FI89915C - Foerfarande foer framstaellning av psykotropiska acykliska amidderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av psykotropiska acykliska amidderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI89915C FI89915C FI885519A FI885519A FI89915C FI 89915 C FI89915 C FI 89915C FI 885519 A FI885519 A FI 885519A FI 885519 A FI885519 A FI 885519A FI 89915 C FI89915 C FI 89915C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- butyl
- piperazinyl
- pyrimidinyl
- butanamide
- formula
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- -1 acyclic amide Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WJDMEHCIRPKRRQ-UHFFFAOYSA-N furo[3,2-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2OC=CC2=C1 WJDMEHCIRPKRRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- MKYRMMMSZSVIGD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2SC=CC2=C1 MKYRMMMSZSVIGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 10
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- RRHCVYRMIHEHKB-SNAWJCMRSA-N (e)-n-methyl-n-[4-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)butyl]hex-3-enamide Chemical compound C1CN(CCCCN(C)C(=O)C/C=C/CC)CCN1C1=NC=CC=N1 RRHCVYRMIHEHKB-SNAWJCMRSA-N 0.000 claims 1
- HBDJHTZQZPDNHS-UHFFFAOYSA-N N-[4-[4-(1,2-benzothiazol-3-yl)piperazin-1-yl]butyl]-2-(2-bicyclo[2.2.1]heptanyl)-N-methylacetamide Chemical compound S1N=C(C2=C1C=CC=C2)N2CCN(CC2)CCCCN(C(CC2C1CCC(C2)C1)=O)C HBDJHTZQZPDNHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XRLDSWLMHUQECH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCCC1 XRLDSWLMHUQECH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UWMZAONDVLUXMN-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-(1,2-benzothiazol-3-yl)piperazin-1-yl]butyl]-2-ethyl-n-methylbutanamide Chemical compound C1CN(CCCCN(C)C(=O)C(CC)CC)CCN1C1=NSC2=CC=CC=C12 UWMZAONDVLUXMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N pentanamide Chemical compound CCCCC(N)=O IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 7
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRDOFMHJLWKXIU-UHFFFAOYSA-N ID11614 Chemical compound C1CNCCN1C1=NSC2=CC=CC=C12 KRDOFMHJLWKXIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 3
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 3
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 2
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N trifluoperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002324 trifluoperazine Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanoyl chloride Chemical compound CC(C)CC(Cl)=O ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 235000016936 Dendrocalamus strictus Nutrition 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- JNPMZIOVNTVGAC-UHFFFAOYSA-N N-(4-bromobutyl)-N,3-dimethylbutanamide Chemical compound CC(C)CC(=O)N(C)CCCCBr JNPMZIOVNTVGAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N OOOO Chemical compound OOOO RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 101710121972 Prolactin-3D1 Proteins 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOKIJEBQDZFGMW-PSXMRANNSA-N [(2R)-2-[12-(4-azido-2-nitroanilino)dodecanoyloxy]-3-tetradecanoyloxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCNc1ccc(cc1[N+]([O-])=O)N=[N+]=[N-] ZOKIJEBQDZFGMW-PSXMRANNSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229950001336 bromamide Drugs 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000012750 in vivo screening Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000006883 memory enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- MENOBBYDZHOWLE-UHFFFAOYSA-N morpholine-2,3-dione Chemical class O=C1NCCOC1=O MENOBBYDZHOWLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSOCODZVGPDGDA-UHFFFAOYSA-N n,3-dimethylbutan-1-amine Chemical compound CNCCC(C)C QSOCODZVGPDGDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)N1 KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N pranlukast Chemical compound C=1C=C(OCCCCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)NC(C=1)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C=1N=NNN=1 UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004583 pranlukast Drugs 0.000 description 1
- OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N propylidene Chemical compound [CH]CC OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003196 psychodysleptic agent Substances 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1 89915
Menetelmä psykotrooppisten asyklisten amidijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee yleisesti heterosyklisiä hii-5 liyhdisteitä, joilla on lääke- ja bio-vaikutteisia ominaisuuksia, sekä niiden valmistusta ja käyttöä. Keksintö kohdistuu erityisesti 1,4-substituoituihin piperatsiini-johdannaisiin, joissa yksi substituentti on asyklinen amidiryhmä liittyneenä sen typpiatomin kohdalla butylee-10 niketjun välityksellä ja toinen substituentti on hetero-sykli, joka on pyrimidiini, 1,2-bentsisotiatsoli, tieno-[3,2-c]pyridiini tai furo[3,2-c]pyridiini.
Tähän liittyviä aineita voidaan tarkastella seu-raavan yleisen rakennekaavan 1 muodossa 15 0 Ά / \
X N-alkyleeni-N n-B
vYy w 20 χ jossa X on optimaalisesti substituoitu C2.3-alkyleeniosa, joka otettuna yhdessä Y:n kanssa muodostaa 5- tai 6-jäse-nisen renkaan; X voi sisältää myös heteroatornin, kuten 25 hapen tai rikin, muodostaen siten morfoliini-, tiatsoli-diini- tai vastaavanlaisen renkaan; X voi myös olla 1,2-bentsorengas. Rakenteessa 1, Y on karbonyyli tai metylee-ni ja B tarkoittaa heteroaromaattisia järjestelmiä, joissa on mahdollisesti substituentteja. Nämä ja näiden kal-30 täiset yhdisteet on osoitettu psykotrooppisiksi aineiksi ja niitä esitetään seuraavissa viitejulkaisuissa.
Yleisen rakenteen 1 mukaisia yhdisteitä, joissa X ja Y on valittu siten, että on muodostunut syklinen imi-di, kuten glutaari-imidi, sukkinimidi, ftaali-imidi ja 35 niiden kaltainen, on esitetty ja patentoitu seuraavissa niitä kuvaavissa patenttijulkaisuissa.
2 8991 5
Wu, et ai., US-patentlssa nro 3 717 634; Temple et ai., US-patentissa nro 4 361 565 ja US-patentlssa nro 4 411 901; sekä Temple, US-patentlssa nro 4 423 049 ovat esittäneet ja patentoineet yhdisteitä joilla on kaava 2 5 / \
1 X N-alkyleeni-N N-B
v/w v_y 10 Ό 2 jossa R1 ja R2 ovat alkyyliryhmiä ja liittyneet toisiinsa muodostaen C4- tai C5-alkyleenisiltoja ja B voi olla 15 substituoitu tai ei-substituoitu pyridiini-, pyramidiini-tai bentsisoatsolirengas.
Sukkinimidirengasesimerkkejä (kaava 3) selostetaan New'in et ai. US-patentissa nro 4 524 206.
20 «44 ΛΛ
N-alkyleeni-N N-B
»»V w O 7 . 25 3
Muita, heteroatomeja sisältäviä syklisiä imidi-renkaita, kuten morfoliinidioneja, tiatsolodiinidioneja ja näiden kaltaisia on selostettu viitejulkaisuissa, joi-30 ta ovat esittäneet Temple, et ai., US-patentissa nro 4 411 901 ja US-patentissa 4 367 335, ja New, et ai., US-patentissa nro 4 619 930.
