique (1.45 g, 10 mmol) est ajouté. La réaction est légèrement exothermique et un précipité blanc apparaît. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant trois heures puis concentré sous pression réduite et mis à nouveau sous atmosphère neutre. Le dichlorométhane (10 ml) est ajouté ainsi que la 4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)aniline (1.5 g, 6.7 mmol), la 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide (2 g, 10 mmol), la 4diméthylaminopyridine (30 mg) et la triéthylamine (1.9 ml, 14 mmol). Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à température ambiante puis dilué dans du dichlorométhane, lavé deux fois avec une solution saturée en NaHCO3 , séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré. Le dérivé 14A est purifié par chromatographie-éclair (0.5-5-95 = NH4OH-MeOH-CH2C12).

Masse obtenue: 1.79 g (58 %) ~H-RMN (200 MHz, dmso-d6) 6 9.50 (s, 1H, NH); 7.3-7.15 (m, 2H); 6.95-6.7 (m, 5H); 3.74 (s, 3H); 3.71 (s, 3H); 3.10 (s, 2H); 3.0 (brs, 4H); 2.91 (brs, 4H); 2.63 (brs, 4H); 2.41 (brs, 4H); 2.18 (s, 3H).

15: Le dérivé 15 est préparé selon la méthode utilisée pour I à partir des réactifs suivants 1- [4-(2-méthoxyphényl)pipérazi n-1-yl]-2- [4-méthoxy-3-(4- méthylpipérazin-l-yl)phénylamino]éthan-2-one (590 mg, 1.3 mmol); LAH (200 mg, 5.2 mmol); THF (6 ml) à 65"C pendant 10 heures. Neutralisation: 200 ml d'eau; 200 ml de soude (15% dans l'eau); 600 ml d'eau. Purification: 0.5-5-95 = NH40H MeOH-CH2C12
Masse obtenue: 407 mg (71 %)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant.

1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) 8 7.0-6.8 (m, 5H); 6.69 (d, 1H, 6.5Hz); 6.57 (fumarate); 6.21 (d, 1H, 2Hz); 6.14 (dd, 1H, 2Hz et 8.5 Hz); 3.76 (s, 3H); 3.65 (s, 3H); 3.08 (brt, 2H); 2.98 (brs, 8H); 2.60 (brs, 10H); 2.33 (s, 3H).

Analvse élémentaire: C25H37N5O2; 1.3 C4H404; 0.23 H2O
Calculée: C = 61.43; H = 7.20; N = 11.86
Trouvée: C = 61.24; H = 7.60; N = 11.86 IR(KBr): 3388, 1615, 1600, 1501, 1461, 1360, 1239.

Rf: 0.15 (1-5-95 = NH4OH-MeOH-CH2C12)
Masse (DCI, NH3): 440 (MH+)
EXEMPLE 16
Le difumarate du 2-[4-(2-méthylphényl)pipérazin-1-yl]-1-l8-(4- méthylpipérazin-1-yl)naphtalên-2-yloxyjéthane (b)

16A: Le 2-chloro-1-l8-(4-méthylpipérazin-1-yl)naphtalèn-2-yloxyléthane
Le 2-hydroxy-8-(4-méthylpipérazin- 1 -yl)naphtalène préparé suivant la procédure décrite dans le brevet FR9408981 (641 mg; 2.65 mmol) est chauffé au reflux de la méthyléthylcétone (20 ml) en présence de 1-bromo-2-choroéthane (3 ml; 36 mmol) et de carbonate de potassium (2.9 g; 16 mmol) pendant 20h. Après ce temps, le mélange réactionnel est concentré puis repris avec de l'acétate d'éthyle. Il est lavé deux fois avec une solution saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré. Le dérivé 16A est purifié par chromatographie éclair (1-8-92 NH4OH-MeOH-CH2C12).

