KR900000366B1 - 2-(4-부틸피페라진-1-일)피리딘의 항 정신질환성 환상 이미드 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

2-(4-부틸피페라진-1-일)피리딘의 항 정신질환성 환상 이미드 유도체 및 그의 제조방법
본 발명은 헤테로환 탄소 화합물 및 그 제조방법에 관한 것이다. 더 자세히 말하자면, 본 발명은 한 치환체가 일반적으로 고리의 3-위치에 치환체를 가진 치환 피리딘-2-일 고리이고, 다른 치환체는 말단기에 환상 이미드 고리 모핵을 가진 부틸렌 사슬인 1, 4-디치환 피페라진 유도체 및 그 제조방법에 관한 것이다.
이와 같은 환상 이미드 헤테로환 화합물에 대하여 예를 들면 다음과 같은 것들이 있다.
Figure kpo00001
이와 관련된 많은 선행기술들이 지난 10년동안 축적되어 있다. 관련 선행기술중에 적당한 예를들면 다음 일반구조식(1)으로 나타낼 수 있다.
Figure kpo00002
위 구조에서, alk은 피페라진환과 환상 이미드기를 연결하는 알킬렌 사슬이며 B는 임의의 치환체를 가진 헤테로환 고리이다.
우(Wu)의 그의 공동발명자의 미국특허 제3,717,634호, 3,907,801호 및 대응하는 우와 그의 공동연구자의 논문, J. Med. Chem., 15,447-479(1972)에는 B가 피리딘, 피리미딘 또는 트리아진과 같은(모두가 임의의 치환체를 가짐) 여러가지 헤테로환계 화합물을 나타내는 여러가지 아자스피로 [4.5]데칸디온 정신자극성 화합물에 대하여 기재되어 있다.
그중에서도 특이할만한 B는 다음과 같은 것이다.
Figure kpo00003
상기식에서, W 및 Y중의 하나가 CH이면 다른것은 질소이다. R1및 R2는 각각 수소, 저급(C1-C6) 알킬 또는 저급알콕시 중에서 선택된다. 본 발명에서 알 수 있는 바와같이 B는 3-치환 피리딘-2-일 모핵이 아닐수도 있다.
템플 외 공동발명자의 미국특허 제4,305,944호 및 4,361,565호에는 B가 3-시아노피리딘-2-일 모핵(미국특허 제4,305,944호) 또는 피리딘환에 제2의 치환체로서 할로겐 또는 트리플루오로메틸을 가진 3-시아노피리딘-2-일환(미국특허 제4, 361, 565호)인 아자스피로[4.5]데칸디온 및 디알킬글루타리미드 신경안정 화합물에 대하여 기재되어 있다. 템플 외 공동연구자가 발명한 상기 화합물들은 모두가 피리딘 모핵에3-시아노 치환체를 포함하고 있다.
템플과 이이거씨의 미국특허 제4,367,335호 및 4,456,756호에는 B가 비치환 또는 시아노 치환체를 함유하는 2-피리딘기인 티아졸리딘디온 및 스피로티아졸리딘디온에 대하여 기재되어 있다.
이러한 계열중의 적합한 화합물은 MJ13980으로 알려진 다음 일반식(2)의 화합물이다. 그러나 이 화합물은 임상 시험전에 독물학적으로 문제점들을 갖는다는 사실을 발견하였다.
Figure kpo00004
특히, MJ13980을 장기 투여함으로서 신장비대증상을 나타내었다. MJ13980의 분자구조 시험으로 시아노 피리딘 모핵이 불필요한 독물학적 영향을 끼친데 대하여 책임질 수 있는 약물로서 주의해야 될 성분인 것으로 예상된다.
한편으로 상기 정신자극성 화합물들이 통상적으로 본 발명의 화합물과 관련성이 있지만 이들 화합물은 약리학적인 관점에서 뿐만아니라 특수한 구조로서 식별가능한 화합물이다. 선행기술의 화합물에서는 반드시 B가 비치환 또는 통상 3-위치에 시아노기를 갖는 것이다. 이것이 시아노기를 갖지 않고 통상적으로 3-위치에 치환된 본 발명의 화합물과 다른점이다.
가장 넓은의미로 본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)을 가진 화합물과 약리학적으로 허용되는 이것이 산부가염인 신경 이완성(항정신질환성)을 가진 피페라진 유도체에 관한 것이다.
Figure kpo00005
상기 식에서, Z는 다음의 기들로 나타낸다.
Figure kpo00006
상기 식에서, n은 3-6의 정수이고, R3및 R4는 각각 탄소원자수가 1-4개인 저급알칼기이며, R5및 R6는 각각 수소, 탄소원자수가 1-4개인 저급알킬, 또는 페닐기이고, A는 산소 또는 황원자이다. R1는 수소, 저급알킬, 저급 알콕시, 포르밀, 가르브알콕시, 할로겐, 니트로, 페닐 또는
Figure kpo00007
(여기서, R7은 저급알킬임)이며, R2는 수소, 할로겐 저급알킬, 저급알콕시중에서 선택된다. 그러나 R1과 R2가 다함께 수소가 될 수는 없다.
여기서 사용된 ＂저급알킬＂이란 1-4개의 탄소원자를 가진 직쇄 및 측쇄탄소기를 의미한다. 이와같은 기에 대한 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 1-부틸, 1-메틸프로필 및 2-메틸프로필과 같은 탄소사슬들이다.
2가지 부류의 적합한 화합물이 있는데 그중 한 부류는 R2가 수소이고 R1는 수소를 제외하고 위에서 정의한것과 같으며, Z는 위에서 정의된 것과 같은 것이고, 다른 부류로서는 R2가 수소 이외의 것이고, R1는 위에서 정의된 것이며 Z가 상기(a)를 제외한 것과 같다. 가장 적합한 화합물로는 Z가 위에서 정의한 것과 같고, R1는 포르밀, 카르브알콕시 및 니트로이고 R2는 수소인 것 중에서 선택된 것들이다.
본 발명의 약리학적으로 허용되는 산부가염은 음이온이 독성을 갖지않고 이 염이 약리학적으로 활성인것들로서 일반식(Ⅰ)의 염기의 약리학적으로 동등한 것들이다. 이들은 일반적으로 의학적 용도에 적합하다. 몇가지 예를들면, 이들은 용해도, 흡습성의 결핍, 정제성형에 관련된 압축성 및 제약목적에 사용될 수 있는 물질과 기타 성분과의 상용성과 같이 제제에 더욱 적합하게 해주는 물리적 특성을 갖는다. 이들 염은 일반식(Ⅰ)의 염기와 선택된 산을 혼합시킴으로써, 바람직하게는 물, 에테르, 벤젠, 에탄올, 에틸아세테이트 및 아세토니트릴등의 일반적으로 사용되는 불활성 용매를 과량 사용하는 용매 중에서 접촉시킴으로써 일상적으로 제조된다.