Esimerkkejä psykotrooppisista yhdisteistä, joissa B on kondensoitu heterosyklinen rengasrakenne, joka kä-35 sittää tieno[3,2-c]pyridiinin ja furo[3,2-c]pyridiinin, »i 3 3991 5 esittävät ja patentoivat New, et ai., US-patentissa nro 4 677 104.
Lopuksi ovat pyrrolidinonien pyrimidinyylipiperat-sinyylijohdannaisista (Y = CH2) esittäneet Yevich, et 5 ai., US-patentissa nro 4 668 687, että ne ovat havaitse-miskykyä ja muistia parantavia aineita.
Mikään näistä edellä mainituista viitejulkaisuista ei esitä eikä ehdota esillä olevan keksinnön mukaisia psykotrooppisia yhdisteitä, joiden rakenteet käsittävät 10 asyklisiä amidiosia.
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I mukaisten, psykotrooppisten asyklisten amidijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolo-jen valmistamiseksi 15 R-^ /^Λ
XN-(CH9),-N N-Z
/ \_y 20 jossa R on valittu ryhmästä, johon kuuluvat C4_e-alkyyli, 25 -alkenyyli ja -sykloalkyylimetyyli, sekä Ce_9-bisyklohii-livetyryhmät, joilla on rakenne ;>
Jossa A on metyleeni tai etyleeni ja täysi viiva vierei-sine katkoviivoineen on yksinkertainen tai kaksinkertainen kovalenttinen sidos; ja 35 Z on heterosyklinen rengasjärjestelmä, joka on va littu ryhmästä johon kuuluvat pyrimidiini, 1,2-bentsiso- 4 3991 5 tiatsoli, tiero[3,2-c]pyridiini ja furo[3,2-c]pyridiini. Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat psykotrooppisissa aineita, joilla on ahdistusta lievittäviä ja/tai psykooosilää-keominaisuuksia.
5 Keksinnön mukaiset yhdisteet vastaavat edellä esi tettyä ja selostettua kaavan I rakennetta. Tarkastellut yhdisteluokat luokitellaan niiden terapeuttisen luokituksen mukaan. Luokka 1 käsittää kaavan I mukaisia yhdisteitä, jossa kaavassa Z on ahdistusta lievittävästi vaikutit) tava pyrimidiinirengas ja luokka 2 käsittää kaavan I mukaisia yhdisteitä, jossa kaavassa Z on antipsykoottises-ti vaikuttava 1,2-bentsisotiatsoli-, tieno[3,2-c]pyridii-ni- ja furo[3,2-c]pyridiinirengas.
Kummassakin yhdisteluokassa R voi olla alkyyli-15 tai alkenyyliryhmä, joka sisältää 4-8 hiiliatomia järjestyneenä suoraketjuiseen tai haarautuneeseen konfiguraatioon. R on myös tarkoitettu sykloalkyylimetyyliryh-miksi, jotka sisältävät 4-8 hiiliatomia ja saattavat käsittää ryhmityksiä syklopropyylimetyylistä sykloheptyy-20 limetyyliin. R on lopuksi tarkoitettu C8_9-bisykloalkyyli-metyyli- ja bisykloalkenyylimetyyliryhmiksi, joita voidaan kuvata seuraavalla kaavalla.
25 jossa A on metyleeni- tai etyleeniryhmä ja täysi viiva viereisine katkoviivoinen (....) tarkoittaa yksinkertais-30 ta sidosta tai kaksinkertaista sidosta.
Näistä edellä kuvatuista rakenteellisista vaihtoehdoista esimerkiksi valitut yhdisteet osoittavat käyttökelpoisia psykotrooppisia ominaisuuksia, joilla on ahdistusta lieventävä ja/tai psykoosilääkevaikutus.
35 On ymmärrettävä, että yhdisteet, jotka muodosta vat tämän keksinnön yhden piirteen, ovat tässä käytetty- I; 5 69915 nä tarkoitetut sulkemaan piiriinsä näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ja sol-vaatit samoin kuin emäsmuodon.
Keksinnön mukaiset, farmaseuttisesti hyväksyttä-5 vät happoadditiosuolat ovat niitä, joissa anioni ei vaikuta huomattavasti suolan myrkyllisyyteen tai farmakologiseen aktiviteettiin ja sellaisenaan ne ovat kaavan I mukaisten emästen farmakologisia ekvivalentteja. Nämä ovat yleensä edullisia lääketieteellistä käyttöä silmällä 10 pitäen. Joissakin tapauksissa niillä on fysikaalisia ominaisuuksia, jotka tekevät ne toivotummiksi farmaseuttista valmistusta varten, kuten liukoisuus, hygroskooppisuuden puute, puristettavuus tabletin muodostuksen yhteydessä, soveltuvuus muiden aineosien kanssa, joiden kanssa 15 aineita voidaan käyttää farmaseuttisiin tarkoituksiin.
Suoloja valmistetaan rutiininomaisesti sekoittamalla kaavan I mukainen emäs valitun hapon kanssa, edullisesti saattamalla kosketukseen liuoksessa, käyttäen ylimäärin tavallisesti käytettyjä inerttejä liuottimia, kuten vet-20 tä, eetteriä, bentseeniä, alkoholia, esim. etanolia, etyyliasetaattia, asetonitriiliä jne. Suoloja voidaan myös valmistaa kaksoishajaantumisreaktion avulla tai käsittelemällä ioninvaihtohartsin kanssa sellaisissa olo- ____ suhteissa, joissa kaavan I mukaisen aineen yhden suolan 25 anioni korvautuu toisella anionilla sellaisissa olosuhteissa, jotka tekevät mahdolliseksi toivotun lajin erottamisen, kuten seostamalla liuoksesta tai uuttamalla liuottimeen, tai eluoimalla ioninvaihtohartsista tai saattamalla pidättymään siihen. Esimerkkejä farmaseutti-30 sesti hyväksyttävistä hapoista, jotka soveltuvat kaavan I mukaisten aineiden suolanmuodostustarkoituksiin, ovat ... i rikkihappo, fosforihappo, kloorivetyhappo, bromivetyhap-po, jodivetyhappo, sitruunahappo, etikkahappo, bentsoe-happo, kanelihappo, mantelihappo, typpihappo, limahappo, 35 isetionihappo, palmitiinihappo, heptaanihappo ja muut.
3991 5 6
Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan kolmivaiheisen reaktiosarjan avulla, joka on esitetty kaaviossa 1.
5 NH rH 1,4-dibromi- R-C-Cl 2- 3-> R-C-NHOU butaanl_>
Il II 3 0 o
V IV
10
au /—V
13 / \ Κ-0-Ν-(0Ηο).-ΒΓ + hn n-z -* 1 24 \_/ O '-
15 III II
au —.
13 / \
R-C-N-(OU)--N N-Z
S w 20
Kaavan V mukaisten happokloridiyhdisteiden reaktio metyyliamiinin kanssa antoi kaavan IV mukaisia N-metyyli- 25 amideja. Happoklorideja (V) on joko saatavissa kaupallisesti tai niitä voidaan helposti saada klooraamalla sopiva karboksyylihappo tavalla, josta synteettisen orgaanisen kemian alan ammattimies on tietoinen. N-metyyliami-dien (IV) alkylointi 1,4-dibromibutaanin kanssa antaa vä- 30 lituotteena olevan, kaavan III mukaisen bromiamidiyhdis-teen. Nämä välituoteyhdisteet III reagoitetaan sen jälkeen erilaisten, kaavan II mukaisten heteroaryylipiperat-siinien kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukaisia toivottuja tuotteita.