Masse obtenue: 506 mg (63 %) ~H-RMN (200 MHz, CDCl3) 6 2.42 (s, 3H); 2.71 (m, 4H); 3.12 (m, 4H); 3.89 (t, 5.9Hz, 2H); 4.37 (t, 5.6Hz, 2H); 7.10 (dd, 0.8 et 7.5Hz, 1H); 7.16 (dd, 2.6 et 8.9Hz, 1H); 7.28 (t, 7.5Hz, 1H); 7.50 (brd, 8.5Hz, 1H); 7.51 (d, 2.7Hz, 1H); 7.74 (d, 8.9Hz, 1H).

16: Une solution de 2-chloro-1 -[8-(4-méthylpipérazin-1 -yl)naphtalèn-2 yloxy]éthane(16A) (500 mg;1.64 mmol) , de 2-méthylphénylpipérazine (590 mg; 3.35 mmol), de carbonate de potassium (900 mg;4.92 mmol) et d'iodure de potassium (une pointe de spatule) dans le diméthylformamide (20 ml) est agité à température ambiante pendant 48h puis chauffée à 80"C pendant 48h. Après ce temps, le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau puis extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont ensuite lavées trois fois avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie éclair (1 - 5-95 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2).

Masse obtenue: 393 mg (54 %)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le difumarate correspondant.

1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) 6 2.26 (s, 3H); 2.53 (s, 3H); 2.74 (m, 4H); 2.89 (m, 10H); 3.34 (m, 4H); 4.30 (t, 5.4Hz, 2H); 6.61 (s, 4H); 6.92-7.45 (m, 8H); 7.57 (d, 7.9
Hz, 1H); 7.84 (d, 8.9Hz, 1H).

Analvse élémentaire: C28H36N4O ; 2 C4H404
Calculée: C = 63.89; H = 6.55; N = 8.28
Trouvée: C = 63.77; H = 6.61; N = 8.22
IR (KBr): 3427, 2953, 2835, 1701, 1597.

Masse (DCI, NH3): 445 (MH+)
Les dérivés de la présente invention sont des antagonistes des récepteurs 5-HT,B"D et 5-HT comme le montrent les études de liaison et les études d'antagonisme de l'inhibition de l'adénylate cyclase (stimulée par la forskoline) par un agoniste tel que la sérotonine, le sumatriptan ou la 5-CT, études qui ont été réalisées au niveau des récepteurs humains clonés 5-HT et 5-HT . Ces récepteurs humains ont été
1B/1D 1A.

clonés selon les séquences publiées par M. Hamblin et M. Metcalf, Mol. Pharmacol., 40,143 (1991) et Weinshenk et coll., Proc. Natl. Acad. Sci 89,3630 (1992).

La transfection transitoire et la transfection permanente des gènes de ces récepteurs a été réalisée dans des lignées cellulaires Cos-7 et CHO-K en utilisant un électroporateur.

La lignée cellulaire HeLa HA7 exprimant le récepteur 5-HT humain a été obtenue de Tulco (Duke Univ., Durham, N.C., USA) et cultivée selon la méthode de Fargin et coll., J. Biol. Chem. 264,14848 (1989).

L'étude de la liaison des dérivés de la présente invention avec les récepteurs 5-HT1B, 5-HTID et 5-HTIA humains a été réalisée selon la méthode décrite par P. Pauwels et
C. Palmier (Neuropharmacology, 33,67,1994).

Les milieux d'incubation pour ces mesures de liaison comprennent 0.4 ml de préparation de membrane cellulaire, 0.05 ml d'un ligand tritié [3H]-80H-DPAT (concentration finale : 1 nM) pour le récepteur 5-HTIA et 0.05 ml de la molécule à tester (concentrations finales de 0.1 nM à 1 000 nM) ou 10 pM (concentration finale) de sérotonine (5-HT,B et 5-HTID) ou 1 pM (concentration finale) de spiroxatrine (5-
HT ).