또한 염의 형태는 본 기술분야에 숙련된 자들로부터 구득할 수 있는 문헌에 기재된 다른 방법들에 의해서 제조할 수도 있다. 유용한 유기산의 예로서는 말레산, 초산, 타르타르산, 프로피온산, 푸마르산, 이세티온산, 숙신산, 파모산, 시클람산, 파발산 등과 같은 카르복실산류이다. 유용한 무기산으로는 HCl, HBr, HI과 같은 할로겐산, 황상, 인산 등이 있다.
또한 본 발명은 예를 들어 Z가 (b) 또는 (c)일때에 생성되는 어떠한 입체이성체들도 포함된다는 사실을 알아야 할 것이다. 각 입체이성체의 분리는 본 기술분야에 공지된 여러가지 방법을 이용하여 수행할 수 있다.
본 발명의 화합물들은 정신자극성을 지닌 유용한 약물이다. 이들 화합물들은 비독성 투여량으로 선택적으로 중추신경계 활성을 나타내며 정신이완제(항 정신질환제)로서 특히 유익하다. 기타 공지된 항정신질환제와 마찬가지로, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 사람에 있어서 급성 및 만성 정신질환 증상의 완화와 관련된 것으로 알려진 생체내 및 생체외의 표준 약리학적 시험에 있어 어떤 응답을 일으켰다.
본 발명의 화합물의 정신자극성 및 특수성을 나타내므로서 본 기술분야의 생체외 중추신경계 섭수체 결합법을 이용할 수 있다. 뇌의 특이적인 고친화부위에 우선적으로 결합하는 어떤 화합물들(통상 리간드라고 불리어짐)은 향정신작용이나 잠재적인 부작용을 다루는 것으로 동정되었다. 이와같은 고도의 친화성 부위에 결합하는 방사능 표지 리간드의 억제는 대응되는 중추신경계 기능에 영향을 끼치거나 생체내 부작용을 일으키는 화합물의 능력의 척도인 것으로 사료된다. 이 원리는 중요한 도파민 섭수체 결합활성을 나타내는 [3H]스피페론의 결합 저해측정시험에 사용된다. (참고문헌 : Burt, et al, Molecular Pharmacology, 12, 800(1976) : Science, 196, 326(1977) : Creese, et, al., Science, 192, 481 (1976)).
다음표의 생체내 시험법은 불특정 CNS 진정제로 부터 정신자극제로 분류하고 강직중 활성과 같은 잠재적인 부작용을 측정하는데 사용되는 공지의 시험법을 예시한 것이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물을 평가하는데 사용된 생체내 시험
1. 조건부 회피응답(CAR)-실험용 단식시킨 쥐에 전기적 자극을 주어 회피응답의 감소에 의하여 결정되는 의약의 진정작용의 측정 (참고문헌 : Albert, Pharmacologist, 4, 152(1962) : Wu, et, al, J.Med.Chem., 12,876-881(1969)).
2. 아포모르핀-유발(APO)상동증(常同症)의 억제-도파민, 동근군, 아포르핀에 의해서 일어나는 행동 증후군의 감소에 의하여 측정되는 쥐의 도파민 활성의 폐색측정 [참고문헌＂ : Janssen, et al, Arzneimittel. Forsch., 17, 841(1966)].
3. 강경증-쥐의 약제유발 강경증은 인체에 있어서 잠재적 추체외로(錐體外路)의 증상(EPS)을 예측한다 [참고문헌 : Costall, et al, Psychopharmacologia, 34, 233-241(1974) : Berkson, J.Amer.Statist.Assoc.,48, 565, 599(1953)].
4. 강경증 역전-쥐에 있어서 신경이완성-유발 강경중을 역전시키는 약제의 효능축정.
전술한 시험들에 의하여 수립된 약리학적 특징에 따르면, 일반식(Ⅰ)의 대표적인 화합물은 이들이 CAR 시험에서 효능이 있으며 경구 투여시 ED50값이 〈100mg/Kg-체중이고 [3H]스피페론 도파민 섭수체결합 평가에 있어서〈1000 나노몰(nanomolar)의 ED50을 나타내는 항정신질환능을 갖는다.
CAR 시험과 스피페론 시험에 있어서 활성은 인체에 있어서 항 정신질환 능력을 예측하는 것으로 생각된다. 선택적인 항 정신질환 활성에 대하여 바람직한 화합물은 우수한 도파민 섭수체 결합활성을 가지며 강경증 투여량 이하에서 주의 CAR을 억제한다. 부작용의 예측과 관련하여 본 발명의 화합물은 강경증 유발에 있어 비교적 불활성이고 경구투여시 IC50값이 〈20mg/Kg이므로 신경이완 유발 강경증을 역전시키는 능력을 나타낸다. 본 발명의 화합물의 강경증 유발 및 역전에 대한 효과의 중요성은 향정신 질환제가 진정 및 추체외로 반응을 나타내는 것으로 알려진 것을 알려진 것을 고려할 때 더욱 그러하다. 이와같은 추체외로 반응은 급성 비틀림 이(異)긴장증, 정좌불능증, 파킨슨 증후군, 만발성 운동장해 및 자율신경계 효과 등이 있다.