35 Tämän kaavion 1 mukaisen prosessin käsittämät syn- teesivaiheet ovat orgaanisen kemian ammattimiesten hyvin l· 7 39915 tuntemia ja yksityiskohdat ovat helposti saatavissa kemiallisesta kirjallisuudesta. Tämä menetelmä soveltuu muunneltavaksi muiden tämän keksinnön puitteisiin kuuluvien yhdisteiden valmistamiseksi, joita ei ole erityises-5 ti selostettu. Menetelmämuunnokset samojen yhdisteiden valmistamiseksi jollakin eri tavalla ovat myös ilmeisiä alan ammattimiehelle. Asian lähemmin valaisemiseksi esitetään muutamia esimerkkejä.
Kaavan II mukaisia heteroaryylipiperatsiineja se-10 lostetaan edellä mainituissa Wu'n ja muiden, Temple'n ja muiden ja New'in ja muiden patenteissa ja muutamissa tässä viitatuissa viitejulkaisuissa. Nämä menetelmät ovat sovellettavissa kaikkien niiden heteroaryylipiperatsii-nien valmistamiseksi, joita tarvitaan välituotteina kaa-15 vion 1 mukaisessa prosessissa.
Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia farmakologisia aineita, joilla on psykotrooppisia ominaisuuksia. Tässä suhteessa ne osoittavat aktiiviteettia ei-myrkyllisinä annoksina tuskaa lieventä-20 vinä ja/tai psykoosilääkkeinä. Kaavan I mukaiset yhdisteet, jossa kaavassa Z on 2-pyrimidinyyliosa, ovat myös tehokkaita jännitysjäykkyystilan (katalepsian) poistamiseksi. Seuraavia in vivo suoritettuja seulontakokeita käytettiin perustana kyseisten yhdisteiden farmakologisen : 25 profiilin määrittämiseksi.
Käyttäytymiskoe Viitej ulkaisu
Konditoidun karttamisreaktion Albert, Pharmacologist, 4, (CAR = Corditioned Avoidance 152 (1962); Wu, et ai.,
Response) tukahduttaminen J. Med. Chem. 12, 876 - 9 :. 30 881 (1969)
Trifluoperatsiinilla aiheu- Berkson, Amer. Statist, tetun katalepsian poistami- Assoc. 48: 565 - 599 nen (1953)
Apomorfiinilla aiheutetun Jansen, et al., Arznei- : 35 toistuvana pakkoliikkeenä mittelforsch, 17: 841 ilmenevän käyttäytymisen (1966) torjuminen 8 09915 CAR-koetta pidetään yleisesti lääkeaineen ahdistusta lieventävän vaikutuksen ja/tai psykoosilääkevaiku-tuksen mittana. Se määritetään testaamalla lääkeaineen kykyä heikentää karttamisreaktiota sähköshokille harjoi-5 tetuissa, paastonneissa rotissa. Neuroleptisellä aineella aikaansaadun katalepsian poistamisen rotilla katsotaan toivottavaksi komponentiksi yhdisteen biologisessa profiilissa, koska se saattaa ennustaa alhaista taipumusta indusoida pyramidiradan ulkopuolisia sivuvaikutuksia ih-10 misellä. Apomorfiilillä indusoidun, toistuvina pakkoliikkeinä ilmenevän käyttäytymisen torjuminen rotilla saattaa heijastaa dopamiiniantagonistiaktiviteettia ja se on melko spesifinen seula psykoosilääkeaktiviteetille.
Aktiviteetin CAR-kokeessa, jolloin kysymyksessä on 15 pieni vaikutus apomorfiini11a indusoituun, toistuvana pakkoliikkeenä ilmenevään käyttäytymiseen rotilla, voidaan katsoa ennustavan ahdistusta lievittävää potentiaalia. Kyseisten yhdisteiden psykotrooppisen aktiviteetin ja spesifiteetin alaluokituksen helpottamiseksi käytetään 20 tällä alalla in vitro suoritettavaa keskushermostojärjestelmän reseptorin sitoutumismetodologiaa. Sitoutumisaffi-niteetti 5-HT1A-reseptoriasemiin antaa vihjeen ahdistusta lieventävästä aktiviteetista, katso: Dourish, et ai., Trends in Pharmacological Science, 212 - 214, (1986); 25 Bockaert, et ai., Naunyn-Schimiedeber's Arch. Pharmacol. 658: 1-5 (1987). Yhdisteet, joissa Z on pyrimidiini, osoittavat sitoutumista 5-HT1A-asemaan. Tässä alaluokassa valitut tyypilliset yhdisteet osoittavat myös in vivo -aktiviteettia muunnetussa Vogel'in konflikti-kokeessa, 30 joka on eräs menetelmä ahdistusta lieventävien yhdisteiden testaamiseksi, katso: Vogel, et ai., Psychopharmaco-logia (Berl.) 21, 1-7 (1971).
Edellä mainittujen kokeiden avulla muodostetun farmakologisen profiilin mukaan kaavan I mukaisilla tyy-: 35 pillisillä yhdisteillä on toiveita herättävää rauhoittavaa potentiaalia, joko ahdistusta lieventävää ja/tai psy-koosilääkeaktiviteettia, siinä suhteessa, että ne ovat i.
9 09915 suhteellisen voimakkaita CAR-testissä ja niiden oraaliset ED50-arvot ovat alle 100 mg/kg kehon painoa. Mitä tulee sivuvaikutustaipumuksen ennusteeseen, eräät kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Z on pyrimidiinirengas, osoit-5 tavat aktiviteettia trifluoperatsiinilla aikaansaadun ka-talepsian poistamiseen kokeessa ED50-arvojen ansiosta niiden ollessa alle 20 mg/kg, po. aktiviteetti tässä kokeessa osoittaa, että yhdisteiltä puuttuu kyky tuoda esiin odottamattomia sivuvaikutuksia, joita liittyy pyra-10 midiradan ulkopuoliseen oireoppiin.
Edellä kuvattujen kokeiden avulla aikaansaaduista farmakologisista profiileista on myös apua kaavan I mukaisen yhdisteen luokittelemiseksi joko ahdistusta lieventäväksi aineeksi tai psykoosilääkkeeksi. Aktiviteetti 15 CAR-kokeessa ja apomorfiinilla indusoidun, toistuvana pakkoliikkeenä ilmenevän käyttäytymisen torjuminen ennustaa antipsykoottista aktiviteettia. Yhdisteet, joiden ED50-arvot ovat alle 10 mg/kg kehon painoa näissä kokeissa, ovat psykotrooppisia aineita, joilla on antipsykoot-20 tisia ominaisuuksia. Kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka ovat aktiivisia CAR-kokeessa, mutta eivät aktiivisia apo-morfiinikokeessa, luokitellaan ahdistusta lieventäviksi . . aineiksi 5-HT1A-sitomisen Vogel'in konfliktikoetulosten perusteella. Näillä perusteilla luokitellaan kaavan I mu-25 kaiset yhdisteet, joissa Z on pyrimidiini, psykotrooppisiksi aineiksi, joilla on ahdistusta lieventäviä ominaisuuksia ja alhainen sivuvaikutuspotentiaali, ja ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Z on 1,2-bentsisotiatsoli, tieno[3,2-c]pyridiini ja furo[3,2-c]pyridiini, ovat psy-30 kotrooppisia aineita, joilla on antipsykoottisia ominaisuuksia.