IA
L'étude de l'inhibition de la formation d'AMP cyclique (stimulée par la forskoline) médiée par les récepteurs 5-HTIB et 5-HTIA humains a été réalisée dans des cellules transfectées par le récepteur selon une technique décrite préalablement (P. Pauwels et
C. Palmier, Neuropharmacology, 33,67,1994; Cell. Pharmacol. 2,183,1995; Cell.

Pharmacol. 2,49,1995; Eur. J. of Pharmacol. (Mol. Pharm.) 290,95,1995).

L'évaluation des composés de la présente invention a montré, de façon inattendue, que les composés de formule générale (I) reconnaissent avec une affinité comparable, à la fois des récepteurs humains 5-HTIB/ID et 5-HTIA ce qui les distingue sans ambiguïté des dérivés décrits dans l'art antérieur le plus proche, comme le montrent les exemples illustratifs ci-dessous.

<tb>

<SEP> Ki(nM)
<tb> <SEP> Dérivés <SEP> A <SEP> B <SEP> 5-HT <SEP> 5-HT,B <SEP> 5-HT
<tb> Exemple <SEP> 3* <SEP> < cH2)5 <SEP> CH3 <SEP> 6.4 <SEP> 13 <SEP> 40
<tb> Rée** <SEP> * <SEP> CH3 <SEP> > <SEP> 1000 <SEP> 70 <SEP> 150
<tb> Exemple <SEP> 4* <SEP> - <SEP> (CH,- <SEP> H <SEP> 8.6 <SEP> 2.6 <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Réer* <SEP> e <SEP> (CH2)4 <SEP> H <SEP> 178 <SEP> 5.6 <SEP> 6
<tb> Exemple <SEP> 9* <SEP> -(cH2 > ,- <SEP> H <SEP> 7 <SEP> 4 <SEP> 16
<tb> Réer* <SEP> (z5H <SEP> H <SEP> 34 <SEP> 6 <SEP> 7
<tb> * Exemples illustratifs de la présente invention -- - * * Exemples inclus dans la demande de brevet F 95 12218
Les nouveaux composés faisant partie de la présente invention sont des antagonistes puissants et sélectifs des récepteurs S-HT lB/ID et 5-HTlA présentent l'avantage d'être particulièrement sélectifs en particulier par rapport aux récepteurs 5-HT . S-HT2, ale &alpha;2 et et D2.

Les dérivés de la présente invention sont en outre capables d'inhiber la contraction induite par la 5-hydroxytryptamine dans les anneaux de veine saphène de lapin et d'antagoniser l'inhibition induite par la 5-carboxamidotryptamine (5-CT) au niveau de la libération de sérotonine dans les tranches de cerveau de cobaye. Ces deux modèles pharmacologiques sont généralement reconnus comme particulièrement pertinents dans la caractérisation fonctionnelle des récepteurs 5-HT,,,,, et, dans le cas des produits de la présente invention, permettent de mettre en évidence leur activité antagoniste au niveau de ces récepteurs.

Ces propriétés des antagonistes 5-HTlAtlB/lD revendiqués dans la présente invention les rendent particulièrement intéressants et utiles pour le traitement des patients souffrant de désordres au niveau du système nerveux central. De ce fait, la présente invention comprend également une méthode pour traiter de tels patients, méthode qui met en oeuvre l'administration d'une dose active d'un composé répondant à la formule générale (I).

Par ailleurs, les dérivés de la présente invention sont également capables de contrôler la croissance et la prolifération de cellules gliales de type C6 transfectées par le gène du récepteur 5-HT,D et par le gène du récepteur 5-HT,B stimulées par un médiateur hormonal tel que la sérotonine. A titre d'exemple, les exemples de la présente invention inhibent l'incorporation de thymidine marquée (stimulée par 0.111M de sumatriptan) avec une CI50 de 10 à 1000 nM (méthode décrite par P. Pauwels et coll.,
Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 354,136,1996). A ce titre, les dérivés de la présente invention trouvent donc également leur utilité dans le traitement de cancers et autres désordres liésà la prolifération cellulaire.