상기 사실들을 종합해보면 본 발명의 화합들은 정신 이완제(항 정신질환제)로서의 용도에 특히 적합한 정신자극성을 갖는다. 그러므로 본 발명의 또 한가지 관점은 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 아들의 산부가염의 유효량을 포유동물에 전신 투여하므로서 포유동물의 정신불안 증상을 경감시키는 방법에 관한 것이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 투여방법 및 투여량은 참고 화합물인 클로자핀과 같은 방법으로 수행될 수 있다 [참고문헌 : The Merch Index, 10th Edition, (1983), p344]. 투여량 및 투여방법은 전문가의 판단과 환자의 연령, 체중 및 상태, 투여경로 및 병의 성질 및 비중에 따라 주의 깊게 조절되어야 하지만 일반적으로 비경구 투여시에 1일 투여량은 약 0.05-약 10mg/Kg이며, 0.1-2mg/kgol 적합하다. 경구 투여시에는 약 1-50mg/Kg 이고, 적합하게는 2-30mg/Kg이다. 몇가지 예에서는 소량투여로 충분한 치료적 효과를 얻을 수 있었으나 기타것은 더 많은 투여량을 필요로 하였다. 전신 투여라고 함은 경구투여, 직장내 투여 그리고 비경구투여, 즉 근육내투여, 정맥내투여 및 피하내투여를 말하는 것이다. 일반적으로, 본 발명의 방법의 화합물을 경구투여할 경우 비경구 투여할때와 동일한 효능을 얻기 위하여는 더 많은 유효성분 화합물이 필요하다. 양호한 임상실시에 따르면, 본 발명의 화합물은 유해하거나 또는 불필요한 부작용을 유발하지 않고 효과적인 정신이완효능(항 정신질환효능)을 나타내는 농도로 투여하는 것이 좋다. 치료의 목적으로 본 발명의 화합물은 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그의 산부가염의 항정신증에 유효한 양과 제약상 허용되는 담체와의 제약 조성물 형태로 되는 것이 보통이다. 이러한 치료에 효과적인 제약 조성물은 본 발명의 화합물의 적어도 한가지를 최대 또는 최소량, 예컨대, 95내지 0.5%와 제약 담체(고체, 반고체 또는 액상희석제, 충전제 및 비독성이고 불황성이며 제약학상 허용되는 제형 첨조제로 됨)를 함유한다. 이러한 제약 조성물은 단위투여량 형태가 적합한데, 즉 요망되는 치료응답을 얻는데 필요한 양을 분리한 량에 해당되는 예정된 양을 함유하는 물리적으로 별개의 단위이다. 투여단위는 단일투여량 이상 1,2,3,4배이명, 별범으로서는 단일투여량의 1/2, 1/3 또는 1/4이다. 바람직한 단일투여량은 예정된 투여량에 따라서 일회 또는 그 이상의 투여단위로 한차례 사용하므로서 요망되는 치료 효과를 얻는데 충분한 량을 함유하는 것인데 보통 하부에 한차례, 두차례, 세차례 또는 네차례 투여하는 1일 투여량의 전체, 1/2, 1/3또는 1/4을 함유한다. 또한 기타 치료제를 같이 사용할 수도 있다. 바람직한 제약 조성물은 단위투여량마다 활성성분을 약 1내지 500mg 함유하는 것이�, 통상 정제, 로젠지제, 캡슐제, 산제, 수성 또는 유성현탁액제, 시럽제, 엘릭시르 및 수용액제로 제조된다. 적합한 경구투여 조성물은 정제 또는 캡슐제의 형태로 하는 것이 좋으며, 결합제(예컨데,시험류, 아라비아고무, 젤라틴,소르비틀, 트라가칸트, 또는 폴리비닐프로리돈충전제예컨데, 락토오스, 설탕, 옥수수전분, 인산칼슘, 소르비톨 또는 글리신), 윤활제(예컨데, 스테아린산, 마그네슘, 활석, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카), 붕해제(예컨데, 전분) 및 습윤제(예컨데, 라우릴황산나트륨)와 같은 공지의 부형제를 함유할 수도 있다. 정맥내 주사용의 근육내 주사용의 유성 현탁액제와 같은 비경구 투여용 조성물로서는 일반식(Ⅰ)의 화합물과 공지의 부형제로 된 용액제 또는 현탁액제가 이용된다. 비경구 투여용으로 요구되는 순도, 안정성 및 적응성을 갖는 조성물은 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 이들의 혼합물과 같은 폴리하이드릭 지방족 알코올로 구성되는 담체 또는 물에 활성화합물을 0.1 내지 10중량%를 용해시켜 얻는다. 폴리에틸렌 글리콜을 비휘발성물질, 통상 물과 유기액체 내에서 용해될 수 있는것과 분자량이 약 200 내지 1500인 액상 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물로 구성된다.
Z가 본 발명의 2가기(a-e)인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 피페라지닐 또는;이미드; 중간체를 알킬화법에 의해서 얻어지는데 이와유사한 방법은 전술한 우(Wu)외 공동발명자의 특허 또는 템플외 공동발명자의 특허에 기재되어 있다. 이와같은 방법들은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는데 사용되는 단일공정으로 통합시킬 수 있다. 이 방법은 본 발명의 방법에 의해서 생성되는 기타 혼합물을 제조하기, 위하여 여러가지 형태로 용융할 수 있으나 특별한 설명은 하지 않는다. 또한 약간 다른형태로 같은 종류의 화합물을 제조하는 변형방법들은 본 기술분야에 숙련된 자들에게 자명한 사실이다. 특정의 예를들면 다음과 같다.
단일공정
Figure kpo00008
상기 반응에 있어서, R1, R2및 Z는 일반식(Ⅰ)에 관련하여 앞으로 정의한 바와같다. 기호 ＂W＂는
Figure kpo00009
Figure kpo00010
또는
Figure kpo00011
일 수가 있다. 기호 ＂Y＂는 H2N-(CH2)4-, X-(CH2)4-,
Figure kpo00012
또는 H이다. W와 Y의 관계는 다음 표에 기재한 바와같다.
Figure kpo00013
기호 ＂X＂는 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 황산염, 인산염, 토실산염 또는 메실산염과 같은 적당한 치환기를 말한다.
Figure kpo00014
Figure kpo00015
Figure kpo00016
방법 A에서의 축합반응은 피리딘이나 크실렌 등의 건식 불활성 반응매질 중에서 반응물을 환류시킴으로서 진행된다. 방법 B 및 C에서의 반응은 이급 아민의 알킬화에 의한 삼급 아민의 제조에 적합한 반응 조건하에 진행된다. 반응물은 산 결합제의 존재하에 약 60℃ 내지 150℃의 온도에서 적합한 유기액체매질 내에서 가열시킨다. 벤젠, 디메틸 포름아미드, 에탄올, 아세토니트릴, 톨루엔 및 n-부틸 알코올이 바람직한 유기액상 반응매의 예이다. 바람직한 산 결합제는 탄산칼륨이지만 기타 무기 및 삼급 유기염이 사용될 수 있는데 이것들로는 기타 알칼리 및 알칼리토금속의 탄산염, 중탄산염, 또는 수소화물 등이 있다. 이들 세가지 방법은 앞에서 언급된 특허 참고문헌에 기재되어 있으며, 이들 전체를 참고문헌으로서 본 명세서에 포함시켰다. 본 발명의 화합물에 대하여 방법 C는 적합한 합성법이다. 요구되는 구조식(Ⅱc)의 중간체는 상기 참증 특허에 기재된 방법에 의하여 합성된다.
약간 상이하게 같은 종류의 화합물을 제조하기 위한 변형방법의 예로서, N-치환[4-(1-피페라지닐)-부틸]시클릭 이미드(Ⅳ)는 예컨대, 아래 반응식에 따라 적당한 피리딘계(Ⅴ)와 반응하여 일반식(Ⅰ)의 생성물을 생성시킬 수 있다.
Figure kpo00017
이에 더하여 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅰ)의 다른 생성물을 얻기위하여 R1기를 더욱 화학적으로 변화시킬 수 있다 (예컨데, 포르밀기를 전환시켜서 옥심 또는 관련 화합물을 얻음).