Esillä olevan keksinnön vielä eräs piirre tarjoaa menetelmän nisäkkäiden käsittelemiseksi, joita vaivaa ahdistus tai psykoosi, jonka menetelmän mukaan mainituille 35 nisäkkäille annetaan järjestelmällisesti terapeuttisesti tehokas määrä kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa.
09915 ίο
Kaavan I mukaisten yhdisteiden antamisen ja annostusohjeen katsotaan olevan suoritettavissa samalla tavalla kuin viitatun klotsapiiniyhdisteen, katso: The Merck Index, 10. painos, (1983), sivu 344 ja siinä olevia viit-5 teitä. Vaikkakin annostus ja annostusohje täytyy jokaisessa tapauksessa huolellisesti valita käyttämällä tervettä ammatillista arvostelukykyä ja ottaen huomioon potilaan iän, painon ja tilan, annostustavan ja sairauden luonteen ja ankaruuden, on pävittäinen annos yleensä vä-10 Iillä noin 0,05 - noin 10 mg/kg, edullisesti 0,1-2 mg/kg, kun lääkkeen antaminen tapahtuu parenteraalisesti; ja välillä noin 1 - noin 50 mg/kg, edullisesti 2-30 mg/kg, annettaessa lääkettä oraalisesti. Joissakin tapauksissa voidaan riittävä terapeuttinen vaikutus saada 15 alemmilla annoksilla, kun taas toisissa tapauksissa tarvitaan suurempia annoksia. Järjestelmällinen lääkkeenan-to tarkoittaa oraalista, reaktaalista ja parenteraalista lääkkeenantoa (so. intramuskulaarista, intravenöösiä ja subkutaanista). Kun esillä olevan keksinnön mukaista yh-20 distettä annetaan oraalisesti, tarvitaan suurempi määrä aktiivista ainetta saman vaikutuksen aikaansaamiseksi kuin parenteraalisesti annettuna. Hyvän kliinisen käytännön mukaan on edullista antaa keksinnön mukaisia yhdisteitä konsentraatiotasolla, joka tuottaa tehokkaita ah-25 distusta lievittäviä vaikutuksia aiheuttamatta haitallisia tai kiusallisia sivuvaikutuksia.
Esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa ahdistusta lievittävissä tarkoituksissa joko yksilöllisinä terapeuttisina aineina tai seoksina muiden 30 terapeuttisten aineiden kanssa. Terapeuttisesti niitä annetaan yleensä farmaseuttisina koostumuksina, jotka käsittävät rauhoittavan määrän kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa ja farmaseuttisesti hyväksyttävää kantaja-ainetta. Farmaseuttiset 35 koostumukset, jotka sisältävät noin 1 - 500 mg aktiivista aineosaa yksikköannosta kohti, ovat edullisia ja niitä valmistetaan tavallisesti tableteiksi, pastilleiksi, kap- I, n ‘3991 5 seleiksi, pulvereiksi, vesi- tai öljysuspensioiksi, siirapeiksi, eliksiireiksi ja vesiliuoksiksi.
Käytetyn farmaseuttisen koostumuksen luonne riippuu luonnollisestikin toivotusta lääkkeenantotavasta.
5 Esimerkiksi oraaliset koostumukset voivat olla tablettien tai kapselien muodossa ja ne voivat sisältää tavanomaisia eksipienttejä, kuten sideaineita (esim. tärkkelystä); ja kostutusaineita (esim. natriumlauryylisulfaattia). Kaavan I mukaisen yhdisteen liuoksia tai suspensioita tavan-10 omaisten farmaseuttisten kantaja-aineiden kanssa käytetään parenteraalisiin koostumuksiin, kuten vesiliuokseen laskimonsisäisesti annettavaa injektiota varten tai öljy-suspensiona lihaksensisäistä injektiota varten.
Yhdisteet, jotka muodostavat tämän keksinnön, nii-15 den valmistusmenetelmät ja niiden biologiset vaikutukset käyvät lähemmin ilmi seuraavien esimerkkien tarkastelusta, jotka esitetään ainoastaan asian valaisemistarkoituk-sessa, mutta eivät ole tarkoitetut rajoittamaan keksinnön piiriä tai puitteita. Edellä mainittujen synteettisten 20 menetelmien valaisemiseksi käytetyissä seuraavissa esimerkeissä lämpötilat ilmaistaan celsius-asteina ja sulamispisteet ovat korjaamatta. Ydinmagneettisten resonanssien (NMR) ilmaisemat spektraaliominaisuudet tarkoittavat kemiallisia muutoksia (6) esitettynä miljoonasosina (ppm) 25 käyttäen vertailustandardina tetrametyylisilaania (TMS). Suhteellinen alue ilmoitettuna erilaisille muutoksille H:n NMR-spektraalitiedoissa vastaa erityistä funktionaalista tyyppiä olevien vetyatomien lukumäärää molekyylissä. Moninaisten muutosten luonne ilmoitetaan käyttäen 30 seuraavia käsitteitä: leveä singletti (bs), singletti (s), multipletti (m) tai dupletti (d). Käytettyjä lyhennyksiä ovat DMS0-d6 (deuterodimetyylisulfoksidi), CDC13 (deuterokloroformi) ja ne ovat muuten tavanomaisia. Infrapuna (IR)-spektraaliselosteet käsittävät ainoastaan 35 absorptioaaltolukujaicm'1), joilla on funktionaalisen ryhmän identifioimisarvo. IR-määritykset suoritettiin 12 ,--9915 käyttäen laimennusaineena kaliumbromidia (KBr). Alkuaine-analyysit ilmoitetaan painoprosentteina.
Seuraavat esimerkit kuvaavat yksityiskohtaisesti kaavojen I, III ja IV mukaisten yhdisteiden valmistusta.
5 Alan ammattimiehet ovat selvillä siitä, että sekä materiaaleja että menetelmiä koskevia muutoksia voidaan suorittaa muiden tässä esitettyjen yhdisteiden valmistukseen. Edellä olevan selostuksen ja seuraavien esimerkkien perusteella on uskottava, että alan ammattimies kykenee 10 käyttämään keksintöä sen täydessä laajuudessa.
A. Kaavan IV mukaisten yhdisteiden valmistus: Esimerkki 1 N,3-dimetyylibutaaniamiini (IV-1) 7-kertaista ylimäärää metyyliamiinin 40 %:ista 15 vesiliuosta käsiteltiin siihen tipottain lisätyn isovale- ryylikloridin (V) (38,1 g, 0,3 mol) eetteriliuoksen kanssa samalla sekoittaen 10 °C:ssa. Seosta sekoitettiin voimakkaasti 15 minuuttia tämän lisäyksen päätyttyä, orgaaninen kerros eristettiin ja kuivattiin (MgS04), suodatet-20 tiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 32 g (84 %) keltaista öljyä, jonka spektroskooppiset tulokset olivat yhtäpitäviä ilmoitetun rakenteen kanssa.