Doivent également être considérées comme faisant partie de la présente invention les compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédients actifs, un composé de formule générale (I) ou un sel physiologiquement acceptable d'un composé de formule (I) associé à un ou plusieurs agents thérapeutiques, tels que, par exemple des agents antidépresseurs comme les antidépresseurs tricycliques (par exemple amitryptyline, clomipramine, desipramine, imipramine), les inhibiteurs de monoamine oxydase (par exemple isocarboxazide, moclobemide, phenelzine ou tranylcyclopramine), les inhibiteurs de re-uptake de sérotonine (par exemple fluvoxamine, sertraline, fluoxetine, paroxetine ou citalopram), les inhibiteurs de reuptake de sérotonine et nor-adrénaline (par exemple le milnacipran), ou les antagonistes a2 (par exemple mianserine, mirtazapine, setiptiline, idazoxan, effaroxan, fluparoxan).

La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de formule générale (I) ou un de ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, mélangé ou associé à un excipient approprié. Ces compositions peuvent revêtir, par exemple, la forme de compositions solides, liquides, d'émulsions, lotions ou crèmes.

Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés.

Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.

Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau,
I'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulco

Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.

Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols.

Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.

Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 0,001 g et l g (de préférence comprises entre 0,005 g et 0,25 g) par jour de préférence par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 0,1 mg à 500 mg de substance active, de préférence de 1 mg à 50 mg.

D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention [dans ces exemples, le terme "composant actif' désigne un ou plusieurs (généralement un) des composés de formule (I) selon la présente invention]:
Comprimés
On peut les préparer par compression directe ou en passant par une granulation au mouillé. Le mode opératoire par compression directe est préféré mais il peut ne pas convenir dans tous les cas selon les doses et les propriétés physiques du composant actif.

A - Par compression directe
mg pour 1 comprimé composant actif 10,0 cellulose microcristalline B.P.C. 89,5 stéarate de magnésium 0 5
100,0
On passe le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 lm de côté, on mélange avec les excipients et on comprime à l'aide de poinçons de 6,0 mm.

On peut préparer des comprimés présentant d'autres résistances mécaniques en modifiant le poids de compression avec utilisation de poinçons appropriés.

B - Granulation au mouillé
mg pour un comprimé composant actif 10,0 lactose Codex 74,5 amidon Codex 10,0 amidon de maïs prégélatinisé Codex 5,0 stéarate de magnésium 0 5
Poids à la compression 100,0
On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 tjm et on mélange avec le lactose, l'amidon et l'amidon prégélatinisé. On humidifie les poudres mélangées par de l'eau purifiée, on met à l'état de granulés, on sèche, on tamise et on mélange avec le stéarate de magnésium. Les granulés lubrifiés sont mis en comprimés comme pour les formules par compression directe. On peut appliquer sur les comprimés une pellicule de revêtement au moyen de matières filmogènes appropriées, par exemple la méthylcellulose ou l'hydroxy-propyl-méthyl-cellulose, selon des techniques classiques. On peut également revêtir les comprimés de sucre.

Capsules
mg pour une capsule composant actif 10,0 *amidon 1500 89,5 stéarate de magnésium Codex 0 S
Poids de remplissage 100,0 *une forme d'amidon directement compressible provenant de la firme Colorcon Ltd,
Orpington, Kent, Royaume Uni.

On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 pm et on mélange avec les autres substances. On introduit le mélange dans des capsules de gélatine dure n"2 sur une machine à remplir appropriée. On peut préparer d'autres unités de dosage en modifiant le poids de remplissage et, lorsque c'est nécessaire, en changeant la dimension de la capsule.

Sirop
mg par dose de 5 ml composant actif 10,0 saccharose Codex 2750,0 glycérine Codex 500,0 tampon ) arôme ) colorant ) q.s.

préservateur ) eau distillée 5,0
On dissout le composant actif, le tampon, l'arôme, le colorant et le préservateur dans une partie de l'eau et on ajoute la glycérine. On chauffe le restant de l'eau à 80"C et on y dissout le saccharose puis on refroidit. On combine les deux solutions, on règle le volume et on mélange. Le sirop obtenu est clarifié par filtration.

