JPH05345764A - 新規アゼピン誘導体、その製造法およびその用途 - Google Patents

新規アゼピン誘導体、その製造法およびその用途

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JPH05345764A
JPH05345764A JP4307377A JP30737792A JPH05345764A JP H05345764 A JPH05345764 A JP H05345764A JP 4307377 A JP4307377 A JP 4307377A JP 30737792 A JP30737792 A JP 30737792A JP H05345764 A JPH05345764 A JP H05345764A
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Japan
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piperazinyl
butyl
azabicyclo
trimethyl
octane
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JP4307377A
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Nobuyuki Takahashi
信幸 高橋
Yukio Suzuki
幸男 鈴木
Daisuke Mochizuki
大介 望月
Ryuichi Tsujita
隆一 辻田
Masao Yaso
昌夫 八十
Hisayuki Komaki
久幸 小牧
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Asahi Chemical Industry Co Ltd
Original Assignee
Asahi Chemical Industry Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 〔１〕 〔式中、Ｒ1 は、 などのアゼピン環式基を、Ｒ2 は１〜２個のＣＦ３、ハ
ロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニト
ロ基またはアミノ基で置換されていてもよいフェニル
基、（低級アルキル基置換）ピリミジニル基等、ＡはＯ
またはＨ２、Ｒ11〜Ｒ20はＨ，ＣＨ３を、ｍは２または
３を、ｎは２〜５の整数〕で表されるアゼピン誘導体ま
たはその無毒性塩、それらの製造法およびそれらを有効
成分とするセロトニン神経系が関与する疾患に対する治
療剤。 【効果】上記誘導体〔１〕およびその無毒性塩は、セロ
トニン１Ａに対し強い親和性を示し、抗不安剤、抗うつ
剤、抗動揺病剤、降圧剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なアゼピン誘導体に
関し、更に詳細には抗不安剤、降圧剤等の医薬品に有用
なアゼピン誘導体、その製造法ならびにその用途に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】セロトニン１Ａ受容体に親和性を有する
化合物が、抗不安薬、降圧剤として有用なことが知られ
ており、これらの化合物について既に多くの報告がなさ
れている〔Ｊ．Ｐ．Ｆｅｉｇｈｎｅｖ，Ｗ．Ｆ．Ｂｏｙ
ｅｒ，Ｐｓｙｃｈｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２２，２１
（１９８９），Ｐ．Ｒ．Ｓａｘｅｎａ，Ｃ．Ｍ．Ｖｉｌ
ｌａｌｏｎ，ＴｉＰＳ，１１，９５（１９９０）な
ど〕。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、より優
れた上記の薬理作用を有する化合物を広く検索、見出
し、これを提供することが望まれていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々の化
合物を合成し、それらの薬理作用について検討していた
ところ、下記式〔１〕で表されるアゼピン誘導体は文献
未記載であり、優れたセロトニン１Ａ受容体親和性を有
することを見出し本発明を完成した。
【０００５】従って、本発明の目的は、次の一般式
〔１〕
【０００６】
【化１１】 〔式中、Ｒ1 は、式
【０００７】
【化１２】 （式中、ＡはＯまたはＨ2 を示し、Ｒ11ないしＲ20は水
素原子またはＣＨ3 基を示し、Ｒ15またはＲ16がＲ17ま
たはＲ18と共にジメチルメチレン基を形成するときは、
Ｒ15またはＲ16の他方はＣＨ3 基を示し、Ｒ17またはＲ
18の他方は水素原子を示す）で表されるアゼピン環式基
を、Ｒ2 は１〜２個のトリフルオロメチル基、ハロゲン
原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基ま
たはアミノ基で置換されていてもよいフェニル基、低級
アルキル基で置換されていてもよいピリミジニル基、ピ
ラジニル基、ピリジル基、ハロゲン原子で置換されてい
てもよいピリダジル基または１，２−ベンズイソチアゾ
リル基を、ｍは２または３を、ｎは２〜５の整数を示
す〕で表されるアゼピン誘導体またはその無毒性塩を提
供するものである。
【０００８】また、本発明の目的は、一般式〔２〕 Ｒ1 −（ＣＨ2 ）n −Ｘ 〔２〕 （式中、Ｘはアルキル化のための反応性置換基を、Ｒ1
およびｎは前記と同じ意味を示す）で表される化合物と
一般式〔３〕
【０００９】
【化１３】 （式中、Ｒ2 およびｍは前記と同じ意味を示す）で表さ
れる化合物を反応させることを特徴とする前記一般式
〔１〕で表されるアゼピン誘導体またはその無毒性塩の
製造法を提供するものである。
【００１０】さらにまた、本発明の目的は、前記一般式
〔１〕で表されるアゼピン誘導体またはその無毒性塩を
有効成分とするセロトニン神経系が関与する疾患に対す
る治療剤を提供するものである。
【００１１】本発明の目的化合物〔１〕は、一般式
〔２〕 Ｒ1 −（ＣＨ2 ）n −Ｘ 〔２〕 （式中、Ｒ1 、Ｘおよびｎは前記と同じ意味を示す）で
表される化合物と一般式〔３〕で表される化合物を反応
させることにより得られる。
【００１２】ここで、一般式〔２〕中の基Ｘとしては、
例えば、塩素、臭素、沃素などのハロゲン原子、メタン
スルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエ
ンスルホニルオキシなどの有機スルホニルオキシ基など
が好ましい。
【００１３】前記化合物〔２〕は、その種類により既知
であったり、新規であったりする化合物である。新規化
合物である場合は、例えば、一般式〔４〕 Ｒ1 −Ｈ 〔４〕 （式中、Ｒ1 は前記と同じ意味を示す）で表されるアゼ
ピン誘導体またはその反応性誘導体と一般式〔５〕 Ｙ−（ＣＨ2 ）n −Ｘ 〔５〕 （式中、Ｙは、アルキル化のための反応性置換基を示
し、ｎおよびＸは前記と同じ意味を示す）で表される化
合物を反応溶媒中で反応させることにより得られる。
【００１４】前記アゼピン誘導体〔４〕の好ましい例と
しては、基Ｒ1 として、ＡはＯまたはＨ2 を示し、Ｒ11
およびＲ12は同時に水素原子またはＣＨ3 基を示し、Ｒ
13およびＲ14は同時に水素原子またはＣＨ3 基を示し、
Ｒ15およびＲ16は同時に水素原子を示し、Ｒ17およびＲ
18は同時に水素原子またはＣＨ3 基を示し、Ｒ15または
Ｒ16がＲ17またはＲ18と共にジメチルメチレン基を形成
するときは、Ｒ15またはＲ16の他方はＣＨ3 基を示し、
Ｒ17またはＲ18の他方は水素原子を示し、Ｒ19およびＲ
20は同時に水素原子で示されるアゼピン誘導体が挙げら
れる。例えば、ε−カプロラクタム（Ｒ11〜Ｒ20；各水
素原子、Ａ；Ｏ）（市販品）、５，５−ジメチルヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−オン（Ｒ11，Ｒ12，Ｒ15
〜Ｒ20；各水素原子、Ｒ13，Ｒ14；各ＣＨ3 基、Ａ；
Ｏ）〔Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，３７（６），１０７５
（１９８１）〕、４，４，６，６−テトラメチルヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−オン（Ｒ13〜Ｒ16，
Ｒ19，Ｒ20；各水素原子、Ｒ11，Ｒ12，Ｒ17，Ｒ18；各
ＣＨ3 基、Ａ；Ｏ）( 同上）、１，８，８−トリメチル
−３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−２−オン
（Ｒ11〜Ｒ14，Ｒ17，Ｒ19，Ｒ20；各水素原子、Ｒ15；
ＣＨ3 、Ｒ16＋Ｒ18；−Ｃ（ＣＨ3 ）2 −、Ａ；Ｏ）
〔Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２１，４
５９３（１９８０）〕の（１Ｒ）または（１Ｓ）の光学
活性体またはそのラセミ体、ヘキサメチレンイミン（Ｒ
11〜Ｒ20；各水素原子、Ａ；Ｈ2 ）（市販品）などが挙
げられるが、上記に限らず、上記式〔４〕に包含される
アゼピン誘導体はすべて本発明において使用することが
できる。
【００１５】上記の反応性誘導体とは、化合物〔４〕の
１位の水素原子を反応性の高い金属原子に置換した化合
物であって、これらは化合物〔４〕に反応溶媒中、例え
ばＮａＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨなどの無機試薬、リチウム
ジイソプロピルアミド、ＢｕＬｉなどの有機試薬、Ｎａ
ＮＨ2 、ＫＮＨ2 などの金属アミド、ＮａＯＣＨ3 、Ｋ
ＯＣＨ3 などの金属アルコキシドが挙げられるが、特に
ＮａＨが好ましい。上記試薬の量は化合物〔４〕に対し
て、通常１〜１．３当量が好ましい。
【００１６】ここで、一般式〔５〕中の基Ｙとしては、
例えば、塩素、臭素、沃素などのハロゲン原子、メタン
スルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエ
ンスルホニルオキシなどの有機スルホニルオキシ基など
が好ましい。この基Ｙは前記の基Ｘと同一であってもよ
く、また異なっていてもよいが、基Ｘより反応性がより
高い反応性置換基であるほうが好ましい。例えば、Ｘが
塩素原子である場合には、Ｙは臭素原子であるが如くで
ある。
【００１７】前記化合物〔５〕は殆ど公知物質であり、
市販されているものが多いが、その例としては、１−ブ
ロモ−２−クロロエタン、１−ブロモ−３−クロロプロ
パン、１−ブロモ−４−クロロブタン、１，５−ジブロ
モペンタンなどが挙げられるが、上記に限らず、上記式
〔５〕に包含される化合物はすべて本発明に使用するこ
とができる。
【００１８】化合物〔４〕またはその反応性誘導体と化
合物〔５〕との反応は、通常不活性有機溶媒中で反応を
行うのがよい。上記反応の反応溶媒としては、テトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジエチルエーテル、
ジオキサン、アセトン、アセトニトリルなどが好まし
い。反応温度は特に限定されないが、通常は室温で充分
に進行する。反応時間は化合物〔４〕に塩基を加え２〜
５時間攪拌した後、化合物〔５〕を加えて２０〜２００
時間攪拌すればよい。反応液から化合物〔２〕を採取す
るには、反応溶媒が親水性有機溶媒のときは、反応液を
水に加えて有機溶媒を留去し、非親水性有機溶媒で抽出
することにより得られる。さらに、精製を必要とする場
合には、シリカゲルなどの担体を用いるカラムクロマト
グラフィーにより容易に精製することができる。
【００１９】前記化合物〔３〕は、大部分は公知物質で
あるが、新規物質である場合には、例えば、一般式
〔６〕
【００２０】
【化１４】 （式中、Ｚは塩素原子、臭素原子、沃素原子などのハロ
ゲン原子を示し、ｍは前記と同じ意味を示す）で表され
る化合物〔６〕と一般式〔７〕 Ｒ2 −ＮＨ2 〔７〕 （式中、Ｒ2 は前記と同じ意味を示す）で表される化合
物〔７〕を反応溶媒中、塩基の存在下で反応させること
により得られる。
【００２１】一般式〔７〕で示されるＲ2 としては、１
〜２個のトリフルオロメチル基、ハロゲン原子、例え
ば、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、炭素数１〜４の
低級アルキル基、例えばメチル基、エチル基、炭素数１
〜４の低級アルコキシ基、例えば、メトキシ基、エトキ
シ基、ニトロ基またはアミノ基などで置換されていても
よいフェニル基、炭素数１〜４の低級アルキル基、例え
ば、メチル基、エチル基などで置換されていてもよいピ
リミジニル基、例えば、２−ピリミジニル基、ピラジニ
ル基、例えば、２−ピラジニル基、ピリジル基、例え
ば、２−ピリジル基、ハロゲン原子で置換されていても
よいピリダジル基、例えば、２−ピリダジル基または
１，２−ベンズイソチアゾリル基、例えば、１，２−ベ
ンズイソチアゾール−３−イル基が定義される。また、
前記化合物〔３〕は、一般式〔８〕
【００２２】
【化１５】 （式中、ｍは前記と同じ意味を示す）で表される化合物
〔８〕と一般式
〔９〕 Ｒ2 ’−Ｚ
〔９〕 （式中、Ｒ2 ’は低級アルキル基で置換されていてもよ
いピリミジニル基、ピラジニル基、ピリジル基、ハロゲ
ン原子で置換されていてもよいピリダジル基、または
１，２−ベンズイソチアゾリル基を示し、Ｚは前記と同
じ意味を示す）で表される化合物
〔９〕を反応溶媒中、
塩基の存在下で反応させることにより得られる。
【００２３】化合物〔８〕の例としては、ｍが２である
ピペラジンまたは、ｍが３であるホモピペラジン（ヘキ
サヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンともいう）が挙げ
られる。前記式
〔９〕におけるＲ2 ’は、前記一般式
〔７〕において定義された複素環式基と同じく定義され
る。前記の化合物〔６〕と化合物〔７〕との反応または
化合物〔８〕と化合物
〔９〕との反応に用いられる反応
溶媒の例としては、ベンゼン、トルエン、およびＤＭＦ
などが挙げられ、塩基の例としては、Ｋ2 ＣＯ3、Ｎａ
2 ＣＯ3 などの無機塩基が挙げられる。
【００２４】次に、化合物〔２〕と化合物〔３〕を反応
させて所望の目的化合物〔１〕を得るのであるが、本反
応は通常、反応溶媒中、塩基の存在下で行われる。塩基
としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、１，
８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウンデセンな
どの有機塩基、ＮａＯＣＨ3 、ＫＯＣＨ3 などの金属ア
ルコキシド、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ2 ＣＯ3 などの無機
塩基などが好ましい。塩基の使用量は、通常化合物
〔２〕に対して１〜２当量が好ましい。反応溶媒として
は、ＴＨＦ、ベンゼン、トルエン、ＤＭＦ、ジエチルエ
ーテル、ジオキサン、アセトン、アセトニトリルなどが
好ましい。
【００２５】上記の反応においては、通常、化合物
〔２〕に対して化合物〔３〕を１．２〜２当量を使用す
るのが好ましい。反応は、通常、加熱下で行う方が好ま
しい。例えば、反応溶媒の還流下で行われる。反応時間
は反応温度により異なるが、化合物〔２〕の消失を待っ
て適宜反応を終了すればよく、通常は、加熱還流下で１
０〜１５０時間行えばよい。
【００２６】反応液から所望の目的化合物〔１〕を採取
するには、塩基として反応溶媒に不溶性である塩基を使
用した場合あるいは塩基との反応生成物が析出している
場合には、それらを濾去し、反応溶媒を留去すればよ
い。塩基として反応溶媒に可溶性である塩基を使用した
場合あるいは塩基との反応生成物が析出していない場合
には、反応溶媒として非親水性有機溶媒を使用した場合
には、反応液を水性媒体、例えば水、食塩水などで洗浄
して使用した塩基あるいは塩基との反応生成物を除去し
た後、反応溶媒を留去すればよい。反応溶媒として親水
性有機溶媒を使用した場合には、反応液中の塩基または
塩基との反応生成物を除去したいときには、反応溶媒を
留去し、残渣に非親水性有機溶媒を加え、前記と同様に
水性媒体で洗浄して塩基あるいは塩基との反応生成物を
除去した後、有機溶媒を留去すればよい。
【００２７】このようにして得られた本発明化合物
〔１〕をさらに精製する場合には、シリカゲルなどの担
体を用い、溶出溶媒としてクロロホルム系、クロロホル
ム−アセトン系、クロロホルム−アセトン−メタノール
系、クロロホルム−メタノール系などを用いるカラムク
ロマトグラフィーなどの公知の精製法により精製するこ
とができる。得られた本発明化合物〔１〕は、必要に応
じて，その医薬上許容される無毒性塩とすることができ
る。このような塩の例としては、塩酸、硫酸、リン酸な
どの無機酸との塩、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クエ
ン酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、リンゴ
酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、メタンスルホン酸
などの有機酸との塩などが挙げられる。
【００２８】これらの塩を本発明化合物〔１〕から得る
には、公知の遊離塩基から塩を得る方法によって製造す
ることができる。例えば、本発明化合物〔１〕に等量の
塩酸／メタノール溶液を加え、これにジエチルエーテル
などの有機溶媒を加えて塩酸塩を析出させ、これを採取
すればよい。次に、本発明において製造される目的化合
物〔１〕およびその塩酸塩の例を挙げると、表１の通り
である。
【００２９】
【表１】
【００３０】
【化１６】
【００３１】本発明化合物〔１〕の塩酸塩のいずれの化
合物もラット（３匹）に５０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与して
も死亡例は認められなかったことから明らかなように、
医薬として使用しても安全な化合物ということができ
る。本発明化合物〔１〕またはその無毒性塩を医薬とし
て使用するには、これを製剤化し、通常経口投与もしく
は点滴を含む注射等の非経口投与すれば良く、その投与
量は、投与経路、被投与者の年齢、体重、症状等によっ
て異なるが、一般には、成人１日当たり０．０１ｍｇ〜
１０ｍｇ／ｋｇ程度である。
【００３２】上記製剤化のための剤型としては、錠剤、
丸薬、散剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤等が挙げられ
るが、その製造のためには、これらの製剤に応じた各種
担体、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤などの経口剤
は、澱粉、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチル
セルロース、コーンスターチ、無機塩類などの賦形剤、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロー
ス、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロ
ゴールなどの結合剤、澱粉、ヒドロキシプロピルスター
チ、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロースな
どの崩壊剤、ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、
ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート８０などの界面
活性剤、タルク、ロウ、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸
エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カ
ルシウムなどの滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、エマル
ジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤としても使用する
ことができる。
【００３３】非経口剤は希釈剤として一般に注射用蒸留
水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、プロ
ピレングリコール、ポリエチレングリコールなどを用い
ることができる。さらに必要に応じ、殺菌剤、防腐剤、
安定剤、等張化剤、無痛化剤などを加えてもよい。
【００３４】
【発明の効果】セロトニン１Ａ（５ＨＴ１Ａ）受容体に
対する親和性 （Ａ）ラット海馬膜画分の調製 ＳＤ系雄性ラット（７週令、チャールス・リバー）を断
頭後、すばやく脳を取り出し、これに氷冷下５０ｍＭト
リス・塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）を加えて懸濁し、ホモ
ジネートした。このホモジネートを遠心分離（４８００
０×ｇ、１５分）し、その沈渣を上記緩衝液で再懸濁し
た。内在性のセロトニンを分解するために、この懸濁液
を３０℃で２０分間保温した後、遠心分離（４８０００
×ｇ、１５分）し、その沈渣を海馬膜画分とした。
【００３５】（Ｂ） 3Ｈ−８−ヒドロキシ−ジプロピル
アミノテトラリン（ 3Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ）結合能
の測定方法 上記で調製したラット海馬膜画分（約１００〜２００μ
ｇ蛋白質）と 3Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（ニューイング
ランド・ニュークレア社、ＮＥＮ）（最終濃度０．５ｎ
Ｍ）およびパージリン（ｐａｒｇｙｌｉｎｅ；シグマ社
製）（最終濃度１０μＭ）を３０℃で３０分間反応さ
せ、反応液をワットマンＧＦ／Ｃフィルターで吸引濾過
することにより反応を停止させ、フィルターに吸着した
放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定し、
得られた値を総結合量（ＴＢ）とした。また、セロトニ
ン（最終濃度１０μＭ）を加えて同様に測定したものを
非特異的結合量（ＮＢ）とした。検体の結合能を測定す
るには、セロトニンの代わりに適宜の濃度の検体を加え
て同様に測定し、検体における測定値（ＤＴＢ）を得
た。
【００３６】 （Ｃ）Ｋｉ値（薬物の受容体に対する親和性）計算法 ある一定濃度における検体の結合阻害率を次の計算式で
算出した。 結合阻害率（％）＝１００−（ＤＴＢ−ＮＢ）÷（ＴＢ
−ＮＢ）×１００ 各検体毎に適宜の濃度（高濃度から低濃度まで）におけ
る結合阻害率を求め、横軸に濃度の対数値、縦軸に結合
阻害率をプロットし、非線型最小二乗法にて曲線を引
き、ＩＣ50値（５０％結合阻害する濃度）を求めた。 Ｋｉ値は次の計算式で算出した。 Ｋｉ＝ＩＣ50÷（１＋〔Ｌ〕÷Ｋｄ） 〔Ｌ〕；実験に用いた放射性リガンド濃度（０．５ｎ
Ｍ） Ｋｄ ；放射性リガンドの受容体に対する親和性を表す
濃度（０．７１４ｎＭ） ＩＣ50；受容体と放射性リガンドとの結合を５０％阻害
する薬物濃度 （Ｄ）測定結果 各化合物の測定結果の例を表２に示した。
【００３７】
【表２】
【００３８】上記の結果の通り、本発明の化合物は、セ
ロトニン１Ａ受容体に対し強い親和性を示し、抗不安
薬、抗うつ剤、抗動揺病薬、降圧剤として有用である。
【００３９】
【実施例】次に、本発明の目的化合物〔１〕およびその
塩酸塩の製造例および出発物質の製造例を挙げて本発明
を更に詳しく説明する。尚、本発明の目的化合物〔１〕
およびその塩酸塩の表示は特記しない限り、表１に示さ
れた化合物番号で表示する。さらに、本発明の目的化合
物〔１〕、出発物質〔２〕および〔３〕の物性、即ち、
核磁気共鳴スペクトル〔 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）〕
および質量分析値は後記の表７に表示する。
【００４０】参考例１ １−（３−クロロプロピル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼ
ピン−２−オン（７）ε−カプロラクタム３．００ｇ
（２６．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
６０ｍｌに溶解し、これに水素化ナトリウム（６０％，
油性）１．２８ｇ（３１．８ｍｍｏｌ）を加え室温で５
時間攪拌した。これに１−ブロモ−３−クロロプロパン