Kaikkia tässä reaktiossa käytettyjä aineita, ellei niitä ollut kaupasta saatavissa, saatiin helposti karbok-25 syylihappoedeltäjäaineista. Asyloimistuotteita käytettiin yleensä ilman lisäpuhdistusta, mutta kuulaputkitislausta käytettiin mahdollisesti niiden eristämiseen. Taulukko 1 esittää analogisten tuotteiden saantoja, joita käytettiin edeltäjäaineina kaavan III mukaisten välituotteiden val-- 30 mistuksessa.
i: 13 3991 5 TAULUKKO 1
Kaavan IV mukaisten yhdisteiden valmistus
O
r-c-nh-ch3 5
IV
Esimerkkinumero R Saanto-% H3C\ 10 1 ^CH-CH2- 84 H3C^ * c¥3 2 CH3CH2CH£ 95 3 O" 99 15 CH3 4 H,C-C-CH,- 77 C“3 5 95 20 6 <2)-V 96 7 (H3CCH2)2CH- 74 8 (nPr)2CH 89 25 9 Et-CH=CH-CH2- 100 10 h3c-ch2-ch-ch2- 60 CI*3 30 11 (H3C)2C=CH- 98 14 39 91 5 B. Kaavan III mukaisten yhdisteiden valmistus
Esimerkki 12 N-(4-bromibutyyli)-N,3-dimetyylibutaaniamidi III-12) 5 Seosta, jossa oli 10 g (0,086 mol) yhdistettä 1, 56 g (0,26 mol) 1,4-dibromibutaania ja 5,2 g (0,22 mol) 94 %:ista natriumhydridiä, kuumennettiin palautustis-lausolosuhteissa yön yli tetrahydrofuraanissa (400 ml). Reaktion päätyttyä seos jaettiin kloroformin ja veden 10 kesken. Orgaaninen faasi eristettiin, kuivattiin (MgSO^) ja konsentroitiin tyhjössä. Tislausta korkeassa tyhjössä (kuulaputki) käytettiin ylimääräisen 1,4-dibromibu-taanin poistamiseksi ja, mikäli niin haluttiin, tuotteen tislaamiseen. 12,4 g:n (57 %) suuruisen amidituote-III-15 määrän (R= (CH^) 2^0^-) eristäminen antoi tuotteen, joka oli riittävän puhdasta käytettäväksi seuraavassa reak-tiovaiheessa ilman lisäpuhdistusta. Taulukko 2 esittää vastaavalla tavalla saatujen muiden kaavan III mukaisten tuotteiden saantoja.
li 15 8991 5 TAULUKKO 2
Kaavan III mukaisten yhdisteiden valmistus O CH_
Il | J
R-C-N-(CH2)4-Br 5
III
Yhdistenumero R Saanto-% H3C\ 10 12 J CH-CH-- 57 h3ct * CH^ 13 H3C-0-CH2- 20 ch3 15 14 CH,CH,CH- 29 * ^CH3 15 O'” 30 20 16 O-1"* 17 78 18 (H3CCH2)2CH- 25 : 25 19 (nPr)2CH- 54 20 Et-CH=CH-CH2- 75 30 21 H3C-CH2-cS-CH2- 53 22 (H3C)2C=CH- 75 ie 8991 5 C. Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus
Kaavan II mukaisia heteroaryylipiperatsiineja valmistetaan menetelmillä, jotka on yksityiskohtaisesti selostettu US-patenteissa 3 717 634; 4 411 901 ja 4 677 104; 5 jotka kaikki on tälöin viittauksena sisällytetty tähän selitykseen sisältyvään esitykseen. Näitä kaavan II mukaisia yhdsiteitä tarvitaan kaavan I mukaisten CNS-aineiden synteesiin, kuten seuraavassa ilmenee.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden tyypillinen valmis- 10 tus:
Esimerkki 23 N-3-dime tyyli-N-^4-/.4- (l,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-l-piperatsinyylijbutyylijbutaaniamididihydro-kloridi (1-23) 15 Seosta, jossa oli 3,5 g (0,014 mol) yhdistettä III-12, 3,1 g (0,014 mol) 3-(1-piperatsinyyli)-1,2-bentsisotiatsolia (II) ja 5,8 g (0,042 mol) kalium-karbonaattia, kuumennettiin palautustislausolosuhteis-sa 48 tuntia asetonitriilissä (200 ml), suodatettiin 20 ja haihdutettiin tyhjössä. Raakaseokselle suoritettiin "flash"-kromatografia (4 %:inen etanoli/kloroformi-liuos) ja tällöin saatiin 2,9 g (54 %) vaaleanväristä öljytuotetta, öljy liuotettiin etanoliin, käsiteltiin kahden ekvivalentin kanssa kloorivetyhapon etanoliliuos-25 ta ja kiteytettiin etanoli/etyyliasetaatti (1:1)-seoksesta, jolloin saatiin 3,5 g (54 %) ainetta, sp. 144 -145 °C.
Alkuaineanalyysi (C, H ja N) oli yhtäpitävä kaavan · 2HC1 kanssa.
30 Spektraalianalyvsi: IR(KBr) 3450, 2950, 2870, 2450, 1655, 1635, 1590, 1500, 1430, 1420, 1380, 1275, 960, 775, 745 cm-1; 1H NMR (Me2SO-d6) 6 ~ 0,93 (d, J = 6,0 Hz, 6 H), 1,68 (m, 5 H), 2,20 (m, 2 H), 2,86 (s), 2,99 (s, 3 H), 3,35 (m, 10 H), 4,11 (m, 2 H), 7,56 (m, 35 2 H), 8,16 (m, 2 H), 10,50 (br s, 2 H), 11,80 (br s, 1 H) miljoonasosaa NMR (MeoS0-d,) 20,3, 22,4 , 24,0,
έ O
il 17 39915 24,9, 33,0, 35,1, 38,3, 41,3, 46,2, 50,4, 55,2, 121,1, 124,0, 124,5, 126,9, 128,0, 152,1, 162,2, 171,2, 171,3 miljoonasosaa. Sekä ja NMR-spektrit osoittavat estynyttä kiertymistä N-C=0-sidoksen ympäri, josta on 5 tuloksena odotettua suurempi luku viivoja.
Kaavan I mukaisten muiden yhdisteiden, jotka on valmistettu edellä kuvattujen menetelmien mukaisesti, valmistustulokset esitetään taulukossa 3 ja 4. Näissä menetelmissä käytettävien aineiden modifiointi on ilmeis-10 tä alan ammattimiehille.
18 8991 5
CN
O
co
X
ττ
O U
(M V) Π S m .