Suppositoires
Composant actif 10,0 mg *Witepsol H15 complément à 1,0 g *Marque commercialisée pour Adeps Solidus de la Pharmacopée Européenne.

On prépare une suspension du composant actif dans le Witepsol H 15 et on l'introduit dans une machine appropriée avec moules à suppositoires de 1 g.

Liquide pour administration par injection intraveineuse g/l composant actif 2,0 eau pour injection Codex complément à 1000,0
On peut ajouter du chlorure de sodium pour régler la tonicité de la solution et régler le pH à la stabilité maximale et/ou pour faciliter la dissolution du composant actif au moyen d'un acide ou d'un alcali dilué ou en ajoutant des sels tampons appropriés. On prépare la solution, on la clarifie et on l'introduit dans des ampoules de dimension appropriée qu'on scelle par fusion du verre. On peut également stériliser le liquide pour injection par chauffage à l'autoclave selon l'un des cycles acceptables. On peut également stériliser la solution par filtration et introduire en ampoule stérile dans des conditions aseptiques. La solution peut être introduite dans les ampoules en atmosphère gazeuse.

Cartouches pour inhalation
g/cartouche composant actif micronisé 1,0 lactose Codex 39,0
Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules avant mélange avec du lactose pour comprimés dans un mélangeur à haute énergie. Le mélange pulvérulent est introduit en capsules de gélatine dure n03 sur une machine à encapsuler appropriée. Le contenu des cartouches est administré à l'aide d'un inhalateur à poudre.

Aérosol sous Dression à valve doseuse
mg/dose pour 1 boite composant actif micronisé 0,500 120 mg acide oléique Codex 0,050 12 mg trichlorofluorométhane pour usage pharmaceutique 22,25 5,34 g dichlorodifluorométhane pour usage pharmaceutique 60,90 14,62 g
Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules. On mélange l'acide oléique avec le trichlorofluorométhane à une température de 10-15"C et on introduit dans la solution à l'aide d'un mélangeur à haut effet de cisaillement le médicar.lent micronisé. La suspension est introduite en quantité mesurée dans des boîtes aérosol en aluminium sur lesquelles on fixe des valves doseuses appropriées délivrant une dose de 85 mg de la suspension ; le dichlorodifluorométhane est introduit dans les boites par injection au travers des valves.

Claims (14)

REVENDICATIONS

1. Composés répondant à la formule générale (I)

comprenant de 1 à 6 atomes de carbone), ou un halogène (Cl, Br, F ou I).

un alcoxy (ORs dans lequel R5 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié

radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, OH,

être diversement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un

et la pipérazine sont attachés sur des carbones différents et pouvant lui-même

Ar représente un radical aromatique tel qu'un phényle ou un naphtyle auquel Z

Z représente O ou NH,

X-Y représente CH-CH2, N-CH2, C=CH ou NCH2CH2, n représente un nombre entier compris entre 2 et 10

NHCOOR3, NHSO2R3, OSO2CF3, SO2R3 dans lesquels R3 représente une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 5 atomes de carbone,

CH=CH2, CH2CF3, NH2, NO2, CN, COR3, COOR3, NHR3, NHCOR3,

COR'3 ou CHOHR'3, dans lesquels R'3 représente un reste aryle ou arylalkyle [aryl-(CH2),n- où m représente un nombre entier compris entre I et 6] dans lesquels le noyau aromatique est choisi parmi un phényle, un naphtyle, un pyridyle, un tétrahydronaphtyle pouvant éventuellement être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, un halogène (Cl, F, Br ou I), OH, OR3, SR3, CF3, OCF3,

COR3, COOR3, NHR3, NHCOR3, NHCOOR3, NHSO2R3, OSO2CF3, SO2R3 dans lesquels R3 représente une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, et, dans le cas particulier ou X-Y représente CH-CH2, R, peut également représenter OR'3, SR'3, NHR'3, COR'3, CHOHR'3, alors que dans le cas particulier ou X-Y représente C=CH, Rl peut également représenter

R, représente un reste aryle ou arylalkyle [aryl-(CH2)1n- où m représente un nombre entier compris entre I et 6] dans lesquels le noyau aromatique est choisi parmi un phényle, un naphtyle, un pyridyle, un tétrahydronaphtyle pouvant éventuellement être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à S atomes de carbone, un halogène (Cl, F, Br ou I), OH, OR3, SR3, CF3, OCF3, CH=CH2, CH2CF3, NH2, NO2, CN,

Dans laquelle,

thérapeutique.

leurs sels hydrates, solvates physiologiquement acceptables pour l'usage

de carbone;

R2 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes

d'isomès géométriques et optiques ainsi que sous forme racémique.

Les composés de formule générale (I) pouvant se présenter sous la forme

2. Composés selon la revendication I caractérisés en ce qu'ils correspondent à la

formule (Ia)

représente N ou CH.

dans laquelle R, et n sont définis comme dans la formule générale (I) et X

3. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce qu'ils correspondent à la

formule (Ib)

N ou CH.

dans laquelle R1, n et Z sont définis comme dans la formule (I) et X représente

4. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce qu'ils correspondent à la

formule (Ic)

représente N ou CH.

dans laquelle R, et n sont définis comme dans la formule générale (I) et X

5. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que X-Y représente NCH2

ou CH-CH2.

6. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R2 représente CH3.

7. Composés selon l'une des revendications 1 à 6 à l'état de sels acceptables pour

l'usage thérapeutique caractérisés en ce que ces sels sont des chlorhydrates,

bromhydrates, sulfates, méthanesulfonates, fumarates, maléates, succinates,

phosphates, acétates, benzoates, naphtoates, p-toluènesulfonates, sulfomates,

ascorbates, tartrates, citrates, salicylates, lactates, glutarates ou glutaconates.

8. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une des

revendications 1 à 6 caractérisé en ce que l'on procéde à une réduction de la

fonction amide de composés de formule générale (II)

bore (BH3).

restaurée après la condensation] au moyen d'hydrures d'aluminium (LiAlH4) ou de

au cours de cette transformation, celle-ci devra être protégée temporairement et

(I) [avec la restriction que si R, comporte une fonction susceptible d'être affectée

dans laquelle X-Y, n, Z, Ar, R2 et R, sont définis comme dans la formule générale

9. Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on

condense une amine cyclique de formule générale (III)

avec un électrophile de formule générale (IV)

présence d'une base organique ou inorganique.

un groupe partant tel qu'un chlore, brome, iode, O-mésyl, O-triflyl, O-tosyl en

dans laquelle n, Z, Ar et R2 sont définis comme précédemment et L représente

10. Compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédients actifs, un composé

selon l'une des revendications 1 à 7, en combinaison avec un véhicule

pharmaceutique acceptable, comme médicaments.

11. Compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédients actifs, un composé

selon l'une des revendications 1 à 7 en combinaison avec un véhicule

pharmaceutique acceptable, pour le traitement tant curatif que préventif de la

dépression et des désordres ou troubles compulsifs obsessionnels.

12. Compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédients actifs, un composé

selon l'une des revendications 1 à 7 en combinaison avec un véhicule

pharmaceutique acceptable, pour le traitement tant curatif que préventif de

l'anxiété et des attaques de panique, de la schizophrénie, de l'agressivité, de la

boulimie, de l'alcoolisme, de la douleur et des maladies neurodégénératives

comme les maladies de Parkinson ou d'Alzheimer.

13. Compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédients actifs, un composé

selon l'une des revendications 1 à 7 en combinaison avec un véhicule

pharmaceutique acceptable, pour le traitement tant curatif que préventif des

cancers.

14. Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 10 à 13

caractérisées en ce qu'elles contiennent, en outre, au moins un second principe

actif associé, doté de propriétés antidépressives, en particulier, le

MILNACIPRAN.