중간 화합물인 일반식(Ⅱ) 또는 (Ⅳ)의 환상 이미드 화합물은 상기 특허문헌에 기재되어 있으며 일반식(Ⅱ)의 여러가지 화합물은 상업적으로 구득이 가능하다. 출발물질인 피리딘은 물론 일반식(Ⅲ)의 피리디닐피페라진 중간 화합물은 어느 것이나 상업적으로 구득가능한 것으로서, 화학 문헌에 발견되므로, 본 명세서에 기술한다. 이들 일반식(Ⅲ)의 중간체의 합성법은 다음 반응식(1)로 요약될 수 있다.
[반응식1]피리딘 중간화합물의 합성
Figure kpo00018
위 반응식(1)에서, 피리딘(XI)은 N-옥시드(X)를 무수초산 중에서 과산화수소와 반응시킴으로써 대응하는 2(1H)-피리돈(Ⅷ)으로 전환시킬 수 있다. 어떤 경우에는 피리돈(Ⅷ)은 커티우스(Curtius) 전위에 의하여 대응하는 산아지드(Ⅸ)로 부터 생성된 지환식 이소시아네이트 전구물질의 전자친화식 환 폐쇄에 의하여 생성될 수도 있다. 포스포러스 옥시클로라이드와 유사한 물질에서 생성된 피리돈을 처리하여 대응하는 2-클로로피리딘(Ⅵ)을 공급한다. 이 클로로피리딘은 구조식(Ⅶ)(Y기를 적당히 변경시켜 요구하는 R1기를 얻음)의 클로로피리딘을 출발물질로 하여 제조할 수도 있다. 예를들면, 2-클로로-3-피리디놀(Y=OH)을 실온에서 DMSO중에 요오드메탄으로 처리, -70℃에서 2-클로로-3-시아노피리딘(Y=CN)의 DIBAL-H 환원시킨뒤 산 가스분해에 의해서 2-클로로피리딘-3-카르복실알데히드를 얻는것, 디아조메탄을 사용하여 2-클로로니코틴산(Y=COOH)을 에스테르화 시켜 카르보메톡시(VI)중간체를 얻는 방법등이 있다.
이소프로판올을 시간을 여러가지로 변화시켜 환류시키거나 120℃에서 24시간동안 밀폐된 용기에서 치환2-클로로피리딘(Ⅵ)을 다섯배 과잉량의 피폐라진과 반응시켜 일반식(Ⅲc)의 중간체를 얻을 수 있는데, 이것은 예를들어 1, 4-디브로모부탄으로 처리하여 일반식(Ⅲb)로 전환시키거나, 3-브로모부티로니트릴로 처리하여 일반식(XIII)의 화합물(일반식 Ⅲa로 환원됨)을 얻을 수 있다.
본 발명의 방법에 의한 화합물 및 그 제조방법은 다음의 각 실시예를 참작함으로써 더욱 분명하게 드러나게 될 것이다. 그러나, 이들 실시예는 예시의 목적으로서만 주어진 것이지, 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 아니된다. 아래의 실시예에 있어서 모든 온도는 섭씨온도(℃)로 나타내었다. 핵자기공명(NMR) 스펙트럼의 특성은 표준물질로 사용된 테트라메틸실란(TMS)에 대한 백만 분량 단위중의 절대수(ppm)로 표시한 화학변위량(δ)을 말한다. 양자(NMR) 스펙트럼 데이타에 있어서의 여러가지 변위에 관하여 보고된 상대 면적은 분자내에 있는 특정기능 형태의 수소원자의 수효에 해당하는 것이다. 중복도에 관한 변위의 성질은 넓은단선(bs), 단성(s), 다중선(m) 또는 이중선(d), 이중의 이중선(dd), 삼중선(t)또는 사중선(q)으로 표시된다. 사용된 약호들은 DMSO-d6(perdeuterodimethylsulfoxide). CDCl3(deuterochloroform)이고, 그 밖에 통상의 것이다.
적외선(IR) 스펙트럼의 설명중에는 기능기 동정(同定)값을 갖는 흡수파장수(cm-1)만이 포함되어 있다. IR측정은 희석제로서 브롬화칼륨을 사용하여 행하였다. 모든 화합물에 대하여 완전한 원소분석을 행하였다.
다음의 실시예들은 주요 중간생성물인 일반식(Ⅲc)의 화합물의 합성에 대하여 예시한 것이며, 전기 특허참증에서 공지된 반응을 이용하여 기타 중간화합물로 전환시킬 수 있다.
[실시예 1]
1-(3-페닐-2-피리디닐)피페라진
3-페닐피리딘(XI:100.0g, 0.64몰)과 빙초산(400ml)의 혼합물을 실온에서 30% 과산화수소(65ml)를 적가시키면서 반응시켰다. 이 용액을 1.5시간동안 75℃가 될 때까지 가열하고 과산화수소(75ml)를 첨가시켰다. 이 반응용액을 진공농축시켜 쿠겔로르(Kugelrohr) 증류(145-160℃/0.1 Torr)시켜 오일상의 화합물(Ⅹ) 110g을 수득하였다. N-옥시드 오일(Ⅹ)를 무수초산(400ml)에 용해시켜 질소환류기에서 24시간동안 가열하였다. 이 반응혼합물을 진공농축시켜 염화메틸렌에 용해시킨 다음 물(4×250ml)로써 추출하였다. 유기물층을 단리시키고 Na2SO4상에서 건조시켜 여과하고 진공농축시켜 고체상태로 얻은다음 초산에틸로서 재결정시켜 3-페닐-2-(1H)-피리돈(Ⅷ)(융점 223-229℃) 60.3g을 수득하였다.
3-페닐-2-(1H)-피리돈(Ⅷ, 20.0g, 0.12몰)과 포스포러스 옥시클로라이드(300ml)의 용액을 6시간동안 환류시켜 분쇄한 얼음(300ml)에 서서히 부었다. 이와 같이 얻은 용액을 수산화암모늄으로 염기성을 만들어 침전물이 생성되게 하였다. 이 혼합물을 에틸에테르(3×500ml)로써 추출하여 얻은 혼합유기 추출물을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 진공농축시켜 얻은 고상체를 초산에틸에서 재결정시켜 2-클로로-3-페닐피리단(융점 52-56℃) 7.0g(31%)를 수득하였다.
2-클로로-3-페닐피리딘(Ⅵ: 28.8g, 0.15몰)과 피페라진(65.7g, 0.76몰)의 순수한 혼합물을 165℃의 밀폐된 용기중에서 24시간동안 가열하였다. 냉각시킨 용액은 염화 메틸렌과 물 사이에 분리되었다. 유기상은 물(3×300ml)로써 더욱 추출하여, 단리, 건조(MgSO4),여과 및 진공 농축시켜 오일상의 물질을 수득하였다.