Ό O O o • CO CN ·
O X se TT
• r- cm O
r-l .H U U rsi
V U n· »r S
·' S X · · rs
P (N CN CN rH U
-ri M CN W W M
(0 £ „,0 0 0 0 0 ^ ^>2:XX22
^ tej CN IN CN N· CN
G en m en en m
n ^«XXXXX
U rH r-l «-I CN CN
,_, ϋ| CN CN CN CN CN
S Λ u u u u u
'O - O
H «CO +J
o ^ e ^ co cn m
Jr o <o m *<r n· m ,-c “ e rfl •J <u en
G3 «(H
•G -p m m n· p» ^ ^ - , N· CN CO O N·
^ ' Il nU rH CN rH rH W
G 2 ° I I I I I
<u / (¾ · re r- cn m cn -o I EH cl <n m o σ\
00 en r-C CN »H r-C
O (0 \ y) -H
« Λί 2 nH
2 G 1 OI o o D£ ^ h tn e ! < <
|G ·—' +j ·Η φ UI O O
5 H ^ m C OJ >tC 4J 4-1 < X -H -H rP 4J -H U r-C ta u t-iC U +1 -HH >,+j I·· I o O <
* ΟΌαιαιο ϊη x < < O
>x i in-Hro+js o O O O U
G U - Z -H H p -H -H 4J CU 4-1 4J Cu 2 Λ-o o ϋ h w e ta ta -h
Λί U = O tn CL
i -P r^.
p X e e?i
O 0) I N NN
v XltN Oc CL H H
O I *· N| M [li Eh m m ^ C e m n m H o - · 2 ^ o II 3 | • ; tn M_| ro
H tsi gE
S En II I o X
^ n »N \ s
,5 CQ PL I I I X U
> Pm CN CN CN HU || X X XXX u nj hu c-xj u-o / \ XI XX XX XX CN / \cn
u-u u-u U-U X XX
I I I t> u en en en en en
X X X X X
u u u u o
E
•H O I
w " | CN CN CN CN CN
li 19 8991 5
W
O ro
rs ι-n O
X O oo
• X X
<H 'J' »H r» <H rH
υ · u υ u υ
X «H X (N X X
C WWMMW
.5 ?o ooooo
(rt ζ *τ -«t xr »r TT
£ ^ZZZZXZ
^ ^ fS fS VD VD
Γ: 'Π X ro ro ro ro ro ro S Γ xxxxxx j?1 rs rs rs rs «r m υ .r^ rs rs rs es rs rs c O1! 0uuuuuu
W I +J
Ό rs c
'm ' «rOTTr^r^fSVD
j*} i^. <0 m ro ro rs t»· rs -P to
05 O
•H C
'S 5 υ r» r-icscsorH
-H O Γ" iH O VO Γ- 00
C J. ^ «H ?H «H »H r—I rH
<0 .2 * i i i i I i oc/\ il cl in σι o o σι o X „ in o o vo vo co
^ rH »—I i—I »H t—t «H
rfl tn k. J En •n -H ^ 2 ^ —' <T3 I ·' | x s· -pci 2 ro 3 ·— H<H djm r> ^ E O -H φ q ro O X 05 G H -P -H x x h υ -p -h ,η;*, .μ jj
Si - T ® ^ «iho i »-η o o DGXI Q .. ^ Jj ^ y XIÖU-Z ·Ρ·Η3·Η·γΗ < ,Η O VO < o <
r')-o ° ^ X -· o H X O n O
*3, ftJ CJ - O (0>1 jj JJ jj
EH(0l ·ΗΟ< m .h O W Ή W
^ « 05 i^, -p σ| - -P Cl
o 0x1 N N N NN
V) "9 _T N| E-ι H H O. H tl
^ ' (TO M M M H M M
•J o ® en n n
" 05 .H P
: .'. G 3 :.: : -p II ή . . 05 , : : ·η n n IX i
ε e-< rs u I I
rH H OQ X rs m.
ro mx u ~ , s? * E ' " f ?ö(j)6g e
. .·. -H O
05 P 00 CT5 O rH rs ro WCrsrsrorororo 20 3991 5 O °n
(N X
X VO
vo 0 · o (N O .
X · rH
VO rH U
• O X
O X *-t (0 · 00 rH ·
-p rH rH · CJ rH
rH cj cj o as ·
ίο X X · · O
tn · · O O un 0 O O ITI m 2 in m a X on C ^ 2 2 «h m m
O) JP ον «-h on on X
Π £ n1 on XX σν •h 2 X X oo σν w-t oj 5 r- co *H ^ u
_p rH rH U CJ
03 O U
s löi | s CYC§2 £ S 1 10 03 I -H 2 ^ ^ m 4J i rrl 10 a / \ H w 9 S H fN OM VO ON in X 3 ^ QU 2 2 2 £ 2
D g I d, ° Ή iH rH rH
J ^ I I I I I
3 h _ il o o m o OM
9 M ^ rH ON OM in o
EhCSCcci^ *“· «H rH rH
(0 CJ
> ro —
<t X I H
« u - z — M I , ·:- u = o , 01 s^«
.¾ ^>ι+> O t) C CJ
- - - Γ] (U03C< < < <
^ O O O
« D -H -H jj 4-> 4J 4-1 £ D,y-3W W Cd td ; ' tn * · ·Η
E
• “ 03 > I 2
OM U
X I
U X X
1 / i on cj υ X X X X / \ / \ CJ O UHJ OM V ΓΜ OM ' on
XI / \ ✓ \ I XX XX
u cj u cj m cj u υ cj on on on on X onon on XXXX OM xx x υ cj cj cj E ,
•H O
ci) HI "» in vo r~ oo H Cl oi on on . on on li 2i 8991 5 Ο °ΓΜ
° r» X
<M a r- S u-i vo
«H O
• · o o r-t o
• · r\i O W
<—t »—i x rsi m
U O · X O
S S <H · co
rH rH O iH K
rri rH rH » · X O Γ-
44 O O rH »H CM X O
rH = K * * · · fN
to · »OOOO· w O O m in in in o o in in Z X X X in X Z rH in in cv z gar- m m m m cm *-h o\ s en m X X X X n rrjtfX Χσι.Η«Ν00Χ
rJ (rt rH 0V l fN (NJ ·—l CV
>-H O O O O »H
4J o o u in
•H
S o _ ·§, -p m e O nrco O r> «H 10 O c (tf «r en m «n o· n ^ QJ $ M 4-> ns in Ό 'm us tn tn r» r) in r-· «r ^ ^ vo co
m 3 n rH «H rH rH rH CO CV
^ p u I II I I I I
0 ^ · m coin m in m vo H C. tM t- ><t »r co cv
g M C/3 rH f—l rH rH rH
D C
ι3 Π3 <? 13 > 5 < n) ^ 2 1 υ v ·* e 1 < <
jj <u in OO
λ 0)>(C 4-1 4->
---- Ή 4J *H W «H W rH
fli -H >1 +> U O X I" I ·· O O
^ (U O < < UH Ό X rH X rH < <
n O4J3 o O en.. X O O O O
- - - - „ P -H -H 44 4J X H VO <D 0) 44 4J
a s * ή ω ta o o ε ε w w :.:: -p . . in
• · * *H
; ; rH m : k5 2. i
> s V
/ \ . O-X
(M \N N m m II
... XXX X X x u
SS «-O cn \ V V O/X
(N (N X I X \ 1 IIXXfM
x x 0-0-0 /"> JL Λ. 0 x « un v, <J r^i <0 t, \r, S S S v U ^ 5 s 5
:’": E
•HOI
«P en o rH «n m ίτ m W e ro < ^ ^ 'e
Claims (9)
- 39915
- 1. Menetelmä kaavan I mukaisten, psykotrooppisten asyklisten amidijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti 5 hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi 0 R —-^ j-^ 'N-(CH p)4“N N-Z 10 y ^ J (I) jossa 15. on valittu ryhmästä, johon kuuluvat C4_B-alkyyli, -alkenyyli ja -sykloalkyylimetyyli, sekä Ca_9-bisyklohii-livetyryhmät, joilla on rakenne 20 jossa A on metyleeni tai etyleeni ja täysi viiva vierei-sine katkoviivoineen on yksinkertainen tai kaksinkertai-25 nen kovalenttinen sidos; ja Z on heterosyklinen rengasjärjestelmä, joka on valittu ryhmästä johon kuuluvat pyrimidiini, 1,2-bentsiso-tiatsoli, tieno[3,2-c]pyridiini ja furo[3,2-c]pyridiini, tunnettu siitä, että kaavan III mukainen yhdiste : 30 saatetaan reagoimaan kaavan II mukaisen yhdisteen kanssa C?3 Λ"λ R-C-N-(CH0).-Br HN N-Z » 24 w (Hl) (II) 35 li 39915 joissa R ja Z ovat edellä määriteltyjä.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Z on pyrimidiini.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että Z on valittu ryhmästä, johon kuuluvat 1,2-bentsisotiatsoli, tieno[3,2-c]pyridiini ja furo[3,2-c]pyridiini.