３．１４ｍｌ（３１．８ｍｍｏｌ）を加え、さらにＴＨ
Ｆ２０ｍｌを追加した後、室温で４３時間攪拌した。反
応液に水約２ｍｌを加えＴＨＦを減圧下留去した。残渣
をジエチルエーテル約１００ｍｌで抽出し、得られた抽
出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（担体；ワコーゲルＣ２００、１００ｇ、溶出溶媒；
クロロホルム）で精製して目的物（７）を得た。収量
３．８７ｇ（収率７７．１％）
【００４１】実施例１ １−〔３−〔４−（３−トリフルオロメチルフェニル）
−１−ピペラジニル〕プロピル〕ヘキサヒドロ−１Ｈ−
アゼピン−２−オン（２１） 化合物（７）０．５０ｇ（２．６ｍｍｏｌ）と１−（３
−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン（市販
品）０．７５ｍｌ（４．０ｍｍｏｌ）をベンゼン１５ｍ
ｌに溶解し、これにトリエチルアミン０．５９ｍｌ
（４．２ｍｍｏｌ）を加え、１３９時間加熱還流した。
反応後、反応液を水洗し、有機層を無水硫酸ナカリウム
で乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ２００、
１５ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：アセトン＝５：１）
で精製して目的物（２１）を無色油状物として得た。収
量０．１５ｇ（収率１５％）得られた目的物（２１）を
８．９Ｎ塩酸／メタノールに溶解し、これにジエチルエ
ーテルを加えて結晶化させ、塩酸塩（４３５）を得た。
【００４２】実施例２ １−〔３−〔４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラ
ジニル〕プロピル〕ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２
−オン（２２） 化合物（７）０．５０ｇ（２．６ｍｍｏｌ）と１−（３
−クロロフェニル）−ピペラジン塩酸塩（市販品）０．
９３ｇ（４．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１５ｍｌに
溶解し、これに炭酸カリウム１．１０ｇ（７．９６ｍｍ
ｏｌ）を加え、４６時間加熱還流した。反応後、不溶物
を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ２
００、１５ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：アセトン＝
６：１〜２：１）で精製して目的物（２２）を無色油状
物として得た。収量０．４７ｇ（収率５１％）得られた
目的物（２２）を８．９Ｎ塩酸／メタノールに溶解し、
これにジエチルエーテルを加えて結晶化させ、塩酸塩
（４４０）を得た。
【００４３】実施例３ １−〔３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕プロピル〕ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−
２−オン（２３） 化合物（７）０．５０ｇ（２．６ｍｍｏｌ）と１−（２
−メトキシフェニル）−ピペラジン（市販品）０．６１
ｇ（３．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１５ｍｌに溶解
し、これに炭酸カリウム０．７３ｇ（５．３ｍｍｏｌ）
を加え、４２時間加熱還流した。反応後、不溶物を濾別
し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ２００、
１５ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：アセトン＝４：１〜
３：１）で精製して目的物（２３）を無色油状物として
得た。収量０．３５ｇ（収率３９％）得られた目的物
（２３）を８．９Ｎ塩酸／メタノールに溶解し、これに
ジエチルエーテルを加えて結晶化させ、塩酸塩（４５
９）を得た。
【００４４】実施例４ １−〔３−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
ニル〕プロピル〕ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−
オン（２４） 化合物（７）０．３５ｇ（１．９ｍｍｏｌ）と１−（２
−ピペラジニル）−ピペラジン（市販品）０．３４ｇ
（２．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌに溶解
し、これに炭酸カリウム０．３９ｇ（２．８ｍｍｏｌ）
を加え、７１時間加熱還流した。反応後、不溶物を濾別
し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ２００、
１５ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：アセトン：メタノー
ル＝３：１：０．１〜０．５）で精製して目的物（２
４）を白色粉末として得た。収量０．２８ｇ（収率４９
％）得られた目的物（２４）を８．９Ｎ塩酸／メタノー
ルに溶解し、これにジエチルエーテルを加えて結晶化さ
せ、塩酸塩（５１３）を得た。
【００４５】実施例５ １−〔３−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕ヘキサヒドロ
−１Ｈ−アゼピン−２−オン（２５） 化合物（７）０．５２ｇ（２．７ｍｍｏｌ）と１−
（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−ピペラ
ジン（特開昭６２−１２３１７９号公報）０．７３ｇ
（３．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１５ｍｌに溶解
し、これに炭酸カリウム０．５８ｇ（４．２ｍｍｏｌ）
を加え、６５時間加熱還流した。反応後、不溶物を濾別
し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ２００、
１５ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：アセトン＝３：１〜
２：１）で精製して目的物（２５）を無色油状物として
得た。収量０．３１ｇ（収率３０％）得られた目的物
（２５）を８．９Ｎ塩酸／メタノールに溶解し、これに
ジエチルエーテルを加えて結晶化させ、塩酸塩（５１
４）を得た。
【００４６】参考例２ １−（４−クロロブチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピ
ン−２−オン（８） ε−カプロラクタム３．００ｇ（２６．５ｍｍｏｌ）を
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）６０ｍｌに溶解し、これ
に水素化ナトリウム（６０％，油性）１．２８ｇ（３
１．８ｍｍｏｌ）を加え室温で５時間攪拌した。これに
１−ブロモ−４−クロロブタン３．６７ｍｌ（３１．８
ｍｍｏｌ）を加え、さらにＴＨＦ２０ｍｌを追加した
後、室温で８９時間攪拌した。反応液に水約２ｍｌを加
えＴＨＦを減圧下留去した。残渣をジエチルエーテル約
１００ｍｌで抽出し、得られた抽出液を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ
２００、溶出溶媒；クロロホルム）で精製して目的物
（８）を得た。収量 ５．１３ｇ（９５％）
【００４７】実施例６ １−〔４−〔４−（３−トリフルオロメチルフェニル）
−１−ピペラジニル〕ブチル〕ヘキサヒドロ−１Ｈ−ア
ゼピン−２−オン（２６） 化合物（８）０．５０ｇ（２．５ｍｍｏｌ）と１−（３
−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン（市販
品）０．７０ｇ（３．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１
５ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム０．６８ｇ（４．
９ｍｍｏｌ）を加え、４４時間加熱還流した。反応後、
不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲ
ルＣ２００、２０ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：アセト
ン＝３：１〜２：１）で精製して目的物（２６）を白色
粉末として得た。収量０．６８ｇ（収率６９％）得られ
た目的物（２６）を８．９Ｎ塩酸／メタノールに溶解
し、これにジエチルエーテルを加えて結晶化させ、塩酸
塩（４６０）を得た。
【００４８】実施例７ １−〔４−〔４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラ
ジニル〕ブチル〕ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−
オン（２７） 化合物（８）０．５０ｇ（２．５ｍｍｏｌ）と１−（３
−クロロフェニル）−ピペラジン塩酸塩（市販品）０．
８６ｇ（３．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１５ｍｌに
溶解し、これに炭酸カリウム１．１０ｇ（７．９６ｍｍ
ｏｌ）を加え、１１３時間加熱還流した。反応後、不溶
物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ
２００、２０ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：アセトン＝
６：１〜２：１）で精製して目的物（２７）を白色粉末
として得た。収量０．８０ｇ（収率９０％）得られた目
的物（２７）を８．９Ｎ塩酸／メタノールに溶解し、こ
れにジエチルエーテルを加えて結晶化させ、塩酸塩（４
６１）を得た。
【００４９】実施例８ １−〔４−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕ブチル〕ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２
−オン（２８） 化合物（８）０．５０ｇ（２．５ｍｍｏｌ）と１−（２
−メトキシフェニル）−ピペラジン（市販品）０．５７
ｇ（３．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１５ｍｌに溶解
し、これに炭酸カリウム０．７３ｇ（５．３ｍｍｏｌ）
を加え、４１時間加熱還流した。反応後、不溶物を濾別
し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ２００、
２０ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：アセトン＝４：１〜
３：１）で精製して目的物（２８）を無色油状物として
得た。収量０．７１ｇ（収率８１％）得られた目的物
（２８）を８．９Ｎ塩酸／メタノールに溶解し、これに
ジエチルエーテルを加えて結晶化させ、塩酸塩（４６
２）を得た。
【００５０】実施例９ １−〔４−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
ニル〕ブチル〕ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−オ
ン（２９） 化合物（８）０．５０ｇ（２．５ｍｍｏｌ）と１−（２
−ピリミジニル）−ピペラジン（市販品）０．４５ｍｌ
（３．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌに溶解
し、これに炭酸カリウム０．３９ｇ（２．８ｍｍｏｌ）
を加え、４６時間加熱還流した。反応後、不溶物を濾別
し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ２００、
２０ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：アセトン：メタノー
ル＝３：１：０．１〜０．５）で精製して目的物（２
９）を無色油状物として得た。収量０．６２ｇ（収率７
７％）得られた目的物（２９）を８．９Ｎ塩酸／メタノ
ールに溶解し、これにジエチルエーテルを加えて結晶化
させ、塩酸塩（５０４）を得た。
【００５１】実施例１０ １−〔４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕ヘキサヒドロ−
１Ｈ−アゼピン−２−オン（３０） 化合物（８）０．３５ｇ（１．７ｍｍｏｌ）と１−
（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−ピペラ
ジン（特開昭６２−１２３１７９号公報）０．４６ｇ
（２．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１５ｍｌに溶解
し、これに炭酸カリウム０．５８ｇ（４．２ｍｍｏｌ）
を加え、６４時間加熱還流した。反応後、不溶物を濾別
し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ２００、
１５ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：アセトン＝３：１〜
２：１）で精製して目的物（３０）を無色油状物として
得た。収量０．２０ｇ（収率４４％）得られた目的物
（３０）を８．９Ｎ塩酸／メタノールに溶解し、これに
ジエチルエーテルを加えて結晶化させ、塩酸塩（５０
５）を得た。
【００５２】参考例３ １−（３−クロロプロピル）−５，５−ジメチルヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−オン（９） ５，５−ジメチルヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−
オン〔Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３７，６，１０７５
（１９８１）〕１．００ｇ（７．０９ｍｍｏｌ）をＴＨ
Ｆ２５ｍｌに溶解し、これに水素化ナトリウム（６０
％，油性）０．３８ｇ（８．６ｍｍｏｌ）を加え室温で
２時間攪拌した。これに１−ブロモ−３−クロロプロパ
ン０．８４ｍｌ（８．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で８６
時間攪拌した。反応液に水約２ｍｌを加えＴＨＦを減圧
下留去した。残渣をジエチルエーテル約１００ｍｌで抽
出し、得られた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ２００、３０
ｇ、溶出溶媒；クロロホルム−クロロホルム：アセトン
（５０：１）で精製して目的物（９）を得た。収量０．
９５ｇ（収率６１．７％）
【００５３】実施例１１ １−〔３−〔４−（３−トリフルオロメチルフェニル）
−１−ピペラジニル〕プロピル〕−５，５−ジメチルヘ
キサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−オン（３１） 化合物（９）０．５０ｇ（２．３ｍｍｏｌ）と１−（３
−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン（市販
品）０．６５ｍｌ（３．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル
１５ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム０．６４ｇ
（４．６ｍｍｏｌ）を加え、４１時間加熱還流した。反
応後、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体；ワ
コーゲルＣ２００、２０ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：
アセトン＝７：１〜４：１）で精製して目的物（３１）
を無色油状物として得た。収量０．７１ｇ（収率７６
％）得られた目的物（３１）を８．９Ｎ塩酸／メタノー
ルに溶解し、これにジエチルエーテルを加えて結晶化さ
せ、塩酸塩（４４１）を得た。
【００５４】実施例１２ １−〔３−〔４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラ
ジニル〕プロピル〕−５，５−ジメチルヘキサヒドロ−
１Ｈ−アゼピン−２−オン（３２） 化合物（９）０．５０ｇ（２．３ｍｍｏｌ）と１−（３
−クロロフェニル）−ピペラジン塩酸塩（市販品）０．
８１ｇ（３．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１５ｍｌに
溶解し、これに炭酸カリウム０．９６ｇ（６．９ｍｍｏ
ｌ）を加え、４９時間加熱還流した。反応後、不溶物を
濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ２０
０、２０ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：アセトン＝６：
１〜３：１）で精製して目的物（３２）を無色油状物と
して得た。収量０．７５ｇ（収率８６％）得られた目的
物（３２）を８．９Ｎ塩酸／メタノールに溶解し、これ
にジエチルエーテルを加えて結晶化させ、塩酸塩（４４
２）を得た。
【００５５】実施例１３ １−〔３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕プロピル〕−５，５−ジメチルヘキサヒドロ
−１Ｈ−アゼピン−２−オン（３３） 化合物（９）０．１９ｇ（０．８７ｍｍｏｌ）と１−
（２−メトキシフェニル）−ピペラジン（市販品）０．
１９ｇ（０．９９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌ
に溶解し、これに炭酸カリウム０．２２ｇ（１．６ｍｍ
ｏｌ）を加え、３８時間加熱還流した。反応後、不溶物
を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ２
００、１０ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：アセトン＝
８：１〜４：１）で精製して目的物（３３）を無色油状
物として得た。収量０．０５ｇ（収率１５％）得られた
目的物（３３）を８．９Ｎ塩酸／メタノールに溶解し、
これにジエチルエーテルを加えて結晶化させ、塩酸塩
（４４３）を得た。
【００５６】実施例１４ １−〔３−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
ニル〕プロピル〕−５，５−ジメチルヘキサヒドロ−１
Ｈ−アゼピン−２−オン（３４） 化合物（９）０．３５ｇ（１．６ｍｍｏｌ）と１−（２
−ピリミジニル）−ピペラジン（市販品）０．３０ｍｌ
（２．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１５ｍｌに溶解
し、これに炭酸カリウム０．３４ｇ（２．５ｍｍｏｌ）
を加え、４３時間加熱還流した。反応後、不溶物を濾別
し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ２００、
１０ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：アセトン：メタノー
ル＝８：１：１）で精製して目的物（３４）を無色油状
物として得た。収量０．３３ｇ（収率５９％）得られた
目的物（３４）を８．９Ｎ塩酸／メタノールに溶解し、
これにジエチルエーテルを加えて結晶化させ、塩酸塩
（５１５）を得た。
【００５７】実施例１５ １−〔３−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−５，５−ジ
メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−オン（３
５） 化合物（９）０．３４ｇ（１．６ｍｍｏｌ）と１−
（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−ピペラ
ジン（特開昭６２−１２３１７９号公報）０．４１ｇ
（１．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１５ｍｌに溶解
し、これに炭酸カリウム０．３２ｇ（２．３ｍｍｏｌ）
を加え、４３時間加熱還流した。反応後、不溶物を濾別
し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ２００、
１０ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：アセトン＝３：１〜
２：１）で精製して目的物（３５）を無色油状物として
得た。収量０．１０ｇ（収率１６％）得られた目的物
（３５）を８．９Ｎ塩酸／メタノールに溶解し、これに
ジエチルエーテルを加えて結晶化させ、塩酸塩（５１
６）を得た。
【００５８】参考例４ １−（４−クロロブチル）−５，５−ジメチルヘキサヒ
ドロ−１Ｈ−アゼピン−２−オン（１０） ５，５−ジメチルヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−
オン〔Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３７，６，１０７５
（１９８１）〕２．５０ｇ（１７．７ｍｍｏｌ）をＴＨ
Ｆ２５ｍｌに溶解し、これに水素化ナトリウム（６０
％，油性）０．８６ｇ（２１．３ｍｍｏｌ）を加え室温
で２時間攪拌した。これに１−ブロモ−４−クロロブタ
ン２．４５ｍｌ（２１．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で６
８時間攪拌した。反応液に水約２ｍｌを加えＴＨＦを減
圧下留去した。残渣をジエチルエーテル約１００ｍｌで
抽出し、得られた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ２００、１０
０ｇ、溶出溶媒；クロロホルム−クロロホルム：アセト
ン（５０：１）で精製して目的物（１０）を得た。収量
２．４５ｇ（収率５５．８％）
【００５９】実施例１６ １−〔４−〔４−（３−トリフルオロメチルフェニル）
−１−ピペラジニル〕ブチル〕−５，５−ジメチルヘキ
サヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−オン（３６） 化合物（１０）０．５０ｇ（２．２ｍｍｏｌ）と１−
（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン（市
販品）０．６１ｍｌ（３．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリ
ル１５ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム０．６４ｇ
（４．６ｍｍｏｌ）を加え、４７時間加熱還流した。反
応後、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体；ワ
コーゲルＣ２００、２０ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：
アセトン＝７：１〜４：１）で精製して目的物（３６）
を無色油状物として得た。収量０．６５ｇ（収率７１
％）得られた目的物（３６）を８．９Ｎ塩酸／メタノー
ルに溶解し、これにジエチルエーテルを加えて結晶化さ
せ、塩酸塩（４４４）を得た。
【００６０】実施例１７ １−〔４−〔４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラ
ジニル〕ブチル〕−５，５−ジメチルヘキサヒドロ−１
Ｈ−アゼピン−２−オン（３７） 化合物（１０）０．５０ｇ（２．２ｍｍｏｌ）と１−
（３−クロロフェニル）−ピペラジン塩酸塩（市販品）
０．７６ｇ（３．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１５ｍ
ｌに溶解し、これに炭酸カリウム０．９６ｇ（６．９ｍ
ｍｏｌ）を加え、５０時間加熱還流した。反応後、不溶
物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ
２００、２０ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：アセトン＝
６：１〜３：１）で精製して目的物（３７）を白色粉末
として得た。収量０．６３ｇ（収率７４％）得られた目
的物（３７）を８．９Ｎ塩酸／メタノールに溶解し、こ
れにジエチルエーテルを加えて結晶化させ、塩酸塩（４
６３）を得た。
【００６１】実施例１８ １−〔４−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕ブチル〕−５，５−ジメチルヘキサヒドロ−
１Ｈ−アゼピン−２−オン（３８） 化合物（１０）０．５０ｇ（２．２ｍｍｏｌ）と１−
（２−メトキシフェニル）−ピペラジン（市販品）０．
５０ｇ（２．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌに
溶解し、これに炭酸カリウム０．９６ｇ（６．９ｍｍｏ
ｌ）を加え、７０時間加熱還流した。反応後、不溶物を
濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ２０
０、１０ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：アセトン＝８：
１〜４：１）で精製して目的物（３８）を無色油状物と
して得た。収量０．７８ｇ（収率９３％）得られた目的
物（３８）を８．９Ｎ塩酸／メタノールに溶解し、これ
にジエチルエーテルを加えて結晶化させ、塩酸塩（４５
８）を得た。
【００６２】実施例１９ １−〔４−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
ニル〕ブチル〕−５，５−ジメチルヘキサヒドロ−１Ｈ
−アゼピン−２−オン（３９） 化合物（１０）０．４０ｇ（１．７ｍｍｏｌ）と１−
（２−ピリミジニル）−ピペラジン（市販品）０．３２
ｍｌ（２．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１５ｍｌに溶
解し、これに炭酸カリウム０．３４ｇ（２．５ｍｍｏ
ｌ）を加え、６６時間加熱還流した。反応後、不溶物を
濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ２０
０、１０ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：アセトン：メタ
ノール＝８：１：１）で精製して目的物（３９）を無色
油状物として得た。収量０．２８ｇ（収率４５％）得ら
れた目的物（３９）を８．９Ｎ塩酸／メタノールに溶解
し、これにジエチルエーテルを加えて結晶化させ、塩酸
塩（５０８）を得た。
【００６３】実施例２０ １−〔４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−５，５−ジメ
チルヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−オン（４０） 化合物（１０）０．３０ｇ（１．３ｍｍｏｌ）と１−
（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−ピペラ
ジン（特開昭６２−１２３１７９号公報）０．３４ｇ
（１．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１５ｍｌに溶解
し、これに炭酸カリウム０．３２ｇ（２．３ｍｍｏｌ）
を加え、６１時間加熱還流した。反応後、不溶物を濾別
し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ２００、
１０ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：アセトン＝３：１〜
２：１）で精製して目的物（４０）を白色粉末として得
た。収量０．２０ｇ（収率１７％）得られた目的物（４
０）を８．９Ｎ塩酸／メタノールに溶解し、これにジエ
チルエーテルを加えて結晶化させ、塩酸塩（５１０）を
得た。
【００６４】参考例５ １−（５−ブロモペンチル）−５，５−ジメチルヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−オン（１１） ５，５−ジメチルヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−
オン〔Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３７，６，１０７５
（１９８１）〕３．００ｇ（２１．３ｍｍｏｌ）をＴＨ
Ｆ６０ｍｌに溶解し、これに水素化ナトリウム（６０
％，油性）１．０３ｇ（２５．６ｍｍｏｌ）を加え、室
温で２時間攪拌した。これに１，５−ジブロモペンタン
３．４８ｍｌ（２５．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１１
４時間攪拌した。反応液に水約２ｍｌを加えＴＨＦを減
圧下留去した。残渣をジエチルエーテル約１００ｍｌで
抽出し、得られた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ２００、３０
ｇ、溶出溶媒；クロロホルム−クロロホルム：アセトン
（５０：１）で精製して目的物（１１）を得た。収量
２．９２ｇ（収率４７．３％）
【００６５】実施例２１ １−〔５−〔４−（３−トリフルオロメチルフェニル）
−１−ピペラジニル〕ペンチル〕−５，５−ジメチルヘ
キサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−オン（４１） 化合物（１１）０．５０ｇ（１．７ｍｍｏｌ）と１−
（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン（市
販品）０．４９ｍｌ（２．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリ
ル１５ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム０．６４ｇ
（４．６ｍｍｏｌ）を加え、６４時間加熱還流した。反
応後、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体；ワ
コーゲルＣ２００、２０ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：
アセトン＝７：１〜４：１）で精製して目的物（４１）
を無色油状物として得た。収量０．６５ｇ（収率８６
％）得られた目的物（４１）を８．９Ｎ塩酸／メタノー
ルに溶解し、これにジエチルエーテルを加えて結晶化さ
せ、塩酸塩（４６４）を得た。
【００６６】実施例２２ １−〔５−〔４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラ
ジニル〕ペンチル〕−５，５−ジメチルヘキサヒドロ−
１Ｈ−アゼピン−２−オン（４２） 化合物（１１）０．５０ｇ（１．７ｍｍｏｌ）と１−
（３−クロロフェニル）−ピペラジン塩酸塩（市販品）
０．６１ｇ（２．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１５ｍ
ｌに溶解し、これに炭酸カリウム０．９６ｇ（６．９ｍ
ｍｏｌ）を加え、２３時間加熱還流した。反応後、不溶
物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ
２００、２０ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：アセトン＝
６：１〜３：１）で精製して目的物（４２）を白色粉末
として得た。収量０．３７ｇ（収率５３％）得られた目
的物（４２）を８．９Ｎ塩酸／メタノールに溶解し、こ
れにジエチルエーテルを加えて結晶化させ、塩酸塩（４
６５）を得た。
【００６７】実施例２３ １−〔５−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕ペンチル〕−５，５−ジメチルヘキサヒドロ
−１Ｈ−アゼピン−２−オン（４３） 化合物（１１）０．５０ｇ（１．７ｍｍｏｌ）と１−
（２−メトキシフェニル）−ピペラジン（市販品）０．
４０ｇ（２．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌに
溶解し、これに炭酸カリウム０．４４ｇ（３．２ｍｍｏ
ｌ）を加え、６５時間加熱還流した。反応後、不溶物を
濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ２０
０、１０ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：アセトン＝８：
１〜４：１）で精製して目的物（４３）を無色油状物と
して得た。収量０．３２ｇ（収率４６％）得られた目的
物（４３）を８．９Ｎ塩酸／メタノールに溶解し、これ
にジエチルエーテルを加えて結晶化させ、塩酸塩（４６
６）を得た。
【００６８】実施例２４ １−〔５−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
ニル〕ペンチル〕−５，５−ジメチルヘキサヒドロ−１
Ｈ−アゼピン−２−オン（４４） 化合物（１１）０．３５ｇ（１．２ｍｍｏｌ）と１−
（２−ピリミジニル）−ピペラジン（市販品）０．２３
ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１５ｍｌに溶
解し、これに炭酸カリウム０．３４ｇ（２．５ｍｍｏ
ｌ）を加え、６６時間加熱還流した。反応後、不溶物を
濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ２０
０、１５ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：アセトン：メタ
ノール＝８：１：１）で精製して目的物（４４）を無色
油状物として得た。収量０．４１ｇ（収率９１％）得ら
れた目的物（４４）を８．９Ｎ塩酸／メタノールに溶解
し、これにジエチルエーテルを加えて結晶化させ、塩酸
塩（５０９）を得た。
【００６９】実施例２５ １−〔５−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル〕ペンチル〕−５，５−ジ
メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−オン（４
５） 化合物（１１）０．３５ｇ（１．２ｍｍｏｌ）と１−
（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−ピペラ
ジン（特開昭６２−１２３１７９号公報）０．３２ｇ
（１．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１５ｍｌに溶解
し、これに炭酸カリウム０．３２ｇ（２．３ｍｍｏｌ）
を加え、６９時間加熱還流した。反応後、不溶物を濾別
し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ２００、
１５ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：アセトン＝３：１〜
２：１）で精製して目的物（４５）を無色油状物として
得た。収量０．５２ｇ（収率１００％）得られた目的物
（４５）を８．９Ｎ塩酸／メタノールに溶解し、これに
ジエチルエーテルを加えて結晶化させ、塩酸塩（５１
１）を得た。
【００７０】参考例６ １−（２−クロロエチル）−４，４，６，６−テトラメ
チルヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−オン（１２） ４，４，６，６−テトラメチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ア
ゼピン−２−オン〔Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３７，
６，１０７５（１９８１）〕３．００ｇ（１７．８ｍｍ
ｏｌ）をベンゼン６０ｍｌに溶解し、これに水素化ナト
リウム（５５％，油性）０．９３ｇ（２１．４ｍｍｏ
ｌ）を加え室温で３．５時間攪拌した。これに１−ブロ
モ−２−クロロエタン１．７８ｍｌ（２１．４ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温で６７時間攪拌した。反応液を水洗
し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃
縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（担体；ワコーゲルＣ２００、１００ｇ、溶出溶
媒；クロロホルム）で精製して目的物（１２）を得た。
収量０．４１３ｇ（収率１０．０％）
【００７１】実施例２６ １−〔２−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕エチル〕−４，４，６，６−テトラメチルヘ
キサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−オン（４６） 化合物（１２）０．２８５ｇ（１．２３ｍｍｏｌ）と１
−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン（市販品）
０．２９ｇ（１．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍ
ｌに溶解し、これに炭酸カリウム０．３５ｇ（２．５ｍ
ｍｏｌ）を加え、４３時間加熱還流した。反応後、不溶
物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ
２００、１０ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：アセトン＝
６：１〜２：１）で精製して目的物（４６）を無色油状
物として得た。収量０．０８ｇ（収率１７％）得られた
目的物（４６）を８．９Ｎ塩酸／メタノールに溶解し、
これにジエチルエーテルを加えて結晶化させ、塩酸塩
（４４５）を得た。
【００７２】参考例７ １−（３−クロロプロピル）−４，４，６，６−テトラ
メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−オン（１
３） ４，４，６，６−テトラメチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ア
ゼピン−２−オン〔Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３７，
６，１０７５（１９８１）〕１．００ｇ（５．９２ｍｍ
ｏｌ）をＴＨＦ２５ｍｌに溶解し、これに水素化ナトリ
ウム（５５％，油性）０．３１ｇ（７．１ｍｍｏｌ）を
加え室温で２時間攪拌した。これに１−ブロモ−３−ク
ロロプロパン０．７０ｍｌ（７．１ｍｍｏｌ）を加え、
室温で７２時間攪拌した。反応液に水約２ｍｌを加えＴ
ＨＦを減圧下留去した。残渣をジエチルエーテル約１０
０ｍｌで抽出し、得られた抽出液を無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ２０
０、３０ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：アセトン＝１０
０：１〜２５：１）で精製して目的物（１３）を無色油
状物として得た。収量０．７９ｇ（収率５４．５％）
【００７３】実施例２７ １−〔３−〔４−（３−トリフルオロメチルフェニル）
−１−ピペラジニル〕プロピル〕−４，４，６，６−テ
トラメチルヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−オン
（４７） 化合物（１３）０．６０ｇ（２．４ｍｍｏｌ）と１−
（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン（市
販品）０．８５ｍｌ（４．６ｍｍｏｌ）をベンゼン１５
ｍｌに溶解し、これにトリエテルアミン０．７５ｍｌ
（５．４ｍｍｏｌ）を加え、１１７時間加熱還流した。
反応液を水洗し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ２００、１０
０ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：アセトン＝１０：１〜
４：１）で精製して目的物（４７）を無色油状物として
得た。収量０．７９ｇ（収率７４％）得られた目的物
（４７）を８．９Ｎ塩酸／メタノールに溶解し、これに
ジエチルエーテルを加えて結晶化させ、塩酸塩（４３
６）を得た。
【００７４】実施例２８ １−〔３−〔４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラ
ジニル〕プロピル〕−４，４，６，６−テトラメチルヘ
キサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−オン（４８） 化合物（１３）０．６０ｇ（２．４ｍｍｏｌ）と１−
（３−クロロフェニル）−ピペラジン塩酸塩（市販品）
０．８６ｇ（３．７ｍｍｏｌ）をベンゼン１５ｍｌに溶
解し、これにトリエテルアミン１．０３ｍｌ（７．３９
ｍｍｏｌ）を加え、１１５時間加熱還流した。反応液を
水洗し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減
圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（担体；ワコーゲルＣ２００、１００ｇ、溶
出溶媒；クロロホルム：アセトン＝１０：１〜４：１）
で精製して目的物（４７）を無色油状物として得た。収
量０．５９ｇ（収率６０％）得られた目的物（４８）を
８．９Ｎ塩酸／メタノールに溶解し、これにジエチルエ
ーテルを加えて結晶化させ、塩酸塩（４３７）を得た。
【００７５】実施例２９ １−〔３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕プロピル〕−４，４，６，６−テトラメチル
ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−オン（４９） 化合物（１３）０．６０ｇ（２．４ｍｍｏｌ）と１−
（２−メトキシフェニル）−ピペラジン（市販品）０．
５７ｇ（３．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌに
溶解し、これに炭酸カリウム０．７４ｇ（５．３ｍｍｏ
ｌ）を加え、６６時間加熱還流した。反応後、不溶物を
濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ２０
０、１０ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：アセトン＝６：
１〜２：１）で精製して目的物（４９）を無色油状物と
して得た。収量０．７９ｇ（収率８１％）得られた目的
物（４９）を８．９Ｎ塩酸／メタノールに溶解し、これ
にジエチルエーテルを加えて結晶化させ、塩酸塩（４４
６）を得た。
【００７６】実施例３０ １−〔３−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
ニル〕プロピル〕−４，４，６，６−ヘキサメチルヘキ
サヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−オン（５０） 化合物（１３）０．３５ｇ（１．４ｍｍｏｌ）と１−
（２−ピリミジニル）−ピペラジン（市販品）０．２７
ｍｌ（１．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１５ｍｌに溶
解し、これに炭酸カリウム０．３０ｇ（２．２ｍｍｏ
ｌ）を加え、４６時間加熱還流した。反応後、不溶物を
濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ２０
０、１５ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：アセトン：メタ
ノール＝８：１：０．５）で精製して目的物（５０）を
無色油状物として得た。収量０．４４ｇ（収率８３％）
得られた目的物（５０）を８．９Ｎ塩酸／メタノールに
溶解し、これにジエチルエーテルを加えて結晶化させ、
塩酸塩（５１８）を得た。
【００７７】実施例３１ １−〔３−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−４，４，
６，６−テトラメチルヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−
２−オン（５１） 化合物（１３）０．４２ｇ（１．７ｍｍｏｌ）と１−
（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−ピペラ
ジン（特開昭６２−１２３１７９号公報）０．４６ｇ
（１．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１５ｍｌに溶解
し、これに炭酸カリウム０．３６ｇ（２．６ｍｍｏｌ）
を加え、４４時間加熱還流した。反応後、不溶物を濾別
し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ２００、
１５ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：アセトン＝３：１）
で精製して目的物（５１）を無色油状物として得た。収
量０．５１ｇ（収率７１％）得られた目的物（５１）を
８．９Ｎ塩酸／メタノールに溶解し、これにジエチルエ
ーテルを加えて結晶化させ、塩酸塩（５２０）を得た。
【００７８】参考例８ １−（４−クロロブチル）−４，４，６，６−テトラメ
チルヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−オン（１４） ４，４，６，６−テトラメチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ア
ゼピン−２−オン〔Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３７，
６，１０７５（１９８１）〕１．００ｇ（５．９２ｍｍ
ｏｌ）をＴＨＦ２５ｍｌに溶解し、これに水素化ナトリ
ウム（５５％，油性）０．３１ｇ（７．１ｍｍｏｌ）を
加え室温で２時間攪拌した。これに１−ブロモ−４−ク
ロロブタン０．８２ｍｌ（７．１ｍｍｏｌ）を加え、室
温で１１４時間攪拌した。反応液に水約２ｍｌを加えＴ
ＨＦを減圧下留去した。残渣をジエチルエーテル約１０
０ｍｌで抽出し、得られた抽出液を無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ２０
０、３０ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：アセトン＝１０
０：１〜２５：１）で精製して目的物（１４）を無色油
状物として得た。収量１．４１ｇ（収率９１．６％）
【００７９】実施例３２ １−〔４−〔４−（３−トリフルオロメチルフェニル）
−１−ピペラジニル〕ブチル〕−４，４，６，６−テト
ラメチルヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−オン（５
２） 化合物（１４）０．６０ｇ（２．４ｍｍｏｌ）と１−
（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン（市
販品）０．６６ｍｌ（３．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリ
ル１５ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム０．６４ｇ
（４．６ｍｍｏｌ）を加え、６４時間加熱還流した。反
応後、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体；ワ
コーゲルＣ２００、３０ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：
アセトン＝１０：１〜３：１）で精製して目的物（５
２）を無色油状物として得た。収量０．７３ｇ（収率７
０％）得られた目的物（５２）を８．９Ｎ塩酸／メタノ
ールに溶解し、これにジエチルエーテルを加えて結晶化
させ、塩酸塩（４３８）を得た。
【００８０】実施例３３ １−〔４−〔４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラ
ジニル〕ブチル〕−４，４，６，６−テトラメチルヘキ
サヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−オン（５３） 化合物（１４）０．６０ｇ（２．３ｍｍｏｌ）と１−
（３−クロロフェニル）−ピペラジン塩酸塩（市販品）
０．８１ｇ（３．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１５ｍ
ｌに溶解し、これに炭酸カリウム０．９６ｇ（６．９ｍ
ｍｏｌ）を加え、４８時間加熱還流した。反応後、不溶
物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ
２００、３０ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：アセトン＝
６：１〜３：１）で精製して目的物（５３）を無色油状
物として得た。収量０．９５ｇ（収率９８％）得られた
目的物（５３）を８．９Ｎ塩酸／メタノールに溶解し、
これにジエチルエーテルを加えて結晶化させ、塩酸塩
（４４７）を得た。
【００８１】実施例３４ １−〔４−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕ブチル〕−４，４，６，６−テトラメチルヘ
キサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−オン（５４） 化合物（１４）０．６０ｇ（２．３ｍｍｏｌ）と１−
（２−メトキシフェニル）−ピペラジン（市販品）０．
４５ｇ（２．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌに
溶解し、これに炭酸カリウム０．６４ｇ（４．６ｍｍｏ
ｌ）を加え、４７時間加熱還流した。反応後、不溶物を
濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ２０
０、１５ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：アセトン＝６：
１〜２：１）で精製して目的物（５４）を無色油状物と
して得た。収量０．５６ｇ（収率５８％）得られた目的
物（５４）を８．９Ｎ塩酸／メタノールに溶解し、これ
にジエチルエーテルを加えて結晶化させ、塩酸塩（４３
９）を得た。
【００８２】実施例３５ １−〔４−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
ニル〕ブチル〕−４，４，６，６−テトラメチルヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−オン（５５） 化合物（１４）０．２９ｇ（１．１ｍｍｏｌ）と１−
（２−ピリミジニル）−ピペラジン（市販品）０．２１
ｍｌ（１．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１５ｍｌに溶
解し、これに炭酸カリウム０．３０ｇ（２．２ｍｍｏ
ｌ）を加え、４８時間加熱還流した。反応後、不溶物を
濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ２０
０、１５ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：アセトン：メタ
ノール＝６：１：０．５）で精製して目的物（５５）を
無色油状物として得た。収量０．４４ｇ（収率１００
％）得られた目的物（５５）を８．９Ｎ塩酸／メタノー
ルに溶解し、これにジエチルエーテルを加えて結晶化さ
せ、塩酸塩（５１７）を得た。
【００８３】実施例３６ １−〔４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−４，４，６，
６−テトラメチルヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−
オン（５６） 化合物（１４）０．３０ｇ（１．２ｍｍｏｌ）と１−
（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−ピペラ
ジン（特開昭６２−１２３１７９号公報）０．３１ｇ
（１．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１５ｍｌに溶解
し、これに炭酸カリウム０．３６ｇ（２．６ｍｍｏｌ）
を加え、５１時間加熱還流した。反応後、不溶物を濾別
し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ２００、
１５ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：アセトン＝３：１）
で精製して目的物（５６）を無色油状物として得た。収
量０．１６ｇ（収率３１％）得られた目的物（５６）を
８．９Ｎ塩酸／メタノールに溶解し、これにジエチルエ
ーテルを加えて結晶化させ、塩酸塩（５１９）を得た。
【００８４】参考例９ １−（５−ブロモペンチル）−４，４，６，６−テトラ
メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−オン（１
５） ４，４，６，６−テトラメチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ア
ゼピン−２−オン〔Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３７，
６，１０７５（１９８１）〕３．００ｇ（１７．８ｍｍ
ｏｌ）をＴＨＦ６０ｍｌに溶解し、これに水素化ナトリ
ウム（５５％，油性）０．９３ｇ（２１．３ｍｏｌ）を
加え室温で２時間攪拌した。これに１，５−ジブロモペ
ンタン２．９１ｍｌ（２１．４ｍｍｏｌ）を加え、室温
で１５９時間攪拌した。反応液に水約２ｍｌを加えＴＨ
Ｆを減圧下留去した。残渣をジエチルエーテル約１００
ｍｌで抽出し、得られた抽出液を無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ２０
０、１００ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：アセトン＝１
００：１〜２５：１）で精製して目的物（１５）を無色
油状物として得た。収量２．３６ｇ（収率４１．８％）
【００８５】実施例３７ １−〔５−〔４−（３−トリフルオロメチルフェニル）
−１−ピペラジニル〕ペンチル〕−４，４，６，６−テ
トラメチルヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−オン
（５７） 化合物（１５）０．５０ｇ（１．６ｍｍｏｌ）と１−
（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン（市
販品）０．４５ｍｌ（２．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリ
ル１５ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム０．６４ｇ
（４．６ｍｍｏｌ）を加え、４５時間加熱還流した。反
応後、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体；ワ
コーゲルＣ２００、３０ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：
アセトン＝１０：１〜３：１）で精製して目的物（５
７）を白色粉末として得た。収量０．６７ｇ（収率９２
％）得られた目的物（５７）を８．９Ｎ塩酸／メタノー
ルに溶解し、これにジエチルエーテルを加えて結晶化さ
せ、塩酸塩（４６７）を得た。
【００８６】実施例３８ １−〔５−〔４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラ
ジニル〕ペンチル〕−４，４，６，６−テトラメチルヘ
キサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−オン（５８） 化合物（１５）０．５０ｇ（１．６ｍｍｏｌ）と１−
（３−クロロフェニル）−ピペラジン塩酸塩（市販品）
０．５５ｇ（２．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１５ｍ
ｌに溶解し、これに炭酸カリウム０．９６ｇ（６．９ｍ
ｍｏｌ）を加え、９３時間加熱還流した。反応後、不溶
物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ
２００、３０ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：アセトン＝
６：１〜３：１）で精製して目的物（５８）を無色油状
物として得た。収量０．６７ｇ（収率９９％）得られた
目的物（５８）を８．９Ｎ塩酸／メタノールに溶解し、
これにジエチルエーテルを加えて結晶化させ、塩酸塩
（４６８）を得た。
【００８７】実施例３９ １−〔５−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕ペンチル〕−４，４，６，６−テトラメチル
ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−オン（９） 化合物（１５）０．５０ｇ（１．６ｍｍｏｌ）と１−
（２−メトキシフェニル）−ピペラジン（市販品）０．
３７ｇ（１．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌに
溶解し、これに炭酸カリウム０．４５ｇ（３．２ｍｍｏ
ｌ）を加え、４４時間加熱還流した。反応後、不溶物を
濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ２０
０、１５ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：アセトン＝６：
１〜２：１）で精製して目的物（５４）を無色油状物と
して得た。収量０．５８ｇ（収率８７％）得られた目的
物（５９）を８．９Ｎ塩酸／メタノールに溶解し、これ
にジエチルエーテルを加えて結晶化させ、塩酸塩（４６
９）を得た。
【００８８】実施例４０ １−〔５−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
ニル〕ペンチル〕−４，４，６，６−テトラメチルヘキ
サヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−オン（６０） 化合物（１５）０．４１ｇ（１．３ｍｍｏｌ）と１−
（２−ピリミジニル）−ピペラジン（市販品）０．２４
ｍｌ（１．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１５ｍｌに溶
解し、これに炭酸カリウム０．３０ｇ（２．２ｍｍｏ
ｌ）を加え、６４時間加熱還流した。反応後、不溶物を
濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ２０
０、１５ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：アセトン：メタ
ノール＝６：１：０．５）で精製して目的物（６０）を
白色粉末として得た。収量０．５２ｇ（収率１００％）
得られた目的物（６０）を８．９Ｎ塩酸／メタノールに
溶解し、これにジエチルエーテルを加えて結晶化させ、
塩酸塩（５１２）を得た。
【００８９】参考例１０ （１Ｒ）−３−（３−クロロプロピル）−１，８，８−
トリメチル−３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン
−２−オン（１６） （１Ｒ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
〔３．２．１〕オクタン−２−オン〔Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２１，４５９３（１９８
０）〕１．５０ｇ（８．９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ３０ｍ
ｌに溶解し、これに水素化ナトリウム（５５％，油性）
０．４７ｇ（１０．８ｍｏｌ）を加え室温で２時間攪拌
した。これに１−ブロモ−３−クロロプロパン１．０６
ｍｌ（１０．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で６４時間攪拌
した。反応液に水約２ｍｌを加えＴＨＦを減圧下留去し
た。残渣をジエチルエーテル約１００ｍｌで抽出し、得
られた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧
濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（担体；ワコーゲルＣ２００、１００ｇ、溶出
溶媒；クロロホルム）で精製して目的物（１６）を無色
油状物として得た。収量１．８５ｇ（収率８４．５％）
【００９０】実施例４１ （１Ｒ）−３−〔３−〔４−（３−トリフルオロメチル
フェニル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−１，８，
８−トリメチル−３−アザビシクロ〔３．２．１〕オク
タン−２−オン（６１） 化合物（１６）０．６０ｇ（２．５ｍｍｏｌ）と１−
（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン（市
販品）０．７０ｍｌ（３．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリ
ル１５ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム０．６９ｇ
（５．０ｍｍｏｌ）を加え、６９時間加熱還流した。反
応後、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体；ワ
コーゲルＣ２００、３０ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：
アセトン＝８：１〜４：１）で精製して目的物（６１）
を無色油状物として得た。収量０．９５ｇ（収率８８
％）得られた目的物（６１）を８．９Ｎ塩酸／メタノー
ルに溶解し、これにジエチルエーテルを加えて結晶化さ
せ、塩酸塩（４４８）を得た。 〔α〕D 25＝−２４．０°（Ｃ＝１、メタノール）
【００９１】実施例４２ （１Ｒ）−３−〔３−〔４−（３−クロロフェニル）−
１−ピペラジニル〕プロピル〕−１，８，８−トリメチ
ル−３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−２−オ
ン（６２） 化合物（１６）０．６０ｇ（２．５ｍｍｏｌ）と１−
（３−クロロフェニル）−ピペラジン塩酸塩（市販品）
０．８７ｇ（３．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１５ｍ
ｌに溶解し、これに炭酸カリウム１．０３ｇ（７．４５
ｍｍｏｌ）を加え、４７時間加熱還流した。反応後、不
溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲル
Ｃ２００、３０ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：アセトン
＝６：１〜２：１）で精製して目的物（６２）を無色油
状物として得た。収量０．８４ｇ（収率８５％）得られ
た目的物（６２）を８．９Ｎ塩酸／メタノールに溶解
し、これにジエチルエーテルを加えて結晶化させ、塩酸
塩（４４９）を得た。 〔α〕D 25＝−２５．８°（Ｃ＝１、メタノール）
【００９２】実施例４３ （１Ｒ）−３−〔３−〔４−（２−メトキシフェニル）
−１−ピペラジニル〕プロピル〕−１，８，８−トリメ
チル−３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−２−
オン（６３） 化合物（１６）０．６０ｇ（２．５ｍｍｏｌ）と１−
（２−メトキシフェニル）−ピペラジン（市販品）０．
５７ｇ（２．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌに
溶解し、これに炭酸カリウム０．６９ｇ（５．０ｍｍｏ
ｌ）を加え、６４時間加熱還流した。反応後、不溶物を
濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ２０
０、３０ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：アセトン＝５：
１〜３：１）で精製して目的物（６３）を無色油状物と
して得た。収量０．８９ｇ（収率９１％）得られた目的
物（６３）を８．９Ｎ塩酸／メタノールに溶解し、これ
にジエチルエーテルを加えて結晶化させ、塩酸塩（４５
０）を得た。 〔α〕D 25＝−２６．３°（Ｃ＝１、メタノール）
【００９３】実施例４４ （１Ｒ）−３−〔３−〔４−（２−ピリミジニル）−１
−ピペラジニル〕プロピル〕−１，８，８−トリメチル
−３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−２−オン
（６４） 化合物（１６）０．５０ｇ（２．１ｍｍｏｌ）と１−
（２−ピリミジニル）−ピペラジン（市販品）０．３８
ｍｌ（２．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１５ｍｌに溶
解し、これに炭酸カリウム０．４３ｇ（３．１ｍｍｏ
ｌ）を加え、６９時間加熱還流した。反応後、不溶物を
濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ２０
０、１５ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：アセトン＝３：
１〜２：１）で精製して目的物（６４）を無色油状物と
して得た。収量０．６４ｇ（収率８４％）得られた目的
物（６４）を８．９Ｎ塩酸／メタノールに溶解し、これ
にジエチルエーテルを加えて結晶化させ、塩酸塩（５０
３）を得た。 〔α〕D 25＝−２４．８°（Ｃ＝１、メタノール）
【００９４】実施例４５ （１Ｒ）−３−〔３−〔４−（１，２−ベンズイソチア
ゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−
１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ〔３．２．
１〕オクタン−２−オン（６５） 化合物（１６）０．３５ｇ（１．４ｍｍｏｌ）と１−
（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−ピペラ
ジン（特開昭６２−１２３１７９号公報）０．３８ｇ
（１．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１５ｍｌに溶解
し、これに炭酸カリウム０．３０ｇ（２．２ｍｍｏｌ）
を加え、１８時間加熱還流した。反応後、不溶物を濾別
し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ２００、
２０ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：アセトン＝４：１〜
３：１）で精製して目的物（６５）を無色油状物として
得た。収量０．６１ｇ（収率１００％）得られた目的物
（６５）を８．９Ｎ塩酸／メタノールに溶解し、これに
ジエチルエーテルを加えて結晶化させ、塩酸塩（５０
１）を得た。 〔α〕D 25＝−２７．８°（Ｃ＝１、メタノール）
【００９５】参考例１１ （１Ｒ）−３−（４−クロロブチル）−１，８，８−ト
リメチル−３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−
２−オン（１７） （１Ｒ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
〔３．２．１〕オクタン−２−オン〔Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２１，４５９３（１９８
０）〕５．００ｇ（２９．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ９０ｍ
ｌに溶解し、これに水素化ナトリウム（５５％，油性）
１．５７ｇ（３６．０ｍｏｌ）を加え室温で２時間攪拌
した。これに１−ブロモ−４−クロロブタン４．１５ｍ
ｌ（３６．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６４時間攪拌し
た。反応液に水約６ｍｌを加えＴＨＦを減圧下留去し
た。残渣をジエチルエーテル約２００ｍｌで抽出し、得
られた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧
濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（担体；ワコーゲルＣ２００、３００ｇ、溶出
溶媒；クロロホルム）で精製して目的物（１７）を無色
油状物として得た。収量６．７１ｇ（収率８７．０％）
【００９６】参考例１２ （１Ｓ）−３−（４−クロロブチル）−１，８，８−ト
リメチル−３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−
２−オン（１７Ｓ） （１Ｓ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
〔３．２．１〕オクタン−２−オン〔Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２１，４５９３（１９８
０）〕０．７５ｇ（４．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１５ｍｌ
に溶解し、これに水素化ナトリウム（５５％，油性）
０．２４ｇ（５．５ｍｏｌ）を加え室温で２時間攪拌し
た。これに１−ブロモ−４−クロロブタン０．６３ｍｌ
（５．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で９０時間攪拌した。
反応液に水約２ｍｌを加えＴＨＦを減圧下留去した。残
渣をジエチルエーテル約１００ｍｌで抽出し、得られた
抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（担体；ワコーゲルＣ２００、１００ｇ、溶出溶媒；
クロロホルム）で精製して目的物（１７Ｓ）を無色油状
物として得た。収量１．０６ｇ（収率９１．４％）
【００９７】実施例４６ （１Ｒ）−３−〔４−〔４−（３−トリフルオロメチル
フェニル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１，８，８
−トリメチル−３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタ
ン−２−オン（６６） 化合物（１７）０．５０ｇ（１．９ｍｍｏｌ）と１−
（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン（市
販品）０．５５ｍｌ（２．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリ
ル１５ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム０．６９ｇ
（５．０ｍｍｏｌ）を加え、９７時間加熱還流した。反
応後、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体；ワ
コーゲルＣ２００、３０ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：
アセトン＝８：１〜４：１）で精製して目的物（６６）
を無色油状物として得た。収量０．６３ｇ（収率７２
％）得られた目的物（６６）を８．９Ｎ塩酸／メタノー
ルに溶解し、これにジエチルエーテルを加えて結晶化さ
せ、塩酸塩（４７０）を得た。 〔α〕D 25＝−２３．３°（Ｃ＝１、メタノール）
【００９８】実施例４７ （１Ｒ）−３−〔４−〔４−（３−クロロフェニル）−
１−ピペラジニル〕ブチル〕−１，８，８−トリメチル
−３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−２−オン
（６７） 化合物（１７）０．５０ｇ（１．９ｍｍｏｌ）と１−
（３−クロロフェニル）−ピペラジン塩酸塩（市販品）
０．６８ｇ（２．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１５ｍ
ｌに溶解し、これに炭酸カリウム１．０３ｇ（７．４５
ｍｍｏｌ）を加え、４８時間加熱還流した。反応後、不
溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲル
Ｃ２００、３０ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：アセトン
＝６：１〜２：１）で精製して目的物（６７）を無色油
状物として得た。収量０．５３ｇ（収率６５％）得られ
た目的物（６７）を８．９Ｎ塩酸／メタノールに溶解
し、これにジエチルエーテルを加えて結晶化させ、塩酸
塩（４７１）を得た。 〔α〕D 25＝−２３．３°（Ｃ＝１、メタノール）
【００９９】実施例４８ （１Ｒ）−３−〔４−〔４−（２−メトキシフェニル）
−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１，８，８−トリメチ
ル−３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−２−オ
ン（６８） 化合物（１７）０．５０ｇ（１．９ｍｍｏｌ）と１−
（２−メトキシフェニル）−ピペラジン（市販品）０．
４６ｇ（２．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌに
溶解し、これに炭酸カリウム０．６９ｇ（５．０ｍｍｏ
ｌ）を加え、１１３時間加熱還流した。反応後、不溶物
を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ２
００、３０ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：アセトン＝
５：１〜３：１）で精製して目的物（６８）を無色油状
物として得た。収量０．８０ｇ（収率１００％）得られ
た目的物（６８）を８．９Ｎ塩酸／メタノールに溶解
し、これにジエチルエーテルを加えて結晶化させ、塩酸
塩（４７２）を得た。 〔α〕D 25＝−２０．６°（Ｃ＝１、メタノール）
【０１００】実施例４９ （１Ｒ）−３−〔４−〔４−（２−ピリミジニル）−１
−ピペラジニル〕ブチル〕−１，８，８−トリメチル−
３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−２−オン
（６９） 化合物（１７）０．５０ｇ（１．９ｍｍｏｌ）と１−
（２−ピリミジニル）−ピペラジン（市販品）０．３６
ｍｌ（２．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１５ｍｌに溶
解し、これに炭酸カリウム０．４３ｇ（３．１ｍｍｏ
ｌ）を加え、６５時間加熱還流した。反応後、不溶物を
濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ２０
０、１５ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：アセトン＝３：
１〜２：１）で精製して目的物（６９）を白色粉末とし
て得た。収量０．３６ｇ（収率４８％）得られた目的物
（６９）を８．９Ｎ塩酸／メタノールに溶解し、これに
ジエチルエーテルを加えて結晶化させ、塩酸塩（４８
７）を得た。 〔α〕D 25＝−２４．７°（Ｃ＝１、メタノール）
【０１０１】実施例５０ （１Ｒ）−３−〔４−〔４−（１，２−ベンズイソチア
ゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−
１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ〔３．２．
１〕オクタン−２−オン（７０） 化合物（１７）０．３５ｇ（１．４ｍｍｏｌ）と１−
（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−ピペラ
ジン（特開昭６２−１２３１７９号公報）０．３６ｇ
（１．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１５ｍｌに溶解
し、これに炭酸カリウム０．３０ｇ（２．２ｍｍｏｌ）
を加え、１６時間加熱還流した。反応後、不溶物を濾別
し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ２００、
２０ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：アセトン＝４：１〜
３：１）で精製して目的物（７０）を橙色油状物として
得た。収量０．５１ｇ（収率８５％）得られた目的物
（７０）を８．９Ｎ塩酸／メタノールに溶解し、これに
ジエチルエーテルを加えて結晶化させ、塩酸塩（５０
２）を得た。 〔α〕D 25＝−２２．７°（Ｃ＝１、メタノール）
【０１０２】実施例５１ （１Ｓ）−３−〔４−〔４−（２−ピリミジニル）−１
−ピペラジニル〕ブチル〕−１，８，８−トリメチル−
３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−２−オン
（７６） 化合物（１７Ｓ）０．５０ｇ（１．９ｍｍｏｌ）と１−
（２−ピリミジニル）−ピペラジン（市販品）０．３６
ｍｌ（２．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１５ｍｌに溶
解し、これに炭酸カリウム０．４３ｇ（３．１ｍｍｏ
ｌ）を加え、６４時間加熱還流した。反応後、不溶物を
濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ２０
０、１５ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：アセトン＝３：
１〜２：１）で精製して目的物（７６）を白色粉末とし
て得た。収量０．６４ｇ（収率８５％）得られた目的物
（７６）を８．９Ｎ塩酸／メタノールに溶解し、これに
ジエチルエーテルを加えて結晶化させ、塩酸塩（５２
４）を得た。 〔α〕D 25＝＋２１．３°（Ｃ＝１、メタノール）
【０１０３】参考例１３ （１Ｒ）−３−（５−ブロモペンチル）−１，８，８−
トリメチル−３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン
−２−オン（１８） （１Ｒ）−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
〔３．２．１〕オクタン−２−オン〔Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２１，４５９３（１９８
０）〕１．００ｇ（５．９９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１５ｍ
ｌに溶解し、これに水素化ナトリウム（５５％，油性）
０．３１ｇ（７．２ｍｏｌ）を加え室温で２時間攪拌し
た。これに１，５−ジブロモペンタン０．９８ｍｌ
（７．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で８８時間攪拌し
た。反応液に水約２ｍｌを加えＴＨＦを減圧下留去し
た。残渣をジエチルエーテル約１００ｍｌで抽出し、得
られた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧
濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（担体；ワコーゲルＣ２００、３０ｇ、溶出溶
媒；クロロホルム）で精製して目的物（１８）を無色油
状物として得た。収量０．８４ｇ（収率４４．４％）
【０１０４】実施例５２ （１Ｒ）−３−〔５−〔４−（３−トリフルオロメチル
フェニル）−１−ピペラジニル〕ペンチル〕−１，８，
８−トリメチル−３−アザビシクロ〔３．２．１〕オク
タン−２−オン（７１） 化合物（１８）０．１０ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）と１−
（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン（市
販品）０．０７ｍｌ（０．３７ｍｍｏｌ）をアセトニト
リル１０ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム０．０９ｇ
（０．６４ｍｍｏｌ）を加え、６４時間加熱還流した。
反応後、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体；
ワコーゲルＣ２００、５ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：
アセトン＝８：１〜４：１）で精製して目的物（７１）
を無色油状物として得た。収量０．１３ｇ（収率８７
％）得られた目的物（７１）を８．９Ｎ塩酸／メタノー
ルに溶解し、これにジエチルエーテルを加えて結晶化さ
せ、塩酸塩（５２１）を得た。 〔α〕D 25＝−２０．２°（Ｃ＝１、メタノール）
【０１０５】実施例５３ （１Ｒ）−３−〔５−〔４−（３−クロロフェニル）−
１−ピペラジニル〕ペンチル〕−１，８，８−トリメチ
ル−３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−２−オ
ン（７２） 化合物（１８）０．１０ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）と１−
（３−クロロフェニル）−ピペラジン塩酸塩（市販品）
０．１２ｇ（０．５１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０
ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム０．１３ｇ（０．９
６ｍｍｏｌ）を加え、４７時間加熱還流した。反応後、
不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲ
ルＣ２００、３０ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：アセト
ン＝６：１〜２：１）で精製して目的物（７２）を無色
油状物として得た。収量０．１３ｇ（収率７７％）得ら
れた目的物（７２）を８．９Ｎ塩酸／メタノールに溶解
し、これにジエチルエーテルを加えて結晶化させ、塩酸
塩（５２６）を得た。 〔α〕D 25＝−２３．５°（Ｃ＝１、メタノール）
【０１０６】実施例５４ （１Ｒ）−３−〔５−〔４−（２−メトキシフェニル）
−１−ピペラジニル〕ペンチル〕−１，８，８−トリメ
チル−３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−２−
オン（７３） 化合物（１８）０．１２ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）と１−
（２−メトキシフェニル）−ピペラジン（市販品）０．
０８６ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍ
ｌに溶解し、これに炭酸カリウム０．１０ｇ（０．７４
ｍｍｏｌ）を加え、６８時間加熱還流した。反応後、不
溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲル
Ｃ２００、５ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：アセトン＝
５：１〜３：１）で精製して目的物（７３）を無色油状
物として得た。収量０．１３ｇ（収率８１％）得られた
目的物（７３）を８．９Ｎ塩酸／メタノールに溶解し、
これにジエチルエーテルを加えて結晶化させ、塩酸塩
（５２７）を得た。 〔α〕D 25＝−２２．６°（Ｃ＝１、メタノール）
【０１０７】実施例５５ （１Ｒ）−３−〔５−〔４−（２−ピリミジニル）−１
−ピペラジニル〕ペンチル〕−１，８，８−トリメチル
−３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−２−オン
（７４） 化合物（１８）０．１０ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）と１−
（２−ピリミジニル）−ピペラジン（市販品）０．０６
ｍｌ（０．３９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌに
溶解し、これに炭酸カリウム０．０７ｇ（０．５ｍｍｏ
ｌ）を加え、４２時間加熱還流した。反応後、不溶物を
濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ２０
０、１５ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：アセトン＝３：
１〜２：１）で精製して目的物（７４）を無色油状物と
して得た。収量０．１０ｇ（収率６３％）得られた目的
物（７４）を８．９Ｎ塩酸／メタノールに溶解し、これ
にジエチルエーテルを加えて結晶化させ、塩酸塩（５２
２）を得た。〔α〕D 25＝−２４．４°（Ｃ＝１、メタ
ノール）
【０１０８】実施例５６ （１Ｒ）−３−〔５−〔４−（１，２−ベンズイソチア
ゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕ペンチル〕−
１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ〔３．２．
１〕オクタン−２−オン（７５） 化合物（１８）０．１０ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）と１−
（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−ピペラ
ジン（特開昭６２−１２３１７９号公報）０．０８４ｇ
（０．３８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌに溶解
し、これに炭酸カリウム０．０７ｇ（０．５ｍｍｏｌ）
を加え、４４時間加熱還流した。反応後、不溶物を濾別
し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ２００、
２０ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：アセトン＝４：１〜
３：１）で精製して目的物（７５）を無色油状物として
得た。収量０．１４ｇ（収率１００％）得られた目的物
（７５）を８．９Ｎ塩酸／メタノールに溶解し、これに
ジエチルエーテルを加えて結晶化させ、塩酸塩（５２
３）を得た。 〔α〕D 25＝−２１．６°（Ｃ＝１、メタノール）
【０１０９】実施例５７ １−〔２−〔４−（３−トリフルオロメチルフェニル）
−１−ピペラジニル〕エチル〕ヘキサヒドロ−１Ｈ−ア
ゼピン（７７） ２−（ヘキサメチレンイミノ）エチルクロライド モノ
塩酸塩（１９）（市販品）０．５０ｇ（２．５ｍｍｏ
ｌ）と１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペ
ラジン（市販品）０．７２ｍｌ（３．８ｍｍｏｌ）をア
セトニトリル１５ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム
０．７０ｇ（５．１ｍｍｏｌ）を加え、９１時間加熱還
流した。反応後、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（担体；ワコーゲルＣ２００、１０ｇ、溶出溶媒；ク
ロロホルム：メタノール＝５：１〜２：１）で精製して
目的物（７７）を無色油状物として得た。収量０．２３
ｇ（収率２６％）得られた目的物（７７）を８．９Ｎ塩
酸／メタノールに溶解し、これにジエチルエーテルを加
えて結晶化させ、塩酸塩（４８３）を得た。
【０１１０】実施例５８ １−〔２−〔４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラ
ジニル〕エチル〕ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン（７
８） 化合物（１９）０．５０ｇ（２．５ｍｍｏｌ）と１−
（３−クロロフェニル）−ピペラジン塩酸塩（市販品）
０．８９ｇ（３．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１５ｍ
ｌに溶解し、これに炭酸カリウム１．４０ｇ（１０．１
ｍｍｏｌ）を加え、４６時間加熱還流した。反応後、不
溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲル
Ｃ２００、１５ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：メタノー
ル＝５：１）で精製して目的物（７８）を無色油状物と
して得た。収量０．４２ｇ（収率５２％）得られた目的
物（７８）を８．９Ｎ塩酸／メタノールに溶解し、これ
にジエチルエーテルを加えて結晶化させ、塩酸塩（４８
４）を得た。
【０１１１】実施例５９ １−〔２−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕エチル〕ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン（７
９） 化合物（１９）０．５０ｇ（２．５ｍｍｏｌ）と１−
（２−メトキシフェニル）−ピペラジン（市販品）０．
５９ｇ（３．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１５ｍｌに
溶解し、これに炭酸カリウム０．８８ｇ（６．４ｍｍｏ
ｌ）を加え、４６時間加熱還流した。反応後、不溶物を
濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ２０
０、１５ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝
５：１〜４：１）で精製して目的物（７９）を無色油状
物として得た。収量０．４６ｇ（収率５８％）得られた
目的物（７９）を８．９Ｎ塩酸／メタノールに溶解し、
これにジエチルエーテルを加えて結晶化させ、塩酸塩
（４８５）を得た。
【０１１２】実施例６０ １−〔２−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
ニル〕エチル〕ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン（８０） 化合物（１９）０．５０ｇ（２．５ｍｍｏｌ）と１−
（２−ピリミジニル）−ピペラジン（市販品）０．４７
ｍｌ（３．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１５ｍｌに溶
解し、これに炭酸カリウム０．８８ｇ（６．４ｍｍｏ
ｌ）を加え、４０時間加熱還流した。反応後、不溶物を
濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ２０
０、１５ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝
４：１）で精製して目的物（８０）を無色油状物として
得た。収量０．１７ｇ（収率２３％）得られた目的物
（８０）を８．９Ｎ塩酸／メタノールに溶解し、これに
ジエチルエーテルを加えて結晶化させ、塩酸塩（４８
６）を得た。
【０１１３】参考例１４ １−（３−クロロプロピル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼ
ピン（２０） ヘキサメチレンイミン（市販品）５．６２ｇ（５０．４
ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−クロロプロパン５．
９６ｍｌ（６０．０ｍｍｏｌ）をベンゼン５０ｍｌに溶
解し、これにトリエチルアミン１０．５４ｍｌ（７５．
０ｍｍｏｌ）を加え、５時間加熱還流した。反応液を水
洗し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧
濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（担体；ワコーゲルＣ２００、１５０ｇ、溶出
溶媒；クロロホルム：メタノール＝５０：１〜１０：
１）で精製して目的物（２０）を黄色粉末として得た。
収量４．１６ｇ（収率４７．０％）
【０１１４】実施例６１ １−〔３−〔４−（３−トリフルオロメチルフェニル）
−１−ピペラジニル〕プロピル〕ヘキサヒドロ−１Ｈ−
アゼピン（８１） 化合物（２０）１．００ｇ（５．７０ｍｍｏｌ）と１−
（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン（市
販品）１．６１ｍｌ（８．５７ｍｍｏｌ）をベンゼン２
０ｍｌに溶解し、これにトリエチルアミン１．７５ｍｌ
（１２．６ｍｍｏｌ）を加え、１３９時間加熱還流し
た。反応後、反応液を水洗し、有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ２０
０、３０ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝２
５：１〜１０：１）で精製して目的物（８１）を無色油
状物として得た。収量１．１５ｇ（収率５４．８％）得
られた目的物（８１）を８．９Ｎ塩酸／メタノールに溶
解し、これにジエチルエーテルを加えて結晶化させ、塩
酸塩（４３２）を得た。
【０１１５】実施例６２ １−〔３−〔４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラ
ジニル〕プロピル〕ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン（８
２） 化合物（２０）１．００ｇ（５．７０ｍｍｏｌ）と１−
（３−クロロフェニル）−ピペラジン塩酸塩（市販品）
１．３３ｇ（５．７０ｍｍｏｌ）をベンゼン２０ｍｌに
溶解し、これにトリエチルアミン１．７５ｍｌ（１２．
６ｍｍｏｌ）を加え、１４５時間加熱還流した。反応
後、反応液を水洗し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ２００、３０
ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝５：１）で
精製して目的物（８２）を無色油状物として得た。収量
０．６７ｇ（収率３５％）得られた目的物（８２）を
８．９Ｎ塩酸／メタノールに溶解し、これにジエチルエ
ーテルを加えて結晶化させ、塩酸塩（４３３）を得た。
【０１１６】実施例６３ １−〔３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕プロピル〕ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン
（８３） 化合物（２０）１．００ｇ（５．７０ｍｍｏｌ）と１−
（２−メトキシフェニル）−ピペラジン（市販品）１．
１０ｇ（５．７２ｍｍｏｌ）をベンゼン２０ｍｌに溶解
し、これにトリエチルアミン１．７５ｍｌ（１２．６ｍ
ｍｏｌ）を加え、１１０時間加熱還流した。反応後、反
応液を水洗し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（担体；ワコーゲルＣ２００、３０ｇ、溶
出溶媒；クロロホルム：メタノール＝５：１〜４：１）
で精製して目的物（８３）を無色油状物として得た。収
量０．３５ｇ（収率１９％）得られた目的物（８３）を
８．９Ｎ塩酸／メタノールに溶解し、これにジエチルエ
ーテルを加えて結晶化させ、塩酸塩（４３４）を得た。
【０１１７】参考例１５ ３−フルオロフェニルピペラジン（４） ３−フルオロアニリン（市販品）１．７４ｍｌ（１８．
０ｍｍｏｌ）とビス−（２−クロロエチル）アミン塩酸
塩（市販品）３．８６ｇ（２１．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ
６０ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム８．７１ｇ（６
３．０ｍｍｏｌ）を加え、６４時間加熱還流した。反応
後、不溶物を濾別し濾液を減圧濃縮した。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体；ワコー
ゲルＣ２００、３０ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：メタ
ノール＝２００：１〜４：１）で精製して目的物（４）
を無色油状物として得た。収量０．３８ｇ（収率１２
％）
【０１１８】実施例６４ （１Ｒ）−３−〔３−〔４−（３−フルオロフェニル）
−１−ピペラジニル〕プロピル〕−１，８，８−トリメ
チル−３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−２−
オン（８４） 化合物（１６）０．３７ｇ（１．５ｍｍｏｌ）と３−フ
ルオロフェニルピペラジン（４）０．２８ｇ（１．６ｍ
ｍｏｌ）をアセトニトリル１５ｍｌに溶解し、これに炭
酸カリウム０．３２ｇ（２．３ｍｍｏｌ）を加え、４３
時間加熱還流した。反応後、不溶物を濾別し、濾液を減
圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（担体；ワコーゲルＣ２００、１０ｇ、溶出
溶媒；クロロホルム−クロロホルム：アセトン＝４：
１）で精製して目的物（８４）を無色油状物として得
た。収量０．１５ｇ（収率２５％）得られた目的物（８
４）を８．９Ｎ塩酸／メタノールに溶解し、これにジエ
チルエーテルを加えて結晶化させ、塩酸塩（５２８）を
得た。 〔α〕D 25＝−１３．７°（Ｃ＝０．５、メタノール）
【０１１９】参考例１６ １−（２−ピリミジニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４
−ジアゼピン（５）２−クロロピリミジン２．７５ｇ
（２４．０ｍｍｏｌ）とヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−
ジアゼピン２．００ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）をトルエン
５０ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム４．１４ｇ（３
０．０ｍｍｏｌ）を加え、２２時間加熱還流した。反応
後、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体；ワコ
ーゲルＣ２００、８０ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：メ
タノール＝５：１〜３：１）で精製して目的物（５）を
黄色油状物として得た。収量２．３０ｇ（収率６４．８
％）
【０１２０】実施例６５ （１Ｒ）−３−〔４−〔４−（２−ピリミジニル）ヘキ
サヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル〕ブチ
ル〕−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
〔３．２．１〕オクタン−２−オン（８５） 化合物（１７）０．４０ｇ（１．６ｍｍｏｌ）と化合物
（５）０．３４ｇ（１．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル
１５ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム０．３３ｇ
（２．４ｍｍｏｌ）を加え、３９時間加熱還流した。反
応後、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体；ワ
コーゲルＣ２００、１０ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：
アセトン：メタノール＝１２：４：１〜２：１：１）で
精製して目的物（８５）を黄色油状物として得た。収量
０．４６ｇ（収率７４％）得られた目的物（８５）を
８．９Ｎ塩酸／メタノールに溶解し、これにジエチルエ
ーテルを加えて結晶化させ、塩酸塩（５３０）を得た。 〔α〕D 25＝−１．３°（Ｃ＝１、メタノール）
【０１２１】実施例６６ １−〔４−〔４−（２−ピリミジニル）ヘキサヒドロ−
１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル〕ブチル〕−５，
５−ジメチルヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−オン
（８６） 化合物（１０）０．３０ｇ（１．３ｍｍｏｌ）と化合物
（５）０．２８ｇ（１．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル
１５ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム０．２７ｇ
（２．０ｍｍｏｌ）を加え、３９時間加熱還流した。反
応後、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体；ワ
コーゲルＣ２００、１０ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：
アセトン：メタノール＝３：１：０．５〜３：１：１）
で精製して目的物（８６）を無色油状物として得た。収
量０．４５ｇ（収率９４％）得られた目的物（８６）を
８．９Ｎ塩酸／メタノールに溶解し、これにジエチルエ
ーテルを加えて結晶化させ、塩酸塩（５３１）を得た。
【０１２２】参考例１７ １−（２−ピラジニル）ピペラジン（６） ２−クロロピラジン（市販品）２．４９ｍｌ（２７．８
ｍｍｏｌ）とピペラジン２．００ｇ（２３．２ｍｍｏ
ｌ）をトルエン５０ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム
４．８２ｇ（３４．９ｍｍｏｌ）を加え、２１時間加熱
還流した。反応後、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（担体；ワコーゲルＣ２００、６０ｇ、溶出溶媒；ク
ロロホルム：メタノール＝５：１〜２：１）で精製して
目的物（６）を黄色油状物として得た。収量１．９３ｇ
（収率５０．７％）
【０１２３】実施例６７ （１Ｒ）−３−〔４−〔４−（２−ピラジニル）−１−
ピペラジニル〕ブチル〕−１，８，８−トリメチル−３
−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−１−オン（８
７） 化合物（１７）０．２５ｇ（０．９７ｍｍｏｌ）と１−
（２−ピラジニル）ピペラジン（６）０．１６ｇ（０．
９８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌに溶解し、こ
れに炭酸カリウム０．２１ｇ（１．５ｍｍｏｌ）を加
え、４２時間加熱還流した。反応後、不溶物を濾別し、
濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ２００、１０
ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：アセトン：メタノール＝
３：１：０．１〜３：１：０．５）で精製して目的物
（８７）を黄色油状物として得た。収量０．２８ｇ（収
率７４％）得られた目的物（８７）を８．９Ｎ塩酸／メ
タノールに溶解し、これにジエチルエーテルを加えて結
晶化させ、塩酸塩（５２９）を得た。 〔α〕D 25＝−２５．３°（Ｃ＝１、メタノール）
【０１２４】実施例６８ （１Ｒ）−３−〔４−（４−フェニル−１−ピペラジニ
ル）ブチル〕−１，８，８−トリメチル−３−アザビシ
クロ〔３．２．１〕オクタン−２−オン（８８） 化合物（１７）０．１５ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）と１−
フェニルピペラジン（市販品）０．１１ｍｌ（０．７２
ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌに溶解し、これに
炭酸カリウム０．１２ｇ（０．８７ｍｍｏｌ）を加え、
７０時間加熱還流した。反応後、不溶物を濾別し、濾液
を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ２００、１０ｇ、
溶出溶媒；クロロホルム：アセトン＝５：１〜３：１）
で精製して目的物（８８）を無色油状物として得た。収
量０．２０ｇ（収率９１％）得られた目的物（８８）を
８．９Ｎ塩酸／メタノールに溶解し、これにジエチルエ
ーテルを加えて結晶化させ、塩酸塩（７５４）を得た。 〔α〕D 25＝−２２．９°（Ｃ＝０．５、メタノール）
【０１２５】実施例６９ （１Ｒ）−３−〔４−〔４−（４−メトキシフェニル）
−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１，８，８−トリメチ
ル−３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−２−オ
ン（８９） 化合物（１７）０．１５ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）と１−
（４−メトキシフェニル）ピペラジン二塩酸塩（市販
品）０．１９ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル
１０ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム０．２９ｇ
（２．１ｍｍｏｌ）を加え、５７時間加熱還流した。反
応後、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体；ワ
コーゲルＣ２００、１０ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：
アセトン：メタノール＝５：１：０．２）で精製して目
的物（８９）を白色粉末として得た。収量０．２１ｇ
（収率８８％）得られた目的物（８９）を８．９Ｎ塩酸
／メタノールに溶解し、これにジエチルエーテルを加え
て結晶化させ、塩酸塩（７６３）を得た。 〔α〕D 25＝−２０．９°（Ｃ＝０．５、メタノール）
【０１２６】実施例７０ （１Ｒ）−３−〔４−〔４−（３−メトキシフェニル）
−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１，８，８−トリメチ
ル−３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−２−オ
ン（９０） 化合物（１７）０．１５ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）と１−
（３−メトキシフェニル）ピペラジン（市販品）０．１
３ｍｌ（０．７３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌ
に溶解し、これに炭酸カリウム０．１２ｇ（０．８７ｍ
ｍｏｌ）を加え、６９時間加熱還流した。反応後、不溶
物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ
２００、１０ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：アセトン：
メタノール＝５：１：０．１）で精製して目的物（９
０）を無色油状物として得た。収量０．２４ｇ（１００
％）得られた目的物（９０）を８．９Ｎ塩酸／メタノー
ルに溶解し、これにジエチルエーテルを加えて結晶化さ
せ、塩酸塩（７６４）を得た。 〔α〕D 25＝−２６．５°（Ｃ＝０．５、メタノール）
【０１２７】実施例７１ （１Ｒ）−３−〔４−〔４−（３−メチルフェニル）−
１−ピペラジニル〕ブチル〕−１，８，８−トリメチル
−３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−２−オン
（９１） 化合物（１７）０．１５ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）と１−
（３−メチルフェニル）ピペラジン二塩酸塩（市販品）
０．１８ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０
ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム０．２９ｇ（２．１
ｍｍｏｌ）を加え、６５時間加熱還流した。反応後、不
溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲル
Ｃ２００、１０ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：アセト
ン：メタノール＝５：１：０．１）で精製して目的物
（９１）を無色油状物として得た。収量４８．６ｍｇ
（２１％）得られた目的物（９１）を８．９Ｎ塩酸／メ
タノールに溶解し、これにジエチルエーテルを加えて結
晶化させ、塩酸塩（７５６）を得た。 〔α〕D 25＝−２４．７°（Ｃ＝０．５、メタノール）
【０１２８】実施例７２ （１Ｒ）−３−〔４−〔４−（２−メチルフェニル）−
１−ピペラジニル〕ブチル〕−１，８，８−トリメチル
−３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−２−オン
（９２） 化合物（１７）０．１５ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）と１−
（２−メチルフェニル）ピペラジン塩酸塩（市販品）
０．１５ｇ（０．７１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０
ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム０．２５ｇ（１．８
ｍｍｏｌ）を加え、６２時間加熱還流した。反応後、不
溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲル
Ｃ２００、１０ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：アセト
ン：メタノール＝５：１：０．２）で精製して目的物
（９２）を無色油状物として得た。収量０．２２ｇ（９
２％）得られた目的物（９２）を８．９Ｎ塩酸／メタノ
ールに溶解し、これにジエチルエーテルを加えて結晶化
させ、塩酸塩（７６２）を得た。 〔α〕D 25＝−２２．１°（Ｃ＝０．５、メタノール）
【０１２９】実施例７３ （１Ｒ）−３−〔４−〔４−（２，３−ジメチルフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１，８，８−トリ
メチル−３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−２
−オン（９３） 化合物（１７）０．１５ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）と１−
（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン塩酸塩（市販
品）０．１３ｇ（０．６８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル
１０ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム０．２５ｇ
（１．８ｍｍｏｌ）を加え、４２時間加熱還流した。反
応後、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体；ワ
コーゲルＣ２００、１０ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：
アセトン：メタノール＝５：１：０．１）で精製して目
的物（９３）を無色油状物として得た。収量０．２４ｇ
（収率９７％）得られた目的物（９３）を８．９Ｎ塩酸
／メタノールに溶解し、これにジエチルエーテルを加え
て結晶化させ、塩酸塩（７５７）を得た。 〔α〕D 25＝−２３．３°（Ｃ＝０．５、メタノール）
【０１３０】実施例７４ （１Ｒ）−３−〔４−〔４−（４−フルオロフェニル）
−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１，８，８−トリメチ
ル−３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−２−オ
ン（９４） 化合物（１７）０．１５ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）と１−
（４−フルオロフェニル）ピペラジン（市販品）０．１
３ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌに
溶解し、これに炭酸カリウム０．１２ｇ（０．８７ｍｍ
ｏｌ）を加え、６２時間加熱還流した。反応後、不溶物
を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ２
００、１０ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：アセトン：メ
タノール＝５：１：０．１）で精製して目的物（９４）
を無色油状物として得た。収量０．２４ｇ（収率９９
％）得られた目的物（９４）を８．９Ｎ塩酸／メタノー
ルに溶解し、これにジエチルエーテルを加えて結晶化さ
せ、塩酸塩（７６０）を得た。 〔α〕D 25＝−２４．８°（Ｃ＝０．５、メタノール）
【０１３１】実施例７５ （１Ｒ）−３−〔４−〔４−（２−フルオロフェニル）
−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１，８，８−トリメチ
ル−３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−２−オ
ン（９５） 化合物（１７）０．１２ｇ（０．４７ｍｍｏｌ）と１−
（２−フルオロフェニル）ピペラジン塩酸塩（市販品）
０．１３ｇ（０．６０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０
ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム０．２０ｇ（１．４
ｍｍｏｌ）を加え、６８時間加熱還流した。反応後、不
溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲル
Ｃ２００、１０ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：アセト
ン：メタノール＝１０：１：０．２）で精製して目的物
（９５）を無色油状物として得た。収量０．１５ｇ（収
率７９％）得られた目的物（９５）を８．９Ｎ塩酸／メ
タノールに溶解し、これにジエチルエーテルを加えて結
晶化させ、塩酸塩（７６１）を得た。 〔α〕D 25＝−２３．４°（Ｃ＝０．５、メタノール）
【０１３２】実施例７６ （１Ｒ）−３−〔４−〔４−（４−クロロフェニル）−
１−ピペラジニル〕ブチル〕−１．８．８−トリメチル
−３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−２−オン
（９６） 化合物（１７）０．１５ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）と１−
（４−クロロフェニル）ピペラジン二塩酸塩（市販品）
０．１９ｇ（０．７０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０
ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム０．２９ｇ（２．１
ｍｍｏｌ）を加え、６２時間加熱還流した。反応後、不
溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲル
Ｃ２００、１０ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：アセトン
＝４：１）で精製して目的物（９６）を白色板状結晶と
して得た。収量０．２４ｇ（９８％）得られた目的物
（９６）を８．９Ｎ塩酸／メタノールに溶解し、これに
ジエチルエーテルを加えて結晶化させ、塩酸塩（７５
９）を得た。 〔α〕D 25＝−２３．６°（Ｃ＝０．５、メタノール）
【０１３３】実施例７７ （１Ｒ）−３−〔４−〔４−（２−クロロフェニル）−
１−ピペラジニル〕ブチル〕−１．８．８−トリメチル
−３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−２−オン
（９７） 化合物（１７）０．１５ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）と１−
（２−クロロフェニル）ピペラジン（市販品）０．１２
ｍｌ（０．７２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌに
溶解し、これに炭酸カリウム０．１２ｇ（０．８７ｍｍ
ｏｌ）を加え、６６時間加熱還流した。反応後、不溶物
を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ２
００、１０ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：アセトン：メ
タノール＝１０：１：０．１）で製して目的物（９７）
を無色油状物として得た。収量０．２４ｇ（１００％）
得られた目的物（９７）を８．９Ｎ塩酸／メタノールに
溶解し、これにジエチルエーテルを加えて結晶化させ、
塩酸塩（７５５）を得た。 〔α〕D 25＝−２３．５°（Ｃ＝０．５、メタノール）
【０１３４】実施例７８ （１Ｒ）−３−〔４−〔４−（４−ニトロフェニル）−
１−ピペラジニル〕ブチル〕−１，８，８−トリメチル
−３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−２−オン
（９８） 化合物（１７）０．５０ｇ（１．９ｍｍｏｌ）と１−
（４−ニトロフェニル）ピペラジン（市販品）０．４９
ｇ（２．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１５ｍｌに溶解
し、これに炭酸カリウム０．４０ｇ（２．９ｍｍｏｌ）
を加え、２５時間加熱還流した。反応後、不溶物を濾別
し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ２００、
１０ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：アセトン：メタノー
ル＝５：１：０．１）で精製して目的物（９８）を黄色
油状物として得た。収量０．３２ｇ（３９％）得られた
目的物（９８）を８．９Ｎ塩酸／メタノールに溶解し、
これにジエチルエーテルを加えて結晶化させ、塩酸塩
（７６５）を得た。 〔α〕D 25＝−２４．０°（Ｃ＝０．５、メタノール）
【０１３５】実施例７９ （１Ｒ）−３−〔４−〔４−（４−アミノフェニル）−
１−ピペラジニル〕ブチル〕−１，８，８−トリメチル
−３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−２−オン
（９９） （１Ｒ）−３−〔４−〔４−（４−ニトロフェニル）−
１−ピペラジニル〕ブチル〕−１，８，８−トリメチル
−３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−２−オン
塩酸塩（７６５）０．２０ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）のメ
タノール１０ｍｌ溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ０．０２ｇを
加え、水素気流下、常温常圧で１時間半接触還元を行っ
た。反応後、反応液から触媒Ｐｄ−Ｃを濾別し、これに
水を加え炭酸ナトリウムでアルカリ性にしてクロロホル
ム抽出の後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾
別後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ２００、
１５ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：アセトン：メタノー
ル＝５：１：０．２）で精製して目的物（９９）を黄色
油状物として得た。収量０．１６ｇ（収率９０％） 得られた目的物（９９）を８．９Ｎ塩酸／メタノールに
溶解し、これにジエチルエーテルを加えて結晶化させ、
塩酸塩（７６６）を得た。 〔α〕D 25＝−２４．５°（Ｃ＝０．５、メタノール）
【０１３６】実施例８０ （１Ｒ）−３−〔４−〔４−（２−ピリジル）−１−ピ
ペラジニル〕ブチル〕−１，８，８−トリメチル−３−
アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−２−オン（１０
０） 化合物（１７）０．１５ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）と１−
（２−ピリジル）ピペラジン（市販品）０．１１ｍｌ
（０．７２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌに溶解
し、これに炭酸カリウム０．１２ｇ（０．８７ｍｍｏ
ｌ）を加え、８７時間加熱還流した。反応後、不溶物を
濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ２０
０、１０ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：アセトン：メタ
ノール＝５：１：０．１）で精製して目的物（１００）
を黄色油状物として得た。収量０．２２ｇ（収率１００
％）得られた目的物（１００）を８．９Ｎ塩酸／メタノ
ールに溶解し、これにジエチルエーテルを加えて結晶化
させ、塩酸塩（７５１）を得た。 〔α〕D 25＝−３０．４°（Ｃ＝０．５、メタノール）
【０１３７】実施例８１ （１Ｒ）−３−〔４−〔４−（４，６−ジメチル−２−
ピリミジル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１，８，
８−トリメチル−３−アザビシクロ〔３．２．１〕オク
タン−２−オン（１０１） 化合物（１７）６８．０ｍｇ（０．２６４ｍｍｏｌ）と
１−（４，６−ジメチル−２−ピリミジル）ピペラジン
〔Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ，２０３１−２０３８（１
９６６）〕５０．０ｍｇ（０．２６０ｍｍｏｌ）をアセ
トニトリル５ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム５４．
０ｍｇ（０．３９１ｍｍｏｌ）を加え、３８時間加熱還
流した。反応後、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（担体；ワコーゲルＣ２００、５ｇ、溶出溶媒；クロ
ロホルム：アセトン：メタノール＝５：１：０．２）で
精製して目的物（１０１）を黄色油状物として得た。収
量６９．２ｍｇ（６３％）得られた目的物（１０１）を
８．９Ｎ塩酸／メタノールに溶解し、これにジエチルエ
ーテルを加えて結晶化させ、塩酸塩（７６７）を得た。 〔α〕D 25＝−２５．２°（Ｃ＝０．５、メタノール）
【０１３８】参考例１８ １−（６−クロロ−３−ピリダジル）ピペラジン（１０
２） ３，６−ジクロロピリダジン（市販品）１．５０ｇ（１
０．１ｍｍｏｌ）とピペラジン（市販品）１．０４ｇ
（１２．１ｍｍｏｌ）をトルエン３０ｍｌに溶解し、こ
れに炭酸カリウム２．０９ｇ（１５．１ｍｍｏｌ）を加
え１３時間加熱還流した。反応後、不溶物を濾別し、濾
液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ２００、３０
ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝５：１〜
２：１）で精製して目的物（１０２）を黄色粉末として
得た。収量０．５７ｇ（２９％）
【０１３９】実施例８２ （１Ｒ）−３−〔４−〔４−（６−クロロ−３−ピリダ
ジル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１，８，８−ト
リメチル−３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−
２−オン（１０３） 化合物（１７）０．１５ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）と１−
（６−クロロ−３−ピリダジル）ピペラジン（１０２）
０．１４ｇ（０．７１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０
ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム０．１２ｇ（０．８
７ｍｍｏｌ）を加え、８６時間加熱還流した。反応後、
不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲ
ルＣ２００、１０ｇ、溶出溶媒；クロロホルム：アセト
ン：メタノール＝１０：１：０．５）で精製して目的物
（１０３）を白色粉末として得た。収量０．１２ｇ（収
率５０％）得られた目的物（１０３）を８．９Ｎ塩酸／
メタノールに溶解し、これにジエチルエーテルを加えて
結晶化させ、塩酸塩（７５２）を得た。〔α〕D 25＝−
２２．７°（Ｃ＝１．０、メタノール）
【０１４０】実施例８３ （１Ｒ）−３−〔４−〔４−（３−ピリダジル）−１−
ピペラジニル〕ブチル〕−１，８，８−トリメチル−３
−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−２−オン（１
０４） （１Ｒ）−３−〔４−〔４−（６−クロロ−３−ピリダ
ジル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１，８，８−ト
リメチル−３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−
２−オン二塩酸塩（７５２）８７．６ｍｇ（０．１７８
ｍｍｏｌ）のメタノール５ｍｌ溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ
０．０５ｇを加え、水素気流下、常温常圧で４時間接触
還元した。反応後、反応液から触媒を濾別し、濾液を減
圧濃縮した。得られた残渣に水を加え炭酸ナトリウムで
アルカリ性にして酢酸エチル抽出の後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。乾燥剤濾別後、濾液を減圧濃縮した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（担体；ワコーゲルＣ２００、１０ｇ、溶出溶媒；クロ
ロホルム：メタノール＝５：１）で精製して目的化合物
（１０４）を白色粉末として得た。収量３１．８ｍｇ
（収率４６％）得られた目的物（１０４）を８．９Ｎ塩
酸／メタノールに溶解し、これにジエチルエーテルを加
えて結晶化させ、塩酸塩（７５３）を得た。 〔α〕D 25＝−２５．２°（Ｃ＝０．３５、メタノー
ル）
【０１４１】実施例８４ １−〔４−〔４−（２−ピラジニル）−１−ピペラジニ
ル〕ブチル〕−５，５−ジメチルヘキサヒドロ−１Ｈ−
アゼピン−２−オン（１０５） 化合物（１０）０．２０ｇ（０．８６ｍｍｏｌ）と１−
（２−ピラジニル）ピペラジン（６）０．１８ｇ（１．
１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌに溶解し、これ
に炭酸カリウム０．２４ｇ（１．７ｍｍｏｌ）を加え、
３３時間加熱還流した。反応後、不溶物を濾別し、濾液
を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ２００、１０ｇ、
溶出溶媒：クロロホルム：メタノール＝２５：１）で精
製して目的物（１０５）を無色油状物として得た。収量
０．３１ｇ（収率１００％）得られた目的物（１０５）
を８．９Ｎ塩酸／メタノールに溶解し、これにジエチル
エーテルを加えて結晶化させ、塩酸塩（７５８）を得
た。
【０１４２】実施例８５ １−〔４−〔４−（２，３−ジメチルフェニル）−１−
ピペラジニル〕ブチル〕−５，５−ジメチルヘキサヒド
ロ−１Ｈ−アゼピン−２−オン（１０６）化合物（１
０）１．００ｇ（４．３２ｍｍｏｌ）と１−（２，３−
ジメチルフェニル）ピペラジン塩酸塩（市販品）１．１
８ｇ（５．２０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２５ｍｌに
溶解し、これに炭酸カリウム１．８０ｇ（１３．０ｍｍ
ｏｌ）を加え、３９時間加熱還流した。反応後、不溶物
を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（担体；ワコーゲルＣ２
００、１０ｇ、溶出溶媒：クロロホルム：アセトン＝
３：１）で精製して目的物（１０６）を無色油状物とし
て得た。収量１．４４ｇ（８７％）得られた目的物（１
０６）を８．９Ｎ塩酸／メタノールに溶解し、これにジ
エチルエーテルを加えて結晶化させ、塩酸塩（７６８）
を得た。
【０１４３】次に、本発明の目的化合物〔１〕、出発物
質〔２〕および〔３〕の物性、すなわち、核磁気共鳴ス
ペクトル（1 Ｈ−ＮＭＲ）および質量分析（ＭＳ）の結
果を表３に表示する。尚、出発物質〔２〕および〔３〕
の表示は、前記参考例に記載の化合物番号で表示する。
【０１４４】
【表３】
【０１４５】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 223/10 295/12 Ｚ 401/12 ２２３ 8829−4Ｃ 401/14 ２２３ 8829−4Ｃ 403/12 ２２３ 8829−4Ｃ 403/14 ２２３ 8829−4Ｃ 417/12 ２２３ 9051−4Ｃ 417/14 ２２３ 9051−4Ｃ (72)発明者 八十 昌夫 静岡県田方郡大仁町田京848−１ (72)発明者 小牧 久幸 千葉県銚子市双葉町１番地の21

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式〔１〕 【化１】 〔式中、Ｒ1 は、式 【化２】 （式中、ＡはＯまたはＨ2 を示し、Ｒ11ないしＲ20は水
    素原子またはＣＨ3 基を示し、Ｒ15またはＲ16がＲ17ま
    たはＲ18と共にジメチルメチレン基を形成するときは、
    Ｒ15またはＲ16の他方はＣＨ3 基を示し、Ｒ17またはＲ
    18の他方は水素原子を示す）で表されるアゼピン環式基
    を、Ｒ2 は１〜２個のトリフルオロメチル基、ハロゲン
    原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基ま
    たはアミノ基で置換されていてもよいフェニル基、低級
    アルキル基で置換されていてもよいピリミジニル基、ピ
    ラジニル基、ピリジル基、ハロゲン原子で置換されてい
    てもよいピリダジル基または１，２−ベンズイソチアゾ
    リル基を、ｍは２または３を、ｎは２〜５の整数を示
    す〕で表されるアゼピン誘導体またはその無毒性塩。
  2. 【請求項２】 一般式〔１〕において、基Ｒ1 が、式 【化３】 である請求項１記載のアゼピン誘導体またはその無毒性
    塩。
  3. 【請求項３】 アゼピン誘導体が、１−〔３−〔４−
    （３−トリフルオロメチルフェニル）−１−ピペラジニ
    ル〕プロピル〕−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−
    オン、１−〔３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１
    −ピペラジニル〕プロピル〕−５，５−ジメチルヘキサ
    ヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−オン、１−〔４−〔４−
    （３−トリフルオロメチルフェニル）−１−ピペラジニ
    ル〕ブチル〕−５，５−ジメチルヘキサヒドロ−１Ｈ−
    アゼピン−２−オン、１−〔４−〔４−（２−メトキシ
    フェニル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−５，５−ジ
    メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−オン、１−
    〔３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジ
    ニル〕プロピル〕ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−
    オン、１−〔４−〔４−（３−トリフルオロメチルフェ
    ニル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕ヘキサヒドロ−１
    Ｈ−アゼピン−２−オン、１−〔４−〔４−（３−クロ
    ロフェニル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕ヘキサヒド
    ロ−１Ｈ−アゼピン−２−オン、１−〔４−〔４−（２
    −メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕ヘ
    キサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−オン、１−〔４−
    〔４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル〕ブ
    チル〕−５，５−ジメチルヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピ
    ン−２−オン、１−〔５−〔４−（２−メトキシフェニ
    ル）−１−ピペラジニル〕ペンチル〕−５，５−ジメチ
    ルヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−オン、（１Ｒ）
    −３−〔４−〔４−（３−トリフルオロメチルフェニ
    ル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１，８，８−トリ
    メチル−３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−２
    −オン、（１Ｒ）−３−〔４−〔４−（３−クロロフェ
    ニル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１，８，８−ト
    リメチル−３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−
    ２−オン、（１Ｒ）−３−〔４−〔４−（２−メトキシ
    フェニル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１，８，８
    −トリメチル−３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタ
    ン−２−オン、（１Ｒ）−３−〔４−〔４−（２−ピリ
    ミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１，８，８
    −トリメチル−３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタ
    ン−２−オン、（１Ｒ）−３−〔４−〔４−（１，２−
    ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニ
    ル〕ブチル〕−１，８，８−トリメチル−３−アザビシ
    クロ〔３．２．１〕オクタン−２−オン、１−〔４−
    〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−
    １−ピペラジニル〕ブチル〕ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼ
    ピン−２−オン、１−〔４−〔４−（２−ピリミジニ
    ル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−５，５−ジメチル
    ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−オン、１−〔４−
    〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−
    １−ピペラジニル〕ブチル〕−５，５−ジメチルヘキサ
    ヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−オン、１−〔３−〔４−
    （１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピ
    ペラジニル〕プロピル〕ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン
    −２−オン、（１Ｓ）−３−〔４−〔４−（２−ピリミ
    ジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１，８，８−
    トリメチル−３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン
    −２−オン、（１Ｒ）−３−〔４−（４−フェニル−１
    −ピペラジニル）ブチル〕−１，８，８−トリメチル−
    ３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−２−オン、
    （１Ｒ）−３−〔４−〔４−（４−メトキシフェニル）
    −１−ピペラジニル〕ブチル〕−１，８，８−トリメチ
    ル−３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−２−オ
    ン、（１Ｒ）−３−〔４−〔４−（３−メトキシフェニ
    ル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１，８，８−トリ
    メチル−３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−２
    −オン、（１Ｒ）−３−〔４−〔４−（３−メチルフェ
    ニル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１，８，８−ト
    リメチル−３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−
    ２−オン、（１Ｒ）−３−〔４−〔４−（２−メチルフ
    ェニル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１，８，８−
    トリメチル−３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン
    −２−オン、（１Ｒ）−３−〔４−〔４−（２，３−ジ
    メチルフェニル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１，
    ８，８−トリメチル−３−アザビシクロ〔３．２．１〕
    オクタン−２−オン、（１Ｒ）−３−〔４−〔４−（４
    −フルオロフェニル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−
    １，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ〔３．２．
    １〕オクタン−２−オン、（１Ｒ）−３−〔４−〔４−
    （２−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル〕ブチ
    ル〕−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
    〔３．２．１〕オクタン−２−オン、（１Ｒ）−３−
    〔４−〔４−（４−クロロフェニル）−１−ピペラジニ
    ル〕ブチル〕−１，８，８−トリメチル−３−アザビシ
    クロ〔３．２．１〕オクタン−２−オン、（１Ｒ）−３
    −〔４−〔４−（２−クロロフェニル）−１−ピペラジ
    ニル〕ブチル〕−１，８，８−トリメチル−３−アザビ
    シクロ〔３．２．１〕オクタン−２−オン、（１Ｒ）−
    ３−〔４−〔４−（４−ニトロフェニル）−１−ピペラ
    ジニル〕ブチル〕−１，８，８−トリメチル−３−アザ
    ビシクロ〔３．２．１〕オクタン−２−オン、（１Ｒ）
    −３−〔４−〔４−（４−アミノフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕ブチル〕−１，８，８−トリメチル−３−ア
    ザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−２−オン、（１
    Ｒ）−３−〔４−〔４−（２−ピリジル）−１−ピペラ
    ジニル〕ブチル〕−１，８，８−トリメチル−３−アザ
    ビシクロ〔３．２．１〕オクタン−２−オン、（１Ｒ）
    −３−〔４−〔４−（４，６−ジメチル−２−ピリミジ
    ル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１，８，８−トリ
    メチル−３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−２
    −オン、（１Ｒ）−３−〔４−〔４−（６−クロロ−３
    −ピリダジル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１，
    ８，８−トリメチル−３−アザビシクロ〔３．２．１〕
    オクタン−２−オン、（１Ｒ）−３−〔４−〔４−（３
    −ピリダジル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１，
    ８，８−トリメチル−３−アザビシクロ〔３．２．１〕
    オクタン−２−オン、１−〔４−〔４−（２−ピラジニ
    ル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−５，５−ジメチル
    ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−オン、１−〔４−
    〔４−（２，３−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニ
    ル〕ブチル〕−５，５−ジメチルヘキサヒドロ−１Ｈ−
    アゼピン−２−オンからなる群より選ばれた化合物のい
    ずれか１つである請求項１記載のアゼピン誘導体または
    その無毒性塩。
  4. 【請求項４】 一般式〔２〕 Ｒ1 −（ＣＨ2 ）n −Ｘ 〔２〕 〔式中、Ｒ1 は、式 【化４】 （式中、ＡはＯまたはＨ2 を示し、Ｒ11ないしＲ20は水
    素原子またはＣＨ3 基を示し、Ｒ15またはＲ16がＲ17ま
    たはＲ18と共にジメチルメチレン基を形成するときは、
    Ｒ15またはＲ16の他方はＣＨ3 基を示し、Ｒ17またはＲ
    18の他方は水素原子を示す）で表されるアゼピン環式基
    を、Ｘはアルキル化のための反応性置換基を、ｎは２〜
    ５の整数を示す〕で表される化合物と一般式〔３〕 【化５】 （式中、Ｒ2 は１〜２個のトリフルオロメチル基、ハロ
    ゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ
    基またはアミノ基で置換されていてもよいフェニル基、
    低級アルキル基で置換されていてもよいピリミジニル
    基、ピラジニル基、ピリジル基、ハロゲン原子で置換さ
    れていてもよいピリダジル基または１，２−ベンズイソ
    チアゾリル基を、ｍは２または３を示す）で表される化
    合物を反応させることを特徴とする一般式〔１〕 【化６】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、ｍおよびｎは前記と同じ意味を示
    す）で表されるアゼピン誘導体またはその無毒性塩の製
    造法。
  5. 【請求項５】 一般式〔２〕において、基Ｒ1 が、式 【化７】 である請求項４記載の製造法。
  6. 【請求項６】 アゼピン誘導体が、１−〔３−〔４−
    （３−トリフルオロメチルフェニル）−１−ピペラジニ
    ル〕プロピル〕−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−
    オン、１−〔３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１
    −ピペラジニル〕プロピル〕−５，５−ジメチルヘキサ
    ヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−オン、１−〔４−〔４−
    （３−トリフルオロメチルフェニル）−１−ピペラジニ
    ル〕ブチル〕−５，５−ジメチルヘキサヒドロ−１Ｈ−
    アゼピン−２−オン、１−〔４−〔４−（２−メトキシ
    フェニル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−５，５−ジ
    メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−オン、１−
    〔３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジ
    ニル〕プロピル〕ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−
    オン、１−〔４−〔４−（３−トリフルオロメチルフェ
    ニル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕ヘキサヒドロ−１
    Ｈ−アゼピン−２−オン、１−〔４−〔４−（３−クロ
    ロフェニル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕ヘキサヒド
    ロ−１Ｈ−アゼピン−２−オン、１−〔４−〔４−（２
    −メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕ヘ
    キサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−オン、１−〔４−
    〔４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル〕ブ
    チル〕−５，５−ジメチルヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピ
    ン−２−オン、１−〔５−〔４−（２−メトキシフェニ
    ル）−１−ピペラジニル〕ペンチル〕−５，５−ジメチ
    ルヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−オン、（１Ｒ）
    −３−〔４−〔４−（３−トリフルオロメチルフェニ
    ル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１，８，８−トリ
    メチル−３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−２
    −オン、（１Ｒ）−３−〔４−〔４−（３−クロロフェ
    ニル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１，８，８−ト
    リメチル−３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−
    ２−オン、（１Ｒ）−３−〔４−〔４−（２−メトキシ
    フェニル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１，８，８
    −トリメチル−３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタ
    ン−２−オン、（１Ｒ）−３−〔４−〔４−（２−ピリ
    ミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１，８，８
    −トリメチル−３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタ
    ン−２−オン、（１Ｒ）−３−〔４−〔４−（１，２−
    ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニ
    ル〕ブチル〕−１，８，８−トリメチル−３−アザビシ
    クロ〔３．２．１〕オクタン−２−オン、１−〔４−
    〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−
    １−ピペラジニル〕ブチル〕ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼ
    ピン−２−オン、１−〔４−〔４−（２−ピリミジニ
    ル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−５，５−ジメチル
    ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−オン、１−〔４−
    〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−
    １−ピペラジニル〕ブチル〕−５，５−ジメチルヘキサ
    ヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−オン、１−〔３−〔４−
    （１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピ
    ペラジニル〕プロピル〕ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン
    −２−オン、（１Ｓ）−３−〔４−〔４−（２−ピリミ
    ジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１，８，８−
    トリメチル−３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン
    −２−オン、（１Ｒ）−３−〔４−（４−フェニル−１
    −ピペラジニル）ブチル〕−１，８，８−トリメチル−
    ３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−２−オン、
    （１Ｒ）−３−〔４−〔４−（４−メトキシフェニル）
    −１−ピペラジニル〕ブチル〕−１，８，８−トリメチ
    ル−３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−２−オ
    ン、（１Ｒ）−３−〔４−〔４−（３−メトキシフェニ
    ル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１，８，８−トリ
    メチル−３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−２
    −オン、（１Ｒ）−３−〔４−〔４−（３−メチルフェ
    ニル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１，８，８−ト
    リメチル−３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−
    ２−オン、（１Ｒ）−３−〔４−〔４−（２−メチルフ
    ェニル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１，８，８−
    トリメチル−３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン
    −２−オン、（１Ｒ）−３−〔４−〔４−（２，３−ジ
    メチルフェニル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１，
    ８，８−トリメチル−３−アザビシクロ〔３．２．１〕
    オクタン−２−オン、（１Ｒ）−３−〔４−〔４−（４
    −フルオロフェニル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−
    １，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ〔３．２．
    １〕オクタン−２−オン、（１Ｒ）−３−〔４−〔４−
    （２−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル〕ブチ
    ル〕−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
    〔３．２．１〕オクタン−２−オン、（１Ｒ）−３−
    〔４−〔４−（４−クロロフェニル）−１−ピペラジニ
    ル〕ブチル〕−１，８，８−トリメチル−３−アザビシ
    クロ〔３．２．１〕オクタン−２−オン、（１Ｒ）−３
    −〔４−〔４−（２−クロロフェニル）−１−ピペラジ
    ニル〕ブチル〕−１，８，８−トリメチル−３−アザビ
    シクロ〔３．２．１〕オクタン−２−オン、（１Ｒ）−
    ３−〔４−〔４−（４−ニトロフェニル）−１−ピペラ
    ジニル〕ブチル〕−１，８，８−トリメチル−３−アザ
    ビシクロ〔３．２．１〕オクタン−２−オン、（１Ｒ）
    −３−〔４−〔４−（４−アミノフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕ブチル〕−１，８，８−トリメチル−３−ア
    ザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−２−オン、（１
    Ｒ）−３−〔４−〔４−（２−ピリジル）−１−ピペラ
    ジニル〕ブチル〕−１，８，８−トリメチル−３−アザ
    ビシクロ〔３．２．１〕オクタン−２−オン、（１Ｒ）
    −３−〔４−〔４−（４，６−ジメチル−２−ピリミジ
    ル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１，８，８−トリ
    メチル−３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−２
    −オン、（１Ｒ）−３−〔４−〔４−（６−クロロ−３
    −ピリダジル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１，
    ８，８−トリメチル−３−アザビシクロ〔３．２．１〕
    オクタン−２−オン、（１Ｒ）−３−〔４−〔４−（３
    −ピリダジル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１，
    ８，８−トリメチル−３−アザビシクロ〔３．２．１〕
    オクタン−２−オン、１−〔４−〔４−（２−ピラジニ
    ル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−５，５−ジメチル
    ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−オン、１−〔４−
    〔４−（２，３−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニ
    ル〕ブチル〕−５，５−ジメチルヘキサヒドロ−１Ｈ−
    アゼピン−２−オンからなる群より選ばれた化合物のい
    ずれか１つである請求項４記載の製造法。
  7. 【請求項７】 一般式〔１〕 【化８】 〔式中、Ｒ1 は、式 【化９】 （式中、ＡはＯまたはＨ2 を示し、Ｒ11ないしＲ20は水
    素原子またはＣＨ3 基を示し、Ｒ15またはＲ16がＲ17ま
    たはＲ18と共にジメチルメチレン基を形成するときは、
    Ｒ15またはＲ16の他方はＣＨ3 基を示し、Ｒ17またはＲ
    18の他方は水素原子を示す）で表されるアゼピン環式基
    を、Ｒ2 は１〜２個のトリフルオロメチル基、ハロゲン
    原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基ま
    たはアミノ基で置換されていてもよいフェニル基、低級
    アルキル基で置換されていてもよいピリミジニル基、ピ
    ラジニル基、ピリジル基、ハロゲン原子で置換されてい
    てもよいピリダジル基または１，２−ベンズイソチアゾ
    リル基を、ｍは２または３を、ｎは２〜５の整数を示
    す〕で表されるアゼピン誘導体またはその無毒性塩を有
    効成分とすることを特徴とするセロトニン神経系が関与
    する疾患に対する治療剤。
  8. 【請求項８】 一般式〔１〕において、基Ｒ1 が、式 【化１０】 である請求項７記載の治療剤。
  9. 【請求項９】 アゼピン誘導体が、１−〔３−〔４−
    （３−トリフルオロメチルフェニル）−１−ピペラジニ
    ル〕プロピル〕−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−
    オン、１−〔３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１
    −ピペラジニル〕プロピル〕−５，５−ジメチルヘキサ
    ヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−オン、１−〔４−〔４−
    （３−トリフルオロメチルフェニル）−１−ピペラジニ
    ル〕ブチル〕−５，５−ジメチルヘキサヒドロ−１Ｈ−
    アゼピン−２−オン、１−〔４−〔４−（２−メトキシ
    フェニル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−５，５−ジ
    メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−オン、１−
    〔３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジ
    ニル〕プロピル〕ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−
    オン、１−〔４−〔４−（３−トリフルオロメチルフェ
    ニル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕ヘキサヒドロ−１
    Ｈ−アゼピン−２−オン、１−〔４−〔４−（３−クロ
    ロフェニル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕ヘキサヒド
    ロ−１Ｈ−アゼピン−２−オン、１−〔４−〔４−（２
    −メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕ヘ
    キサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−オン、１−〔４−
    〔４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル〕ブ
    チル〕−５，５−ジメチルヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピ
    ン−２−オン、１−〔５−〔４−（２−メトキシフェニ
    ル）−１−ピペラジニル〕ペンチル〕−５，５−ジメチ
    ルヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−オン、（１Ｒ）
    −３−〔４−〔４−（３−トリフルオロメチルフェニ
    ル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１，８，８−トリ
    メチル−３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−２
    −オン、（１Ｒ）−３−〔４−〔４−（３−クロロフェ
    ニル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１，８，８−ト
    リメチル−３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−
    ２−オン、（１Ｒ）−３−〔４−〔４−（２−メトキシ
    フェニル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１，８，８
    −トリメチル−３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタ
    ン−２−オン、（１Ｒ）−３−〔４−〔４−（２−ピリ
    ミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１，８，８
    −トリメチル−３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタ
    ン−２−オン、（１Ｒ）−３−〔４−〔４−（１，２−
    ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニ
    ル〕ブチル〕−１，８，８−トリメチル−３−アザビシ
    クロ〔３．２．１〕オクタン−２−オン、１−〔４−
    〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−
    １−ピペラジニル〕ブチル〕ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼ
    ピン−２−オン、１−〔４−〔４−（２−ピリミジニ
    ル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−５，５−ジメチル
    ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−オン、１−〔４−
    〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−
    １−ピペラジニル〕ブチル〕−５，５−ジメチルヘキサ
    ヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−オン、１−〔３−〔４−
    （１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピ
    ペラジニル〕プロピル〕ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン
    −２−オン、（１Ｓ）−３−〔４−〔４−（２−ピリミ
    ジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１，８，８−
    トリメチル−３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン
    −２−オン、（１Ｒ）−３−〔４−（４−フェニル−１
    −ピペラジニル）ブチル〕−１，８，８−トリメチル−
    ３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−２−オン、
    （１Ｒ）−３−〔４−〔４−（４−メトキシフェニル）
    −１−ピペラジニル〕ブチル〕−１，８，８−トリメチ
    ル−３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−２−オ
    ン、（１Ｒ）−３−〔４−〔４−（３−メトキシフェニ
    ル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１，８，８−トリ
    メチル−３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−２
    −オン、（１Ｒ）−３−〔４−〔４−（３−メチルフェ
    ニル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１，８，８−ト
    リメチル−３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−
    ２−オン、（１Ｒ）−３−〔４−〔４−（２−メチルフ
    ェニル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１，８，８−
    トリメチル−３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン
    −２−オン、（１Ｒ）−３−〔４−〔４−（２，３−ジ
    メチルフェニル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１，
    ８，８−トリメチル−３−アザビシクロ〔３．２．１〕
    オクタン−２−オン、（１Ｒ）−３−〔４−〔４−（４
    −フルオロフェニル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−
    １，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ〔３．２．
    １〕オクタン−２−オン、（１Ｒ）−３−〔４−〔４−
    （２−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル〕ブチ
    ル〕−１，８，８−トリメチル−３−アザビシクロ
    〔３．２．１〕オクタン−２−オン、（１Ｒ）−３−
    〔４−〔４−（４−クロロフェニル）−１−ピペラジニ
    ル〕ブチル〕−１，８，８−トリメチル−３−アザビシ
    クロ〔３．２．１〕オクタン−２−オン、（１Ｒ）−３
    −〔４−〔４−（２−クロロフェニル）−１−ピペラジ
    ニル〕ブチル〕−１，８，８−トリメチル−３−アザビ
    シクロ〔３．２．１〕オクタン−２−オン、（１Ｒ）−
    ３−〔４−〔４−（４−ニトロフェニル）−１−ピペラ
    ジニル〕ブチル〕−１，８，８−トリメチル−３−アザ
    ビシクロ〔３．２．１〕オクタン−２−オン、（１Ｒ）
    −３−〔４−〔４−（４−アミノフェニル）−１−ピペ
    ラジニル〕ブチル〕−１，８，８−トリメチル−３−ア
    ザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−２−オン、（１
    Ｒ）−３−〔４−〔４−（２−ピリジル）−１−ピペラ
    ジニル〕ブチル〕−１，８，８−トリメチル−３−アザ
    ビシクロ〔３．２．１〕オクタン−２−オン、（１Ｒ）
    −３−〔４−〔４−（４，６−ジメチル−２−ピリミジ
    ル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１，８，８−トリ
    メチル−３−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−２
    −オン、（１Ｒ）−３−〔４−〔４−（６−クロロ−３
    −ピリダジル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１，
    ８，８−トリメチル−３−アザビシクロ〔３．２．１〕
    オクタン−２−オン、（１Ｒ）−３−〔４−〔４−（３
    −ピリダジル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１，
    ８，８−トリメチル−３−アザビシクロ〔３．２．１〕
    オクタン−２−オン、１−〔４−〔４−（２−ピラジニ
    ル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−５，５−ジメチル
    ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−２−オン、１−〔４−
    〔４−（２，３−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニ
    ル〕ブチル〕−５，５−ジメチルヘキサヒドロ−１Ｈ−
    アゼピン−２−オンからなる群より選ばれた化合物のい
    ずれか１つである請求項７記載の治療剤。
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