플래쉬 크로마토그래피(15% 에탄올-클로로포름) 및 적당한 유분의 진공농축에 의하여 오일상의 물질을 얻고 이것을 에탄올에 용해시켜 에탄올성 HCl 1당량으로 처리하였다. 냉각에 의하여 침전된 염산염은 일반식(Ⅲc)의 중간체, 즉 백색 염산염(융점 185-187℃) 19.8g(48.2%)이었다.
[실시예 2]
1-(3-메틸-2-피리디닐)피페라진
이세톤(1.5l)중의 2, 4-헥사디에노산(190.0g, 0.7몰)과 트리에틸아민(202.1g, 2.0몰)의 용액을 0℃의 아세톤(500ml)중의 에틸클로로포름산염(216.3g, 2.0몰)의 혼합물을 적가하여 반응시켰다. 이 반응혼합물을 0℃에서 0.75시간동안 교반한 뒤 몰(700ml)중에 나트륨아지드(169.0g, 정몰)의 용액을 적가하여 반응시켰다. 0℃에서 1시간 교반한 후에 이 반응혼합물을 물(800ml)에 가하여 염화 메틸렌(3×400ml)로서 추출하였다. 혼합유기 추출물을 건조시킨 다음(Na2SO4), 여과 및 진공농축시켜 조제의 산아지드(Ⅸ)를 수득하였다. 염화메틸렌(200ml)중의 산아지드(Ⅸ)용액을 2개의 공기응축기를 설치한 규격이 큰 3구 플라스크에 주의깊게 적가하고 페닐에테르를 가하고 220-240℃로 가열하였다. 완전히 가한다음 그 혼합물을 1시간동안 가열하여 페닐에테르를 쿠겔로르 증류법(170-180℃/0.1 Torr)에 의하여 제거시켰다. 증류기중에 함유된 물질을 벤젠으로 재결정시켜 백색결정의 3-메틸-2-(1H)-피리돈(Ⅷ) 61.2g(33%)을 수득하였다.
실시예1의 방법을 이용하여 1, 3-메틸-2(1H)-피리돈(Ⅷ)을 포스포러스 옥시클로라이드를 환류시킨 후 2-클로로-3-메틸피리딘(Ⅵ)를 수득하였다(수율, 17%)
실시예1의 방법을 사용하여 밀폐된 용기중에서 2-클로로-3-메틸피리딘과 피페라진을 반응시켜 요망되는 생성물(Ⅲc)을 수득하였다 (수율50%)
[실시예 3]
2-(1-피페라지닐)피리딘-3-카르복실알데히드
염화메틸렌중의 2-클로로-3-시아노피리딘(Ⅶ, 2.0g, 0.01몰) 용액을 -78℃의 염화메틸렌(0.03몰, 33ml)중의 DABAL-HIM 용액을 적가하여 반응시켰다. 이 용액은 첨가시키는 동안 무색으로부터 밝은 황색 내지 오렌지색으로 변했다. 이 혼합물을 3NHC1(75ml)로 처리함으로써 신속하게 -10℃로 가온되었다. 첨가속도는 반응속도가 0℃이하로 유지되도록 조절하였다. 이 용액에 10% 수산화나트륨 용액을 적가하여 밝은 황색에멀죤을 얻은 후 탕불한 글라스를 여과하였다. 수집한 알루미늄염을 염화메틸렌으로 세척하고 여과하여 여과물을 MgSO4상에서 건조시켰다. 유기용액을 진공농축시켜 황색고상물을 얻었는데 쿠겔로르 증류(60°/0.4 Torr)에 의해서 정제한 결과 백색고체인 2-클로로-3-피리딘카르복시알데히드(VI)(융점 48℃) 0.46(33%)을 수득하였다.
2-클로로-3-피리딘카르복시알데히드(VI, 6.4g, 0.05몰)와 피페라진(19.4g, 0.23몰)의 용액을 이소프로판올(250ml)중에서 5시간동안 환류하였다. 반응혼합물을 진공농축시켜 시럽상의 물질을 얻었는데 이것을 염화메틸렌과 물 사이에 분리시켰다. 유기상은 단리시키고 물(3×500ml)로서 세척한 다음 건조(Na2SO4), 여과 및 진공농축시켜 시럽상태로 얻은다음 플래쉬 클로마토그래피(10% 메탄올-염화메틸렌)를 행하였다. 적당한 유분을 혼합하여 진공농축시켜 에탄올에 용해시킨다음 에탄올성 HC1 1당량으로 처리하였다. 조제의 염산염 결정에 의하여 적당한 일반식(Ⅲc)의 중간체 8.8g (87%)을 수득하였다.
[실시예 4]
1-(3-메톡시-2-피리디닐)피페라진
메탄올(40ml)중의 나트륨(3.2g, 0.14몰)의 용액을 2-클로로-3-피리딘올(Ⅶ, 18g, 0.14몰)로써 처리하여 0.5시간동안 환류시켰다. 건조 디메틸술폭사이드를 반응 혼합물이 맑아질때까지 적가하고 용액을 진공농축시켰다. 수집한 포말을 디메틸술폭사이드(50ml)중에 용해시켜 실온으로 요오드 메탄(19.9g, 0.14몰)과 함께 가온한 결과 침전이 형성되었다. 이 침전물을 여과하여 수집하고 쿠겔로르 증류(60°/0.5Torr)하여 백색결정(28.5g)을 얻었다. 고상체를 에테르와 물 사이에 분리시키고 유기상을 단리시켜 건조(MgSO4), 여과 및 진공농축시켜 백색결정체인 2-클로로-3-메톡시피리딘(Ⅵ) 4.3g(21%)를 얻었다.
2-클로로-3메톡시피리딘(Ⅵ)을 실시예3의 방법에 따라 환류이소프로판을 매질중에서 피페라진으로 처리하였다. 그다음 유사한 처리방법으로 요망되는 일반식(Ⅲc)의 중간체를 수득하였다.
[실시예 5]
메틸2-(1-피페라지닐)피리딘-3-카르복실산염
수산화칼륨(22.6g, 0.4몰), 에탄올(45.3ml) 및 물(36ml)을 교반하여 얻은 용액을 65℃의 에테르(204ml)중의 N-메틸 N-니트로소-p-톨루엔술폰아미드(22.6g, 0.1몰, Aldrich)가 반응시켰다. 용액의 첨가비율은 에테르 디아조 메탄용액의 증류속도에 따라 조절하였다. 모든 광택을 낸 글라스 표면을 가진 디아조메탄 발생기를 사용하여 에탄올 디아조메탄 용액을 증류하여 일열로 연결시킨 2개의 수집기에 받았다. 먼저 0℃로 냉각시킨 다음으로 냉각시켰다. 혼합 디아조메탄 용액을 -15℃의 메탄올중에 2-클로로니코틴산(4.7g, 0.03몰)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 4시간동안 -15℃로 유지시킨 다음 서서히 실온으로 가온시켰다. 용액을 진공농축시켜 황색 고상체를 얻고 수성 탄산나트륨과 염화메틸렌 사이에 분리시키고 유기상을 단리시켜 건조(MgSO4) 및 진공농축시켜 다음의 피페라진과의 반응에 적합한 조제의 오일상의 메틸2-클로로니코틴산 염(Ⅵ) 5.2g(약 100%)을 수득하였다.
메틸 2-클로로니코틴산염(VI, 3.8g, 0.02몰)과 피페라진(9.7g, 0.11몰)의 혼합물을 24시간동안 이소프로판올중에서 환류시켰다. 이 용액을 진공농축시켜 디클로로메탄과 물사이에 분리시키고 유기층을 단리시켜 건조(MgSO4), 진공농축시켜 황금색 오일을 얻었다. 이 오일을 플래쉬 크로마토그래피 실시하여(CH2Cl2-10%MeOH-1%NH4OH), 적당한 부분을 혼합하여 진공농축시켜 황금색의 순수한 일반식(Ⅲc)의 생성물(1.7g, 35%)을 얻었다. NMR 및 IR 스펙트럼 데이타는 알려져 있는 구조와 같이 나타났다.
[실시예 6]
1-(3-니트로-2-피리디닐)피페라진
2-클로로-3-니트로피리딘(VI, 2.5g, 0.015몰)과 피페라진(6.5g, 0.075몰)의 혼합물을 실온의 이소프로판올(100ml)중에서 30분동안 교반하였다. 이 용액을 진공농축시켜 디클로로메탄과 물 사이에 분리시키고, 유기층을 단리시켜, 건조(MgSO4), 진공농축시켜 오렌지색의 오일을 얻었다. 이 오일을 소량의 이소프로판올에 용해시켜 냉각하여 여과시킨 결과 황색고상의 생성물(Ⅲc)(융점 82-85℃)을 얻었다.
C9H12N4O2에 대한 분석치 :
이론치 : C : 51.91, H : 5.80, N : 26.90
실측치 : C : 52.21, H : 5.83, N : 26.95
[실시예 7]
1-[3-(5-메틸-1, 3, 4-옥사디아졸-2-일)-2-피리딘일]피페라진
이 중간화합물은 실시예 6의 방법을 이용하여 2-클로로-3-(5-메틸-1, 3, 4-옥시디아졸-2-일)피리딘[J.Heterecyclic Chemistry, 17, 425(1980)에 의해 제조]과 피페라진으로부터 합성하였다.
적당한 출발물질을 선택하여 상기 실시예들에 기술된 적당한 방법들을 이용하여 기타 요망되는 중간체(Ⅲc)는 본 기술분야의 화학숙성에 숙련된 자들에 의해서 쉽게 얻을 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 합성
전술한 일반식(Ⅰ)의 화합물의 합성법은 본 명세서에 참고로 기재하였으며 본 명세서에 밝힌 특허참증에 명백하게 예시되어 있다. 편리하게 하기 위하여 일반적인 방법과 선택된 방법(방법 C)을 이용한 몇몇 특정 실시예를 다음에 나타낸다.
[실시예 8]
N-[4-[4-(3-치환-2-피리딘일)-1-피페라지닐]부틸]-시클로 이미노 유도체(일반적인 방법)
다음의 실험조건은 일반식(Ⅰ)의 화합물의 합성에 이용된 일반적인 방법을 나타낸 것이다. 적당한 N-(4-브로모부틸)-시클릭 이미노화합물(예컨데, 5-스피로시클로펜틸-2,4-티이졸리딘디온,8-스피로[4.5]데칸-7, 9-디온, 4, 4-디알킬-2, 6-피페라딘디온, 또는 N-모르폴린-2, 6-디온, 4-브로모부틸 사슬(1당량)이 붙어있는 모든 화합물), 1-(3-치환-2-피리딘일)피페라진 유도체(Ⅲc 1당량) 및 탄산칼륨(3당량)의 혼합물을 아세토니트릴 중에서 시간을 다양하게 변화(4-24시간)시켜 가면서 환류시켰다. 반응혼합물을 여과, 진공농축, 플래쉬크로마토그래피를 실시하였는데 통상 에탄올-클로로포름의 혼합용매중에서 시행한다. 적당한 크로마토그래피 유분을 진공농축시켜 유기용매를 분리시키고 에탄올성 염산으로 처리하여 이들의 염산염과 같은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 단리시킨다.
[실시예 9]
2-[4-[4-(3-니트로-2-피리디닐)-1-피페라지닐]-부틸]-1-티아-3-아자스피로[4.4]노난-2,4-디온
3-(4-브로모부틸)-5-스피로시클로펜틸)-2, 4-티아졸리딘디온(Ⅱc, 5.5g, 0.018몰), 1-(3-니트로-2-피리딘일)-피페라진(실시예 6에서 제조한 Ⅲc, 3.75g, 0.018몰) 및 탄산칼륨(4.9g, 0.036몰)의 혼합물을 아세토니트릴(300ml) 중에서 24시간동안 환류시켰다. 이 용액을 여과, 진공농축 및 플래쉬 크로마토그래피(CHCl3-4% EtOH)하여 오렌지색 오일5g(64%)을 수득하였다. 이 오일을 냉각시킨 아세토니트릴 용액을 에탄올성 염산으로 처리하여 황색의 디염산염(융점 190-194℃)을 수득하였다.
C20H27N5O4S.2HC1에 대한 분석치 :
이론치 : C : 47.44, H : 5.77, N : 13.83
실측치 : C : 47.69, H : 5.69, N : 14.19
NMR(DMSO-d6) : 1.75(8, m) : 2.23(4, m) : 3.11(4, m) : 3.59(8, m) : 7.06(1, dd, 4.2, 8.0Hz) : 8.36(1, dd, 1.4, 8.0Hz) : 8.49(1, dd, 1.4, 4.2Hz) : 11.85(1, bs) : 11.90(1, bs). IR(KBr) : 945, 1340, 1440, 1535, 1595, 1635, 1675, 1740, 2430, 2950.
[실시예 10]
2-[4-[4-(2, 4-디옥소-1-티아-3-아자스피로[4,4]노난-3-일)-부틸]-1-피페라지닐]피리딘-3-카르복시알데히드 염산염
3-(4-브로모부틸)-5-스피로시클로펜틸)2, 4-티아졸리딘디온(Ⅱc, 5.5g, 0.018몰), 2-(1-피페라지닐)-피리딘-3-카르복시알데히드(실시예3에서 제조한 Ⅲc, 3.4g, 0.018몰) 및 탄산칼륨(4.9g, 0.036몰)의 혼합물을 아세토니트릴(100ml) 중에서 24시간동안 환류시켰다. 이 용액을 여과, 진공농축 및 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2-5% MeOH)실시하여 갈색오일을 수득하였다. 이 갈색오일을 열 아세토니트릴중에서 용해시켜 에탄올성 염산염과 함께 가열하여 냉각 및 여과하여 백색고물상을 얻었다. (2.8g, 3.7%, 융점 187-189℃).
C21H28N4O3S·HC1에 대한 분석치 :
이론치 : C : 55.68, H : 6.45, N : 12.37
실측치 : C : 55.96, H : 6.55, N : 12.43
NMR(CDCl3) : 2.04(2, m) : 3.35(6, m) : 3.69(2, t, 6.7Hz) : 3.95(4, m) : 7.06(1, dd, 4.5, 7.7Hz) : 8.07(1, dd, 1.8, 7.7Hz) : 8.41(1, dd, 1.8, 4.5Hz) : 10.02(1, s) : 11.80(1, bs).
IR(KBr) : 940, 1350, 1365, 1390, 1435, 1580, 1675, 1745, 2590, 2950.
[실시예 11]
메틸 2-[4-[4-(2, 4-디옥소-1-티아-3-아자스프로[4.4]노난-3-일)-부틸-1-피페라지닐]피리딘-3-카브복실레이트 디염산염
3-(4-브로모부틸)-5-스피로시클로펜틸-2, 4-티아졸리딘디온(Ⅱc, 3.5g, 0.011몰), 메틸2-(1-피페라지닐)-3-피리딘 카르복실산염(실시예5에서 제조한 Ⅲc, 2.5g, 0.011몰) 및 3.1g(0.022몰)의 탄산칼륨의 혼합물을 아세토니트릴(300ml) 중에서 24시간동안 환류시켰다. 이 용액을 여과하여 진공농축시킨 결과 어두운 색의 점성질의 오일이 생성되었는데 이것을 플래쉬 크로마토그래피(CHCl3-5%EtOH)실시하여 황금색의 오일이 생성되었다. 이 오일을 열아세토니트릴중에 용해시켜 에탄올성 염산을 처리하여 염산염(2.04g, 40.8%)이 생성되었다.(융점, 195℃).
C22H30N4O4S2HC1에 대한 분석치 :
이론치 : C : 50.87, H : 6.21, N : 10.74
실측치 : C : 50.71, H : 6.37, N : 10.76
NMR(DMSO-d6) : 1.76(8, m) : 2.20(4, m) : 3.10(4, m) : 3.55(6, m) : 3.83(3, s) : 3.90(2, m) : 7.00(1, dd, 4.8, 7.4Hz) : 8.11(1, dd, 1.6, 7.4Hz) : 8.16(2, bs) : 8.35(1, dd, 1.6, 4.8Hz) : 11.70 (1, bs).
IR(KBr) : 770, 1270, 1350, 1600, 1670, 1725, 2370, 2950.
상기 화합물에 의하여 제조한 일반식(Ⅰ)의 화합물에 대한 몇가지 부가적 실시예를 다음표 1 및 표2에 나타낸다.
[표2]일반식(Ⅰ)의 화합물
Figure kpo00019
[표3]부가적인 일반식(Ⅰ)의 화합물
Figure kpo00020

Claims (35)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법에 있어서,
    Figure kpo00021
    [상기식중, R1은 수소, 저급(C1-4)알킬, 저급알콕시, 포르밀, 카르브알콕시, 할로겐, 니트로, 페닐 또는
    Figure kpo00022
    (여기서 R7은 저급알킬임)중에서 선택되고, R2는 수소 또는 저급알콕시 중에서 선택되며, (단 R1과 R2가 다같이 수소가 될수는 없음)
    Z는
    Figure kpo00023
    에서 선정되며, 위 각식에서, n는 정수 3-6, R3및 R4는 각각 저급알킬이며 R5및 R6은 각각 수소 또는 저급알킬에서 선정되고 A는 산소 또는 황원자이다]
    하기 일반식(Ⅱ)의 중간화합물과 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 피리딘 또는 크실렌과 같은 건조 불활성 매질중에서 환류시키는 것과 같은 축합반응조건하에서 반응시킴을 특징으로하는 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약리적으로 허용되는 그의 산부가염의 제조방법.
    Figure kpo00024
    (상기 식중, Z는 상기 정의된 바와 같고, W는 =0 임)
    Figure kpo00025
    (상기 식중, R1및 R2는 상기 정의된 바와 같고, Y는 H2N-(CH2)4-임)
  2. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약리적으로 허용되는 그의 산부가염.
    Figure kpo00026
    위 식에서, R1은 수소, 저급(C1-4)알킬, 저급알콕시, 포르밀, 카르브알콕시, 할로겐, 니트로, 페닐 또는
    Figure kpo00027
    (여기서 R7은 저급알킬임)중에서 선정되고, R2는 수소 또는 저급 알콕시 중에서 선정되며, (단 R1과 R2가 다같이 수소가 될수는 없음)
    Z는
    Figure kpo00028
    에서 선정되며, 위 각식에서, n는 정수 3-6, R3및 R4는 각각 저급알킬이며 R5및 R6은 각각 수소 또는 저급알킬에서 선정되고 A는 산소 또는 황원자이다.
  3. 제2항에 있어서, Z가
    Figure kpo00029
    (n은 3 내지 6의 정수임)인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, Z가
    Figure kpo00030
    (R3및 R4는 각각 저급알킬에서 선택됨)인 화합물.
  5. 제2항에 있어서, Z가
    Figure kpo00031
    (R5및 R6는 각각 수소 또는 저급알킬에서 선택됨)인 화합물.
  6. 제2항에 있어서, Z가
    Figure kpo00032
    인 화합물.
  7. 제2항에 있어서, Z가
    Figure kpo00033
    (A는 산소 또는 황임)인 화합물.
  8. 제2항에 있어서, R2가 수소인 화합물.
  9. 제2항에 있어서, R2가 저급알콕시이고 Z가 (b) 내지 (e)인 화합물.
  10. 제3항에 있어서, R1이 포르밀, 카르브알콕시 또는 니트로인 화합물.
  11. 제6항에 있어서, 3-[4-[4-(3-니트로-2-피리딘일)-1-피페라진일]부틸]-1-티아-3-아자스피로[4.4]노난-2, 4-디온인 화합물.
  12. 제6항에 있어서, 2-[4-[4-(2, 4-디옥소-1-티아-3-아자스피로[4.4]노난-3-일)부틸]-1-피페라진일]피리딘-3-카르복실레이트인 화합물.
  13. 제5항에 있어서, 메틸-2-[4-[4-(2, 4-디옥소-1-티아-3-아자스피로[4.4]노난-3-일)부틸]-1-피페라진일]피리딘-3-카르복실 레이트인 화합물.
  14. 제6항에 있어서, 3-[4-[4-(3-메톡시-2-피리딘일)-1-피페라진일]부틸]-1-티아-3-아자스피로[4.4]노난-2, 4-디온인 화합물.
  15. 제6항에 있어서, 3-[4-[4-(3-메틸-2-피리딘일)-1-피페라진일]부틸]-1-티아-3-아자스피로[4.4]노난-2, 4-디온인 화합물.
  16. 제6항에 있어서, 3-[4-[4-(3-클로로-2-피리딘일)-1-피페라진일]부틸]-1-티아-3-아자스피로[4.4]노난-2, 4-디온인 화합물.
  17. 제6항에 있어서, 3-[4-[4-(3-페닐-2-피리딘일)-1-피페라진일]부틸]-1-티아-3-아자스피로[4.4]노난-2, 4-디온인 화합물.
  18. 제6항에 있어서, 3-[4-[4-(6-메톡시-2-피리딘일)-1-피페라진일]부틸]-1-티아-3-아자스피로[4.4]노난-2, 4-디온인 화합물.
  19. 제6항에 있어서, 3-[4-[4-[3-[(메톡시이미노)메틸]-2-피리딘일]-1-피페라진일]부틸]-1-티아-3-아자스피로[4.4]노난-2, 4-디온인 화합물.
  20. 제4항에 있어서, 4, 4-디메틸-[4-[4-(3-메틸-2-피리딘일)-1-피페라진일]부틸]2, 6-피페리딘디온인 화합물.
  21. 제4항에 있어서, 1-[4-[4-(3-클로로-2-피리딘일)-1-피페라진일]부틸]-4, 4-디메틸-2, 6-피페라딘디온인 화합물.
  22. 제3항에 있어서, 8-[4-[4-(3-메틸-2-피리딘일)-1-피페라진일]부틸]-8-아자스피로[4.5]-데칸-7, 9-디온인 화합물.
  23. 제4항에 있어서, 4, 4-디메틸-1-[4-[4-(3-페닐-2-피리딘일)-1-피페라진일]부틸]-2, 6-피페리딘-디온인 화합물.
  24. 제4항에 있어서, 1-[4-[4-(6-메톡시-2-피리딘일)-1-피페라진일]부틸]-4, 4-디메틸-2, 6-피페리딘디온인 화합물.
  25. 제4항에 있어서, 메틸-2-[4-[4-(4, 4-디메틸-2, 6-디옥소-1-피페리딘일)부틸]-1-피페라진일]피리딘-3-카르복실레이트인 화합물.
  26. 제3항에 있어서, 8-[4-[4-(3-메톡시-2-피리딘일)-1-피페라진일]부틸]-8-아자스피로[4.5]-데칸-7, 9-디온인 화합물.
  27. 제3항에 있어서, 8-[4-[4-(3-(5-메틸-1, 3, 4-옥사디아졸-2-일)-2-피리딘일]-1-피페라진일]부틸]-8-아자스피로[4.5]-데칸-7, 9-디온인 화합물.
  28. 제7항에 있어서, 4-[4-[4-(3-페닐-2-피리딘일)-1-피페라진일]부틸]-3, 5-모르몰린디온인 화합물.
  29. 제7항에 있어서, 4-[4-[4-(3-클로로-2-피리딘일)-피페라진일]부틸]-3, 5-오르폴린디온인 화합물.
  30. 제7항에 있어서, 4-[4-[4-(3-포르밀-2-피리딘일)-1-피페라진일]부틸]-3, 5-오르폴린디온인 화합물.
  31. 제7항에 있어서, 4-[4-[4-(3-니트로-2-피리딘일)-1-피페라진일]부틸]-3, 5-오르폴린디온인 화합물.
  32. 제7항에 있어서, 메틸-2-[4-[4-(3, 5-디옥소모르폴린-4-일)부틸]-1-피페라진일]피리딘-3-카르복실레이트인 화합물.
  33. 제2항의 일반식(Ⅰ)의 화합물 1-500mg과 약리학적으로 허용되는 담체로 구성됨을 특징으로 하는 포유동물 숙주에게 전신투여하기에 적합한 투여단위 형태의 항정신질환성 조성물.
  34. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법에 있어서,
    Figure kpo00034
    [상기식중, R1은 수소, 저급(C1-4)알킬, 저급알콕시, 포르밀, 카르브알콕시, 할로겐, 니트로, 페닐 또는
    Figure kpo00035
    (여기서 R7은 저급알킬임)중에서 선택되고, R2는 수소 또는 저급알콕시 중에서 선택되며, (단 R1과 R2가 다같이 수소가 될수는 없음)
    Z는
    Figure kpo00036
    에서 선정되며, 위 각식에서, n는 정수 3-6, R3및 R4는 각각 저급알킬이며 R5및 R6은 각각 수소 또는 저급알킬에서 선정되고 A는 산소 또는 황원자이다]
    하기 일반식(Ⅱ)의 중간화합물과 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 2급아민을 알킬화시켜 3급아민을 제조하는데 적합한 조건(즉, 반응물질들을 산결합제의 존재하에 약 60℃ 내지 약 150℃의 온도에서 적당한 유기용매중에서 가열시킴)하에서 반응시킴을 특징으로 하는, 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약리적으로 허용되는 그의 산부가염의 제조방법.
    Figure kpo00037
    (상기 식중, Z는 상기 정의된 바와 같고, W는 N-(CH2)4-X이며 이때 X는 할로겐과 같은 치환기임)
    Figure kpo00038
    (상기 식중, R1및 R2는 상기 정의된 바와 같고, Y는 X-(CH2)4- 또는 -(CH2)4-X-이며 이때 X는 할로겐과 같은 치환기임)
  35. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법에 있어서,
    Figure kpo00039
    [상기식중, R1은 수소, 저급(C1-4)알킬, 저급알콕시, 포르밀, 카르브알콕시, 할로겐, 니트로, 페닐 또는
    Figure kpo00040
    (여기서 R7은 저급알킬임)중에서 선택되고, R2는 수소 또는 저급알콕시 중에서 선택되며, (단 R1과 R2가 다같이 수소가 될수는 없음)
    Z는
    Figure kpo00041
    에서선정되며, 위 각식에서, n는 정수 3-6, R3및 R4는 각각 저급알킬이며 R5및 R6은 각각 수소 또는 저급알킬에서 선정되고 A는 산소 또는 황원자이다]
    하기 일반식(Ⅱ)의 중간화합물과 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 2급아민을 알킬화시켜 3급아민을 제조하는데 적합한 조건하에서 반응시킴을 특징으로 하는, 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약리적으로 허용되는 그의 산부가염의 제조방법.
    Figure kpo00042
    (상기 식중, Z는 상기 정의된 바와 같고, W는 N-(CH2)4-X이며 이때 X는 할로겐과 같은 치환기임)
    Figure kpo00043
    (상기 식중, R1및 R2는 상기 정의된 바와 같고 Y는 H임)
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