- 4. Patenttivaatimuksen 2 tai 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 10 2,N-dimetyyli-N-[4-[4-(2-pyrimidinyyli)-l-piperat- sinyyli]butyyli]butaaniamidi, 3.3, N-trimetyyli-N-[4-[4—(2-pyrimidinyyli)-l-pipe-ratsinyyli]butyyli]butaaniamidi, 3.3, N-trimetyyli-N-[4-[4-(1,2-bentsisotiatsol-3-15 yyli)-l-piperatsinyyli]butyyli]butaaniamidi, N-metyyli-N-[4-(2-pyrimidinyyli)-1-piperatsinyy-li]butyyli]syklopentaanikarboksiamidi, N-[4-[4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-l-piperatsi-nyyli]butyyli]-N-metyylisyklopentaanikarboksiamidi,
- 20 N,3-dimetyyli-N-[4-[4-(1,2-bentsisotiatsol-3- yyli)-1-piperatsinyyli]butyyli]butaaniamidi, N,3-dimetyyli-N-[4-[4-(furo[3,2-c]pyridin-4-yyli)- 1-piperatsinyyli]butyyli]butaaniamidi, N-[4-[4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-l-piperatsi-25 nyyli]butyyli-N-metyylisykloheksaaniasetamidi, N-[4-[4-(2-pyrimidinyyli)-1-piperatsinyyli]butyyli ] -N-metyylisykloheksaaniasetamidi, N,3-dimetyyli-N-[4-[4-(tieno[3,2-c]pyridin-4-yyli)-1-piperatsinyyli]butyyli]butaaniamidi,
- 30 N,3-dimetyyli-N-[4-[4-(2-pyrimidinyyli)-l-piperat- sinyyli]butyyli]butaaniamidi, N-metyyli-N-[4-[4-(tieno[3,2-c]pyridin-4-yyli)-l-piperatsinyyli]butyyli]syklopentaani, N-metyyli-N-[4-[4-(2-pyrimidinyyli)-1-piperatsi-: 35 nyyli]butyyli]bisyklo[2.2.1]heptaani-2-asetamidi, 3991 5 N- [4- [4-( l,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-l-piperatsi-nyyli]butyyli]-N-metyylibisyklo[2.2.l]heptaani-2-asetami-di, N-[4-[4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-l-piperatsi-5 nyyli]butyyli]-2-etyyli-N-metyylibutaaniamidi, 2-etyyli-N-metyyli-N-[4-[4-(2-pyrimidinyyli)-l-pi-peratsinyyli]butyyli]butaaniamidi, (E)-N-metyyli-N-[4-[4-(2-pyrimidinyyli)-1-piperat-sinyyli]butyyli]-3-hekseeniamidi,
- 10 N,2-dimetyyli-N-[4-[4-(2-pyrimidinyyli)-l-piperat- sinyyli]butyyli]propaaniamidi, N-metyyli-2-propyyli-N-[4-[4-(2-pyrimidinyyli)-l-piperatsinyyli]butyyli]pentaaniamidi, N,3-dimetyyli-N-[4—[4—(2-pyrimidinyyli)-1-piperat-15 sinyyli]butyyli]pentaaniamidi, N,3-dimetyyli-N-[4-[4-(2-pyrimidinyyli)-l-piperat-sinyyli]butyy1i]-2-butaaniamidi, N-[4-[4-(l,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-l-piperatsi-nyyli]butyyli]-N,3-dimetyylipentaaniamidi tai 20 N-[4-[4-(l,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-l-piperatsi- nyyli]butyyli]-N-metyyli-3-hekseeniamidi. I. 3991 5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12681987 | 1987-11-30 | ||
| US07/126,819 US4880930A (en) | 1987-11-30 | 1987-11-30 | Psychotropic acyclic amide derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI885519A0 FI885519A0 (fi) | 1988-11-28 |
| FI885519L FI885519L (fi) | 1989-05-31 |
| FI89915B FI89915B (fi) | 1993-08-31 |
| FI89915C true FI89915C (fi) | 1993-12-10 |
Family
ID=22426858
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI885519A FI89915C (fi) | 1987-11-30 | 1988-11-28 | Foerfarande foer framstaellning av psykotropiska acykliska amidderivat |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4880930A (fi) |
| EP (1) | EP0318933A3 (fi) |
| JP (1) | JPH01168677A (fi) |
| KR (1) | KR890008127A (fi) |
| AU (1) | AU605653B2 (fi) |
| DK (1) | DK667188A (fi) |
| FI (1) | FI89915C (fi) |
| NO (1) | NO172490C (fi) |
| NZ (1) | NZ226988A (fi) |
| PT (1) | PT89119B (fi) |
| ZA (1) | ZA888760B (fi) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR242678A1 (es) * | 1986-03-05 | 1993-04-30 | Gonzalez Jorge Alberto | Mejoras en instrumentos musicales de cuerda de arco. |
| US5010078A (en) * | 1988-05-24 | 1991-04-23 | American Home Products Corporation | Aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides having central nervous system activity |
| US5278160A (en) * | 1988-05-24 | 1994-01-11 | American Home Products Corporation | Use of aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides in the treatment of various central nervous system disorders |
| US5106849A (en) * | 1988-05-24 | 1992-04-21 | American Home Products Corporation | Use of aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides in the treatment of various central nervous system disorders |
| GB8909209D0 (en) * | 1989-04-22 | 1989-06-07 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazine derivatives |
| US5364866A (en) | 1989-05-19 | 1994-11-15 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analetics |
| US5776963A (en) | 1989-05-19 | 1998-07-07 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility |
| WO1991000863A1 (en) * | 1989-07-07 | 1991-01-24 | Pfizer Inc. | Heteroaryl piperazine antipsychotic agents |
| US5143923B1 (en) * | 1991-04-29 | 1993-11-02 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Benzoisothiazole-and benzisoxazole-3-carboxamides |
| US5225412A (en) * | 1991-04-29 | 1993-07-06 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Benzoisothiazole-and benzisoxazole-3-carboxamides |
| JP6440625B2 (ja) | 2012-11-14 | 2018-12-19 | ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー | 精神分裂病を処置するための方法および組成物 |
| JP2020514340A (ja) | 2017-03-10 | 2020-05-21 | シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー | 殺微生物オキサジアゾール誘導体 |
| PT4082616T (pt) * | 2019-12-24 | 2025-12-02 | Sumitomo Pharma Co Ltd | Derivado de amida ácida alifática |
| JP7655885B2 (ja) * | 2021-06-30 | 2025-04-02 | 住友ファーマ株式会社 | 脂肪族酸アミド誘導体を含有する医薬組成物 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1279843A (en) * | 1969-05-23 | 1972-06-28 | Science Union & Cie | Benzamidoethyl-piperazines and process for their preparation |
| BE759371A (fr) * | 1969-11-24 | 1971-05-24 | Bristol Myers Co | Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation |
| US3646047A (en) * | 1970-02-02 | 1972-02-29 | American Cyanamid Co | Certain benzo(b)thiophene-2-carboxamide derivatives |
| US4367335A (en) * | 1981-08-03 | 1983-01-04 | Mead Johnson & Company | Thiazolidinylalkylene piperazine derivatives |
| US4411901A (en) * | 1981-12-23 | 1983-10-25 | Mead Johnson & Company | Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives |
| US4423049A (en) * | 1981-12-28 | 1983-12-27 | Mead Johnson & Company | 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyrimidines |
| US4361565A (en) * | 1981-12-28 | 1982-11-30 | Mead Johnson & Company | 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyridines |
| US4524206A (en) * | 1983-09-12 | 1985-06-18 | Mead Johnson & Company | 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives |
| US4668687A (en) * | 1984-07-23 | 1987-05-26 | Bristol-Myers Company | Psychogeriatric 1-(2-pyrimidinyl)piperazinyl derivatives of 1-pyrrolidin-2-ones |
| US4590196A (en) * | 1984-08-23 | 1986-05-20 | Bristol-Myers Company | Analgesic 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine derivatives |
| US4619930A (en) * | 1985-01-16 | 1986-10-28 | Bristol-Myers Company | Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylpiperazin-1-yl)pyridines, compositions and use |
| US4677104A (en) * | 1985-05-06 | 1987-06-30 | Bristol-Myers Company | Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives |
| CA1278792C (en) * | 1985-05-06 | 1991-01-08 | Joseph P. Yevich | Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives |
| CA1340113C (en) * | 1988-05-24 | 1998-11-03 | Magid A. Abou-Gharbia | Aryl-and heteroaryl piperazinyl carboxamides having central nervous system activity |
-
1987
- 1987-11-30 US US07/126,819 patent/US4880930A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-11-17 NZ NZ226988A patent/NZ226988A/en unknown
- 1988-11-23 ZA ZA888760A patent/ZA888760B/xx unknown
- 1988-11-28 FI FI885519A patent/FI89915C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-11-29 NO NO885319A patent/NO172490C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-11-29 EP EP88119909A patent/EP0318933A3/en not_active Ceased
- 1988-11-29 DK DK667188A patent/DK667188A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-11-29 JP JP63302118A patent/JPH01168677A/ja active Pending
- 1988-11-30 PT PT89119A patent/PT89119B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-11-30 AU AU26409/88A patent/AU605653B2/en not_active Ceased
- 1988-11-30 KR KR1019880015927A patent/KR890008127A/ko not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01168677A (ja) | 1989-07-04 |
| DK667188A (da) | 1989-05-31 |
| FI885519L (fi) | 1989-05-31 |
| EP0318933A3 (en) | 1990-08-16 |
| AU605653B2 (en) | 1991-01-17 |
| US4880930A (en) | 1989-11-14 |
| PT89119B (pt) | 1993-04-30 |
| NO885319L (no) | 1989-05-31 |
| PT89119A (pt) | 1988-12-01 |
| NO172490B (no) | 1993-04-19 |
| FI885519A0 (fi) | 1988-11-28 |
| ZA888760B (en) | 1989-07-26 |
| KR890008127A (ko) | 1989-07-08 |
| AU2640988A (en) | 1989-06-01 |
| FI89915B (fi) | 1993-08-31 |
| NO172490C (no) | 1993-07-28 |
| DK667188D0 (da) | 1988-11-29 |
| NO885319D0 (no) | 1988-11-29 |
| NZ226988A (en) | 1990-04-26 |
| EP0318933A2 (en) | 1989-06-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4524206A (en) | 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives | |
| FI89915C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av psykotropiska acykliska amidderivat | |
| JP2023011052A (ja) | オクタヒドロ縮合アザデカリン糖質コルチコイドレセプター調節因子 | |
| FI78697B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva benzisotiazol- och benzisoxazolpiperazinderivat. | |
| US5159083A (en) | Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; a class of dopamine receptor subtype specific ligands | |
| US10611730B2 (en) | Benzimidazolone and benzothiazolone compounds and their use as AMPA receptor modulators | |
| JP2006342190A (ja) | １−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジンの鏡像体およびその製造法 | |
| HUE025313T2 (en) | Piperidine and piperazine-1-carboxylic acid amide derivatives and related compounds as Fatty Acid Hydrolase (FAAH) modulators for the treatment of anxiety, pain and other conditions | |
| JP2000256358A (ja) | ピラゾール誘導体 | |
| JPH01249769A (ja) | 向精神性ヘテロビシクロアルキルピペラジン誘導体 | |
| KR940000829B1 (ko) | 항정신병성 융합-환의 피리디닐 피페라진 유도체의 제조방법 | |
| SE466310B (sv) | Antipsykotiska cykliska imidderivat av 2-(4-butylpiperazin-1-yl)pyridiner, farmaceutiska kompositioner innehaallande naemnda derivat samt foerfaranden foer framstaellning daerav | |
| JPH11240832A (ja) | アミド若しくはアミン誘導体 | |
| JPH0134226B2 (fi) | ||
| US4677104A (en) | Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives | |
| JP3012338B2 (ja) | アリールおよびヘテロアリールアルコキシナフタレン誘導体 | |
| Kotthireddy et al. | An Efficient One‐pot Three‐component Method for the Synthesis of 5‐Amino‐3‐(2‐oxo‐2H‐chromen‐3‐yl)‐7‐aryl‐7H‐thiazolo [3, 2‐a] pyridine‐6, 8‐dicarbonitriles | |
| CA2984305A1 (en) | Indolone compounds and their use as ampa receptor modulators | |
| US20060247233A1 (en) | Thiazoles inhibitors of the alk-5 receptor | |
| JPS615076A (ja) | 新規な１，４−ジヒドロピリジン誘導体およびその塩 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |