WO1993011116A1 - Novel azepine derivative, production thereof, and use thereof - Google Patents

Novel azepine derivative, production thereof, and use thereof Download PDF

Info

Publication number
WO1993011116A1
WO1993011116A1 PCT/JP1992/001533 JP9201533W WO9311116A1 WO 1993011116 A1 WO1993011116 A1 WO 1993011116A1 JP 9201533 W JP9201533 W JP 9201533W WO 9311116 A1 WO9311116 A1 WO 9311116A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
butyl
piperazinyl
trimethyl
octane
group
Prior art date
Application number
PCT/JP1992/001533
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Nobuyuki Takahashi
Yukio Suzuki
Daisuke Mochizuki
Ryuichi Tsujita
Masao Yaso
Hisayuki Komaki
Original Assignee
Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha filed Critical Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha
Publication of WO1993011116A1 publication Critical patent/WO1993011116A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/24—Camphidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2

Definitions

  • the present invention relates to a novel azebin derivative, and more particularly to an azepine derivative useful for pharmaceuticals such as an anxiolytic, an antihypertensive, a method for producing the same, and a use thereof.
  • Conventional technology azebin derivative, and more particularly to an azepine derivative useful for pharmaceuticals such as an anxiolytic, an antihypertensive, a method for producing the same, and a use thereof.
  • the present inventors have synthesized various compounds and studied their pharmacological actions.
  • the azepine derivative represented by the following formula [1] has not been described in the literature, and has excellent seguchi tonin 1
  • the present inventors have found that they have A receptor affinity and completed the present invention.
  • an object of the present invention is to provide the following general formula [1]
  • R, or R: ⁇ represents a hydrogen atom or a CH, group, and R, »or R together with R, or R forms a dimethyl methylene group
  • R, or R, represents a CH, group, or the other of R,, represents a hydrogen atom
  • 2-benzisothiazolyl group m represents 2 or 3, and ⁇ represents an integer of 2 to 5.
  • an object of the present invention is to provide a therapeutic agent for a disease associated with the cerebellar tonnin nervous system, which comprises, as an active ingredient, the azebine derivative represented by the general formula [1] or a non-toxic salt thereof. It is.
  • the target compound (1) of the present invention has the general formula (2)
  • the group X in the general formula [2] is, for example, a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine, or an organic sulfonyl group such as methanesulfonyl, benzenesulfonyl or toluenesulfonyl.
  • a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine
  • an organic sulfonyl group such as methanesulfonyl, benzenesulfonyl or toluenesulfonyl.
  • the compound [2] is a known or new compound depending on its type. If it is a new compound, for example, R,-H [4]
  • n-X [5] (wherein, Y represents a reactive group for alkylation, and n and X have the same meanings as above) in a reaction solvent. It is obtained by reacting with.
  • azepine derivative [4] as the group R, A represents 0 or H :, R,, and R simultaneously represent a hydrogen atom or a CH, group, R,, and R, ⁇ Represents a hydrogen atom or a CH, group at the same time, R, and R ,, represent a hydrogen atom at the same time, and R represents a hydrogen atom or a CH, group at the same time, and R, or R, When R and R form a dimethylmethylene group, the other of R or R lt represents a CH group, and the other of R or R represents a hydrogen atom, and R, and R: simultaneously represent a hydrogen atom.
  • the azepine derivatives shown are mentioned.
  • ⁇ -force prodrum (RHRI,; each hydrogen atom, A; 0) (commercially available), 5,5-dimethylhexahydro 1H-azepine 12-year-old (R ,,, R, lf R ,, to R t , each hydrogen atom, R 11 , R I «; each CH, group, A; 0) [T etrahedron, 37 (6), 107 5 (198 1) ], 4,4,6,6—Tetramethylhexahydro 1H—azebin-12-one (R ,, ⁇ R ,,, R .., Rt .; each hydrogen atom, R ,,, R,:, RR,, each CH, group, A; 0) (same as above), 1,8,8-trimethyl-3-azabizik ⁇ [3.2.1] octane-12-year-old (R, ⁇ R, *, R, 7, R,, RH; each hydrogen atom, R,,; CH,,,,
  • the reactive derivative is a compound in which the hydrogen atom at the position of compound [4] is substituted by a highly reactive metal atom, and these compounds are added to compound [4] in a reaction solvent such as NaH, N a Inorganic reagents such as OH and KOH, organic reagents such as lithium diisopropyl amide and BuLi, metal amides such as NaNH: and KNH :, metal alkoxy such as Na0C ⁇ , KOCH, etc. And Na H is particularly preferable.
  • the above reagent i is usually preferably 1 to 1.3 equivalents to the compound [4].
  • the group Y in the general formula [5] is, for example, a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine, or an organic sulfonyloxy group such as methanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy or toluenesulfonyloxy. preferable.
  • the group Y may be the same as or different from the group X described above, but is preferably a reactive substituent having higher reactivity than the group X. For example, if X is a chlorine atom, then it is as if Y is a bromine atom.
  • the compound [5] is almost a known substance, and many of them are commercially available, and examples thereof include 1-bromo-2-chloroethane and 1-bromo-3-chlorobromo. Examples thereof include, but are not limited to, 1,1-bromo-4-chlorobutane, and 1,5-dibromopentane, and all compounds included in the above formula [5] can be used in the present invention.
  • the reaction of compound [4] or a reactive derivative thereof with compound [5] is generally preferably performed in an inert organic solvent.
  • reaction solvent for the above reaction examples include tetrahydrofuran (THF), benzene, toluene, N, N-dimethylformamide (DMF), getyl ether, dioxane, acetone, and acetone nitrile. preferable.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but usually proceeds sufficiently at room temperature.
  • the reaction time may be such that a base is added to the compound [4], and the mixture is stirred for 2 to 5 hours. Then, the compound [5] is added and the mixture is stirred for 20 to 200 hours.
  • reaction solvent is a hydrophilic organic solvent
  • the reaction solution is added to water, the organic solvent is distilled off, and the compound is extracted with a non-hydrophilic organic solvent.
  • purification it can be easily purified by column chromatography using a carrier such as silica gel.
  • the compound [3] is mostly a known substance, but when it is a novel substance, for example, a compound represented by the general formula [6]
  • Z represents a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom, and m has the same meaning as described above
  • R z represented by the general formula (7)
  • R z 1 to 2 trifluromethyl groups, halogen atoms, for example, a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms,
  • methyl group, ethyl group, lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms for example, methoxy group, ethoxy group
  • a phenyl group which may be substituted with a group, a nitro group or an amino group, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, for example, a pyrimidinyl group which may be g-substituted by a methyl group, an ethyl group, or the like;
  • a 2-pyridyl group, a pyridazyl group optionally substituted with a halogen atom for example, a 2-viridazyl group or a 1,2-benzisothiazolyl group, for example, 1,2-benzisothiazole-3-y Is defined.
  • R 'represents a pyrimidinyl group, a birazinyl group, a pyridyl group, a pyridazyl group optionally substituted with a halogen atom, or a 1,2-benzisothiyl group which may be substituted with a lower alkyl group.
  • R represents an azolyl group, and Z has the same meaning as described above.
  • Examples of the compound [8] include piperazine in which m is 2 or homobiradin in which m is 3 (also referred to as hexahydro 1H-1,4-diazepine).
  • R and 'in the formula [9] are defined in the general formula [7]. Is the same as the heterocyclic group described above.
  • reaction solvent used for the reaction between the compound [6] and the compound [7] or the reaction between the compound [8] and the compound [9] examples include benzene, toluene, and DMF.
  • the desired compound [1] is obtained by reacting the compound [2] with the compound [3]. This reaction is usually carried out in a reaction solvent in the presence of a base.
  • Examples of the base include organic bases such as triethylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -17-decene, gold alkoxides such as NaOCH,, OCH, and Na.
  • Inorganic bases such as OH, KOH and K: CO are preferred.
  • the amount of the base to be used is usually preferably 1 to 2 equivalents to compound [2].
  • Preferred examples of the reaction solvent include THF, benzene, toluene, DMF, dimethyl ether, dioxane, acetone, and acetonitril.
  • the reaction is usually preferable to use 1.2 to 2 equivalents of the compound [3] with respect to the compound [2].
  • the reaction is preferably performed under heating.
  • the reaction is performed under reflux of the reaction solvent.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, the reaction may be appropriately terminated after the disappearance of the compound [2], and usually, the reaction may be performed under heating and refluxing for 10 to 150 hours.
  • a base that is insoluble in the reaction solvent is used as a base or if a reaction product with the base is precipitated, remove them.
  • the reaction solvent may be distilled off.
  • a base that is soluble in the reaction solvent is used as the base or when a reaction product with the base is not precipitated, when the non-hydrophilic organic solvent is used as the reaction solvent, the reaction solution is aqueous.
  • reaction solvent When a hydrophilic organic solvent is used as the reaction solvent, if it is desired to remove a reaction product with a base or a base in the reaction solution, the reaction solvent is distilled off, and a non-hydrophilic organic solvent is added to the residue. After washing with an aqueous medium to remove the base or a reaction product with the base as described above, the organic solvent may be distilled off.
  • the compound [1] of the present invention When the compound [1] of the present invention thus obtained is further purified, a carrier such as silica gel is used, and the elution solvent is chloroform-form, chloroform-acetone, or chloroform-form. Purification can be performed by a known purification method such as column chromatography using an acetate-methanol system, a chromatoform-methanol system, or the like. The obtained compound [1] of the present invention can be converted into a pharmaceutically acceptable non-toxic salt thereof, if necessary.
  • a carrier such as silica gel
  • the elution solvent is chloroform-form, chloroform-acetone, or chloroform-form.
  • Purification can be performed by a known purification method such as column chromatography using an acetate-methanol system, a chromatoform-methanol system, or the like.
  • the obtained compound [1] of the present invention can be converted into a pharmaceutically acceptable non-toxic salt thereof, if necessary.
  • salts include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, propionic acid, tartaric acid, citric acid, glycolic acid, gluconic acid, succinic acid, lingic acid, glutamic acid.
  • salts with organic acids such as aspartic acid, aspartic acid and methyl sulfonic acid.
  • these salts can be produced by a known method for obtaining a salt from a free base. For example, an equivalent amount of a methanol solution of hydrochloric acid is added to the compound [1] of the present invention, and an organic solvent such as methyl ether is added thereto to precipitate a hydrochloride, which is collected.
  • Table 1 shows examples of the target compound [1] and its hydrochloride produced in the present invention.
  • the compound of the present invention [1] or a non-toxic salt thereof may be formulated and usually administered orally or non-periodically by injection including infusion. Depending on the age, weight, symptoms, etc., of the recipient, it is generally about 0.01 mg to 1 mg mg / day for an adult.
  • Examples of the dosage form for the above formulation include tablets, pills, powders, granules, capsules, injections, and the like.
  • various carriers corresponding to these formulations include excipients such as starch, lactose, sucrose, mannite, carboxymethylcellulose, corn starch, inorganic salts, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropyl cellulose, and crystals
  • Binders such as cellulose, ethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, and macrogol; disintegrators such as starch, hydroxydipropyl starch, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose sodium, and hydroxypropyl cellulose; sodium lauryl sulfate; Soybean lecitchi , Sucrose fatty acid esters, surfactants such as polysorbate bets 8 0, talc, waxes, hydrogenated plant oil, sucrose fatty acid esters, magnesium
  • diluents such as distilled water for injection, physiological saline, an aqueous solution of glucose, vegetable oil for injection, propylene glycol, polyethylene glycol and the like can be generally used. If necessary, bactericides, preservatives, stabilizers, tonicity agents, soothing agents and the like may be added.
  • the target compound [1] of the present invention and its hydrochloride are indicated by the compound numbers shown in Table 1 unless otherwise specified.
  • the obtained target product (21) was dissolved in 8.9 N hydrochloric acid / methanol, to which getyl ether was added for crystallization to give the hydrochloride (435).
  • the obtained target product (23) was dissolved in 8.9 N hydrochloric acid / methanol, and dimethyl ether was added thereto to crystallize, thereby obtaining hydrochloride (455).
  • the obtained target product (24) was dissolved in 8.9 N methanolic hydrochloric acid, and dimethyl ether was added thereto to crystallize, and hydrochloride (513) was obtained.
  • the obtained target product (25) was dissolved in 8.9 N hydrochloric acid Z-methanol, and getyl ether was added thereto to crystallize, and hydrochloride (5 14) was obtained.
  • the obtained target product (30) was dissolved in 8.9 N hydrochloric acid Z-methanol, and dimethyl ether was added thereto to crystallize, and hydrochloride (505) was obtained.
  • the obtained target product (32) was dissolved in 8.9 N hydrochloric acid / Z methanol, and crystallization was performed by adding getyl ether to the solution, and the hydrochloride (4442) was protected.
  • the obtained target product (33) was dissolved in 8.9 N methanolic hydrochloric acid, and crystallization was performed by adding getyl ether.
  • the hydrochloride (444) was dissolved in ⁇ o Example 14
  • the obtained target product (34) was dissolved in 8.9 N nomethanol hydrochloride, and crystallized by adding getyl ether to protect the hydrochloride (5 15).
  • the obtained target product (35) was dissolved in 8.9 N phenol hydrochloride and crystallized by adding getyl ether to give the hydrochloride (5 16).
  • the obtained target product (36) was dissolved in 8.9 N hydrochloric acid Z-methyl alcohol, and the resulting product was crystallized with getyl ether.
  • the hydrochloride (4444) was protected.
  • the obtained target compound (38) was dissolved in 8.9 N hydrochloric acid-Z methanol, and crystallization was performed by adding getyl ether.
  • the obtained target compound (40) was dissolved in 8.9 N hydrochloric acid Z-methyl alcohol, and getyl ether was added thereto to crystallize, thereby obtaining hydrochloride (510).
  • the obtained target product (41) was dissolved in 8.9 N methanolic hydrochloric acid, and dimethyl ether was added to the solution to crystallize it. Thus, the hydrochloride (464) was obtained.
  • the obtained target compound (42) was dissolved in 8.9 N nomanol, and crystallization was performed by adding getyl ether to the hydrochloride (465).
  • the obtained target compound (47) was dissolved in 8.9 N nomanol, and crystallization was performed by adding getyl ether to the hydrochloride (433).
  • the obtained target product (48) was dissolved in 8.9 N hydrochloric acid / methanol, and getyl ether was added to the solution to crystallize it.
  • the obtained target product (449) was dissolved in 8.9 N hydrochloric acid-Z methanol, and crystallization was performed by adding getyl ether to the solution.
  • the hydrochloride (446) was obtained.
  • the obtained target product (51) was dissolved in 8.9 N methanolic hydrochloric acid, and dimethyl ether was added thereto to crystallize, and hydrochloride (520) was obtained.
  • the obtained target product (54) was dissolved in 8.9 1 ⁇ 1 sodium hydroxide and crystallized by adding getyl ether, and the hydrochloride (439) was converted to a sodium salt.
  • the obtained target compound (55) was dissolved in 8.9 N hydrochloric acid Z-methyl alcohol, and crystallization was performed by adding getyl ether to the solution, whereby hydrochloride (5 17) was obtained.
  • Tetrahedron 37,6,1075 (19981) 33.00 g (17.8 mmol) was dissolved in 60 ml of THF, and sodium hydride (5 0.93 g (21.3 moI) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. To this was added 2.91 ml (21.mmoI) of 1,5-dibromopentane, and the mixture was stirred at room temperature for 159 hours. About 2 ml of water was added to the reaction solution, and THF was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained target compound (57) was dissolved in 8.9 N hydrochloric acid-Z methanol, and dimethyl ether was added thereto to crystallize, thereby obtaining hydrochloride (467).
  • the obtained target compound (58) was dissolved in 8.9 N nomanol, and crystallization was performed by adding getyl ether to the hydrochloride (468).
  • the obtained target product (60) was dissolved in 8.9 N hydrochloric acid Z-methanol, and dimethyl ether was added thereto to crystallize, and the hydrochloride (512) was converted.
  • the obtained target product (61) was dissolved in 8.9 N hydrochloric acid / methanol, and getyl ether was added thereto for crystallization to obtain a hydrochloride (448).
  • the obtained target compound (62) was dissolved in 8.9 N hydrochloric acid Z-methyl alcohol, and dimethyl ether was added thereto to crystallize, thereby obtaining a hydrochloride (444).
  • the obtained target product (64) was dissolved in 8.9 N hydrochloric acid Z-methanol, and getyl ether was added thereto for crystallization, to give hydrochloride (503).
  • the obtained target compound (65) was dissolved in 8.9 N hydrochloric acid Z-methyl alcohol, and crystallization was performed by adding getyl ether to the solution.
  • the hydrochloride (501) was protected.
  • the obtained target product (67) was dissolved in 8.9 INI hydrochloric acid / methanol, and getyl ether was added thereto for crystallization to obtain a hydrochloride (471).
  • the obtained target product (68) was dissolved in 8.9 N nomanol, and crystallization was performed by adding getyl ether to give hydrochloride (472).
  • the obtained target product (70) was dissolved in 8.9 N hydrochloric acid Z-methyl alcohol, and crystallization was performed by adding getyl ether to protect the hydrochloride (502).
  • the obtained target product (76) was dissolved in 8.9 N hydrochloric acid-methanol, and the resulting product was crystallized by adding getyl ether to give the hydrochloride (525).
  • the obtained target compound (72) was dissolved in 8.9 N hydrochloric acid / methanol, to which getyl ether was added for crystallization to protect the hydrochloride (526).
  • the obtained target product (74) was dissolved in 8.9 N hydrochloric acid Z-methyl alcohol, and getyl ether was added thereto for crystallization, to give a hydrochloride (522).
  • the desired product (75) was obtained as a colorless oil. Yield 0.14 g (Yield: 100%)
  • the obtained target product (75) was dissolved in 8.9 N hydrochloric acid Z-methyl alcohol, and getyl ether was added thereto for crystallization.
  • the salt (523) was obtained.
  • the obtained target product (79) was dissolved in 8.9 N methanolic hydrochloric acid, and crystallization was performed by adding getyl ether to the solution.
  • the hydrochloride (485) was obtained.
  • the obtained target compound (80) was dissolved in 8.9 N methanolic hydrochloric acid, and the solution was crystallized by adding getyl ether to give the hydrochloride (486).
  • the obtained target product (81) is dissolved in 8.9 N hydrochloric acid / methanol, and getyl ether is added thereto for crystallization to give hydrochloride (432).
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (carrier; Kogel C 200, 10 g, elution solvent; k ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ : ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ): Compound (84) was obtained as a colorless oil. Yield: 10.15 g (yield: 25%) The obtained target product (84) was dissolved in 8.9 N hydrochloric acid / methanol, and getyl ether was added thereto for crystallization. Salt (528) was added.
  • the obtained target compound (85) was dissolved in 8.9 N hydrochloric acid Z-methyl alcohol, and crystallization was performed by adding getyl ether to the solution, whereby hydrochloride (530) was obtained.
  • hydrochloride (530) was obtained.
  • the obtained target compound (87) was dissolved in 8.9 N nomanol, and crystallization was performed by adding getyl ether to give hydrochloride (520).
  • the obtained target product (89) was dissolved in 8.9 N hydrochloric acid Z-methyl alcohol, and the resultant was crystallized by adding getyl ether to obtain a hydrochloride (766).
  • the obtained target product (91) was dissolved in 8.9 N hydrochloric acid Z-methanol, and getyl ether was added thereto to crystallize, and hydrochloride (755) was obtained.
  • the obtained target product (93) was dissolved in 8.9 N hydrochloric acid Z-methyl alcohol, and getyl ether was added thereto for crystallization to give the hydrochloride (757).
  • the obtained target product (96) was dissolved in 8.9 N methanolic hydrochloric acid, and crystallization was performed by adding getyl ether to obtain a hydrochloride (759).
  • the obtained target compound (98) was dissolved in 8.9 N hydrochloric acid / methanol and crystallized by adding getyl ether to obtain a hydrochloride (765).
  • the obtained target compound (99) was dissolved in 8.9 N nomanol, and crystallization was performed by adding getyl ether.
  • the obtained target compound (100) was dissolved in 8.9 N hydrochloric acid. This was crystallized by adding getyl ether to obtain a hydrochloride (751).
  • the obtained target product (101) was dissolved in 8.9 N hydrochloric acid Z-methyl alcohol, and getyl ether was added thereto for crystallization to obtain a hydrochloride (767).
  • the obtained target product (103) was dissolved in 8.9 N hydrochloric acid Z-methyl alcohol, and crystallization was performed by adding getyl ether to obtain a hydrochloride (752).
  • the obtained target product (104) was dissolved in 8.9 N hydrochloric acid in methanol and crystallized by adding getyl ether to obtain a hydrochloride (753).
  • the obtained target product (106) was dissolved in 8.9N methanolic hydrochloric acid, and getyl ether was added thereto for crystallization to obtain a hydrochloride (768).
  • the physical properties of the target compound [1] of the present invention and the starting materials [2] and [3], that is, the results of nuclear magnetic resonance spectrum ('H-NMR) and mass spectrometry (MS) are shown in the second. Display in a table. The display of the starting material S [2] and [3] is displayed in a compound number described in the Reference Example c 8
  • Rat hippocampus fraction prepared above (approximately 100-200 / g protein) and H-8-0H-DPAT (New England 'Newclair, NEN) (final concentration 0. 5 nM) and 30% of purgine (pargy Iine; Sigma) (final concentration: 10 M).
  • the reaction was stopped for 30 minutes by aspirating the reaction mixture with a Kettmann GF ZC filter, and the radioactivity adsorbed on the filter was measured with a liquid scintillation counter. was defined as the total binding amount (TB).
  • the non-specific binding amount (NB) was determined by adding serotonin (final concentration: 10 M) and measuring in the same manner. In order to measure the binding ability of the sample, an appropriate concentration of the sample was added instead of serotonin, and the same measurement was performed to obtain a measured value (DTB) in the sample.
  • Binding inhibition rate (%) 100 — (D T B — N B) B (T B-N B)
  • Table 3 shows examples of the measurement results of each compound.
  • the compound of the present invention shows strong affinity for the sepatonin 1A receptor, and is an anxiolytic, antidepressant, an antihypertensive, and an antihypertensive. Useful as

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

明 細 書
新規ァゼピン誘導体、 その製造法およびその用途 技術分野
本発明は新規なァゼビン誘導体に関し、 更に詳細には抗不安剤、 降圧剤等の医薬品に有用なァゼピン誘導体、 その製造法ならびにそ の用途に関する。 従来の技術
セ口 トニン 1 A受容体に親和性を有する化合物が、 抗不安薬、 降 圧剤と して有用なことが知られており、 これらの化合物について既 に多くの報告がなされている [J. P. F e i g h n e v, W. F . B o y e r , P s y c h o p a t h o l o g y, 1 1、 2 1 ( 1 9 8 9 ) ， P. R . S a x e n a , C . M. V i I l a l o n, T i P S, 1 1， 9 5 ( 1 9 9 0 ) など〕 。
発明が解決しょうとする課題
しかしながら、 より優れた上記の薬理作用を有する化合物を広く 検索、 見出し、 これを提供することが望まれていた。
課題を解決するための手段
本発明者らは、 種々の化合物を合成し、 それらの薬理作用につい て検討していたところ、 下記式 〔 1 〕 で表されるァゼピン誘導体は 文献未記載でぁリ、 優れたセ口 トニン 1 A受容体親和性を有するこ とを見出し本発明を完成した。
従って、 本発明の目的は、 次の一般式 〔 1 〕
R i 一 (CH2 )„ - N-R2 〔1〕
Figure imgf000004_0001
〔式中、 R , は、 式
Figure imgf000004_0002
(式中、 Aは 0または H z を示し、 R , ,ないし R : ·は水素原子ま たは C H , 基を示し、 R , »または R が R，，または R と共にジメ チルメチレン基を形成するときは、 R , ,または R , ,の他方は C H , 基を示し、 または R，，の他方は水素原子を示す） で表されるァ ゼビン環式基を、 R : は 1〜 2個の ト リフル才ロメチル基、 ハロゲ ン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ニ トロ基またはアミ ノ基で g換されていてもよいフヱニル基、 低級アルキル基で置換さ れていてもよいビリ ミジニル基、 ビラジニル基、 ピリ ジル基、 ハ口 ゲン原子で S換されていてもよいビリダジル基または〗 ， 2 —ベン ズイソチアゾリル基を、 mは 2または 3を、 πは 2〜5の整数を示 す〕 で表されるァゼビン誘導体またはその無毒性塩を提供するもの である。 また、 本発明の目的は、 一般式 〔 2〕
R , - ( C H X ) n - X 〔 2〕 (式中、 Xはアルキル化のための反応性置換基を、 R , および n は前記と同じ意味を示す） で表される化合物と一般式 〔 3 〕
(CH2 ) β
H -R; 〔3〕
Figure imgf000005_0001
(式中、 R : および mは前記と同じ意味を示す） で表される化合 物を反応させることを特徴とする前記一般式 〔 1 〕 で表されるァゼ ビン誘導体またはその無毒性塩の製造法を提供するものである。 さらにまた、 本発明の目的は、 前記一般式 〔 1 〕 で表されるァゼ ビン誘導体またはその無毒性塩を有効成分とするセ口 卜ニン神経系 が関与する疾患に対する治療剤を提供するものである。
本発明の目的化合物 〔 1 〕 は、 一般式 〔 2〕
R , - （ C H , ) n - X 〔 2〕 (式中、 R， 、 Xおよび nは前記と同じ意味を示す） で表される 化合物と一般式 〔 3〕 で表される化合物を反応させることによリ得 られる。
ここで、 一般式 〔 2〕 中の基 Xとしては、 例えば、 塩素、 臭素、 沃素などのハロゲン原子、 メタンスルホニル才牛シ、 ベンゼンスル ホニル才キシ、 トルエンスルホニル才キシなどの有機スルホニル才 キシ基などが好ましい。
前記化合物 〔 2〕 は、 その種類により既知であったリ、 新規であ つたりする化合物である。 新規化合物である場合は、 例えば、 一般 R , - H 〔 4〕
(式中、 R , は前記と同じ意味を示す） で表されるァゼピン誘導 体またはその反応性誘導体と一般式 〔 5〕
Y- CC H : ) n - X 〔 5〕 (式中、 Yはアルキル化のための反応性 換基を示し、 nおよび Xは前記と同じ意味を示す） で表される化合物を反応溶媒中で反応 させることにより得られる。
前記ァゼピン誘導体 〔 4〕 の好ましい例としては、 基 R , として 、 Aは 0または H : を示し、 R , ,および R は同時に水素原子また は CH , 基を示し、 R，，および R，《は同時に水素原子または C H , 基を示し、 R ,,および R ,,は同時に水素原子を示し、 および R は同時に水素原子または C H , 基を示し、 R，，または R，，が R，， または R，，と共にジメチルメチレン基を形成するときは、 R また は R l tの他方は C H， 基を示し > R または R の他方は水素原子 を示し、 R ,，および R :·は同時に水素原子で示されるァゼピン誘導 体が挙げられる。 例えば、 ε —力プロラク夕厶 （ R H R I, ；各水 素原子、 A ; 0) (市販品） 、 5 , 5—ジメチルへキサヒ ドロー 1 H—ァゼピン一 2—才ン （ R ,，， R ,lf R ,,〜R t， ； 各水素原子、 R 11， R I« ;各C H , 基、 A ; 0) [T e t r a h e d r o n , 3 7 ( 6 ) , 1 0 7 5 ( 1 9 8 1 ) 〕 、 4， 4， 6， 6 —テ 卜ラメチ ルへキサヒ ドロー 1 H—ァゼビン一 2—オン （R，，〜R ,,， R .., R t. ；各水素原子、 R，，， R，：， R R，， ； 各 C H , 基、 A ; 0 ) ( 同上） 、 1 , 8 , 8— 卜 リメチルー 3—ァザビシク□ 〔 3. 2 . 1 〕 オクタン一 2—才ン （ R，，〜R , *， R , 7, R , ,, R H ; 各水 素原子、 R ,, ; C H , 、 R ,,+ R ； - C ( C H , ) ： 一、 A ； 0) [T e t r a h e d r o n L e t t e r s , 2 1， 5 9 3 ( 1 9 8 0 ) 〕 の （ 1 R) または （ 1 S ) の光学活性体またはそのラセ ミ体、 へキサメチレンィミ ン （ R，，〜R :, ;各水素原子、 A ； H : ) (市販品） などが挙げられるが、 上記に限らず、 上記式 〔 4 〕 に包 含されるァゼピン誘導体はすべて本発明において使用することがで きる。
上記の反応性誘導体とは、 化合物 〔 4〕 の〗 位の水素原子を反応 性の高い金属原子に置換した化合物であって、 これらは化合物 [ 4 〕 に反応溶媒中、 例えば N a H、 N a O H、 K O Hなどの無機試薬 、 リチウムジイソプロピルアミ ド、 B u L i などの有機試薬、 N a N H： 、 K N H： などの金厲アミ ド、 N a 0 C Η , 、 K O C H , な どの金属アルコキシ ドが挙げられるが、 特に N a Hが好ましい。 上 記試薬の iは化合物 〔 4〕 に対して、 通常 1 〜 1 . 3当量が好まし い。
ここで、 一般式 〔 5〕 中の基 Yとしては、 例えば、 塩素、 臭素、 沃素などのハロゲン原子、 メタンスルホニル才キシ、 ベンゼンスル ホニル才キシ、 トルエンスルホニルォキシなどの有機スルホニルォ キシ基などが好ましい。 この基 Yは前記の基 Xと同一であってもよ く、 また異なっていてもよいが、 基 Xより反応性がより高い反応性 置換基であるほうが好ましい。 例えば、 Xが塩素原子である場合に は、 Yは臭素原子であるが如くである。
前記化合物 〔 5〕 は殆ど公知物質であり、 市販されているものが 多いが、 その例としては、 1 ーブロモー 2 —クロロェタン、 1 ーブ 口モー 3—クロロブロハ。ン、 1 一ブロモー 4一クロロブ'夕ン、 1 ， 5—ジブロモペンタンなどが挙げられるが、 上記に限らず、 上記式 〔 5〕 に包含される化合物はすべて本発明に使用することができる。 化合物 〔 4〕 またはその反応性誘導体と化合物 〔 5〕 との反応は、 通常不活性有機溶媒中で反応を行うのがよい。
上記反応の反応溶媒としては、 テ トラヒ ドロフラン （ T H F ) 、 ベンゼン、 トルエン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド （ D M F ) 、 ジェチルエーテル、 ジォキサン、 アセ トン、 ァセ トニ ト リルなどが 好ましい。
反応温度は特に限定されないが、 通常は室温で充分に進行する。 反応時間は化合物 〔 4〕 に塩基を加え 2〜 5時間攪拌した後、 化合 物 〔 5〕 を加えて 2 0〜 2 0 0時間攆拌すればよい。
反応液から化合物 〔 2〕 を採取するには、 反応溶媒が親水性有機 溶媒のときは、 反応液を水に加えて有機溶媒を留去し、 非親水性有 機溶媒で抽出することにより得られる。 さらに、 精製を必要とする 場合には、 シリ力ゲルなどの担体を用いるカラムク口マ トグラフィ 一により容易に精製することができる。
前記化合物 〔 3〕 は、 大部分は公知物質であるが、 新規物質であ る場合には、 例えば、 一般式 〔 6〕
CCH2 ) a一 z
/
HN
\ 〔6〕
CCH2 ) 2 一 z
(式中、 Zは塩素原子、 臭素原子、 沃素原子などのハロゲン原子 を示し、 mは前記と同じ意味を示す） で表される化合物 〔 6〕 と一 般式 〔 7〕
R r - N H t 〔 7〕 (式中、 は前記と同じ意味を示す） で表される化合物 〔 7〕 を反応溶媒中、 塩基の存在下で反応させることにより得られる。 一般式 〔 7〕 で示される R z としては、 1 ~ 2個の ト リフル才ロ メチル基、 ハロゲン原子、 例えば、 塩素原子、 臭素原子、 フッ素原 子、 炭素数 1 〜 4の低級アルキル基、 例えばメチル基、 ェチル基、 炭素数 1 〜 4の低級アルコキシ基、 例えば、 メ トキシ基、 エ トキシ 基、 ニ トロ基またはアミノ基などで置換されていてもよいフエニル 基、 炭素数 1〜 4の低級アルキル基、 例えば、 メチル基、 ェチル基 などで g換されていてもよいピリ ミ ジニル基、 例えば、 2—ピリ ミ ジニル基、 ビラジニル基、 例えば、 2—ビラジニル基、 ピリ ジル基
、 例えば、 2—ピリ ジル基、 ハロゲン原子で置換されていてもよい ピリダジル基、 例えば、 2—ビリダジル基または 1 , 2—ベンズィ ソチアゾリル基、 例えば、 1 , 2—べンズイソチアゾールー 3—ィ ル基が定義される。
また、 前記化合物 〔 3〕 は、 一般式 〔 8〕
r (CH2 ) a ^
H H 〔8〕
Figure imgf000009_0001
(式中、 mは前記と同じ意味を示す） で表される化合物 〔 8〕 と 一般式 〔 9〕
Rz ' - Z 〔 9〕
(式中、 R: ' は低級アルキル基で置換されていてもよいピリ ミ ジニル基、 ビラジニル基、 ピリ ジル基、 ハロゲン原子で置換されて いてもよいピリダジル基、 または 1 , 2—べンズイソチアゾリル基 を示し、 Zは前記と同じ意味を示す） で表される化合物 〔 9〕 を反 応溶媒中、 塩基の存在下で反応させることにより得られる。
化合物 〔 8〕 の例と しては、 mが 2であるピぺラジンまたは、 m が 3であるホモビぺラジン （へキサヒ ドロー 1 H— 1， 4一ジァゼ ピンともいう） が挙げられる。
前記式 [ 9〕 における R , ' は、 前記一般式 〔 7〕 において定義 された複素環式基と同じく定義される。
前記の化合物 〔 6〕 と化合物 〔 7〕 との反応または化合物 〔 8〕 と化合物 〔 9〕 との反応に用いられる反応溶媒の例としては、 ベン ゼン、 トルエン、 および D M Fなどが挙げられ、 塩基の例としては 、 K z C O， 、 N a : C O , などの無機塩基が挙げられる。
次に、 化合物 〔 2〕 と化合物 〔 3〕 を反応させて所望の目的化合 物 〔 1 〕 を得るのであるが、 本反応は、 通常、 反応溶媒中、 塩基の 存在下で行われる。
塩基としては、 例えば、 ト リェチルァミ ン、 ピリ ジン、 1 , 8— ジァザビシクロ 〔 5 , 4， 0〕 一 7—ゥンデセンなどの有機塩基、 N a O C H , 、 O C H , などの金厲アルコキシ ド、 N a O H、 K O H、 K : C O , などの無機塩基などが好ましい。 塩基の使用量は 、 通常化合物 〔 2〕 に対して 1 〜 2当量が好ましい。 反応溶媒とし ては、 T H F、 ベンゼン、 トルエン、 DM F、 ジェチルエーテル、 ジォキサン、 アセ トン、 ァセ トニ ト リルなどが好ましい。
上記の反応においては、 通常、 化合物 〔 2〕 に対して化合物 〔 3〕 を 1. 2〜 2当量を使用するのが好ましい。 反応は、 通常、 加熱下 で行う方が好ましい。 例えば、 反応溶媒の還流下で行われる。 反応 時間は反応温度により異なるが、 化合物 〔 2〕 の消失を待って適宜 反応を終了すればよく、 通常は、 加熱還流下で 1 0〜 1 5 0時間行 えばよい。
反応液から所望の目的化合物 〔 1 〕 を採取するには、 塩基として 反応溶媒に不溶性である塩基を使用した場合あるいは塩基との反応 生成物が析出している場合には、 それらを ¾去し、 反応溶媒を留去 すればよい。 塩基として反応溶媒に可溶性である塩基を使用した場 合あるいは塩基との反応生成物が析出していない場合には、 反応溶 媒として非親水性有機溶媒を使用した場合には、 反応液を水性媒体 例えば水、 食塩水などで洗浄して使用した塩基あるいは塩基との 反応生成物を除去した後、 反応溶媒を留去すればよい。 反応溶媒と して親水性有機溶媒を使用した場合には、 反応液中の塩基または塩 基との反応生成物を除去したいときには、 反応溶媒を留去し、 残渣 に非親水性有機溶媒を加え、 前記と同様に水性媒体で洗浄して塩基 あるいは塩基との反応生成物を除去した後、 有機溶媒を留去すれば よい。
このようにして得られた本発明化合物 〔 1 〕 をさらに精製する場 合には、 シリカゲルなどの担体を用い、 溶出溶媒と してクロ口ホル 厶系、 クロロホル厶ーアセ トン系、 クロ 口ホルム一アセ ト ン一メタ ノール系、 クロ口ホルム一メタノール系などを用いるカラムクロマ トグラフィ一などの公知の精製法によリ精製することができる。 得られた本発明化合物 〔 1 〕 は、 必要に応じて， その医薬上許容 される無毒性塩とすることができる。
このような塩の例としては、 塩酸、 硫酸、 リ ン酸などの無機酸と の塩、 酢酸、 プロビオン酸、 酒石酸、 クェン酸、 グリ コール酸、 グ ルコン酸、 コハク酸、 リ ンゴ酸、 グルタミ ン酸、 ァスパラギン酸、 メ夕ンスルホン酸などの有機酸との塩などが挙げられる。
これらの塩を本発明化合物 〔 1 〕 から得るには、 公知の遊離塩基 から塩を得る方法によって製造することができる。 例えば、 本発明 化合物 〔 1 〕 に等量の塩酸 メタノール溶液を加え、 これにジェチ ルエーテルなどの有機溶媒を加えて塩酸塩を析出させ、 これを採取 すればよい。
次に、 本発明において製造される目的化合物 〔 1 〕 およびその塩 酸塩の例を挙げると、 第 1 表の通りである。 第 1表
Figure imgf000012_0001
(第 1表に続く）
Figure imgf000013_0001
(第 1表に続く）
Figure imgf000014_0001
(第 1表に続く）
0 4 3 4 HA 3 2 一 P h -OMe ( 2 ) ΰ 4 5 2 8 ( 1 R) OTMAO o ク -P h - F ( 3 U )
Q C 5 3 0 A 2—ピリ ミジニル
0 0 5 3 1 ODMHA A
Figure imgf000015_0001
ル
0 7
O 1 5 2 9 ( 1 R) OTMAO A 0
*t 2一ビラジニル
0 Q 0
0 O 7 5 4 A
*f L 一 P h
O 0 0 Ό 7 6 3 A 0
L -P h -OMe ( A )
Q Λ 7 6 4 A
L -P h -OMe a l 7 5 6 A 0
L 一 P h— Me w ノ
A 0
9 L 7 6 2 L 一 P h— Me 厶 ノ ϋ 7 5 7 // A 0
L -P u h -Me :
Q Λ 7 6 0 // A 0 ( A )
*r L *t
Q C
3 0 7 6 1 A 0 -P h-F
0
ϋ 0 7 5 9 A
H L -P h -C 1 ( 4 )
Q 7 7 5 5 A 0
*t L 一 P h— C 1 ( 2 )
Q Q A 0
Ό 0 7 6 5 * L -P h -NO ( 4 )
A 0
9 a 7 6 6 H L 一 P h— NH, ( 4 )
Λ Λ
I U U 7 5 1 A
H 0 2—ピリ ジル
1 7 6 7 A 0
I υ I 4, 6—ジメチルー 2— ピリダジニル
1 0 3 7 5 2 4 2 6—ク□□一 3一ピリダ ジル
1 0 4 7 5 3 4 2 3—ピリダジル
1 0 5 7 5 8 ODMHA 4 2 2―ビラジニル
1 0 6 7 6 8 4 2 一 P h— Me : ( 2, 3 (CH2 )
R , — （CH2 ) n -N N- R2 〔1〕
Figure imgf000016_0001
本発明化合物 〔 1 〕 の塩酸塩のいずれの化合物もラッ ト （ 3匹） に 5 0 m g / k g腹腔内投与しても死亡例は認められなかったこと から明らかなように、 医薬として使用しても安全な化合物というこ とができる。
本発明化合物 〔 1 〕 またはその無毒性塩を医薬として使用するに は、 これを製剤化し、 通常経口投与もしくは点滴を含む注射等の非 柽ロ投与すれば良く、 その投与量は、 投与経路、 被投与者の年齢、 体重、 症状等によって異なるが、 一般には、 成人 1 日当たり 0 . 0 1 m g〜 1 O m g k g程度である。
上記製剤化のための剤型としては、 錠剤、 丸薬、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 注射剤等が挙げられるが、 その製造のためには、 これ らの製剤に応じた各種担体、 例えば、 錠剤、 顆粒剤、 カプセル剤な どの経口剤は、 澱粉、 乳糖、 白糖、 マンニッ ト、 カルボキシメチル セルロース、 コーンスターチ、 無機塩類などの賦形剤、 メチルセル ロース、 カルポキシメチルセルロースナトリウム、 ヒ ドロキシプロ ビルセルロース、 結晶セルロース、 ェチルセルロース、 ポリ ビニル ピロリ ドン、 マクロゴールなどの結合剤、 澱粉、 ヒ ドロキジプロ ビ ルスターチ、 カルポキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセル ロースナ トリウム、 ヒ ドロキシプロビルセルロースなどの崩壊剤、 ラウリル硫酸ナ トリウム、 大豆レシチン、 ショ糖脂肪酸エステル、 ポリソルベー ト 8 0などの界面活性剤、 タルク、 ロウ、 水素添加植 物油、 ショ糖脂肪酸エステル、 ステアリ ン酸マグネシウム、 ステア リ ン酸カルシウムなどの滑沢剤、 流動性促進剤、 矯味剤、 ェマルジ ヨ ン剤、 シロップ剤、 エリキシル剤と しても使用することができる。 非経口剤は希釈剤と して一般に注射用蒸留水、 生理食塩水、 ブ ド ゥ糖水溶液、 注射用植物油、 プロ ピレングリ コール、 ポリエチレン グリ コールなどを用いることができる。 さらに必要に応じ、 殺菌剤、 防腐剤、 安定剤、 等張化剤、 無痛化剤などを加えてもよい。
次いで、 本発明の参考例および実施例を挙げて具体的に述べるが、 本発明はこれによって何ら限定されるものではない。
次に、 本発明の目的化合物 〔 1 〕 およびその塩酸塩の製造例およ び出発物質の製造例を挙げて本発明を更に詳しく説明する。
尚、 本発明の目的化合物 〔 1 〕 およびその塩酸塩の表示は特記し ない限り、 第 1 表に示された化合物番号で表示する。
さらに、 本発明の目的化合物 〔 1 〕 、 出発物質 〔 2〕 および 〔 3〕 の物性、 すなわち、 核磁気共鳴スぺク トル 〔 ' H— N M R ( C D C I , ) 〕 および質量分析値は後記の第 2表に表示する。 参考例 1
1 - ( 3—クロロプロピル） へキサヒ ド□一 1 H—ァゼピン一 2 一オン （ 7 )
ε—力プロラクタム 3. 0 0 g ( 2 6. 5 mm o l ) をテ トラ ヒ ドロフラン （ T H F ) 6 0 m I に溶解し、 これに水素化ナ ト リ ウム ( 6 0 %, 油性） 1 . 2 8 g ( 3 1 . 8 m m o I ) を加え室温で 5 時間攪拌した。 これに 1 一プロモー 3—クロ口プロパン 3. 1 4 m I ( 3 1 . 8 mm o l ) を加え、 さらに T H F 2 0 m l を追加した 後、 室温で 4 3時間搜拌した。 反応液に水約 2 m I を加え T H Fを 減圧下留去した。 残渣をジェチルエーテル約〗 0 0 m I で抽出し、 得られた抽出液を無水硫酸ナ 卜 リゥ厶で乾燥した後、 減圧濃縮した
0 得られた残洚をシリ カゲルカラムクロマ 卜グラフィー （担体 ； ヮ コーゲル C 2 0 0、 1 0 0 g 溶出溶媒； クロ口ホルム） で精製し て目的物 （ 7 ) を得た。 収量 3. 8 7 9 (収率 7 7. 1 %) 実施例 1
1 一 〔 3 — 〔 4 一 （ 3— ト リ フル才ロメチルフエニル） 一 1 ーピ ペラジニル〕 プロ ピル〕 へキサヒ ドロー 1 H—ァゼピン一 2 —才 ン （ 2 1 )
化合物 （ 7 ) 0. 5 0 g ( 2. 6 mm o l ) と 1 一 （ 3 - ト リフ ル才ロメチルフエニル） ーピペラジン （市販品） 0 , 7 5 m l ( 4 . 0 m m o 1 ) をベンゼン 1 5 m I に溶解し、 これに 卜 リエチルァ ミン 0. 5 9 m l ( 4. 2 mm o l ) を加え、 1 3 9時間加熱還流 した。 反応後、 反応液を水洗し、 有機層を無水硫酸ナ ト リウムで乾 燥後、 減圧濃縮した。 得られた残滏をシリ力ゲルカラムクロマ 卜グ ラフィー （担体； ヮコ一ゲル C 2 0 0、 1 5 g、 溶出溶媒 ； クロ口 木ル厶 ： アセ トン = 5 ： 1 ) で精製して目的物 （ 2 1 ) を無色油状 物として得た。 収量 0. 1 5 g (収率 1 5 %)
得られた目的物 （ 2 1 ) を 8. 9 N塩酸 Zメタノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 4 3 5 ) を
1ザ o 実施例 2
1 一 〔 3 — 〔 4一 （ 3—クロ口フエニル） 一 1 ーピペラジニル〕 プロ ピル〕 へキサヒ ドロー 1 H—ァゼピン一 2—オン （ 2 2 ) 化合物 （ 7 ) 0. 5 0 g ( 2. 6 mm o l ) と 1 一 （ 3—クロ口 フエニル） ーピペラジン塩酸塩 （市販品） 0. 9 3 g ( 4. 0 mm o I ) をァセ トニ ト リル 1 5 m l に溶解し、 これに炭酸力 リゥ厶 1 . 1 0 g ( 7. 9 6 mm 0 I ) を加え、 4 6時間加熱還流した。 反 応後、 不溶物を速別し、 ¾液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマ トグラフィー （担体 ； ヮコ一ゲル C 2 0 0、 1 5 g、 溶出溶媒 ； クロ口ホルム ： アセ ト ン = 6 ： 1〜 2 ： 1 ) で精 製して目的物 （ 2 2 ) を無色油状物と して得た。 収量 0. 4 7 g ( 収率 5 1 %)
得られた目的物 （ 2 2 ) を 8. 9 N塩酸 メ夕ノールに溶解し、 これにジ工チルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 4 4 0 ) を 得た。 実施例 3
1 一 〔3— 〔4一 （ 2—メ トキシフエ二ル） 一 1 ー ピペラ ジニル〕 プロ ピル〕 へキサヒ ドロー 1 H—ァゼピン一 2—オン （ 2 3 ) 化合物 （ 7 ) 0. 5 0 g ( 2. 6 mmo l ) と 1 一 （ 2—メ トキ シフエニル） ーピペラジン （市販品） 0. 6 1 g ( 3. 2 m m o I ) をァセ トニ ト リル 1 5 m l に溶解し、 これに炭酸カ リ ウム 0. 7 3 g ( 5. 3 m m o I ) を加え、 4 2時間加熱還流した。 反応後、 不 溶物を濾別し、 濾液を減圧澳縮した。 得られた残渣をシリ カゲル力 ラムクロマ トグラフィー （担体 ； ヮコーゲル C 2 0 0、 1 5 g、 溶 出溶媒 ； ク□□ホルム ： アセ トン = 4 ： 1〜 3 ： 1 ) で精製して目 的物 （ 2 3 ) を無色油状物として得た。 収 fi 0. 3 5 g (収率 3 9 % )
得られた目的物 （ 2 3 ) を 8. 9 N塩酸/メ夕ノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 4 5 9 ) を
1 た 0 実施例 4
1 一 〔 3— 〔 4一 （ 2—ピリ ミ ジニル） 一 1 ー ピペラジニル〕 プ 口 ピル〕 へキサヒ ド□一 1 H—ァゼピン一 2—才ン （ 2 4 )
化合物 （ 7 ) 0. 3 5 g ( 1. 9 mm 0 I ) と 1 一 （ 2—ピペラ ジニル） ーピペラジン （市販品） 0. 3 4 g ( 2. 2 mm o l ) を ァセ トニ ト リル 1 0 m l に溶解し、 これに炭酸力 リ ウ厶 0. 3 9 g ( 2. 8 mm o l ) を加え、 7 1 時間加熱還流した。 反応後、 不溶 物を璩別し、 濂液を減圧澳縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラ 厶クロマ トグラフィー （担体 ； ヮコ一ゲル C 2 0 0、 1 5 g、 溶出 溶媒； クロ口ホルム ： アセ トン ： メダノール = 3 ： 1 ： 0. 1〜 0 . 5 ) で精製して目的物 （ 2 4 ) を白色粉末として得た。 収鼉 0.
2 8 g (収率 4 9 %)
得られた目的物 （ 2 4 ) を 8. 9 N塩酸 メ夕ノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 5 1 3 ) を
1¾=た。 実施例 5
1 一 〔 3 — 〔 4 一 （ 1， 2—べンズイソチアゾールー 3—ィル） 一 1 ーピぺ ラジニル〕 プロビル〕 へキサヒ ドロー 1 H—ァゼ ピン一 2—才ン （ 2 5 )
化合物 （ 7 ) 0. 5 2 g ( 2. 7 mm o 门 と 1 一 （ 1 , 2—べ ンズイソチアゾールー 3—ィル） ーピペラジン （特開昭 6 2 — 1 2
3 1 7 9号公報） 0. 7 3 g ( 3. 3 mm o l ) をァセ トニ ト リル 1 5 m l に溶解し、 これに炭酸力リウム 0. 5 8 g ( 4. 2 mm o I ) を加え、 6 5時間加熱還流した。 反応後、 不溶物を溏別し、 濂 液を'减圧濃縮した。 得られた残滏をシリカゲルカラムクロマ トグラ フィー （担体 ； ヮコ一ゲル C 2 0 0、 1 5 g、 溶出溶媒 ： クロロホ ル厶 ： アセ トン = 3 ： 1〜 2 ： 1 ) で精製して目的物 （ 2 5 ) を無 色油状物として得た。 収量 0. 3 1 g (収率 3 0 %)
得られた目的物 （ 2 5 ) を 8. 9 N塩酸 Zメ夕ノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 5 1 4 ) を
1守に。 参考例 2
1 - ( 4一クロロブチル） へキサヒ ドロー 1 H—ァゼビン一 2 — オン （ 8 )
ε—力プロラクタ厶 3. 0 0 g ( 2 6. 5 mm o l ) をテ 卜ラヒ ドロフラン （ T H F ) 6 0 m I に溶解し、 これに水素化ナ ト リ ウム ( 6 0 %, 油性） 1 . 2 8 g ( 3 1 . 8 m m o I ) を加え室温で 5 時間搠拌した。 これに 1 一プロモー 4 —クロロブタン 3. 6 7 m l ( 3 1 . 8 mm o l ) を加え、 さらに T H F 2 0 m l を追加した後 、 室温で 8 9時間攪拌した。 反応液に水約 2 m I を加え T H Fを減 圧下留去した。 残渲をジェチルエーテル約 1 0 0 m I で抽出し、 得 られた抽出液を無水硫酸ナ 卜 リ ゥ厶で乾燥した後、 減圧濃縮した。 得られた残逭をシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィー （担体 ； つコ 一ゲル C 2 0 0、 溶出溶媒 ； ク□□ホルム） で精製して目的物 （ 8 ) を得た。 収量 5. 1 3 g ( 9 5 %) 実施例 6
1 - 〔 4 一 〔 4 一 （ 3— ト リフル才ロメチルフエニル） 一 1 ーピ ペラジニル〕 ブチル〕 へキサヒ ド□一 1 H—ァゼピン一 2 —オン ( 2 6 )
化合物 （ 8 ) 0. 5 0 g ( 2. 5 mm o l ) と 1 一 （ 3— ト リフ ルォロメチルフエニル） ーピペラジン （市販品） 0. 7 0 g ( 3.
7 mm o l ) をァセ トニ ト リル 1 5 m l に溶解し、 これに炭酸力 リ ゥ厶 0. 6 8 g ( 4. 9 mm o I ) を加え、 4 4時間加熱還流した 。 反応後、 不溶物を濾別し、 濂液を減圧濃縮した。 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （担体 ； ヮコーゲル C 2 0 0 、 2 0 g、 溶出溶媒 ； ク□□ホルム ： アセ トン = 3 ： 1 〜 2 ： 1 ) で精製して目的物 （ 2 6 ) を白色粉末として得た。 収量 0. 6 8 g
(収率 6 9 %) 得られた目的物 （ 2 6 ) を 8. 9 N塩酸 Zメ夕ノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 4 6 0 ) を ί守に o 実施例 7
1 一 〔 4 一 〔 4 一 （ 3—クロ口フエニル） 一 1 ーピペラジニル〕 ブチル〕 へキサヒ ドロー 1 Η—ァゼピン一 2—オン （ 2 7 ) 化合物 （ 8 ) 0. 5 0 g ( 2. 5 mm o l ) と 1 一 （ 3—クロ口 フエニル） ーピペラジン塩酸塩 （市販品） 0. 8 6 g ( 3. 7 mm o I ) をァセ トニ ト リノレ 1 5 m l に溶解し、 これに炭酸力リゥ厶 1 . 1 0 g ( 7. 9 6 mm 0 I ) を加え、 ί 1 3時間加熱還流した。 反応後、 不溶物を ¾別し、 逋液を減圧濃縮した。 得られた残滏をシ U力ゲルカラ厶クロマ トグラフィー （担体 ； ヮコーゲル C 2 0 ひ、 2 0 g , 溶出溶媒； クロ口ホルム ： アセ トン = & ： 1〜 2 ： 1 ) で 精製して目的物 （ 2 7 ) を白色粉末として得た。 収量 0. 8 0 g ( 収率 9 0 %)
得られた目的物 （ 2 7 ) を 8. 9 N塩酸/メ夕ノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 4 6 1 ) を 得た。 実施例 8
1 一 〔 4 一 〔 4 一 （ 2—メ トキシフエニル） 一 1 ーピペラジニル〕 ブチル〕 へキサヒ ドロー 1 H—ァゼピン一 2—オン （ 2 8 )
化合物 （ 8 ) 0. 5 0 g ( 2. 5 mm o l ) と 1 一 （ 2—メ トキ シフエニル） ービペラジン （市販品） 0. 5 7 g ( 3. 0 mm o I ) をァセ トニ トリル 1 5 m l に溶解し、 これに炭酸力リゥ厶 0. 7 3 g ( 5. 3 mm o l ) を加え、 4 1 時間加熱還流した。 反応後、 不溶物を ¾別し、 逋液を减圧濃縮した。 得られた残 ϊ をシリカゲル カラムクロマ トグラフィ ー （担体 ； ヮコーゲル C 2 0 0、 2 0 g、 溶出溶媒 ； クロ口ホルム ： アセ ト ン = 4 ： 1〜 3 ： 1 ) で精製して 目的物 （ 2 8 ) を無色油状物と して得た。 収量 0. 7 〗 g (収率 8 1 %)
得られた目的物 （ 2 8 ) を 8. 9 N塩酸 Zメ夕ノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 4 6 2 ) を fた。 実施例 9
1 - [ 4 一 〔 4 一 （ 2— ピリ ミ ジニル） 一 1 ーピペラジニル〕 ブ チル〕 へキ サヒ ドロー 1 H—ァゼゼンー 2—オン （ 2 9 ) 化合物 （ 8 ) 0. 5 0 g ( 2. 5 m m o I ) と 1 一 （ 2—ピリ ミ ジニル） ー ピペラジン （市販品） 0. 4 5 m l ( 3. 0 mm 0 I ) をァセ トニ ト リル 1 0 m l に溶解し、 これに炭酸カ リ ウム 0. 3 9 g ( 2. 8 mm o I ) を加え、 4 6時間加熱還流した。 反応後、 不 溶物を溏別し、 溏液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマ トグラフィー （担体 ； ヮコーゲル C 2 0 0、 2 0 g、 溶 出溶媒 ； ク ロ口ホルム ： アセ ト ン ： メタ ノール = 3 ： 1 ： 0. 1〜 0. 5 ) で精製して目的物 （ 2 9 ) を無色油状物と して得た。 収量 0. 6 2 g (収率 7 7 %) 得られた目的物 （ 2 9 ) を 8. 9 N塩 酸ノメタノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化 させ、 塩酸塩 （ 5 0 4 ) を得た。 実施例 1 0
1 - 〔 4 一 〔 4 — ( 1， 2—べンズイ ソチアゾールー 3—ィル） 一 1 ー ピぺ ラジニル〕 ブチル〕 へキサヒ ドロー 1 H—ァゼピ ンー 2—オン （ 3 0 )
化合物 （ 8 ) 0. 3 5 g ( 1 . 7 mm o l ) と 1 一 （ 1 , 2—べ ンズイソチアゾ一ルー 3—ィル） ービペラジン （特開昭 6 2 — 1 2 3 1 7 9号公報） 0. 4 6 g ( 2. "I mm o l ) をァセ トニ ト リル 1 5 m l に溶解し、 これに炭酸力 リ ウ厶 0. 5 8 g ( 4. 2 mm o I ) を加え、 6 4時間加熱還流した。 反応後、 不溶物を濂別し、 漉 液を減圧濃縮した。 得られた残滏をシリカゲルカラムクロマ トグラ フィー （担体 ； ヮコーゲル C 2 0 0、 1 5 g、 溶出溶媒 ； クロロホ ルム ： アセ トン = 3 ： 1〜 2 ： 1 ) で精製して目的物 （ 3 0 ) を無 色油状物として得た。 収： 10. 2 0 g (収率 4 4 %)
得られた目的物 （ 3 0 ) を 8. 9 N塩酸 Zメ夕ノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 5 0 5 ) を
1守 ,こ。 参考例 3
1 一 （ 3—クロ口プロ ビル） 一 5， 5—ジメチルへキサヒ ドロー 1 H—ァゼビン一 2—才ン （ 9 )
5 , 5—ジメチルへキサヒ ドロ一 1 H—ァゼビン一 2—オン 〔T e t r a h e d r o n 3 7 , 6 , 1 0 7 5 ( 1 9 8 1 ) 〕 1 . 0 0 g ( 7. 0 9 mm o l ) を T H F 2 5 m l に溶解し、 これに水素 化ナ 卜リウ厶 （ 6 0 %, 油性） 0. 3 8 g ( &. 6 mm o I ) を加 え室温で 2時間攆拌した。 これに 1一ブロモー 3—クロ口プロパン 0. 8 4 m l ( 8. 5 mm o I ) を加え、 室温で 8 6時間搛拌した 。 反応液に水約 2 m I を加え T H Fを滅圧下留去した。 残渣をジェ チルエーテル約 1 0 0 m I で抽出し、 得られた抽出液を無水硫酸ナ 卜 リゥ厶で乾燥した後、 減圧濃縮した。 得られた残滏をシリ力ゲル カラムクロマ トグラフィー （担体 ； ヮコ一ゲル C 2 0 0、 3 0 g、 溶出溶媒； クロロホルム一クロ口ホルム ： アセ トン （ 5 0 ： 1 ) で 精製して目的物 （ 9 ) を得た。 収量 0. 9 5 g (収率 6 1 . 7 %) 実施例 1 1
1 一 〔 3 — 〔 4 一 （ 3— ト リ フル才ロメチルフエニル） 一 1 ー ピ ペラジニル〕 プロ ピル〕 一 5， 5 —ジメチルへキサヒ ドロー " I H ーァゼピン一 2—才ン （ 3 1 )
化合物 （ 9 ) 0. 5 0 g ( 2. 3 mm o l ) と 1 一 （ 3— ト リフ ル才ロメチルフエニル） ービペラジン （市販品） 0. 6 5 m l ( 3 . 5 mm o l ) をァセ トニ ト リル 1 5 m l に溶解し、 これに炭酸力 リウ厶 0. 6 4 g ( 4. 6 mm o I ) を加え、 4 1 時間加熱還流し た。 反応後、 不溶物を濾別し、 漉液を減圧溏縮した。 得られた残渣 をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィ ー （担体 ； ヮコ一ゲル C 2 0 0、 2 0 g、 溶出溶媒 ； クロ口ホルム ： アセ ト ン = 7 ： 1 〜 4 ： 1 ) で精製して目的物 （ 3 1 ) を無色油状物と して得た。 収量 0. 7 1 g (収率 7 6 %)
得られた目的物 （ 3 1 ) を 8.. 9 N塩酸 メ夕ノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 4 4 1 ) を 得た。 実施例 1 2
1 一 〔 3— 〔 4 一 （ 3 —クロ 口フエニル） 一 1 ー ピペラジニル〕 プロ ビル〕 一 5， 5—ジメチルへキサヒ ドロー 1 H—ァゼピン一 2 —才ン （ 3 2 )
化合物 （ 9 ) 0. 5 0 g ( 2. 3 mm 0 I ) と 1 一 （ 3—クロ口 フエニル） ーピペラジン塩酸塩 （市販品） 0. 8 1 g ( 3. 5 mm o I ) をァセ トニ ト リル 1 5 m l に溶解し、 これに炭酸力 リ ウ厶 0 . 9 6 g ( 6. 9 mm o I ) を加え、 4 9時間加熱還流した。 反応 後、 不溶物を通別し、 濂液を減圧濃縮した。 得られた残涟をシリ カ ゲルカラムクロマ トグラフィー （担体 ； ヮコ一ゲル C 2 0 0、 2 0 g、 溶出溶媒 ； ク□□ホルム ： アセ ト ン = 6 ： 1 〜 3 ： 1 ) で精製 して目的物 （ 3 2 ) を無色油状物として得た。 収 iO . 7 5 g (収 率 8 6 % )
得られた目的物 （ 3 2 ) を 8. 9 N塩酸 Zメタノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 4 4 2 ) を ί守 /し ο 実施例 1 3
1 一 〔 3 — 〔 4一 （ 2—メ 卜キシフエニル） 一 1 ーピペラジニル〕 プロピル〕 一 5， 5—ジメチルへキサヒ ドロー 1 Η—ァゼビン一 2—才ン （ 3 3 )
化合物 （ 9 ) 0. 1 9 g ( 0. 8 7 mm o l ) と 1 一 （ 2—メ ト キシフエニル） ービペラジン （市販品） 0. 1 9 g ( 0. 9 9 mm o I ) をァセ トニ ト リル 1 0 m l に溶解し、 これに炭酸力リゥ厶 0 . 2 2 g ( 1 . 6 mm o I ) を加え、 3 8時間加熱遺流した。 反応 後、 不溶物を ¾別し、 濂液を減圧 ¾縮した。 得られた残渣をシリカ ゲルカラ厶クロマ 卜グラフィー （担体 ； ヮコーゲル C 2 0 0、 1 0 g、 溶出溶媒； クロ口ホルム ： アセ トン = 8 ： 1〜4 ： 1 ) で精製 して目的物 （ 3 3 ) を無色油状物として得た。 収量 0. 0 5 g (収 率 1 5 %)
得られた目的物 （ 3 3 ) を 8. 9 N塩酸ノメタノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 4 4 3 ) を < o 実施例 1 4
1 一 〔 3 — 〔 4一 （ 2—ピリ ミジニル） 一 1 ービペラジニル〕 プ □ビル〕 一 5 , 5—ジメチルへキサヒ ドロー " I H—ァゼビン一 2 一オン （ 3 4 )
化合物 （ 9 ) 0. 3 5 g ( 1 . 6 mm o l ) と 1 一 （ 2—ビリ ミ ジニル） ー ピペラジン （市販品） 0. 3 0 m l ( 2. 0 mm o I ) をァセ 卜二 ト リル 1 5 m l に溶解し、 これに炭酸力 リ ウム 0. 3 4 g ( 2. 5 mm o I ) を加え、 4 3時間加熱還流した。 反応後、 不 溶物を濂別し、 逋液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリ カゲル力 ラムクロマ トグラフィー （担体 ； ヮコーゲル C 2 0 0、 1 0 g、 溶 出溶媒 ； クロ口ホルム ： アセ ト ン ： メタ ノール = 8 ： 1 ： 1 ) で精 製して目的物 （ 3 4 ) を無色油状物と して得た。 収量 0. 3 3 g ( 収率 5 9 %)
得られた目的物 （ 3 4 ) を 8. 9 N塩酸ノメタ ノ一ルに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 5 1 5 ) を ί守た 0 実施例 1 5
1 - 〔 3 — 〔 4 一 （ 1 , 2 —べンズイソチアゾールー 3 —ィル） 一 1 ーピぺ ラジニル〕 プロ ピル〕 一 5 , 5 —ジメチルへキサ ヒ ドロー 1 Η—ァゼピン一 2 —オン （ 3 5 )
化合物 （ 9 ) 0. 3 4 g ( 1 . 6 mm o l ) と 1 — ( 1 ， 2 —べ ンズイ ソチアゾールー 3 —ィル） ー ピペラジン （特開昭 6 2 — 1 2 3 1 7 9号公報） 0. 4 1 g ( 1 . 9 mm o をァセ 卜ニ 卜 リル 1 5 m l に溶解し、 これに炭酸力 リ ウム 0. 3 2 g ( 2. 3 m m o I ) を加え、 4 3時間加熱還流した。 反応後、 不溶物を溏別し、 濾 液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリ カゲルカラムクロマ トグラ フィー （担体 ； ヮコ一ゲル C 2 0 0、 1 0 g s 溶出溶媒 ； クロロホ ル厶 ： アセ トン = 3 ： 1 〜 2 ： 1 ) で精製して目的物 （ 3 5 ) を無 色油状物として得た。 収 i 0. 1 0 g (収率 1 6 %)
得られた目的物 （ 3 5 ) を 8. 9 N塩酸ノメ夕ノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 5 1 6 ) を
1守 Ζο 参考例 4
1 一 （ 4 一クロロブチル） 一 5， 5 —ジメチルへキサヒ ドロー 1 H—ァゼピン一 2—オン （ 1 0 )
5 , 5—ジメテルへキサヒ ドロー 1 H—ァゼピン一 2—才ン 〔T e t r a h e d r ο η 3 7 , 6， 1 0 7 5 ( 1 9 8 1 ) 〕 2. 5 0 g ( 1 7. 7 mm o l ) を T H F 2 5 m l に溶解し、 これに水素 化ナ ト リ ウム （ 6 0 %, 油性） 0. 8 6 g ( 2 1 . 3 mm o l ) を 加え室温で 2時間搜拌した。 これに 1 一ブロモー 4一クロロブタン 2. 4 5 m l ( 2 1 . 3 mm o I ) を加え、 室温で 6 8時間攪拌し た。 反応液に水約 2 m I を加え T H Fを減圧下留去した。 残渣をジ ェチルエーテル約 1 0 0 m l で抽出し、 得られた抽出液を無水硫酸 ナ ト リゥムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 得られた残洚をシリカゲ ルカラムクロマ トグラフィー （担体 ； ヮコ一ゲル C 2 0 0、 1 0 0 g、 溶出溶媒； クロ口ホルム一クロ口木ル厶 ： アセ トン （ 5 0 ： 1 ) で锖製して目的物 （ 1 0 ) を得た。 収量 2. 4 5 g (収率 5 5. 8 %) 実施例 1 6
1 一 〔 4 一 〔 4一 （ 3—ト リ フルォロメチルフエニル） 一 1 ービ ペラジニル〕 ブチル〕 一 5， 5—ジメチルへキサヒ ドロー 1 H— ァゼピン一 2—才ン （ 3 6 )
化合物 （ 1 0 ) 0. 5 0 g ( 2. 2 mm o と 1 一 （ 3—ト リ フルォロメチルフエニル） ーピペラジン （市販品） 0. 6 1 m l ( 3. 2 mm o l ) をァセ トニ ト リル 1 5 m l に溶解し、 これに炭酸 カリウム 0. 6 4 g ( 4. 6 mm o l ) を加え、 4 7時間加熱還流 した。 反応後、 不溶物を逋別し、 濂液を減圧濃縮した。 得られた残 洚をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （担体； ヮコーゲル C 2 0 0、 2 0 a、 溶出溶媒 ； クロ口木ル厶 ： アセ トン = 7 ： 1〜4 ： 1 ) で精製して目的物 （ 3 6 ) を無色油状物と して得た。 収量 0. 6 5 g (収率 7 1 %)
得られた目的物 （ 3 6 ) を 8. 9 N塩酸 Zメ夕ノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 4 4 4 ) を ί守た 実施例 1 7
1 - 〔 4一 〔 4一 （ 3—クロ口フエニル） 一 1 ーピペラジニル〕 プチル〕 一 5， 5—ジメチルへキサヒ ドロー 1 Η—ァゼピン一 2 一オン （ 3 7 )
化合物 （ 1 0 ) 0. 5 0 g ( 2. 2 mm o. I ) と 1 一 （ 3—クロ ロフ cニル） ーピペラジン塩酸塩 （市販品） 0. 7 6 g ( 3. 3 m mo I ) をァセ トニ ト リル 1 5 m l に溶解し、 これに炭酸力 リウ厶 0. 9 6 g ( 6. 9 mm o I ) を加え、 5 0時間加熱運流した。 反 応後、 不溶物を濾別し、 濾液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマ トグラフィー （担体 ； ヮコ一ゲル C 2 0 0、 2 0 g、 溶出溶媒 ； クロ口ホルム ： アセ ト ン = 6 ： 1 〜 3 ： 1 ) で精 製して目的物 （ 3 7 ) を白色粉末として得た。 収量 0. 6 3 g (収 率 7 4 % )
得られた目的物 （ 3 7 ) を 8. 9 N塩酸 Zメ夕ノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 4 6 3 ) を 得た。 実施例 1 8
1 一 〔 4一 〔 4一 （ 2—メ トキシフエ二ル） 一 1 ーピペラジニル〕 ブチル〕 一 5 , 5—ジメチルへキサヒ ドロー 1 H—ァゼピン一 2 一才ン （ 3 8 )
化合物 （ 1 0 ) 0. 5 0 g ( 2. 2 mmo l ) と 1 一 （ 2—メ 卜 キシフエニル） ーピペラジン （市販品） 0. 5 0 g ( 2. 6 m m o I ) をァセ トニ ト リル 1 0 m l に溶解し、 これに炭酸力リ ウム 0. 9 6 g ( 6. 9 mm o l ) を加え、 7 0時間加熱遠流した。 反応後、 不溶物を逋別し、 爐液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマ トグラフィー （担体 ； ヮコーゲル C 2 0 0、 1 0 g、 溶出溶媒； クロ口木ル厶 ： アセ トン == 8 ： 1 〜 4 ： 1 ) で精製して 目的物 （ 3 8 ) を無色油状物として得た。 収童 0. 7 8 g (収率 9 3 %)
得られた目的物 （ 3 8 ) を 8. 9 N塩酸 Zメタノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 4 5 8 ) を
1守に。 実施例 1 9
1 一 〔 4 一 〔 4 一 （ 2—ビリミジニル） 一 1 一ビペラジニル〕 ブ チル〕 一 5， 5—ジメチルへキサヒ ドロー 1 H—ァゼビン一 2 — オン （ 3 9 )
化合物 （ 1 0 ) 0. 4 0 g ( 1. 7 mm o l ) と 1 一 （ 2—ピリ ミジニル） ーピペラジン （市販品） 0. 3 2 m l ( 2. 1 mm o I ) をァセ トニ ト リル 1 5 m I に溶解し、 これに炭酸カリウム 0. 3 4 g ( 2. 5 mm o l ) を加え、 6 6時間加熱還流した。 反応後、 不 溶物を逋别し、 ¾液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル力 ラ厶ク□マ トグラフィー （担体 ； ヮコーゲル C 2 0 0、 1 0 g、 溶 出溶媒； ク口口ホルム ： アセ トン ： メタノ一ル= 8 : 1 : 1 ) で精 製して目的物 （ 3 9 ) を無色油状物として得た。 収量 0. 2 8 g ( 収率 4 5 %)
得られた目的物 （ 3 9 ) を 8. 9 N塩酸 メタノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 5 0 8 ) を ί守 3 ο 実施例 2 0
1 一 〔 4 一 〔 4 一 （ 1， 2 —べンズイ ソチアゾールー 3 —ィル） 一 1 ー ピペラジニル〕 ブチル〕 一 5， 5—ジメチルへキサヒ ドロ 一 1 H—ァゼピン一 2—才ン （ 4 0 )
化合物 （ 1 0 ) 0. 3 0 g ( 1 . 3 mm o l ) と 1 一 （ 1， 2 — ベンズイソチアゾールー 3—ィル） ー ピペラジン （特開昭 6 2 — 1 2 3 1 7 9号公報） 0. 3 4 g ( 1 . 6 mm o l ) をァセ 卜二 ト リ ル 1 5 m l に溶解し、 これに炭酸力 リ ウ厶 0. 3 2 g ( 2. 3 mm o I ) を加え、 6 1 時間加熱還流した。 反応後、 不溶物を濂別し、 溏液を減圧濃縮した。 得られた残涪をシリ カゲルカラムクロマ 卜グ ラフィー （担体 ； ヮコ一ゲル C 2 0 0、 1 0 g、 溶出溶媒 ； クロ口 ホルム ： アセ トン = 3 ： 1〜 2 ： 1 ) で精製して目的物 （ 4 0 ) を 白色粉末として得た。 収量 0. 2 0 g (収率 1 7 %)
得られた目的物 （ 4 0 ) を 8. 9 N塩酸 Zメ夕ノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 5 1 0 ) を
1尋た。 参考例 5
1—— （ 5—ブロモペンチル） 一 5， 5—ジメチルへキサヒ ドロー 1 H—ァゼビン一 2 —才ン （ 1 1 )
5， 5—ジメチルへキサヒ ドロー 1 H—ァゼピン一 2—オン 〔丁 e t r a h e d r o n 3 7 , 6， 1 0 7 5 ( 1 9 8 1 ) 〕 3. 0 0 g ( 2 1 . 3 mm o l ) を T H F 6 0 m l に溶解し、 これに水素 化ナ ト リ ウム （ 6 0 %, 油性） 1 . 0 3 g ( 2 5. 6 mm o l ) を 加え室温で 2時間捆拌した。 これに 1， 5—ジブロモペンタン 3. 4 8 m l ( 2 5. 5 mm o l ) を加え、 室温で 1 1 4時間攪拌した 0 反応液に水約 2 m I を加え T H Fを減圧下留去した。 残淹をジェ チルエーテル約 1 0 0 m I で抽出し、 得られた抽出液を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリ カゲル カラムクロマ トグラフィー （担体 ； ヮコーゲル C 2 0 0、 3 0 g s 溶出溶媒； クロロホルム一クロ口木ル厶 ： アセ トン （ 5 0 ： 1 ) で 精製して目的物 （ 1 1 ) を得た。 収量 2. 9 2 g (収率 4 7. 3 %) 実施例 2 1
1 一 〔 5— 〔 4 一 （ 3—ト リ フルォロメチルフエニル） 一 1 ービ ペラジニル〕 ペンチル〕 一 5 , 5—ジメチルへキサヒ ドロー 1 H ーァゼピン一 2—才ン （ 4 1 )
化合物 （ 1 1 ) 0. 5 0 g ( 1 . 7 mm o l ) と 1 一 （ 3—ト リ フルォ□メチルフエニル） ーピペラジン'（市販品） 0. 4 9 m l ( 2. 6 mm o l ) をァセ トニ ト リル 1 5 m l に溶解し、 これに炭酸 カ リウム 0. 6 4 g ( 4. 6 mm o l ) を加え、 6 4時間加熱遣流 した。 反応後、 不溶物を璩別し、 濾液を減圧 «縮した。 得られた残 まをシリ力ゲルカラ厶クロマ 卜グラフィー （担体 ； ヮコーゲル C 2 0 0、 2 0 g、 溶出溶媒； クロ口木ル厶 ： アセ トン = 7 ： 1〜 4 ： 1 ) で精製して目的物 （ 4 1 ) を無色油状物として得た。 収量 0. 6 5 g (収率 8 6 %)
得られた目的物 （ 4 1 ) を 8. 9 N塩酸ノメタノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 4 6 4 ) を
T^ - O 実施例 2 2
1 - 〔 5— 〔 4一 （ 3—クロ□フエニル） 一 1 ービベラジニル〕 ペンチル〕 一 5， 5—ジメチルへキサヒ ドロー 1 Hーァゼビン一
2—オン （ 4 2 )
化合物 （ 1 1 ) 0. 5 0 g ( 1 , 7 mm o l ) と 1 一 （ 3—クロ ロフヱニル） ービペラジン塩酸塩 （市販品） 0. 6 1 g ( 2. 6 m m o I ) をァセ 卜二 卜 リル 1 5 m l に溶解し、 これに炭酸カ リ ウム 0. 9 6 g ( 6. 9 mm o l ) を加え、 2 3時間加熱還流した。 反 応後、 不溶物を璩別し、 速液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマ トグラフィー （担体 ； ヮコ一ゲル C 2 0 0、 2 0 g、 溶出溶媒 ； クロ口ホルム ： アセ ト ン = 6 ： 1 〜 3 ： 1 ) で精 製して目的物 （ 4 2 ) を白色粉末と して得た。 収量 0. 3 7 g (収 率 5 3 %)
得られた目的物 （ 4 2 ) を 8. 9 N塩酸ノメ夕ノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 4 6 5 ) を
1 た 実施例 2 3
1 一 〔 5 — 〔 4 一 （ 2—メ トキシフエニル） 一 1 ー ピペラジニル〕 ペンチル〕 一 5， 5—ジメチルへキサヒ ドロー 1 H—ァゼピン一 2 -オン （ 4 3 )
化合物 （ 1 1 ) 0. 5 0 g ( 1 . 7 mm o l ) と 1 一 （ 2—メ 卜 キシフエニル） ー ピペラジン （市販品） 0. 4 0 g ( 2. 1 mm o I ) をァセ トニ ト リル 1 0 m l に溶解し、 これに炭酸力 リウ厶 0. 4 4 g ( 3. 2 mm 0 I ) を加え、 6 5時間加熱還流した。 反応後 、 不溶物を遽別し、 濂液を減圧溏縮した。 得られた残渣をシリ カゲ ルカラムクロマ トグラフィー （担体 ； ヮコーゲル C 2 0 0、 1 0 g 、 溶出溶媒； ク□ □ホルム ： アセ ト ン = 8 ： 1〜 4 ： 1 ) で精製し て目的物 （ 4 3 ) を無色油状物と して得た。 収量 0. 3 2 g (収率 4 6 %)
得られた目的物 （ 4 3 ) を 8. 9 N塩酸 メ夕ノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 4 6 6 ) を 守 Ζο 実施例 2 4
1 一 〔 5— 〔 4 一 （ 2—ピリ ミ ジニル） 一 1 ービペラジニル〕 ぺ ンチル〕 一 5 , 5—ジメチルへキサヒ ドロー 1 H—ァゼピン一 2 一才ン （ 4 4 )
化合物 （ 1 1 ) 0. 3 5 g ( 1 . 2 mm o l ) と 1 一 （ 2—ピリ ミジニル） ービペラジン （市販品） 0. 2 3 m l ( 1 . 5 m m o I ) をァセ トニ ト リル 1 5 m l に溶解し、 これに炭酸力 リ ウ厶 0. 3 4 g ( 2. 5 mm o l ) を加え、 6 6時間加熱還流した。 反応後、 不 溶物を ¾別し、 逋液を減圧濃縮した。 得られた残涪をシリカゲル力 ラムクロマ トグラフィー （担体 ； ヮコ一ゲル C 2 0 0、 1 5 g、 溶 出溶媒； クロ口ホルム ： アセ トン ： メタノール = 8 ： 1 ： 1 ) で精 製して目的物 （ 4 4 ) を無色油状物として得た。 収量 0. 4 1 g ( 収率 9 1 %)
得られた目的物 （ 4 4 ) を 8. 9 N塩酸 Zメタノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 5 0 9 ) を ί守た。 実施例 2 5
1 一 〔 5— 〔 4 一 ( 1 , 2—べンズイソチアゾールー 3—ィル） 一 1 ーピペラジニル〕 ペンチル〕 一 5， 5—ジメチルへキサヒ ド ロー 1 Η—ァゼビン一 2—オン （ 4 5 )
化合物 （ 1 1 ) 0. 3 5 g ( 1 . 2 mm o l ) と 1 一 （ 1 , 2— ベンズィソチアゾールー 3—ィル） 一ピペラジン （特開昭 6 2— 1 2 3 1 7 9号公報） 0. 3 2 g ( 1 . 5 mm o l ) をァセトニ ト リ ル 1 5 m l に溶解し、 これに炭酸力 リ ウ厶 0. 3 2 g ( 2. 3 mm o 〖 ） を加え、 6 9時間加熱還流した。 反応後、 不溶物を璩別し、 逋液を減圧濃縮した。 得られた残; をシリカゲルカラムクロマ 卜グ ラフィー （担体 ； ヮコーゲル C 2 0 0、 1 5 g 溶出溶媒 ； クロ口 ホルム ： アセ トン = 3 ： 1〜 2 ： 1 ) で精製して目的物 （ 4 5 ) を 無色油状物として得た。 収量 0. 5 2 g (収率 1 0 0 %)
得られた目的物 （ 4 5 ) を 8. 9 N塩酸/メ夕ノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 5 1 1 ) を
1尋た。 参考例 6
1 一 （ 2—クロロェチル） 一 4 , 4， 6， 6—テ 卜ラメチルへキ サヒ ドロー 1 H—ァゼピン一 2 —才ン （ 1 2 )
4， 4 , 6， 6—テ トラメチルへキサヒ ドロー 1 H—ァゼピン一 2 -オン ！: T e t r a h e d r o n 3 7 , 6 , 1 0 7 5 ( 1 9 8 1 ) 3 3. 0 0 g ( 1 7. 8 mm o l ) をベンゼン 6 0 m l に溶解 し、 これに水素化ナ ト リウム （ 5 5 %， 油性） 0. 9 3 g ( 2 1 . 4 mm o I ) を加え室温で 3. 5時間攬拌した。 これに 1 一ブロモ 一 2—クロ口ェタン 1 . 7 8 m l ( 2 1 . 4 mm o l ) を加え、 室 温で 6 7時間攬拌した。 反応液を水洗し、 有機層を無水硫酸ナ 卜 リ ゥ厶で乾燥した後、 減圧 ¾縮した。 得られた残渲をシリ カゲルカラ 厶クロマ トグラフィー （担体 ； ヮコーゲル C 2 0 0、 1 0 0 g、 溶 出溶媒 ； クロ口ホルム） で精製して目的物 （ 1 2 ) を得た。 収量 0 . 4 1 3 g (収率 1 0. 0 %) 実施例 2 6
1 - 〔 2— 〔 4 一 （ 2 —メ トキシフエニル） 一 1 ーピペラジニル〕 ェチル〕 一 4， 4 , 6 , 6—テ 卜ラメチルへキサヒ ドロー 1 H— ァゼピン一 2—オン （ 4 6 )
化合物 （ 1 2 ) 0. 2 8 5 g ( 1 . 2 3 mm o l ) と 1 一 （ 2 — メ 卜キシフエニル） ーピペラジン （市販品） 0. 2 9 g ( 1 , 5 m m o I ) をァセ トニ ト リル 1 0 m l に溶解し、 これに炭酸力 リ ウ厶 0. 3 5 g ( 2. 5 mm o l ) を加え、 4 3時間加熱還流した。 反 応後、 不溶物を逋別し、 溏液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリ 力ゲルカラ厶クロマ 卜グラフィー （担体； ヮコ一ゲル C 2 0 0、 1 0 g、 溶出溶媒； クロ口ホルム ： アセ トン = 6 ： 1〜 2 ： 1 ) で精 製して目的物 （ 4 6 ) を無色油状物として得た。 収量 0. 0 8 g ( 収率 1 7 %)
得られた目的物 （ 4 6 ) を 8. 9 N塩酸 /メタノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 4 4 5 ) を 得た。 参考例 7
1 一 （ 3—クロ口プロ ピル） 一 4， 4 , 6 , 6—テ トラメチルへ キサヒ ド□一 1 H—ァゼビン一 2—オン （ 1 3 )
4 , 4 , 6 , 6—テ トラメチルへキサヒ ドロー 1 H—ァゼビン一 2—オン ！: T e t r a h e d r o n 3 7 , 6 , 1 0 7 5 ( 1 9 8 1 ) 1 . 0 0 g ( 5. 9 2 mm o l ) を T H F 2 5 m l に溶解し 、 これに水素化ナ ト リ ウム （ 5 5 %， 油性） 0. 3 1 g ( 7. 1 m m o I ) を加え室温で 2時間授拌した。 これに 1 ーブロモー 3 —ク ロロプロパン 0. 7 0 m l ( 7. 1 mm 0 I ) を加え、 室温で 7 2 時間揀拌した。 反応液に水約 2 m I を加え T H Fを減圧下留去した。 残滏をジェチルエーテル約 1 0 0 m I で抽出し、 得られた抽出液を 無水硫酸ナ ト リウムで乾燥した後、 減圧澹縮した。 得られた残洚を シリ力ゲルカラムクロマ 卜グラフィー （担体 ； ヮコーゲル C 2 0 0 、 3 0 g、 溶出溶媒； クロ口ホルム ： アセ トン = 1 0 0 ： 1〜2 5 ： 1 ) で精製して目的物 （ 1 3 ) を無色油状物として得た。 収量 0 . 7 9 g (収率 5 4. 5 %) 実施例 2 7
1 - 〔 3 — 〔 4 一 （ 3— ト リ フルォロメチルフエニル） 一 1 ー ピ ペラジニル〕 プロ ピル〕 一 4， 4 , 6， 6 —テ トラメチルへキサ ヒ ドロー 1 H—ァゼピン一 2—才ン （ 4 7 )
化合物 （ 1 3 ) 0. 6 0 g ( 2. 4 m m o I ) と 1 一 （ 3— ト リ フル才ロメチルフエニル） ー ピペラジン （市販品） 0. 8 5 m l ( 4. 6 mm o I ) をベンゼン 1 5 m l に溶解し、 これに 卜 リエテル ァミ ン 0. 7 5 m l ( 5. 4 mm o l ) を加え、 1 1 7時間加熱還 流した。 反応液を水洗し、 有機層を無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥した 後、 減圧濃縮した。 得られた残溘をシリカゲルカラムクロマ トグラ フィー （担体 ； ヮコーゲル C 2 0 0、 1 0 0 g、 溶出溶媒 ； クロ口 ホルム ： アセ トン = 1 0 ： 1 〜 4 ： 1 ) で精製して目的物 （ 4 7 ) を無色油状物と して得た。 収董 0. 7 9 9 (収率 7 4 %)
得られた目的物 （ 4 7 ) を 8. 9 N塩酸ノメ夕ノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 4 3 6 ) を
実施例 2 8
1 - 〔 3 — 〔 4 一 （ 3—クロ ロフエニル） 一 1 ー ピペラジニル〕 プロ ピル〕 一 4， 4 , 6 , 6—テ トラメチルへキサヒ ド E3— 1 H ーァゼビン一 2—オン （ 4 8 )
化合物 （ 1 3 ) 0. 6 0 g ( 2. 4 mm o l ) と 1 一 （ 3—クロ 口フエニル） ーピペラジン塩酸塩 （市販品） 0. 8 6 g ( 3. 7 m m o I ) をベンゼン 1 5 m I に溶解し、 これに 卜 リエテルアミ ン 1 . 0 3 m l ( 7. 3 9 mm 0 I ) を加え、 1 1 5時間加熱還流した。 反応液を水洗し、 有機層を無水硫酸ナ 卜 リゥ厶で乾燥した後、 減圧 濃縮した。 得られた残涪をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （ 担体 ； ヮコーゲル C 2 0 0、 1 0 0 g、 溶出溶媒 ； クロ口ホルム ： アセ トン = 1 0 : 1 〜 4 : 1 ) で精製して目的物 （ 4 7 ) を無色油 状物として得た。 収量 0. 5 9 g (収率 6 0 %)
得られた目的物 （ 4 8 ) を 8. 9 N塩酸 メタノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 4 3 7 ) を
I f / o 実施例 2 9
1 一 〔 3 — 〔 4 一 （ 2 —メ トキシフエニル） 一 1 ーピペラジニル〕 プロビル〕 一 4， 4 , 6 , 6 —テ トラメチルへキサヒ ドロー 1 H ーァゼピン一 2—才ン （ 4 9 )
化合物 （ 1 3 ) 0. 6 0 g ( 2. 4 mm o l ) と 1 一 （ 2 —メ 卜 キシフエニル） ービペラジン （市販品） 0. 5 7 g ( 3. 0 m m o I ) をァセ 卜二 ト リル 1 0 m l に溶解し、 これに炭酸力リウ厶 0. 7 4 g ( 5. 3 mm o I ) を加え、 6 6時間加熱還流した。 反応後、 不溶物を ¾別し、 濂液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマ トグラフィー （担体 ； ヮコーゲル C 2 0 0、 1 0 g 溶出溶媒； クロ口ホルム ： アセ トン = 6 ： 1 〜 2 ： 1 ) で精製して 目的物 （ 4 9 ) を無色油状物として得た。 収置 0. 7 9 g (収率 8 1 %)
得られた目的物 （ 4 9 ) を 8. 9 N塩酸 Zメタノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 4 4 6 ) を
1守た。 実施例 3 0
1 一 〔 3— 〔 4一 （ 2—ビリ ミジニル》 一 1 一ビペラジニル〕 プ 口ビル〕 一 4 , 4， 6， 6—へキサメチルへキサヒ ドロー 1 H— ァゼビン一 2—オン （ 5 0 )
化合物 （ 1 3 ) 0. 3 5 g ( 1 . 4 mm o l ) と 1 一 （ 2—ピリ ミ ジニル） ーピペラジン （市販品） 0. 2 7 m l ( 1 . 8 m m o I ) をァセ トニ ト リル 1 5 m I に溶解し、 これに炭酸力 リ ウ厶 0. 3 0 g ( 2. 2 mm o l ) を加え、 4 6時間加熱還流した。 反応後、 不 溶物を濾別し、 濾液を減圧濃縮した。 得られた残溘をシリ カゲル力 ラムクロマ 卜グラフィー （担体 ； ヮコ一ゲル C 2 0 0、 1 5 g、 溶 出溶媒 ； クロ口ホルム ： アセ ト ン ： メタノール = 8 ： 1 ： 0. 5 ) で精製して目的物 （ 5 0 ) を無色油状物と して得た。 収量 0. 4 4 g (収率 8 3 %)
得られた目的物 （ 5 0 ) を 8. 9 N塩酸 Zメ夕ノ一ルに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 5 1 8 ) を 得た。 実施例 3 1
1 一 〔 3 — 〔 4 一 （ 1 ， 2—べンズイ ソチアゾ一ルー 3—ィル） 一 "！ ービペラジニル〕 プロビル〕 一 4 , 4 , 6， 6 —テ 卜ラメチ ルへキサヒ ドロー 1 H—ァゼピン一 2—オン （ 5 1 )
化合物 （ 1 3 ) 0. 4 2 g ( 1 . 7 mm o l ) と 1 一 （ 1 ， 2 — ベンズイソチアゾールー 3 —ィル） ーピペラジン （特開昭 6 2 — 1 2 3 1 7 9号公報） 0. 4 6 g ( 1 . 5 mm o l ) をァセ トニ ト リ ル 1 5 m l に溶解し、 これに炭酸力 リ ウ厶 0. 3 6 g ( 2. 6 mm o I ) を加え、 4 時間加熱 3流した。 反応後、 不溶物を濂別し、 濂液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグ ラフィー （担体 ； ヮコ一ゲル C 2 0 0、 1 5 g、 溶出溶媒 ； ク□□ ホルム ： アセ トン = 3 ： 1 ) で精製して目的物 （ 5 1 ) を無色油状 物と して得た。 収量 0. 5 1 g (収率 7 1 %)
得られた目的物 （ 5 1 ) を 8. 9 N塩酸 メ夕ノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 5 2 0 ) を
1守 ΤΖο 参考例 8
1 一 （ 4一クロロブチル） 一 4 , 4 , 6， 6 —テ トラメチルへキ サヒ ドロー 1 H—ァゼピン一 2 —オン （ 1 4 )
4， 4 , 6 , 6—テ 卜ラメチルへキサヒ ドロー 1 H—ァゼビン一 2—オン [T e t r a h e d r o n 3 7 , 6， 1 0 7 5 ( 1 9 8 1 ) 〕 1. 0 0 g ( 5. 9 2 mm o l ) を T H F 2 5 m l に溶解し、 これに水素化ナ ト リウム （ 5 5 %, 油性） 0. 3 1 g ( 7. 1 mm o I ) を加え室温で 2時間掇拌した。 これに 1 ーブロモー 4一クロ ロブタン 0. 8 2 m l ( 7. 1 m m o I ) を加え、 室温で 1 1 4時 間搜拌した。 反応液に水約 2 m I を加え T H Fを域圧下留去した。 残滏をジェチルエーテル約 1 0 0 m l で抽出し、 得られた抽出液を 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 得られた残; を シリカゲルカラ厶クロマ 卜グラフィー （担体； ヮコーゲル C 2 0 0 、 3 0 g、 溶出溶媒； ク□□ホルム ： アセ トン = 1 0 0 ： 1〜2 5 ： 1 ) で精製して目的物 （ 1 4 ) を無色油状物として得た。 収量 1 . 4 1 g (収率 9 1. 6 %) 実施例 3 2
1 - 〔 4 一 〔 4 一 （ 3—ト リフルォロメチルフエニル） 一 1 ービ ペラジニル〕 ブチル〕 一 4， 4， 6 , 6—テ トラメチルへキサヒ ドロー —ァゼビン一 2—オン （ 5 2 )
化合物 （ 1 4 ) 0. 6 0 g ( 2. 4 mm o I ) と 1 一 （ 3—トリ フルォロメチルフ： cニル） ービペラジン （市販品） 0. 6 6 m l ( 3. 5 mm o l ) をァセ トニ 卜 リル 1 5 m l に溶解し、 これに炭酸 カリウム 0. 6 4 g ( 4. 6 mm o l ) を加え、 6 4時間加熱還流 した。 反応後、 不溶物を璩別し、 逋液を減圧濃縮した。 得られた残 洚をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （担体； ヮコーゲル C 2 0 0、 3 0 g、 溶出溶媒 ； クロ口ホルム ： アセ トン = 1 0 ： 1〜3 ： 1 ) で精製して目的物 （ 5 2 ) を無色油状物と して得た。 収量 0. 7 3 g (収率 7 0 %)
得られた目的物 （ 5 2 ) を 8. 9 N塩酸 Zメ夕ノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 4 3 8 ) を た 実施例 3 3
1 一 〔 4 一 〔 4 一 （ 3—クロ口フエニル） 一 1 ーピペラジニル〕 プチル〕 一 4 , 4， 6， 6—テ 卜ラメチルへキサヒ ドロー 1 H— ァゼピン一 2—オン （ 5 3 )
化合物 （ 1 4 ) 0. 6 0 g ( 2. 3 mm o l ) と 1 一 （ 3—クロ ロフ：Lニル） ービペラジン塩酸塩 （市販品） 0. 8 1 g ( 3. 5 m m o I ) をァセ トニ ト リル 1 5 m l に溶解し、 これに炭酸力 リ ウ厶 0. 9 6 g ( 6. 9 mm o l ) を加え、 4 8時間加熱還流した。 反 応後、 不溶物を逋別し、 逋液を減圧濃縮した。 得られた残滏をシリ 力ゲルカラ厶クロマ 卜グラフィー （担体 ； ヮコ一ゲル C 2 0 0、 3 0 g、 溶出溶媒 ； クロ口ホルム ： アセ トン = 6 ： 1〜 3 ： 1 ) で精 製して目的物 （ 5 3 ) を無色油状物と して得た。 収量 0. 9 5 g ( 収率 9 8 %)
得られた目的物 （ 5 3 ) を 8. 9 N塩酸 Zメ夕ノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 4 4 7 ) を 得た。 実施例 3 4
1 - 〔 4 一 〔 4 一 （ 2—メ トキシフエニル） 一 1 ービペラジニル〕 プチル〕 一 4 , 4 , 6， 6 —テ トラメチルへキサヒ ドロー 1 H— ァゼピン一 2—オン （ 5 4 )
化合物 （ 1 4 ) 0. 6 0 g ( 2. 3 mm o l ) と 1 一 （ 2—メ ト キシフエニル） ーピペラジン （市販品） 0. 4 5 g ( 2. 3 mm o I ) をァセ トニ ト リル 1 0 m l に溶解し、 これに炭酸力 リウ厶 0. & 4 g ( 4. 6 mm o I ) を加え、 4 7時間加熱還流した。 反応後 、 不溶物を逋別し、 溏液を減圧濃縮した。 得られた残滏をシリカゲ ルカラムクロマ トグラフィー （担体 ； ヮコーゲル C 2 0 0 1 5 g 、 溶出溶媒； ク□□ホルム ： アセ トン = 6 ： 1 2 ： 1 ) で精製し て目的物 （ 5 4 ) を無色油状物として得た。 収量 0. 5 6 g (収率 5 8 %)
得られた目的物 （ 5 4 ) を 8. 9 1\1塩酸ゾメ夕ノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 4 3 9 ) を ナ—
r« / o 実施例 3 5
1 一 〔 4 一 〔 4一 （ 2—ピリ ミジニル） 一 1 ービペラジニル〕 ブ チル〕 一 4 , 4 , 6 , 6—テ トラメチルへキサヒ ドロー 1 H—ァ ゼビン一 2—才ン （ 5 5 )
化合物 （ 1 4 ) 0. 2 9 g ( 1 . 1 mm o l ) と 1 一 （ 2—ピリ ミジニル） ーピペラジン （市販品） 0. 2 1 m l ( 1. mm o I ) をァセ 卜二 ト リル 1 5 m l に溶解し、 これに炭酸力リウ厶 0. 3 0 g ( 2. 2 mm o I ) を加え、 4 8時間加熱還流した。 反応後、 不 溶物を逋別し、 逋液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマ トグラフィー （担体 ； ヮコーゲル C 2 0 0 1 5 g、 溶 出溶媒； クロ口ホルム ： アセ トン ： メタノール = 6 ： 1 ： 0. 5 ) で精製して目的物 （ 5 5 ) を無色油状物として得た。 収量 0. 4 4 g (収率 1 0 0 %)
得られた目的物 （ 5 5 ) を 8. 9 N塩酸 Zメ夕ノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 5 1 7 ) を
7 。 実施例 3 6
1 一 〔 4 一 〔 4 一 （ 1， 2—べンズイ ソチアゾ一ルー 3—ィル） 一 1 ー ピペラジニル〕 ブチル〕 一 4 , 4， 6 , 6—テ トラメチル へキサヒ ドロー 1 H—ァゼピン一 2—オン （ 5 6 )
化合物 （ 1 4 ) 0. 3 0 g ( 1 . 2 mm o l ) と 1 一 （ 1 , 2 — ベンズイソチアゾールー 3—ィル） ー ピペラジン （特開昭 6 2 — 1 2 3 1 7 9号公報） 0. 3 1 g ( 1 . 4 mm o l ) をァセ トニ ト リ ル 1 5 m l に溶解し、 これに炭酸力 リ ウ厶 0. 3 6 g ( 2. 6 mm o I ) を加え、 5 1 時間加熱還流した。 反応後、 不溶物を溏別し、 逋液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリ カゲルカラムクロマ トグ ラフィー （担体 ； ヮコ一ゲル C 2 0 0、 1 5 g、 溶出溶媒 ； クロ口 ホルム ： アセ ト ン = 3 ： 1 ) で精製して目的物 （ 5 6 ) を無色油状 物と して得た。 収量 0. 〗 6 g (収率 3 1 %)
得られた目的物 （ 5 6 ) を 8. 9 N塩酸 メ夕ノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 5 1 9 ) を 得た。 参考例 9
1 一 （ 5—ブロモペンチル） 一 4 , 4， 6， 6—テ トラメチルへ キサヒ ドロー 1 H—ァゼピン一 2—オン （ 1 5 )
4 , 4， 6， 6—テ トラメチルへキサヒ ドロー 1 H—ァゼピン一 2 -オン ！: T e t r a h e d r o n 3 7 , 6 , 1 0 7 5 ( 1 9 8 1 ) 3 3. 0 0 g ( 1 7. 8 mm o l ) を T H F 6 0 m l に溶解し、 これに水素化ナ ト リウム （ 5 5 %, 油性） 0. 9 3 g ( 2 1 . 3 m o I ) を加え室温で 2時間攪拌した。 これに 1 , 5—ジブロモペン タン 2. 9 1 m l ( 2 1 . mm o I ) を加え、 室温で 1 5 9時間 捆拌した。 反応液に水約 2 m I を加え T H Fを減圧下留去した。 残 渣をジェチルエーテル約 1 0 0 m I で抽出し、 得られた抽出液を無 水硫酸ナ ト リウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 得られた残滏をシ リカゲルカラムクロマ トグラフィー （担体 ； ヮコーゲル C 2 0 0、 1 0 0 g、 溶出溶媒； クロ口ホルム ： アセ トン = 1 0 0 ： 1〜 2 5 ： 1 ) で精製して目的物 （ 1 5 ) を無色油状物として得た。 収量 2 . 3 6 g (収率 4 1 . 8 %) 実施例 3 7
1 一 〔 5— 〔 4 一 （ 3—ト リ フル才ロメチルフエニル） 一 ί ーピ ペラジニル〕 ペンチル〕 一 4， 4 , 6， 6—テ トラメチルへキサ ヒ ドロー 1 Η -ァゼピン一 2—才ン （ 5 7 )
化合物 （ 1 5 ) 0. 5 0 g ( 1 . 6 mm o l ) と 1 一 （ 3—ト リ フルォロメチルフエニル） ーピペラジン （市販品） 0. 4 5 m l ( 2. O mm o l ) をァセ トニ ト リル 1 5 m l に溶解し、 これに炭酸 カ リウム 0. 6 4 g ( 4. 6 mm o I ) を加え、 4 5時間加熱還流 した。 反応後、 不溶物を璩別し、 溏液を減圧濃縮した。 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （担体； ヮコ一ゲル C 2 0 0、 3 0 g 溶出溶媒 ； クロ口ホルム ： アセ トン = 1 0 ： 1〜3 ： 1 ) で精製して目的物 （ 5 7 ) を白色粉末として得た。 収量 0. 6 7 g (収率 9 2 %)
得られた目的物 （ 5 7 ) を 8. 9 N塩酸 Zメタノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 4 6 7 ) を
1守た o 実施例 3 8
1 一 〔 5— 〔 4 一 （ 3—ク ロ口フエニル） 一 1 ービペラジニル〕 ペンチル〕 一 4， 4 , 6 , 6—テ トラメテルへキサヒ ドロー 1 H ーァゼピン一 2—オン （ 5 8 )
化合物 （ 1 5 ) 0 · 5 0 g ( 1 . 6 mm o l ) と 1 一 （ 3—クロ ロフ xニル） ーピペラジン塩酸塩 （市販品） 0. 5 5 g ( 2. 4 m m o I ) をァセ トニ ト リル 1 5 m l に溶解し、 これに炭酸力 リ ウ厶 0. 9 6 g ( 6. 9 mm o l ) を加え、 9 3時間加熱還流した。 反 応後、 不溶物を濾別し、 濂液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマ トグラフィ ー （担体 ； ヮコ一ゲル C 2 0 0、 3
0 g s 溶出溶媒 ； クロ口ホルム ： アセ ト ン = 6 ： 1 〜 3 ： 1 ) で精 製して目的物 （ 5 8 ) を無色油状物と して得た。 収量 0. 6 7 g ( 収率 9 9 %)
得られた目的物 （ 5 8 ) を 8. 9 N塩酸ノメ夕ノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 4 6 8 ) を
1守に o 実施例 3 9
1 - 〔 5 — 〔 4 一 （ 2—メ トキシフエニル） 一 1 ー ピペラジニル〕 ペンチル〕 一 4， 4， 6， 6—テ トラメチルへキサヒ ドロー 1 H ーァゼピン一 2—オン （ 5 9 )
化合物 （ 1 5 ) 0. 5 0 g ( 1 . 6 mm o l ) と 1 一 （ 2—メ ト キシフエニル） ーピペラジン （市販品） 0. 3 7 g ( 1 . 9 mm o
1 ) をァセ トニ ト リル 1 0 m I に溶解し、 これに炭酸力 リウ厶 0.
4 5 g ( 3. 2 mm o I ) を加え、 4 4時間加熱 ¾流した。 反応後 、 不溶物を璩別し、 濂液を減庄濃縮した。 得られた残渣をシリ カゲ ルカラムクロマ トグラフィー （担体 ； ヮコーゲル C 2 0 0、 1 5 g 、 溶出溶媒 ； クロロホルム ： アセ ト ン = 6 ： 1 〜 2 ： 1 ) で精製し て目的物 （ 5 4 ) を無色油状物と して得た。 収 i 0. 5 8 g (収率 8 7 %)
得られた目的物 （ 5 9 ) を 8. 9 N塩酸 Zメタ ノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 4 6 9 ) を た。 実施例 4 0
1 - 〔 5— 〔 4 一 （ 2—ピリ ミ ジニル） 一 1 ーピペラジニル〕 ぺ ンチル〕 一 4， 4 , 6 , 6—テ 卜ラメテルへキサヒ ドロー 1 H— ァゼピン一 2—オン （ 6 0 )
化合物 （ 1 5 ) 0. 4 1 g ( 1 . 3 m m o と 1 一 （ 2—ピリ ミ ジニル） ーピペラジン （市販品） 0. 2 4 m l ( 1 . S mm o I ) をァセ 卜二 ト リル 1 5 m l に溶解し、 これに炭酸力リウ厶 0. 3 0 g ( 2. 2 mm o 〖 ） を加え、 6 時間加熱遠流した。 反応後、 不 溶物を爐別し、 濂液を減圧濃縮した。 得られた残滏をシリカゲル力 ラムクロマ トグラフィー （担体 ； ヮコーゲル C 2 0 0、 1 5 g、 溶 出溶媒； クロ口木ル厶 ： アセ トン ： メタノール = 6 ： 1 ： 0. 5 ) で精製して目的物 （ 6 0 ) を白色粉末として得た。 収量 0. 5 2 g (収率 1 0 0 %)
得られた目的物 （ 6 0 ) を 8. 9 N塩酸 Zメ夕ノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 5 1 2 ) を
参考例 1 0
( 1 R) — 3 — （ 3—クロ口プロピル） 一 1 , 8 , 8—ト リメチ ルー 3—ァザビシクロ [ 3. 2. 1 〕 オクタン一 2—オン （ 1 6 ) ( 1 R ) — 1， 8， 8—卜リメチルー 3 —ァザビシク□ 〔 3. 2 . 1 〕 オクタン一 2—オン 〔丁 e t r a h e d r o n L e t t e r s , 2 1， 5 9 3 ( 1 9 8 0 ) 〕 1 . 5 0 g ( 8. 9 8 mm o I ) を T H F 3 0 m l に溶解し、 これに水素化ナ ト リウム （ 5 5 % , 油性） 0. 4 7 g ( 1 0. 8 m 0 I ) を加え室温で 2時間捆拌し た。 これに 1 ーブロモー 3—クロ口プロパン 1 . 0 6 m l ( 1 0. 8 mm o I ) を加え、 室温で 6 4時間搜拌した。 反応液に水約 2 m I を加え T H Fを滅圧下留去した。 残滏をジェチルエーテル約 1 0 0 m I で抽出し、 得られた抽出液を無水硫酸ナ 卜 リ ゥ厶で乾燥した 後、 減圧濃縮した。 得られた残溘をシリ カゲルカラムクロマ 卜グラ フィー （担体 ； ヮコ一ゲル C 2 0 0、 1 0 0 g、 溶出溶媒 ； クロ口 ホルム） で精製して目的物 （ 1 6 ) を無色油状物と して得た。 収量 1 . 8 5 g (収率 8 4. 5 %) 実施例 4 1
( 1 R ) 一 3 — 〔 3 — 〔 4 一 （ 3— ト リ フル才ロメチルフエニル） 一 1 ーピペラジニル〕 プロ ピル〕 一 1， 8， 8— ト リメチルー 3 ーァザビシク□ 〔 3. 2. 1 〕 オクタ ン一 2—オン （ 6 1 ) 化合物 （ 1 6 ) 0. 6 0 g ( 2. 5 mm o l ) と 1 一 （ 3— ト リ フルォロメチルフエニル） ーピペラジン （市販品） 0. 7 0 m l ( 3. 7 mm 0 I ) をァセ トニ ト リル 1 5 m I に溶解し、 これに炭酸 カ リウム 0. 6 9 g ( 5. O mm o l ) を加え、 6 9時間加熱還流 した。'反応後、 不溶物を濾別し、 濂液を減圧瀵縮した。 得られた残 渣をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィー （担体 ； ヮコ一ゲル C 2 0 0、 3 0 g、 溶出溶媒 ； クロ口木ル厶 ： アセ ト ン = 8 ： 1 〜4 ： 1 ) で精製して目的物 （ 6 1 ) を無色油状物と して得た。 収量 0. 9 5 g (収率 8 8 %)
得られた目的物 （ 6 1 ) を 8. 9 N塩酸 メタノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 4 4 8 ) を 得た。
[ a 0 I S= - 2 4. 0 ° ( C = 1 、 メタノール） 実施例 4 2
( 1 R ) 一 3 — 〔 3 — 〔 4 一 （ 3—クロ 口フエ二ル） 一 1 ー ピぺ ラジニル〕 プロ ピル〕 一 1， 8， 8— 卜 リメチルー 3 —ァザビシ クロ 〔 3. 2. 1 〕 オクタン一 2—オン （ 6 2 ) 化合物 （ 1 6 ) 0. 6 0 g ( 2. 5 mm o l ) と 1 一 （ 3—クロ 口フエニル） ーピペラジン塩酸塩 （市販品） 0. 8 7 g ( 3. 7 m m o ί ) をァセ 卜二 ト リル 1 5 m l に溶解し、 これに炭酸カ リ ウム 1 . 0 3 g ( 7. 4 5 mm o I ) を加え、 7時間加熱還流した。 反応後、 不溶物を濂別し、 逋液を減圧濃縮した。 得られた残洚をシ リカゲルカラムクロマ トグラフィー （担体 ； ヮコ一ゲル C 2 0 0、 3 0 g、 溶出溶媒 ； ク口口ホルム ： アセ トン = 6 ： 1 〜 2 ： 1 ) で 精製して目的物 （ 6 2 ) を無色油状物として得た。 収量 0. 8 4 g (収率 8 5 %)
得られた目的物 （ 6 2 ) を 8. 9 N塩酸 Zメ夕ノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 4 4 9 ) を
1ザた 0
ί D 1 s = - 2 5. 8 ° ( C = 1 、 メタノール） 実施例 4 3
( 1 R) 一 3 — 〔 3 — 〔 4 一 （ 2—メ トキシフエ二ル） 一 1 ーピ ペラジニル〕 プロ ピル〕 一 1 , 8 , 8—ト リメチルー 3—ァザビ シクロ 〔 3. 2. 1 〕 オクタン一 2—オン （ 6 3 )
化合物 （ 1 6 ) 0. 6 0 g ( 2. 5 mm o l ) と 1 一 （ 2—メ ト キシフエニル） ービペラジン （市販品） 0. 5 7 g ( 2. 3 mm o I ) をァセ 卜二 トリル 1 0 m l に溶解し、 これに炭酸力リウ厶 0. 6 9 g ( 5. 0 mm o I ) を加え、 6 4時間加熱還流した。 反応後、 不溶物を溏別し、 逋液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマ トグラフィー （担体 ； ヮコ一ゲル C 2 0 0、 3 0 g、 溶出溶媒； クロ口ホルム ： アセ トン = 5 ： 1〜3 ： 1 ) で精製して 目的物 （ 6 3 ) を無色油状物と して得た。 収量 0. 8 9 g (収率 9 1 %)
得られた目的物 （ 6 3 ) を 8. 9 N塩酸 Zメ夕ノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 4 5 0 ) を fた。
i a ) D I S = - 2 6. 3 ° ( C = 1 、 メタ ノール） 実施例 4 4
( 1 R ) 一 3 — 〔 3 — 〔 4 一 （ 2 — ピリ ミ ジニル） 一 1 ー ピペラ ジニル〕 プロ ピル〕 一 1， 8， 8— ト リメチルー 3—ァザビシク □ 〔 3. 2. 1 〕 オクタ ン一 2—才ン （ 6 4 )
化合物 （ 1 6 ) 0. 5 0 g ( 2. 1 mm o と 1 一 （ 2—ピリ ミ ジニル） ーピペラジン （市販品） 0. 3 8 m l ( 2. 5 mm o I ) をァセ トニ ト リル 1 5 m I に溶解し、 これに炭酸力 リ ウ厶 0. 4
3 g ( 3. 1 mm o I ) を加え、 6 9時間加熱還流した。 反応後、 不溶物を濾別し、 濂液を減圧溏縮した。 得られた残渣をシリ カゲル カラムクロマ トグラフ ィー （担体 ； ヮコーゲル C 2 0 0、 1 5 g、 溶出溶媒 ； ク□□ホルム ： アセ トン = 3 ： 1 〜 2 ： 1 ) で精製して 目的物 （ 6 4 ) を無色油状物として得た。 収量 0. 6 4 g (収率 8
4 %)
得られた目的物 （ 6 4 ) を 8. 9 N塩酸 Zメ夕ノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 5 0 3 ) を
Wた o
C o: ] D 15= - 2 4. 8。 （ C = 1 、 メタノール） 実施例 4 5
( 1 R ) — 3 — 〔 3 — 〔 4 一 （ 1 , 2—べンズイ ソチアゾールー 3—ィル） 一 1 ーピペラジニル〕 プロ ピル〕 一 1， 8 , 8— 卜 リ メチルー 3—ァザビシク□ 〔 3. 2. 1 〕 オクタ ン一 2—オン （ 6 5 )
化合物 （ 1 6 ) 0. 3 5 g ( 1 . 4 mm o l ) と 1 一 （ 1 , 2 — 4 δ
ベンズイソチアゾールー 3—ィル） ーピペラジン （特開昭 6 2 — 1 2 3 1 7 9号公報） 0. 3 8 g ( 1. 7 m m o l ) をァセ トニ ト リ ル 1 5 m l に溶解し、 これに炭酸力リウ厶 0. 3 0 g ( 2. 2 mm
0 I ) を加え、 1 8時間加熱還流した。 反応後、 不溶物を爐別し、 遽液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシ カゲルカラムクロマ 卜グ ラフィー （担体； ヮコーゲル C 2 0 0、 2 0 g、 溶出溶媒 ； クロ口 木ル厶 ： アセ トン = 4 ： 1〜3 ： 1 ) で精製して目的物 （ 6 5 ) を 無色油状物として得た。 収量 0. 6 1 g (収率 1 0 0 %)
得られた目的物 （ 6 5 ) を 8. 9 N塩酸 Zメ夕ノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 5 0 1 ) を ί守た
ia ) D I S=- 2 7. 8 ° ( C - 1 、 メタノール） 参考例 1 1
( 1 R) 一 3 — （ 4一クロロブチル） 一 1 , 8 , 8— 卜 リメチル 一 3—ァザビシク□ [ 3. 2. 1 〕 オクタン一 2—才ン （ 1 7 )
( 1 R) - 1 , 8 , 8—ト リメチルー 3—ァザビシク□ 〔 3. 2 . 1 〕 オクタン一 2 —オン [T e t r a h e d r o n L e t t e r s , 2 1， 5 9 3 ( 1 9 8 0 ) 〕 5. 0 0 g ( 2 9. 9 mm o
1 ) を T H F 9 0 m I に溶解し、 これに水素化ナト リウム （ 5 5 %, 油性） 1. 5 7 g ( 3 6. 0 m o I ) を加え室温で 2時間攬拌した。 これに 1 ーブロモー 4一クロロブタン 4. 1 5 m l ( 3 6. 0 mm o I ) を加え、 室温で 6 時間报拌した。 反応液に水約 6 m I を加 え T H Fを減圧下留去した。 残滏をジェチルエーテル約 2 0 0 m I で抽出し、 得られた抽出液を無水硫酸ナ ト リウムで乾燥した後、 減 圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー
(担体 ； ヮコ一ゲル C 2 0 0、 3 0 0 g、 溶出溶媒； ク□□ホルム） で精製して目的物 （ 1 7 ) を無色油状物として得た。 収量 6. 7 1 g (収率 8 7. 0 %) 参考例 1 2
( 1 S ) — 3 — （ 4一ク ロ ロブチル） 一 1 , 8 , 8— 卜 リ メチル 一 3—ァザビシク□ 〔 3. 2. 1 〕 オクタン一 2—オン （ 1 7 S )
( 1 S ) - 1 , 8， 8— 卜 リメチルー 3—ァザビシクロ 〔 3. 2 . 1 〕 オクタン一 2 —オン [T e t r a h e d r o n L e t t e r s , 2 1， 4 5 9 3 ( 1 9 8 0 ) 〕 0. 7 5 g ( 4. 5 m m o I ) を T H F 1 5 m I に溶解し、 これに水素化ナ ト リ ウム （ 5 5 %， 油性） 0. 2 4 g ( 5. 5 m 0 I ) を加え室温で 2時間攪拌した。 これに 1 一ブロモー 4一クロ ロブタ ン 0. 6 3 m l ( 5. 5 mm o
1 ) を加え、 室温で 9 0時間攪拌した。 反応液に水約 2 m I を加え T H Fを減圧下留去した。 残洚をジェチルエーテル約 1 0 0 m I で 抽出し、 得られた抽出液を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した後、 減圧 濃縮した。 得られた残渣をシリ カゲルカラムクロマ トグラフ ィー （ 担体 ； ヮコーゲル C 2 0 0、 1 0 0 g、 溶出溶媒 ； クロ口ホルム） で精製して目的物 （ 1 7 S ) を無色油状物と して得た。 収量 1 . 0 6 g (収率 9 1 . 4 %) 実施例 4 6
( 1 R ) 一 3 — 〔 4 一 〔 4 一 （ 3— ト リ フルォロメチルフ： Lニル） 一 1 ーピペラジニル〕 ブチル〕 一 1， 8 , 8— ト リメチルー 3 — ァザビシク ロ 〔 3. 2. 1 〕 オクタ ン一 2—オン （ 6 6 )
化合物 （ 1 7 ) 0. 5 0 g ( 1 . 9 mm o 门 と 1 一 （ 3— ト リ フル才ロメチルフエニル） ーピペラジン （市販品） 0. 5 5 m l (
2. 9 mm o I ) をァセ 卜二 卜 リル 1 5 m I に溶解し、 これに炭酸 カ リウム 0. 6 9 g ( 5. O mm o l ) を加え、 9 7時間加熱還流 した。 反応後、 不溶物を逋別し、 逋液を減圧 «縮した。 得られた残 渣をシリ力ゲルカラムクロマ 卜グラフィー （担体 ； ヮコ一ゲル C 2 0 0、 3 0 g、 溶出溶媒 ； クロ 口ホルム ： アセ トン = & : 1〜4 ： 1 ) で精製して目的物 （ 6 6 ) を無色油状物として得た。 収量 0. 6 3 g (収率 7 2 %)
得られた目的物 （ 6 6 ) を 8. 9 N塩酸 Zメタノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 4 7 0 ) を la) D 15 = - 2 3. 3 ° ( C = 1 、 メタノール） 実施例 4 7
( 1 R) 一 3 — 〔 4一 〔 4 一 （ 3—クロ口フエニル） 一 1 ーピぺ ラジニル〕 ブチル〕 一 1 , 8， 8—卜 リメチルー 3 —ァザビシク 口 〔 3. 2. 1 〕 オクタン一 2—オン （ 6 7 )
化合物 （ 1 7 ) 0. 5 0 g (.1 . 9 mm o l ) と 1 一 （ 3—クロ ロフ： Lニル） ーピペラジン塩酸塩 （市販品） 0. 6 8 g ( 2. 9 m m o I ) をァセ トニ ト リル 1 5 m l に溶解し、 これに炭酸力リウム 1 . 0 3 g ( 7. 4 5 mm o I ) を加え、 4 8時間加熱還流した。 反応後、 不溶物を ¾別し、 速液を減圧濃縮した。 得られた残逭をシ リ力ゲルカラムクロマ トグラフィー （担体 ； ヮコーゲル C 2 0 0、 3 0 g、 溶出溶媒，' クロ口ホルム ： ァセ トン = 6 : 1〜 2 : 1 ) で 精製して目的物 （ 6 7 ) を無色油状物として得た。 収量ひ . 5 3 g (収率 6 5 %)
得られた目的物 （ 6 7 ) を 8. 9 INI塩酸 メタノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 4 7 1 ) を 得た。
{ D t s = - 2 3. 3 ° ( C - 1 、 メタノール） 実施例 4 8
( 1 R ) 一 3 — 〔 4 一 〔 4 一 （ 2 —メ トキシフエ二ル） 一 1 ー ピ ペラジニル〕 プチル〕 一 1 , 8， 8— 卜 リメチルー 3—ァザビシ クロ 〔 3. 2. 1 〕 オクタ ン一 2 —才ン （ 6 8 )
化合物 （ 1 7 ) 0. 5 0 g ( 1 . 9 mm o l ) と 1 一 （ 2—メ 卜 キシフエニル） ー ピペラジン （市販品） 0. 4 6 g ( 2. 4 m m o I ) をァセ トニ ト リル 1 0 m l に溶解し、 これに炭酸力 リ ウ厶 0. 6 9 g ( 5. 0 mm o I ) を加え、 1 1 3時間加熱還流した。 反応 後、 不溶物を濾別し、 逋液を減圧溏縮した。 得られた残滏をシリ カ ゲルカラムクロマ トグラフィー （担体 ； ヮコ一ゲル C 2 0 0、 3 0 g、 溶出溶媒 ； クロ□ホルム ： アセ ト ン = 5 ： 1〜 3 ： 1 ) で精製 して目的物 （ 6 8 ) を無色油状物として得た。 収量 0. 8 0 g (収 率 1 0 0 %)
得られた目的物 （ 6 8 ) を 8.. 9 N塩酸ノメ夕ノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 4 7 2 ) を fた o
i cz D , 5= - 2 0. 6。 （ C = 1 、 メタノール） 実施例 4 9
( 1 R ) 一 3 — 〔 4 一 〔 4 一 （ 2 — ピリ ミ ジニル） 一 1 ー ピペラ ジニル〕 ブチル〕 一 1 , 8 , 8— 卜 リメチルー 3 —ァザビシク ロ 〔 3. 2. 1 〕 オクタン一 2—オン （ 6 9 )
化合物 （ 1 7 ) 0. 5 0 g ( 1 . 9 mm o l ) と 1 一 （ 2—ピリ ミ ジニル） ー ビペラジン （市販品） 0. 3 6 m l ( 2. 4 mm o I ) をァセ トニ ト リル 1 5 m l に溶解し、 これに炭酸カ リ ウム 0. 4 3 g ( 3. 1 mm o l ) を加え、 6 5時間加熱還流した。 反応後、 不 溶物を瓛別し、 濂液を減圧濃縮した。 得られた残潼をシリ カゲル力 ラムクロマ トグラフィー （担体 ； ヮコ一ゲル C 2 0 0、 1 5 g、 溶 出溶媒； ク口口木ル厶 ： アセ ト ン = 3 ： 1〜 2 ： 1 ) で精製して目 的物 （ 6 9 ) を白色粉末として得た。 収 fi 0. 3 6 g (収率 4 8 %) 得られた目的物 （ 6 9 ) を 8. 9 N塩酸 メ夕ノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 4 8 7 ) を ί守 / Ο
ial D I S=- 2 4. 7 ° ( C = 1 、 メタノール） 実施例 5 0
( 1 R ) - 3 - C 4 - [ 4 - ( 1 , 2—べンズイソチアゾールー 3—ィル） 一 1 ーピペラジニル〕 プチル〕 一 1， 8 , 8—卜 リメ チルー 3—ァザビシク□ [ 3. 2. 1 〕 オクタン一 2—オン （ 7 0 )
化合物 （ 1 7 ) 0. 3 5 g ( 1. 4 mm o l ) と 1 一 （ 1 , 2— ベンズイソチアゾールー 3—ィル） ーピペラジン （特開昭 6 2— 1 2 3 1 7 9号公報） 0. 3 6 g ( 1. 6 m m o l ) をァセトニ ト リ ル 1 5 m l に溶解し、 これに炭酸力リウ厶 0. 3 0 g ( 2. 2 mm o I ) を加え、 1 6時間加熱還流した。 反応後、 不溶物を溏別し、 ¾液を減圧濃縮した。 得られた残滏をシリカゲルカラムクロマ トグ ラフィー （担体 ； ヮコーゲル C 2 0 0、 2 0 g 溶出溶媒； クロ口 ホルム ： アセ トン- 4 ： 1〜 3 ： 1 ) で椿製して目的物 （ 7 0 ) を 橙色油状物として得た。
収量 0. 5 1 g (収率 8 5 %)
得られた目的物 （ 7 0 ) を 8. 9 N塩酸 Zメ夕ノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 5 0 2 ) を 守 。
Co:] D 11 = - 2 2. 7 ° ( C = 1 、 メタノール） 実施例 5 1
( 1 S ) 一 3 — 〔 4 一 〔 4 一 （ 2—ピリ ミ ジニル） 一 1 ー ピペラ ジニル〕 ブチル〕 一 1 , 8， 8— 卜 リメチル一 3 —ァザビシクロ 〔 3. 2. 1 〕 オクタン一 2—オン （ 7 6 )
化合物 （ 1 7 S ) 0. 5 0 g ( 1 . 9 mm o l ) と 1 一 （ 2—ピ リ ミ ジニル） ー ピペラジン （市販品） 0. 3 6 m l ( 2. 4 m m o I ) をァセ トニ 卜 リル 1 5 m l に溶解し、 これに炭酸力 リ ウ厶 0. 4 3 g ( 3. 1 mm 0 I ) を加え、 6 4時間加熱還流した。 反応後、 不溶物を濂別し、 濾液を減圧溏縮した。 得られた残渣をシリ カゲル カラムクロマ トグラフィー （担体 ； ヮコ一ゲル C 2 0 0、 1 5 g 溶出溶媒 ； ク□□ホルム ： アセ トン = 3 ： 1 〜 2 ： 1 ) で精製して 目的物 （ 7 6 ) を白色粉末として得た。 収量 0. 6 4 g (収率 8 5 %)
得られた目的物 （ 7 6 ) を 8. 9 N塩酸 メ夕ノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩.（ 5 2 4 ) を
■}B ナ_
7 o
〔 な 〕 D :s = + 2 1 . 3 ° ( C = 1 、 メタ ノール） 参考例 1 3
( 1 R ) — 3 — （ 5—ブロモペンチル） 一 1 , 8， 8— 卜 リ メチ ルー 3—ァザビシクロ 〔 3. 2. 1 〕 オクタン一 2—才ン （ 1 8 ) ( 1 R ) — 1 ， 8， 8— ト リメチルー 3 —ァザビシク□ 〔 3. 2 . 1 〕 オクタン一 2 —オン 〔丁 e t r a h e d r o n L e t t e r s , 2 1 , 5 9 3 ( 1 9 8 0 ) ] 1 . 0 0 g ( 5„ 9 9 m m ο I ) を T H F 1 5 m I に溶解し、 これに水素化ナ ト リ ウム （ 5 5 % , 油性） 0. 3 1 g ( 7. 2 m 0 I ) を加え室温で 2時間攪拌した 。 これに 1 ， 5—ジブロモペンタ ン 0. 9 8 m l ( 7. 1 9 m m o I ) を加え、 室温で 8 8時間搠拌した。 反応液に水約 2 m I を加え T H Fを減圧下留去した。 残逭をジェチルエーテル約 1 0 0 m I で 抽出し、 得られた抽出液を無水硫酸ナ ト リウムで乾燥した後、 減圧 *縮した。 得られた残洚をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （ 担体 ； ヮコーゲル C 2 0 0、 3 0 g、 溶出溶媒； クロ口ホルム） で 精製して目的物 （ 1 8 ) を無色油状物として得た。 収量 0. 8 4 g (収率 4 4. 4 %) 実施例 5 2
( 1 R) — 3 — 〔 5— 〔 4 一 （ 3—ト リ フルォロメチルフエニル） 一 1 ービペラジニル〕 ペンチル〕 一 1， 8， 8—ト リメチルー 3 ーァザビシクロ [ 3. 2. 1 〕 オクタン一 2—オン （ 7 1 )
化合物 （ 1 8 ) 0. 1 0 g ( 0. 3 2 mm o l ) と 1 一 （ 3—卜 リフルォロメチルフエニル） ーピペラジン （市販品） 0. 0 7 m l ( 0. 3 7 mm 0 I ) をァセ トニ トリル 1 0 m I に溶解し、 これに 炭酸力リウ厶 0. 0 9 g ( 0. 6 4 mm o I ) を加え、 6 4時間加 熱還流した。 反応後、 不溶物を瓛別し、 濂液を減圧濃縮した。 得ら れた残浚をシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィー （担体 ； ヮコーゲ ル C 2 0 0、 5 g、 溶出溶媒 ； ク□□ホルム ： アセ トン = 8 ： 1〜 4 : 1 ) で精製して目的物 （ 7 1 ) を無色油状物として得た。 収量 0. 1 3 g (収率 8 7 %) 得られた目的物 （ 7 1 ) を 8. 9 N塩 酸 Zメ夕ノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化 させ、 塩酸塩 （ 5 2 1 ) を得た。
ία 0 1 s = - 2 0. 2 ° ( C = 1 、 メタノール） 実施例 5 3
( 1 R) 一 3— 〔 5— 〔 4 一 （ 3—クロロフエニル） 一 1 ービぺ ラジニル〕 ペンチル〕 一 1， 8 , 8—ト リメチルー 3 —ァザビシ クロ 〔 3. 2. 1 〕 オクタン一 2—オン （ 7 2 ) 化合物 （ 1 8 ) 0. 1 0 g ( 0. 3 2 mm o l ) と 1 — ( 3 —ク ロロフ：]:ニル） ー ピペラジン塩酸塩 （市販品） 0. 1 2 g ( 0. 5 1 mm o I ) をァセ トニ 卜 リル 1 0 m l に溶解し、 これに炭酸力 リ ゥ厶 0. 1 3 g ( 0. 9 6 mm o l ) を加え、 4 7時間加熱還流し た。 反応後、 不溶物を濾別し、 濾液を減圧濃縮した。 得られた残渣 をシリ カゲルカラムクロマ トグラフ ィ ー （担体 ； ヮコ一ゲル C 2 0 0、 3 0 g、 溶出溶媒 ； ク ロロホルム ： アセ ト ン = 6 ： 1〜 2 ： 1 ) で精製して目的物 （ 7 2 ) を無色油状物として得た。 収量 0. 1 3 g (収率 7 7 %)
得られた目的物 （ 7 2 ) を 8. 9 N塩酸/メ夕ノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 5 2 6 ) を 守 o
〔な〕 D '， =一 2 3. 5。 （ C = 1 、 メタノール） 実施例 5 4
( 1 R ) 一 3 — 〔 5 — 〔 4 一 （ 2—メ トキシフエニル） 一 1 ー ピ ペラジニル〕 ペンチル〕 一 1 , 8， 8— 卜 リメチルー 3—ァザビ シクロ 〔 3. 2. 1 〕 オクタン一 2—才ン （ 7 3 )
化合物 （ 1 8 ) 0. 1 2 g ( 0. 3 7 mm o l ) と 1 一 （ 2—メ トキシフェニル） ー ピペラジン （市販品） 0. 0 8 6 g ( 0. 4 5 mm o I ) をァセ トニ ト リル 1 0 m l に溶解し、 これに炭酸力 リ ゥ 厶 0. 1 0 g ( 0. 7 4 mm o l ) を加え、 6 8時間加熱還流した c 反応後、 不溶物を溏別し、 溏液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマ トグラフィー （担体 ； ヮコ一ゲル C 2 0 0、 5 g、 溶出溶媒 ； クロ□ホルム ： アセ ト ン = 5 ： 1〜 3 ： 1 ) で精 製して目的物 （ 7 3 ) を無色油状物として得た。 収 i 0. 1 3 g ( 収率 8 1 %)
得られた目的物 （ 7 3 ) を 8. 9 N塩酸ノメ夕ノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 5 2 7 ) を
1ザた o
Co:} D 15 = - 2 2. 6 ° ( C = 1 、 メタノール） 実施例 5 5
( 1 R) — 3 — 〔 5— 〔 4 一 （ 2—ピ 1；ミジニル） 一 1 ーピペラ ジニル〕 ペンチル〕 一 1， 8 , 8 - ト リメチルー 3—ァザビシク □ 〔 3. 2. 1 〕 オクタン一 2—才ン （ 7 4 )
化合物 （ 1 8 ) 0. 1 0 g ( 0. 3 2 m m o I ) と 1 一 （ 2—ビ リ ミジニル） ーピペラジン （市販品） 0. 0 6 m l ( 0. 3 9 mm o I ) をァセ トニ ト リル 1 0 m l に溶解し、 これに炭酸力 リ ゥ厶 0. 0 7 g ( 0. 5 mm o I ) を加え、 4 2時間加熱還流した。 反応後、 不溶物を溏別し、 逋液を減圧濃縮した。 得られた残泫をシリ カゲル カラムクロマ トグラフィー （担体 ； ヮコーゲル C 2 0 0、 1 5 g、 溶出溶媒； ク口口ホルム ： アセ トン = 3 ： 1〜 2 ： 1 ) で精製して 目的物 （ 7 4 ) を無色油状物として得た。 収量 0. 1 0 g (収率 6 3 %)
得られた目的物 （ 7 4 ) を 8. 9 N塩酸 Zメ夕ノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 5 2 2 ) を ί 。
Co:) D i S = - 2 4. 4 ° ( C = 1 、 メタノール） 実施例 5 6
( 1 R ) — 3 — 〔 5— 〔 4一 （ 1 , 2—べンズイソチアゾールー 3—ィル） 一 1 ーピペラジニル〕 ペンチル〕 一 1 , 8 , 8—ト リ メチルー 3—ァザビシク□ 〔 3. 2. 1 〕 オクタン一 2—オン （ 7 5 )
化合物 （ 1 8 ) 0. 1 0 g ( 0. 3 2 mm o l ) と 1 一 （ 1， 2 一べンズイソチアゾールー 3—ィル） ーピペラジン （特開昭 6 2— 1 2 3 1 7 9号公報） 0. 0 8 4 g ( 0. 3 8 mm o l ) をァセ 卜 二 ト リル 1 0 m l に溶解し、 これに炭酸力 リ ウ厶 0. 0 7 g ( 0. 5 mm o I ) を加え、 4 4時間加熱還流した。 反応後、 不溶物を濂 別し、 濾液を減圧溏縮した。 得られた残渣をシリ カゲルカラムクロ マ トグラフィ一 （担体 ； ヮコ一ゲル C 2 0 0、 2 0 g、 溶出溶媒 ； クロ口ホルム ： アセ ト ン = 4 ： 1 〜 3 ： 1 ) で精製して目的物 （ 7 5 ) を無色油状物と して得た。 収量 0. 1 4 g (収率 1 0 0 %) 得られた目的物 （ 7 5 ) を 8. 9 N塩酸 Zメ夕ノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 5 2 3 ) を 得た。
Cor) 0 , s=- 2 1. 6。 （C= 1、 メタノール） 実施例 5 7
1 一 〔 2— 〔 4一 （ 3— ト リフル才ロメチルフエニル） 一 1 ーピ ペラジニル〕 ェチル〕 へキサヒ ドロー 1 H—ァゼピン （ 7 7 ) 2— （へキサメチレンィ ミ ノ） ェチルクロライ ドモノ塩酸塩 （ 1
9 ) (市販品） 0. 5 0 g ( 2. 5 mm o l ) と 1 一 （ 3— 卜 リ フ ル才ロメチルフエニル） ーピペラジン （市販品） 0. 7 2 m l ( 3. 8 mm o I ) をァセ トニ ト リル 1 5 m l に溶解し、 これに炭酸カ リ ゥム 0. 7 0 g ( 5. 1 mm 0 I ) を加え、 9 1 時間加熱遠流した。 反応後、 不溶物を溏別し、 溏液を減圧澳縮した。 得られた残滏をシ リカゲルカラムクロマ トグラフィー （担体 ； ヮコーゲル C 2 0 0、
1 0 g、 溶出溶媒 ； ク□□ホルム ： メタ ノール = 5 ： 1 〜 2 ： 1 ) で精製して目的物 （ 7 7 ) を無色油状物と して得た。 収量 0. 2 3 g (収率 2 6 %)
得られた目的物 （ 7 7 ) を 8. 9 N塩酸ノメ夕ノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 4 8 3 ) を 得た。 実施例 5 8
1 - 〔 2— 〔 4 一 （ 3—クロ口フエニル） 一 1 ーピペラジニル〕 ェチル〕 へキサヒ ドロー 1 H—ァゼピン （ 7 8 )
化合物 （ 1 9 ) 0. 5 0 g ( 2. 5 mm o l ) と 1 一 （ 3—クロ 口フエニル） ービペラジン塩酸塩 （市販品） 0. 8 9 g ( 3. 8 m m o I ) をァセ トニ 卜リル 1 5 m l に溶解し、 これに炭酸力リウ厶 1. 4 0 g ( 1 0. 1 mm o I ) を加え、 4 6時間加熱還流した。 反応後、 不溶物を逋別し、 逋液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマ トグラフィー （担体； ヮコーゲル C 2 0 0、 1 5 g、 溶出溶媒； クロ口ホルム ： メタノール = 5 ： 1 ) で精製し て目的物 （ 7 8 ) を無色油状物として得た。 収量 0. 4 2 g (収率 5 2 %)
得られた目的物 （ 7 8 ) を 8. 9 N塩酸 Zメ夕ノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 4 8 4 ) を ί守 fZo 実施例 5 9
1 一 〔 2— 〔 4一 （ 2—メ トキシフエ二ル） 一 1 ービペラジニル〕 ェチル〕 へキサヒ ドロー 1 H—ァゼピン （ 7 9 )
化合物 （ 1 9 ) 0. 5 0 g ( 2. 5 mm o l ) と 1 一 （ 2—メ ト キシフエニル） ーピペラジン （市販品） 0. 5 9 g C 3. 1 mm o I ) をァセ トニ 卜リル 1 5 m l に溶解し、 これに炭酸力リウ厶 0. 8 8 g ( 6. 4 mm o l ) を加え、 4 6時間加熱還流した。 反応後、 不溶物を逋別し、 ¾液を减圧濃縮した。 得られた残洚をシリカゲル カラ厶クロマ 卜グラフィー （担体 ； ヮコ一 ル C 2 0 0、 1 5 g、 溶出溶媒； ク□□ホルム ： メタノール = 5 ： 1〜 4 ： 1 ) で精製し て目的物 （ 7 9 ) を無色油状物と して得た。 収量 0. 4 6 g (収率 5 8 %)
得られた目的物 （ 7 9 ) を 8. 9 N塩酸ノメタノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 4 8 5 ) を fた o 実施例 6 0
1 一 〔 2 — 〔 4 一 （ 2 — ピリ ミ ジニル） 一 1 ー ピペラジニル〕 ェ チル〕 へキサヒ ドロー 1 H—ァゼピン （ 8 0 )
化合物 （ 1 9 ) 0. 5 0 g ( 2. 5 mm o l ) と 1 一 （ 2 —ピリ ミ ジニル） ービペラジン （市販品） 0. 4 7 m l ( 3. 1 mm o I ) をァセ トニ 卜 リル 1 5 m l に溶解し、 これに炭酸力 リウ厶 0. 8 8 g ( 6. 4 mm o I ) を加え、 4 0時間加熱還流した。 反応後、 不 溶物を濾別し、 溏液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリ カゲル力 ラムクロマ トグラフィー （担体 ； フコーゲル C 2 0 0、 1 5 g、 溶 出溶媒 ； クロ口ホルム ： メタノール = 4 ： 1 ) で精製して目的物 （ 8 0 ) を無色油状物として得た。 収量 0. 1 7 g (収率 2 3 %)
得られた目的物 （ 8 0 ) を 8. 9 N塩酸 メ夕ノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 4 8 6 ) を
1サ /*- O 参考例 1 4
1 - ( 3 —クロ口プロ ピル） へキサヒ ドロー 1 H—ァゼピン （ 2 0 )
へキサメチレンィ ミ ン （市販品） 5. 6 2 g ( 5 0. 4 mm o I ) および 1 ーブロモー 3 —クロ口プロパン 5. 9 6 m l ( 6 0. 0 m m o I ) をベンゼン 5 0 m l に溶解し、 これに 卜 リエチルァミ ン 1 0. 5 4 m l ( 7 5. O mm o l ) を加え、 5時間加熱還流した。 反応液を水洗し、 有機雇を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した後、 減圧 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （ 担体； ヮコ一ゲル C 2 0 0、 1 5 0 g、 溶出溶媒 ； ク□□ホルム ： メタノール = 5 0 : 1〜 1 0 : 1 ) で精製して目的物 （ 2 0 ) を黄 色粉末として得た。 収量 4. 1 6 g (収率 4 7. 0 %) 実施例 6 1
1 一 〔 3 — 〔 4一 （ 3—ト リフルォロメチルフエニル） 一 1 ービ ペラジニル〕 プロ ピル〕 へキサヒ ド□一 1 H—ァゼビン （ 8 1 ) 化合物 （ 2 0 ) 1 . 0 0 g ( 5. 7 0 01010 1 ) と 1 ー ( 3 — ト リフルォロメチルフエニル） ービペラジン （市販品） 1. 6 1 m l ( 8. 5 7 mm o l ) をベンゼン 2 0 m l に溶解し、 これに トリェ チルアミン 1. 7 5 m l ( 1 2. 6 m m o I ) を加え、 1 3 9時間 加熱還流した。 反応後、 反応液を水洗し、 有機層を無水硫酸ナ トリ ゥ厶で乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラ厶ク ロマ卜グラフィー （担体 ； ヮコーゲル C 2 0 0、 3 0 g、 溶出溶媒 ； ク： 2口ホルム ： メタノール = 2 5 ： ί〜 1 0 ： 1 ) で精製して目 的物 （ 8 1 ) を無色油状物として得た。 収 fi 1 . 1 5 g (収率 5 4 . 8 %)
得られた目的物 （ 8 1 ) を 8. 9 N塩酸 メタノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 4 3 2 ) を
1守に。 実施例 6 2
1 一 〔 3 — 〔 4 一 （ 3—クロ口フエ二ル） 一 1 ービペラジニル〕 プロ ピル〕 へキサヒ ド□一 1 H—ァゼビン （ 8 2 )
化合物 （ 2 0 ) 1 . 0 0 g ( 5. 7 0 mm o l ) と 1 一 （ 3—ク 口ロフェニル） ーピペラジン塩酸塩 （市販品） 1 . 3 3 g ( 5. 7 0 mm o I ) をベンゼン 2 0 m I に溶解し、 これに ト リェチルアミ ン 1 . 7 5 m l ( 1 2. 6 mm o l ) を加え、 1 4 5時間加熱還流 した。 反応後、 反応液を水洗し、 有機層を無水硫酸ナ 卜 リ ゥムで乾 燥後、 減圧澳縮した。 得られた残渣をシリ カゲルカラムクロマ 卜グ ラフィー （担体 ； ヮコーゲル C 2 0 0 、 3 0 g、 溶出溶媒 ； クロ口 ホルム ： メタノ一ル= 5 : 1 ) で精製して目的物 （ 8 2 ) を無色油 状物と して得た。 収量 0. 6 7 g (収率 3 5 %)
得られた目的物 （ 8 2 ) を 8. 9 N塩酸ノメ夕ノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 4 3 3 ) を fた。 実施例 6 3
1 一 〔 3 — 〔 4 一 （ 2—メ トキシフエニル） 一 1 — ピペラジニル〕 プロ ピル〕 へキサヒ ドロー 1 H—ァゼピン （ 8 3 )
化合物 （ 2 0 ) 1 . 0 0 g ( 5. 7 0 mm o l ) と 1 一 （ 2 —メ トキシフ： cニル） ーピペラジン （市販品） 1 . 1 0 g ( 5. 7 2 m m o I ) をベンゼン 2 0 m I に溶解し、 これに 卜 リエチルァミ ン 1 . 7 5 m l ( 1 2. 6 mm o I ) を加え、 1 1 0時間加熱運流した。 反応後、 反応液を水洗し、 有機層を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 減圧溏縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィ 一 （担体 ； ヮコ一ゲル C 2 0 0、 3 0 g、 溶出溶媒 ； ク ロ 口ホルム ： メタノール = 5 ： 1 〜 4 ： 1 ) で精製して目的物 （ 8 3 ) を無色 油状物として得た。
収量 0. 3 5 g (収率 1 9 %)
得られた目的物 （ 8 3 ) を 8. 9 N塩酸/メタノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 4 3 4 ) を mた。 参考例 1 5
3—フル才口フエ二ルビペラジン （ 4 )
3一フル才ロア二リ ン （市販品） 1 . 7 4 m l ( 1 8. O mm o
1 ) とビス一 （ 2—クロロェチル） アミン塩酸塩 （市販品） 3. 8 6 g ( 2 1. 6 mm o l ) を D M F 6 0 m l に溶解し、 これに炭酸 カリウム 8. 7 1 g ( 6 3. O mm o I ) を加え、 6 4時間加熱 ¾ 流した。 反応後、 不溶物を璩別し、 逋液を減圧濃縮した。 得られた 残涪をシリ力ゲルカラ厶クロマ 卜グラフィー （担体 ； ヮコーゲル C
2 0 0、 3 0 g、 溶出溶媒 ； ク口口ホルム ： メタノ一ル= 2 0 0 : 1〜 4 ： 1 ) で精製して目的物 （ 4 ) を無色油状物として得た。 収 量 0. 3 8 g (収率 1 2 %) 実施例 6 4
( 1 R ) — 3— 〔 3 — 〔 4 一 （ 3—フルオロフェニル） 一 1 ービ ペラジニル〕 プロピル〕 一 1， 8 , 8—トリメチルー 3 —ァザビシ クロ 〔 3. 2. 1 〕 オクタン一 2—オン （ 8 4 )
化合物 （ 1 6 ) 0. 3 7 g ( 1 . 5 mm o l ) と 3—フルオロフ ェニルビペラジン （ 4 ) 0. 2 8 g ( 1 . 6 mm o l ) をァセ トニ 卜 リル 1 5 m l に溶解し、 これに炭酸力 リウム 0. 3 2 g ( 2. 3 mm o I ) を加え、 4 3時間加熱還流した。 反応後、 不溶物を ¾別 し、 ¾液を減圧濃縮した。 得られた残滏をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （担体 ； ヮコーゲル C 2 0 0、 1 0 g 溶出溶媒； ク □口木ル厶ーク口口ホルム ： アセ トン = 4 ： 1 ) で精製して目的物 ( 8 4 ) を無色油状物として得た。 収： 10. 1 5 g (収率 2 5 %) 得られた目的物 （ 8 4 ) を 8. 9 N塩酸/メ夕ノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 5 2 8 ) を た。
Co: 0 15 = - 1 3. 7 ° ( C = 0. 5、 メタノール） 参考例 1 6
1 一 （ 2—ピリ ミ ジニル） へキサヒ ドロー 1 H— 1， 4一ジァゼ ピン （ 5 )
2—クロロ ピリ ミ ジン 2. 7 5 g ( 2 4. 0 mm o I ) とへキ サヒ ド ci - 1 H - 1， 4一ジァゼピン 2。 O O g ( 2 0. O mm o I ) を トルエン 5 0 m l に溶解し、 これに炭酸力 リ ウ厶 4. 1 4 g ( 3 0. O mm o I ) を加え、 2 2時間加熱還流した。 反応後、 不 溶物を濾別し、 濂液を減圧瀑縮した。 得られた残洚をシリカゲル力 ラムクロマ トグラフィー （担体 ； ヮコ一ゲル C 2 0 0、 8 0 g、 溶 出溶媒 ； クロ口ホルム ： メタノール = 5 ： 1〜 3 ： 1 ) で精製して 目的物 （ 5 ) を黄色油状物と して得た。 収量 2. 3 0 g (収率 6 4. 8 %) 実施例 6 5
( 1 R ) 一 3 — 〔 4 一 〔 4 一 （ 2 — ピリ ミジニル） へキサヒ ドロ 一 1 H— 1， 4一ジァゼピン一 1 一ィル〕 ブチル〕 一 1， 8 , 8 一 ト リメチルー 3—ァザビシクロ 〔 3. 2. 1 〕 オクタン一 2 — オン （ 8 5 )
化合物 （ 1 7 ) 0. 4 0 g ( 1 . 6 mm 0 I ) と化合物 （ 5 ) 0. 3 4 g ( 1 . 9 mm o l ) をァセ トニ 卜 リル 1 5 m l に溶解し、 こ れに炭酸カリウム 0. 3 3 g ( 2. 4 mm o l ) を加え、 3 9時間 加熱還流した。 反応後、 不溶物を溏別し、 濂液を減圧濂縮した。 得 られた残涪をシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィー （担体 ； ヮコ一 ゲル C 2 0 0、 1 0 g 溶出溶媒 ； クロ口ホルム ： アセ ト ン ： メタ ノール = 1 2 ： 4 ： 1〜 2 ： 1 ： 1 ) で精製して目的物 （ 8 5 ) を 黄色油状物として得た。 収 i 0. 4 6 g (収率 7 4 %)
得られた目的物 （ 8 5 ) を 8. 9 N塩酸 Zメ夕ノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 5 3 0 ) を i^fた
〔な〕 D 1 s =— 1. 3 ° ( C - 1 、 メタノール） 実施例 6 6
1 一 〔 4 一 〔 4 一 （ 2 -ピリ ミ ジニル） へキサヒ ドロー 1 H— 1 , 4一ジァゼピン一 1 一ィル〕 プチル〕 一 5 , 5—ジメチルへキサ ヒ ドロー 1 H—ァゼピン一 2 -オン （ 8 6 )
化合物 （ 1 0 ) 0. 3 0 g ( 1. 3 m mo l ) と化合物 （ 5 ) 0. 2 8 g ( 1 . 6 mm o l ) をァセ 卜二 卜 リル 1 5 m l に溶解し、 こ れに炭酸力リウ厶 0. 2 7 g ( 2. 0 mm o I ) を加え、 3 9時間 加熱還流した。 反応後、 不溶物を逋別し、 璩液を減圧濃縮した。 得 られた残滏をシリ力ゲルカラ厶クロマ 卜グラフィー （担体 ； ヮコ一 ゲル C 2 0 0、 1 0 g、 溶出溶媒； クロ口ホルム ： アセ トン ： メタ ノール = 3 ： 1 ： 0. 5〜 3 ： 1 ： 1 ) で精製して目的物 （ 8 6 ) を無色油状物として得た。 収量 0. 4 5 9 (収率 9 4 %)
得られた目的物 （ 8 6 ) を 8. 9 N塩酸 Zメ夕ノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 5 3 1 ) を ί た。 参考例 1 7
1 一 （ 2—ビラジニル） ピぺラジン （ 6 )
2—クロロビラジン （市販品） 2. 4 9 m l ( 2 7. 8 mm o I ) とピペラジン 2. 0 0 g ( 2 3. 2 mm o l ) を トルエン 5 0 m l に溶解し、 これに炭酸力リウ厶 4. 8 2 g ( 3 4. 9 mm o I ) を 加え、 2 1 時間加熱還流した。 反応後、 不溶物を逋別し、 濂液を減 圧 *縮した。 得られた残洚をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (担体 ； ヮコ一ゲル C 2 0 0、 6 0 g、 溶出溶媒； ク口口ホルム ： メタノール = 5 ： 1 〜 2 ： 1 ) で精製して目的物 （ 6 ) を黄色油状 物と して得た。 収量 1 . 9 3 g (収率 5 0 , 7 %) 実施例 6 7
( 1 R ) 一 3 — 〔 4 一 〔 4 一 （ 2—ビラ ジニル） 一 1 ー ピペラ ジ ニル〕 プチル〕 一 1 , 8， 8— 卜 リ メチルー 3 —ァザビシク ロ 〔 3. 2. 1 〕 オクタン一 2—才ン （ 8 7 )
化合物 （ 1 7 ) 0. 2 5 g ( 0. 9 7 mm o と 1 一 （ 2—ピ ラジニル） ピぺラジン （ 6 ) 0. 1 6 g ( 0. 9 8 mm o l ) をァ セ トニ ト リル 1 0 m I に溶解し、 これに炭酸力 リ ウ厶 0. 2 1 g ( 1 . 5 mm o I ) を加え、 4 2時間加熱還流した。 反応後、 不溶物 を溏別し、 璩液を減圧濃縮した。 得られた残； をシリ カゲルカラム クロマ トグラフィー （担体 ； ヮコ一ゲル C 2 0 0、 1 0 g、 溶出溶 媒 ； クロ口木ル厶 ： アセ トン ： メタノール = 3 ： 1 ： 0. "！ 〜 3 ： 1 : 0. 5 ) で精製して目的物 （ 8 7 ) を黄色油状物と して得た。 収量 0. 2 8 g (収率 7 4 %)
得られた目的物 （ 8 7 ) を 8. 9 N塩酸ノメ夕ノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 5 2 9 ) を た o
〔o:〕 D :s =— 2 5. 3。 （ C = 1 、 メタノール） 実施例 6 8
( 1 R ) 一 3 — 〔 4 一 （ 4一フエ二ルー 1 ー ピペラジニル） プチ ル〕 一 1， 8 , 8— 卜 リメチルー 3—ァザビシクロ 〔 3. 2. 1 〕 オクタン一 2 —才ン （ 8 8 )
化合物 （ 1 7 ) 0. 1 5 g ( 0. 5 8 mm o l ) と 1 一フエニル ピぺラジン （市販品） 0. 1 1 m l ( 0. 7 2 mm o l ) をァセ 卜 二 卜 リル 1 0 m l に溶解し、 これに炭酸力 リ ウム 0. 1 2 g ( 0. 8 7 mm o I ) を加え、 7 0時間加熱運流した。 反応後、 不溶物を 逋別し、 璩液を減圧漠縮した。 得られた残洚をシリカゲルカラ厶ク ロマ卜グラフィー （担体 ； ヮコーゲル C 2 0 0、 1 0 g、 溶出溶媒 ； クロ口ホルム ： アセ ト ン = 5 ： 1〜3 ： 1 ) で精製して目的物 （ 8 8 ) を無色油状物として得た。 収 £0. 2 0 g (収率 9 1 %) 得られた目的物 （ 8 8 ) を 8. 9 N塩酸 メタノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 7 5 4 ) を
〔 〕 D :S=— 2 2. 9 ° ( C = 0. 5、 メタノール） 実施例 6 9
C 1 R) 一 3 — 〔 4 一 〔 4 一 （ 4 ーメ トキシフエニル） 一 1 ーピ ペラジニル〕 ブチル〕 一 1， 8， 8— 卜 リメチルー 3—ァザビシ クロ 〔 3. 2. 1 〕 オクタン一 2—オン （ 8 9 )
化合物 （ 1 7 ) 0. 1 5 g ( 0. 5 8 mm o l ) と 1 一 （ 4 ーメ 卜キシフエニル） ビぺラジン二塩酸塩 （市販品） 0. 1 9 g ( 0. 7 2 mm o I ) をァセ トニ ト リル 1 0 m l に溶解し、 これに炭酸力 リウ厶 0. 2 9 g ( 2. 1 mm o I ) を加え、 5 7時間加熱還流し た。 反応後、 不溶物を ¾別し、 逋液を減圧濃縮した。 得られた残滏 をシリ力ゲルカラムクロマ 卜グラフィー （担体 ； ヮコーゲル C 2 0 0、 1 0 g、 溶出溶媒； クロ口ホルム ： アセ トン ： メダノール = 5 : 1 : 0. 2 ) で精製して目的物 （ 8 9 ) を白色粉末として得た。 収量 0. 2 1 g (収率 8 8 %)
得られた目的物 （ 8 9 ) を 8. 9 N塩酸 Zメ夕ノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 7 6 3 ) を 得た。
Co- 3 D I S = - 2 0. 9。 ( C = 0. 5、 メタノール） 実施例 7 0
( 1 R ) — 3 — 〔 4 一 〔 4 一 （ 3 —メ 卜キシフエニル） 一 1 ー ピ ペラジニル〕 ブチル〕 一 1， 8， 8 — ト リメチルー 3 —ァザビシ クロ 〔 3. 2. 1 〕 オクタ ン一 2 —才ン （ 9 0 )
化合物 （ 1 7 ) 0. 1 5 g ( 0. 5 8 mm o l ) と 1 一 （ 3 —メ トキシフエニル） ピぺラジン （市販品） 0. 1 3 m l ( 0. 7 3 m m o I ) をァセ 卜二 ト リル 1 0 m l に溶解し、 これに炭酸力 リ ウ厶 0. 1 2 g ( 0. 8 7 mm o I ) を加え、 6 9時間加熱還流した。 反応後、 不溶物を璩別し、 璩液を減圧港縮した。 得られた残渣をシ リ カゲルカラムクロマ トグラフィー （担体 ； ヮコ一ゲル C 2 0 0、 1 0 g、 溶出溶媒 ； ク ロ 口ホルム ： アセ ト ン ： メタ ノール = 5 ： 1 : 0. 1 ) で精製して目的物 （ 9 0 ) を無色油状物と して得た。 収 量 0. 2 4 g ( 1 0 0 %) 得られた目的物 （ 9 0 ) を 8. 9 N塩 酸 Zメ夕ノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化 させ、 塩酸塩 （ 7 6 4 ) を得た。
i D , s= - 2 6. 5 ° ( C = 0. 5、 メタノール） 実施例 7 1
( 1 R ) 一 3 — 〔 4 一 〔 4 一 （ 3 —メチルフエニル） 一 1 ー ピぺ ラジニル〕 ブチル〕 一 1， 8， 8 — ト リ メチルー 3 —ァザビシク 口 〔 3. 2. 1 〕 オクタン一 2 —オン （ 9 1 )
化合物 （ 1 7 ) 0. 1 5 g ( 0. 5 8 mm o l ) と 1 一 （ 3 —メ チルフ： Γニル） ピペラジンニ塩酸塩 （市販品） 0. 1 8 g ( 0. 7 2 mm o l ) をァセ トニ 卜 リル 1 0 m l に溶解し、 これに炭酸力 リ ゥ厶 0. 2 9 g ( 2. I mm o l ) を加え、 6 5時間加熱還流した。 反応後、 不溶物を濾別し、 濂液を減圧溏縮した。 得られた残渲をシ リカゲルカラムクロマ トグラフィー （担体 ； ヮコーゲル C 2 0 0、 1 0 g 溶出溶媒 ； クロ口ホルム ： アセ ト ン ： メタ ノール = 5 ： 1 53
6 8
： 0. 1 ) で精製して目的物 （ 9 1 ) を無色油状物として得た。 収 量 4 8. 6 m g ( 2 1 %)
得られた目的物 （ 9 1 ) を 8. 9 N塩酸 Zメ夕ノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 7 5 6 ) を
1守た。
〔 〕 0 " = ー 2 4. 7 ° ( C = 0. 5、 メタノール） 実施例 7 2
( 1 R ) 一 3 — 〔 4一 [ 4 一 （ 2—メチルフェニル） 一 1 一ビぺ ラジニル〕 ブチル〕 一 1， 8， 8—卜 リメチルー 3 —ァザビシク 口 [ 3. 2. 1 〕 オクタン一 2—オン' （ 9 2 )
化合物 （ 1 7 ) 0. 1 5 g ( 0. 5 8 mm o l ) と 1 一 （ 2—メ チルフエニル） ピぺラジン塩酸塩 （市販品） 0. 1 5 g ( 0. 7 1 mm o I ) をァセ 卜二 トリル 1 0 m l に溶解し、 これに炭酸力リゥ 厶 0. 2 5 g ( 1 . 8 mm 0 I ) を加え、 6 2時間加熱還流した。 反応後、 不溶物を濂別し、 速液を減圧濃縮した。 得られた残洚をシ リカゲルカラムクロマ トグラフィー （担体 ； ヮコーゲル C 2 0 0、 1 0 g、 溶出溶媒； クロ口ホルム ： アセ トン ： メタノール = 5 : 1 : 0. 2 ) で精製して目的物 （ 9 2 ) を無色油状物として得た。 収 量 0. 2 2 g ( 9 2 %)
得られた目的物 （ 9 2 ) を 8. 9 N塩酸 メタノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 7 6 2 ) を
1守た。
〔な 〕 D t s=— 2 2. 1 ° ( C- 0. 5、 メタノール） 実施例. 7 3
( 1 R) 一 3 — 〔 4一 〔 4 一 （ 2 , 3—ジメチルフエニル） 一 1 ーピペラジニル〕 プチル〕 一 1 , 8 , 8—ト リメチルー 3 —ァザ ビシク ロ 〔 3. 2. 1 〕 オクタ ン一 2—才ン （ 9 3 ) 化合物 （ 1 7 ) 0. 1 5 g ( 0. 5 8 mm o と 1 一 （ 2， 3 一ジメチルフ： Lニル） ピペラジン塩酸塩 （市販品） 0. 1 3 g ( 0 6 8 mm o l ) をァセ トニ ト リル 1 0 m l に溶解し、 これに炭酸力 リ ウ厶 0. 2 5 g ( 1 . 8 mm o I ) を加え、 4 2時間加熱還流し た。 反応後、 不溶物を濂別し、 濾液を減圧濃縮した。 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （担体 ； ヮコーゲル C 2 0 0、 1 0 g、 溶出溶媒 ； クロ口ホルム ： アセ ト ン ： メ タ ノ ール = 5 : 1 : 0. 1 ) で精製して目的物 （ 9 3 ) を無色油状物と して得た < 収 fi 0. 2 4 g (収率 9 7 %)
得られた目的物 （ 9 3 ) を 8. 9 N塩酸 Zメ夕ノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 7 5 7 ) を fた o
ία a 1 |= - 2 3. 3 ° ( C = 0. 5、 メ タ ノ ール） 実施例 7 4
( 1 R ) ー 3 — 〔 4 一 〔 4 一 （ 4 一フルオロ フ ェニル） 一 1 ー ピ ペラジニル〕 ブチル〕 一 1， 8， 8— ト リメチルー 3 —ァザビシ ク ロ [ 3. 2. 1 〕 オクタ ン一 2—才ン （ 9 4 )
化合物 （ 1 7 ) 0. 1 5 g ( 0. 5 8 mm o l ) と 1 一 （ 4 ーフ ルオロフ：!：ニル） ピぺラジン （市販品） 0. 1 3 g ( 0. 7 2 mm o I ) をァセ トニ ト リル 1 0 m l に溶解し、 これに炭酸力 リ ウ厶 0. 1 2 g ( 0. 8 7 mm o I ) を加え、 6 2時間加熱還流した。 反応 後、 不溶物を璩別し、 逋液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマ トグラフィー （担体 ； フコーゲル C 2 0 0、 1 0 g、 溶出溶媒 ； クロ口ホルム ： アセ トン ： メタノール- 5 ： 1 ： 0. 1 ) で精製して目的物 （ 9 4 ) を無色油状物と して得た。 収量 0. 2 4 g (収率 9 9 %) 得られた目的物 （ 9 4 ) を 8. 9 N塩酸/メ夕ノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 7 6 0 ) を
1ザた o
Cct D t s = - 2 4. 8 ° ( C = 0. 5、 メタノール） 実施例 7 5
( 1 R) — 3— 〔 4 一 〔 4 一 （ 2—フルオロフェニル） 一 1 ーピ ペラジニル〕 プチル〕 一 1 ， 8， 8—卜リメチルー 3 —ァザビシ クロ 〔 3. 2. 1 〕 オクタン一 2—オン （ 9 5 )
化合物 （ 1 7 ) 0. 1 2 g ( 0. 4 7 m m o I ) と 1 一 （ 2—フ ルォ πフエニル） ピペラジン塩酸塩 （市販品） 0. 1 3 g ( 0. 6 0 mm o I ) をァセ トニ ト リル 1 0 m l に溶解し、 これに炭酸力 リ ゥ厶 0. 2 0 g ( 1 . 4 mm 0 I ) を加え、 6 8時間加熱還流した。 反応後、 不溶物を濂別し、 逋液を減圧 *縮した。 得られた残;まをシ リカゲルカラムクロマ トグラフィー （担体； ヮコーゲル C 2 0 0、 1 0 g、 溶出溶媒； ク口口ホルム ： アセ トン ： メ夕ノ一ル= 1 0 ： 1 : 0. 2 ) で精製して目的物 （ 9 5 ) を無色油状物として得た。 収量 0. 1 5 g (収率 7 9 %)
得られた目的物 （ 9 5 ) を 8. 9 N塩酸/メタノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 7 6 1 ) を 得た。
ia) D ls = - 2 3. 4 ° ( C = 0. 5、 メタノール） 実施例 7 6
C 1 R ) 一 3— 〔 4一 〔 4 一 （ 4一クロ口フエニル） 一 1 ーピぺ ラジニル〕 ブチル〕 一 1 . 8. 8—卜リメチルー 3 —ァザビシク □ 〔 3. 2. 1 〕 オクタン一 2—オン （ 9 6 )
化合物 （ 1 7 ) 0. 1 5 g ( 0. 5 8 mm o l ) と 1 一 （ 4 ーク ロロフ： i:ニル） ピペラジンニ塩酸塩 （市販品） 0. 1 9 g ( 0. 7 0 mm o I ) をァセ トニ ト リル 1 O m l に溶解し、 これに炭酸力 リ ゥ厶 0. 2 9 g ( 2. 1 mm o l ) を加え、 6 2時間加熱還流した。 反応後、 不溶物を濾別し、 濾液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマ トグラフィー （担体 ； ヮコーゲル C 2 0 0、 1 0 g、 溶出溶媒 ； ク ロ 口ホルム ： アセ ト ン = 4 ： 1 ) で精製して 目的物 （ 9 6 ) を白色板状結晶として得た。 収量 0. 2 4 g ( 9 8 %)
得られた目的物 （ 9 6 ) を 8. 9 N塩酸ノメタノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 7 5 9 ) を 得た。
i a l D 1 ! = - 2 3. 6 ° ( C = 0. 5、 メタノール） 実施例 7 7
( 1 R ) 一 3 — 〔 4 一 〔 4 一 （ 2 —クロ口フエニル） 一 1 ーピぺ ラジニル〕 ブチル〕 一 1 . 8. 8— 卜 リメチルー 3 —ァザビシク
□ 〔 3. 2. 1 〕 オクタン一 2—オン （ 9 7 )
化合物 （ 1 7 ) 0. 1 5 g ( 0. 5 8 mm o l ) と 1 一 （ 2—ク ロロフエニル） ビぺラジン （市販品） 0. 1 2 m l ( 0. 7 2 mm o I ) をァセ 卜二 卜 リル 1 0 m l に溶解し、 これに炭酸力 リ ウ厶 0. 1 2 g ( 0. 8 7 mm o I ) を加え、 6 6時間加熱還流した。 反応 後、 不溶物を溏別し、 逋液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマ トグラフィー （担体 ； ヮコーゲル C 2 0 0、 1 0 g、 溶出溶媒 ； ク□□ホルム ： アセ ト ン ： メタノール = 1 0 ： 1 ： 0. 1 ) で製して目的物 （ 9 7 ) を無色油状物として得た。 収量 0. 2 4 g ( 1 0 0 %)
得られた目的物 （ 9 7 ) を 8. 9 N塩酸 メタノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 7 5 5 ) を ί守た 0
l D l s=- 2 3. 5 ° ( C = 0. 5、 メタノール） 実施例 7 8
( 1 R ) 一 3— 〔 4 一 〔 4 一 （ 4 一二 トロフエニル） 一 1 ーピぺ ラジニル〕 ブチル〕 一 1 , 8 , 8—ト リメチルー 3 —ァザビシク 口 〔3. 2. 1 〕 オクタン一 2—才ン （ 9 8 )
化合物 （ 1 7 ) 0. 5 0 g ( 1. 9 mm o l ) と 1 一 （ 4一二ト 口フエニル） ビべラジン （市販品） 0. 4 9 g ( 2. 4 m m o I ) をァセ トニ トリル 1 5 m I に溶解し、 これに炭酸力リウ厶 0. 4 0 g ( 2. 9 mm o I ) を加え、 2 5時間加熱還流した。 反応後、 不 溶物を¾别し、 逋液を減圧濃縮した。 得られた残滏をシリカゲル力 ラ厶クロマ トグラフィー （担体 ； ヮコーゲル C 2 0 0、 1 0 g、 溶 出溶媒； ク口口木ル厶 ： アセ トン ： メタノ一ル= 5 : 1 : 0. 1 ) で精製して目的物 （ 9 8 ) を黄色油状物として得た。 収量 0. 3 2 g ( 3 9 %)
得られた目的物 （ 9 8 ) を 8. 9 N塩酸 Zメタノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 7 6 5 ) を 得た。
〔o:〕 D :s =— 2 4. 0 ° ( C - 0. 5、 メタノール） 実施例 7 9
C 1 R) 一 3— 〔 4 一 〔 4 一 （ 4一アミ ゾフエニル） 一 1 ービぺ ラジニル〕 プチル〕 一 1， 8 , 8—ト リメチルー 3 —ァザビシク □ 〔 3. 2. 1 〕 オクタン一 2—オン （ 9 9 )
( 1 R) 一 3— 〔 4 一 〔 4一 （ 4一二 トロフエニル） 一 1 ービぺ ラジニル〕 ブチル〕 一 1 , 8， 8—ト リメチルー 3 —ァザビシクロ 〔 3 , 2. 1 〕 オクタン一 2—オン塩酸塩 （ 7 6 5 ) 0. 2 0 g ( 0. 4 3 mm o I ) のメタノール 1 0 m I 溶液に、 1 0 % P d — C 0. 0 2 gを加え、 水素気流下、 常温常圧で 1 時間半接触還元を行 つた。 反応後、 反応液から触媒 P d — Cを濂別し、 これに水を加え 炭酸ナ ト リ ウムでアルカ リ性にしてクロ口ホルム抽出の後、 無水硫 酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 乾燥剤遽別後、 璩液を減圧濃縮し、 得ら れた残滏をシリ力ゲルカラムクロマ 卜グラフィ ー （担体 ； ヮコーゲ ル C 2 0 0、 1 5 g、 溶出溶媒 ； クロ 口ホルム ： アセ ト ン ： メタ ノ 一ル= 5 : 1 : 0. 2 ) で精製して目的物 （ 9 9 ) を萤色油状物と して得た。 収量 0. 1 6 g (収率 9 0 %)
得られた目的物 （ 9 9 ) を 8. 9 N塩酸ノメ夕ノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 7 6 6 ) を
1守に。
C cr 3 D 1 s= - 2 4. 5 ° ( C = 0. 5、 メタノール） 実施例 8 0
( 1 R ) 一 3 — 〔 4 一 〔 4 一 （ 2—ピリ ジル） 一 1 ー ピペラジニ ル〕 プチル〕 一 1 , 8 , 8—ト リメチルー 3 —ァザビシクロ 〔 3. 2. 1 〕 オクタン一 2 —オン （ 1 0 0 )
化合物 （ 1 7 ) 0. 1 5 g ( 0. 5 8 mm o l ) と 1 一 （ 2—ピ リ ジル） ピぺラジン （市販品） 0. 1 1 m l ( 0. 7 2 mm o I ) をァセ トニ 卜 リル 1 0 m l に溶解し、 これに炭酸力リウ厶 0. 1 2 g ( 0. 8 7 mm o l ) を加え、 8 7時間加熱還流した。 反応後、 不溶物を逋別し、 溏液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリ カゲル カラムクロマ トグラフィー （担体 ； ヮコ一ゲル C 2 0 0、 1 0 g、 溶出溶媒 ； クロ口ホルム ： アセ ト ン ： メタノール = 5 ： 1 ： 0. 1 ) で精製して目的物 （ 1 0 0 ) を貲色油状物と して得た。 収 S 0. 2 2 g (収率 1 0 0 %)
得られた目的物 （ 1 0 0 ) を 8. 9 N塩酸ノメ夕ノールに溶解し 、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 7 5 1 ) を得た。
Co:) D l s = - 3 0. 4 ° ( C = 0. 5、 メダノール） 実施例 8 1
( 1 R ) — 3 — 〔 4一 〔 4 一 （ 4， 6—ジメチルー 2—ピリ ミジ ル） 一 1 ービペラジニル〕 ブチル〕 一 1， 8 , 8— トリメチルー 3—ァザビシク□ 〔 3. 2. 1 〕 オクタン一 2—才ン （ 1 0 1 ) 化合物 （ 1 7 ) 6 8. 0 m g ( 0. 2 6 4 mm o l ) と 1 一 （ 4， 6—ジメチルー 2—ピリ ミジル） ピぺラジン 〔 J. C h e m. S o c. C, 2 0 3 1 - 2 0 3 8 ( 1 9 6 6 ) 〕 5 0. 0 m g ( 0. 2 6 0 mm o l ) をァセ トニ ト リル 5 m l に溶解し、 これに炭酸力 リ ゥム 5 4. 0 m g ( 0. 3 9 1 mm o [ ) を加え、 3 8時間加熱還 流した。 反応後、 不溶物を濂別し、 濂液を減圧濃縮した。 得られた 残溘をシリ力ゲルカラ厶ク口マ トグラフィー （担体 ； ヮコーゲル C 2 0 0、 5 g、 溶出溶媒； ク口口ホルム ： アセ トン ： メタノール- 5 : 1 : 0. 2 ) で精製して目的物 （ 1 0 1 ) を黄色油状物として 得た。 収量 6 9. 2 m g ( 6 3 %)
得られた目的物 （ 1 0 1 ) を 8. 9 N塩酸 Zメ夕ノールに溶解し 、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 7 6 7 ) を得た。
Cor] D 1 ! = - 2 5. 2。 （ C = 0. 5、 メタノール） 参考例 1 8
1 一 （ 6—クロロー 3—ビリダジル） ビぺラジン （ 1 0 2 )
3， 6—ジクロ口ピリダジン （市販品） 1. 5 0 g ( 1 0. 1 m m o I ) とピペラジン （市販品） 1 . 0 4 g ( 1 2. 1 mm o I ) をトルエン 3 0 m I に溶解し、 これに炭酸カリウム 2. 0 9 g ( 1 5. 1 mm o I ) を加え 1 3時間加熱還流した。 反応後、 不溶物を 濂別し、 濾液を減圧濂縮した。 得られた残渣をシリ カゲルカラムク 口マ トグラフィー （担体 ； ヮコ一ゲル C 2 0 0、 3 0 g、 溶出溶媒 ； クロロホルム ： メタノール = 5 ： 1 〜 2 ： 1 ) で精製して目的物 ( 1 0 2 ) を黄色粉末として得た。 収量 0. 5 7 g ( 2 9 %) 実施例 8 2
( 1 R ) 一 3— 〔 4一 〔 4一 （ 6—ク□□一 3—ピリダジル） 一 1 ー ピペラジニル〕 プチル〕 一 1 , 8， 8— 卜 リメチルー 3—ァ ザビシクロ 〔 3. 2. 1 〕 オクタン一 2—オン （ 1 0 3 )
化合物 （ 1 7 ) 0. 1 5 g ( 0. 5 8 mmo l ) と 1 一 （ 6—ク ロロ一 3—ピリダジル） ピぺラジン （ 1 0 2 ) 0. 1 4 g ( 0. 7 1 mm 0 I ) をァセ トニ 卜 リル 1 0 m l に溶解し、 これに炭酸力 リ ゥ厶 0. 1 2 g ( 0. 8 7 mmo l ) を加え、 8 6時間加熱還流し た。 反応後、 不溶物を濂別し、 溏液を減圧瀵縮した。 得られた残; をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （担体 ； ヮコーゲル C 2 0 0、 1 0 g、 溶出溶媒 ； ク ロロホルム ： ァセ ト ン ： メタノール = 1 0 : 1 : 0. 5 ) で精製して目的物 （ 1 0 3 ) を白色粉末として得 た。 収量 0. 1 2 g (収率 5 0 %)
得られた目的物 （ 1 0 3 ) を 8. 9 N塩酸 Zメ夕ノールに溶解し、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 7 5 2 ) を 得た。
〔な〕 。 ： 1 =ー 2 2. 7。 （C= 1. 0、 メタノール） 実施例 8 3
( 1 R ) 一 3— 〔 4一 〔 4一 （ 3—ピリダジル） 一 1 ーピペラジ ニル〕 ブチル〕 一 1 , 8 , 8— ト リ メチルー 3—ァザビシク ロ 〔 3. 2. 1 〕 オクタ ン一 2—オン （ 1 0 4 ) ( 1 R ) 一 3 — 〔 4 一 〔 4 一 （ 6—クロロー 3—ピリダジル） 一 1 ービペラジニル〕 ブチル〕 一 1， 8， 8—ト リメチルー 3—ァザ ビシクロ 〔 3. 2. 1 〕 オクタン一 2—オン二塩酸塩 （ 7 5 2 ) 8 7. 6 m g ( 0. 1 7 8 mm o l ) のメタノール 5 m l 溶液に 1 0 %P d - C 0. 0 5 gを加え、 水素気流下、 常温常圧で 4時間接触 還元した。 反応後、 反応液から触媒を逋別し、 逋液を減圧濃縮した。 得られた残;まに水を加え炭酸ナ 卜リゥ厶でアル力リ性にして酢酸ェ チル抽出の後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 乾燥剤濾別後、 濂 液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラ フィー （担体； ヮコーゲル C 2 0 0、 1 0 g、 溶出溶媒； クロ口木 ル厶 ： メタノール = 5 ： 1 ) で精製して目的化合物 （ 1 0 4 ) を白 色粉末として得た。 収量 3 1 . 8 m g (収率 4 6 %)
得られた目的物 （ 1 0 4 ) を 8. 9 N塩酸 メ夕ノールに溶解し 、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 7 5 3 ) を得た。
〔 〕 D :s =— 2 5. 1。 (C = 0. 3 5、 メタノール） 実施例 8 4
1 - 〔 4 一 〔 4一 （ 2—ビラジニル） 一 1 ービペラジニル〕 ブチ ル〕 一 5， 5—ジメテルへキサヒ ドロー ί H—ァゼビン一 2—才 ン （ 1 0 5 )
化合物 （ 1 0 ) 0. 2 0 g ( 0. 8 6 mm o l ) と 1 一 （ 2—ビ ラジニル） ピぺラジン （ 6 ) 0. 1 8 g ( 1. 1 mm o l ) をァセ トニ トリル 1 0 m I に溶解し、 これに炭酸カリウム 0. 2 4 g ( 1 . 7 mm o I ) を加え、 3 3時間加熱還流した。 反応後、 不溶物を攄 別し、 ¾液を減圧濃縮した。 得られた残; をシリカゲルカラムクロ マ 卜グラフィー （担体 ： ヮコーゲル C 2 0 0、 1 0 g、 溶出溶媒： クロ口ホル厶 ： メタノール- 2 5 ： 1 ) で精製して目的物 （ 1 0 5 ) を無色油状物と して得た。 収量 0. 3 1 g (収率 1 0 0 %) 得られた目的物 （ 1 0 5 ) を 8. 9 N塩酸 メタノールに溶解し 、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 7 5 8 ) を守に。 実施例 8 5
1 一 〔 4 一 〔 4 一 （ 2， 3 —ジメチルフエニル） 一 1 ー ピペラ ジ ニル〕 ブチル〕 一 5， 5—ジメチルへキサヒ ドロー 1 H—ァゼピ ンー 2一オン （ 1 0 6 )
化合物 （ 1 0〉 1 . 0 0 g ( 4. 3 2 mm o と 1 一 （ 2 , 3 ージメチルフエニル） ピぺラジン塩酸塩 （市販品） 1 . 1 8 g ( 5. 2 0 mm o に） をァセ トニ ト リル 2 5 m l に溶解し、 これに炭酸力 リウ厶 1 . 8 0 g ( 1 3. 0 mm 0 I ) を加え、 3 9時間加熱還流 した。 反応後、 不溶物を逋別し、 溏液を減圧濃縮した。 得られた残 溘をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィー （担体 ； ヮコーゲル C 2 0 0、 1 0 g、 溶出溶媒 ： クロ口ホルム ： アセ ト ン = 3 ： 1 ) で精 製して目的物 （ 〗 0 6 ) を無色油状物と して得た。 収量 1 . 4 4 g ( 8 7 %)
得られた目的物 （ 1 0 6 ) を 8. 9 N塩酸 メ夕ノールに溶解し 、 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 塩酸塩 （ 7 6 8 ) を得た。
次に、 本発明の目的化合物 〔 1 〕 、 出発物質 〔 2〕 および 〔 3〕 の物性、 すなわち、 核磁気共鳴スぺク トル （ ' H— N M R ) および 質量分析 （M S ) の結果を第 2表に表示する。 尚、 出発物 S 〔 2〕 および 〔 3〕 の表示は、 前記参考例に記載の化合物番号で表示する c 8
第 2表 化合物 1 H-NMR (CDC 1 ， ） δ (p pm) MS 番
4 3. 0 2 ( 4 Η, d d, C Η ι x 2 , J = 4. 3, E 1
5. 6 H z) ， 3. 1 6 (4 H, d d， CH: X2, 1 80
J = 4. 3, 5. 6 H z) , 6. 5-6. 7 (3 H， (M+ ) m, P h) ， 7. 1一 7. 2 ( 1 H, m， P h) 1 3 8,
1 22，
1 0 9
5 1. 8— 2. 0 ( 2 H, m, CH: ) , 2. 8— 2. FAB
9 (2 H, m， C H t ) , 3. 0 -3. 1 (2 H， m 1 79
C t ) , 3. 8-3. 9 ( H, m, CHz X 2) (MH+ )
, 6. 44 (1 H, d d, CH, J = 4. 3, 5. 3 1 4 8，
H z) , 8. 29 (2 H, d, CH, J = 4. 3 H z 1 3 6，
) 1 22
6 3. 00 (4 H， t, CH: X 2, J = 5. 0 H z) E I
， 3. 57 (4 H, t, CH: x 2, J = 5. 0 H z 1 64 7 o ( Λ VA A U 1 ー ゥ 9 U τ Λ
ノ ， . 0 *t 1 rlf Q f し门， 一 ά · ύ Π Ζノ ， \. iVI J
8. 0 -8. 1 (1 H， m, CH) ， 8. 1 3 ( 1 H 1 34,
, s， CH) 1 21，
1 0 9 (第 2表に続く）
1. 6 - 1. 8 ( 6 H, m, CH: x 3 ) , 1. 9一 2. 1 ( 2 H, m, CH ) , 2. 5 2 ( 2 H, d, 1 8 9 C t ， J = 1 0. 6 H z) , 3. 3 8 ( 2 H, d， (M+ ) CH: ， J = 9. 2 H z) , 3. 5 0 ( 2 H， d d， 1 5 4, CH, ， J = 6. 9， 7. 3 H z) , 3. 5 6 ( 2 H 1 4 0, ， d d, CH, ， J = 6. 6， 6. 9 H z ) 1 2 6
1. 6 - 1. 9 ( 1 O H, m， CH: X 5 ) , 2. 5 2 ( 2 H, d, CH, , J = 1 0. 9 H z) , 3. 3 2 0 3 4 ( 2 H， d, CH, ， J = 9. 6 H z) , 3. 4 0 (M+ ) ( 2 H, d d, CH: , J = 6. 9， 7. 3 H z) , 1 6 8， 3. 5 8 (2 H, t, CH: ， J = 6. 3 H z) 1 5 4,
1 4 0
0. 9 7 ( 6 H， s， CH, X 2 ) , 1. 4 - 1. 6 (4 H, m, CH, X 2 ) , 1. 9 - 2. 1 ( 2 H, 2 1 7 m, CH: )， 2. 4 - 2. 5 ( 2 H， m, CH: ) (M+ ) ， 3. 3 - 3. 4 ( 2 H, m， CH: ) , 3. 4 9 ( 2 0 2, 2 H, d d， CH, , J = 6. 9， 7. 3 H z) , 3 1 8 2, . 5 5 (2 H, t, CH: ， J = 6. 6 H z) 1 6 8
1 0 0. 9 7 ( 6 H, s, CH, x 2 ) , 1. 4 - 1. 5
(4 H, m, CH, X 2 ) , 1. 6— 1. 8 (4 H, 2 3 1 m, CH: X 2) , 2. 4 - 2. 5 ( 2 H, m, CH (M+ ) : )， 3. 2 -3. 3 ( 2 H, m， CH: ) ， 3. 3 1 9 6, 9 (2 H， t, CH, , J = 6. 9 H z) ， 3. 5 8 1 5 4, (第 2表に続く）
),
Figure imgf000082_0001
(第 2表に続く） , CH, ) , 3. 1 2 ( 2 H, s, CH
9 (2 Η, d d, CH: ， J = 6. 9，
, 3. 5 7 (2 H, t， CH. , J = 6
H, s， CH, x 2 ) , 1. 0 1 (6 H FAB X 2) , 1. 3 - 1. ( 2 H, m, C 3 1 8 5 - 1. 6 (2 H， m， CH: )， 1. ( MH+ ), s, CH: )， 1. 8 - 2. 0 (2 H， 3 0 2， ) 2. 4 2 (2 H, s， CH: ) 3. 1 23 8, ， CH, ) , 3. 3 5 ( 2 H, t， CH 1 83 6 H z) , 3. 4 1 (2 H, d d， CH
6, 6. 9 H z) H, s, CH， ）， 0. 9 6 (3 H, s C I 1. 1 1 (3 H, s, CH, ) , 1. 5 2 44 H， m, CH: )， 1. 7 - 1. 8 ( 1 (MH+ ) : )， 1. 9一 2. 2 (5 H， m， CH
) , 3. 0 1 ( 1 H, d, CH: , J =
) , 3. 2 - 3. 3 ( 1 H， m， CH,
3. 6 (4 H, m, CH: x 2) H， s, CH, ) , 0. 9 6 (3 H， s FAB 1. 1 1 (3 H， s， CH, )， 1. 5 2 5 8 H, m, CH, X 3 ) , 1. 9 - 2. 2 ( MH+ ), , CH: , CH) , 2. 9 7 ( 1 H, d 2 4 2,
Figure imgf000083_0001
(第 2表に続く）
)，
Figure imgf000084_0001
(第 2表に続く） , CH,
， m， P
9 H z)
2. 4 1 FAB H z) , 3 5 0 H z) , ( MH 0 H z) 33 4, . 0 H z 20 9, 2 H z) 1 83 H z) ,
7 ( 1 H
7. 1 5
z) 2. 4 3 FAB H z)， 34 6 7 - 2. ( MH+ )' 2 (4 H 33 0， CH: , 3 0 7, H, ， J 2 89 H. ) ,
2. 4 0 FAB
5 - 2 3 1 8 2 H, d ( MH+ )，
Figure imgf000085_0001
(第 2表に続く）
), )，
Figure imgf000086_0001
(第 2表に続く）
FAB
3 6 4 ( MH+ )， 3 0 7, 1 94, 1 5 4
FAB
3 6 0 ( MH+ )， 3 4 4, 2 4 7, 1 9 7
FAB
3 3 2
( MH+ )，
Figure imgf000087_0001
(第 2表に続く）
)， ，
Figure imgf000088_0001
(第 2表に続く） - 1. 6
( 2 H， 3 7 7 CH: x (M+ ) = 5. 0 3 6 2, J = 5. 2 1 1， = 7. 3 1 82 )， 6.
1 H, d
1 5 ( 1
— 1. 5 FAB ( 2 H, 3 74 CH: x ( MH+ )， 2) , 3 3 5 8, . 3 - 3 2 1 1 , , t , C 1 82 s, OC
— 1. 6 FAB (2 H, 34 6 , , J = ( MH+ )， H, m, 3 0 7, CH: ) 2 2 5， 6， 8. 2 0 0
Figure imgf000089_0001
(第3 - 2表に続く）
6
3Hz) ， 3. 82 (4 H, t , C H t x 2 , J = 5
. 0 Hz) , 6. 48 (1 H, d d， CH, J = 4.
6， 4. 9Hz) , 8. 30 (2H, d, CH, J =
4. 9Hz)
35 0. 97 (6H， s, C H , X 2 ) , 1. 4— 1. 5 FAB
(4 H, m， CHz X 2) f 1. 7-1. 9 ( 2 H, 401 m, CH: ) , 2. 4-2. 5 (2H， m， CH: ) ( MH+ )， , 2. 69 (4H, t, CH∑ X 2, J = 5. 0Hz 385, ) , 3. 3 -3. 4 (2 H, m, CHz ) , 3. 43 258,
(2H， t， CH:， J = 7. 3Hz) , 3. 57 ( 232 4 H, t, CH, X 2, J = 5. 0 H z) , 7. 35
(1 H, dd， P h, J = 7. 3， 7. 9 H z) , 7
. 7 (1 H, d d, P h, J = 7. 3, 7. 6 H z
) , 7. 81 (1 H, d， Ph， J = 8. 3Hz)，
7. 90 (1 H， d, Ph, J = 8. 3 Hz)
0. 97 (6 H, s, CH, X2)， 1. -1. 6 FAB (8H, m, CH, X4) , 2. 44 (2H, d d， 426 CH: , J = 5. 6， 7. 3 H z) , 2. 4-2. 5 ( MH+ ), (2 H， m, CH: ) , 2. 59 (4 H, d d, CH 285, ： X2, J = 5. 0, 5. 3 H z) , 3. 24 (4 H 243, , d d, CHt X 2, J = 5. 0, 5. 3Hz) , 3 225 . 2-3. 3 (2 H, m， CH, )， 3. 39 (2 H
， t, CHz , J = 6. 9 H z) , 7. 0— 7. 2 (
3H, m, Ph) , 7. 34 (1 H, dd, Ph, J
=7. 9, 8. 3 H z) (第 2表に続く） , CH, X 2) , 1. - 1. 8 FAB
X 4 ) , 2. 4 0 (2 H, d d, 3 9 2 , 7. 3 H z) , 2. 4 - 2. 5 ( H+ ), ) , 2. 5 8 (4 H, t, CH: 3 0 7, , 3. 1 9 (4 H， t, CH: x 2 5 1 , 3. 2 - 3. 3 (2 H, m， CH 2 2 5
H, t， CHz ， J = 6. 9 H z
(2 H， m， P h) , 6. 8 7 (
= 2. 0 H z) , 7. 1 5 ( 1 H
7. 9， 8. 3 H z) , CH, x 2) , 1. 4— 1. 6 FAB
X 4)， 2. 4 -2. 5 (4 H， 3 8 8 2. 6 - 2. 7 (4 H, m, CH ( MH+ ), 3. 1 (4 H, m， CH: x 2, 3 72, (2 H, m, CH, ) , 3. 3 8 2 2 5, , ， J = 6. 6， 6. 9 H z) , 2 0 5 , OCH, ) , 6. 8 - 7. 0 (
， CH, x 2) , 1. - 1. 6 FAB x 4) , 2. 3 9 (2 H, d d, 3 6 0 , 6. 9 H z) , 2. 4— 2, 6 ( MH+ ), X 3)， 3. 2 - 3. 3 ( 2 H, 3 4 4, 3 8 ( 2 H, d d, CH: , J = 2 6 4, ) , 3. 83 (4 H, d d， CH 23 9
Figure imgf000091_0001
(第 2表に続く)
FAB
4 1 5 ( MH+ )， 399, 280, 232
FAB
440 ( MH+ )， 299, 265， 23 9
Figure imgf000092_0001
(第 2表に続く）
4 2 0. 9 6 (6 H, s， CH， x 2) , 1. 3 - 1. 7 FAB
( 1 O H, m, CH: x 5) ' 2. 3 8 ( 2 H， d d 4 0 6, , CH: , J = 7. 3, 7. 9 H z) , 2. 4— 2. ( MH+ ), 5 (2 H， m， CH: )， 2. 5 7 ( 4 H, t , C H 3 9 0， x 2, J = 5. 0 H z) , 3. 2 0 (4 H, t, C 3 0 7, H, x 2, J = 5. 0 H z) , 3. 3 - 3. 4 ( 2 H 2 6 5 ， m, CH, ) , 3. 3 5 ( 2 H， d d, CH, , J
= 7. 3, 7. 6 HZ) , 6. 7 - 6. 8 ( 2 H, m
, P h) , 6. 87 ( 1 H, d d, P h, J = 2. 0
, 2. 3 H z)， 7. 1 5 ( 1 H, d d， P h, J =
7. 9， 8. 3 H z)
43 0. 9 7 (6 H, s, CH, x 2) , 1. 3 - 1. 7 FAB
( 1 O H, m， CH: X 5) , 2. 4 0 (2 H, d d 4 0 2
, CHz , J = 7. 3， 8. 3 H z) , 2. 4 - 2. ( H+ ), 5 (2 H, m， CH: )， 2. 6 - 2. 7 (4 H, m 3 8 6, ， CH, x 2) , 3. 0 - 3. 1 (4 H, m, CH: 2 3 9， X 2) 3. 2 - 3. 3 (2 H， m, CH, ) ， 3. 3 2 0 5 5 ( 2 H, t, CH: ， J = 7. 3 H z) ， 3. 86
(3 H, s, OCH, ) 、 6. 8— 7. 1 (4 H, m
， P h)
44 0. 9 6 ( 6 H, s, CH, x 2) , 1. 3 - 1. 7 FAB
( 1 O H, m， CH, X 5) , 2. 3 7 ( 2 H， t, 3 74 CH, ， J = 6. 9 H z) , 2. 4 - 2. 6 (6 H， ( MH+ )， m, CHi X 3) , 3. 2 - 3. 3 ( 2 H， m, CH 2 7 8,
Figure imgf000093_0001
(第 2表に続く）
), )，
Figure imgf000094_0001
(第 2表に続く） (6 H， s， CH， x 2 ) , 1. 0 2 ( 6 H C I H, X 2) , 1. 3 8 (2 H, s， CH ) 4 4 0 - 1. 9 (2 H, m, CH: ) , 2. 4 0 ( ( MH+ ) , CH: , J = 7. 6 H z) , 2. 43 ( 2
CH: ) , 2. 60 (4 H, t, CH: x 2
. 0 H z)， 3. 1 5 ( 2 H, s， CH: )
4 (4 H, t， CH: x 2, J = 5. 0 H z
4 3 (2 H, t, CH: , J = 7. 3 H z)
- 7. 2 (3 H, m, P h) , 7. 34 ( 1
P h, J = 7. 9 H z) (6 H， s, CH, x 2) , 1. 0 1 ( 6 H
H, x 2) ， 1. 3 8 ( 2 H， s， CH, ) 4 0 5 — 1. 9 (2 H， m, CH: )， 2. 3 9 ( (M+ ) ， CH, ， J = 7. 3 H z)， 2. 4 2 (2 2 53， CHz )， 2. 5 8 ( 4 H, t, CH: x 2 2 3 9, . 0 H z) , 3. 1 5 (2 H, s, CH: ) 2 1 0 9 (4 H， t, CH: x 2, J = 5. 0 H z
4 2 (2 H, d d, CH: , J = 6. 9， 7
) , 6. 7- 6. 8 (2 H， m, P h)， 6
1 H, d d， P h, J = 2. 0, 2. 3 H z
1 5 ( 1 H， d d, P h， J = 7. 9， 8.
(6 H， s， CH, X 2 ) , 1. 0 2 ( 6 H E I H, x 2) , 1. 3 8 (2 H, s， CH, ) 4 0 1
Figure imgf000095_0001
(第 2表に続く） )， )'
Figure imgf000096_0001
(第 2表に続く）
. 7 (4 H, m， CHz x 2 ) , 7. 3 5 ( 1 H, d d， P h， J = 6. 9, 7. 9 H z) ， 7. 4 7 ( 1 H, d d， P h, J = 7. 3， 7. 9 H z) , 7. 8 1 ( 1 H, d, P h, J = 8. 3 H z ) , 7. 9 0 ( 1 H， d， P h， J = 7. 9 H z)
5 2 0. 9 7 (6 H, s， CH， x 2) , 1. 0 2 (6 H
, s， CH, x 2) , 1. 3 8 (2 H, s， CH ) 4 53 ， 1. 5— 1. 7 ( 4 H, m, CH: x 2) , 2. 4 ( M+ ), 2 (2 H, s， CHt )， 2. 4 2 (2 H, d d， C 43 8, H: ， J = 6. 3， 7. 9 H z) , 2. 5 9 (4 H, 2 7 9, t, CH: x 2, J = 5. 0 H z) , 3. 1 1 (2 H 2 53 , s, CH: ) , 3. 24 (4 H, t, CH∑ x 2,
J = 5. 0 H z) , 3. 3 9 (2 H, d d， CH, ，
J = 6. 6， 6. 9 H z) , 7. 0 - 7. 2 ( 3 H，
m, P h) , 7. 34 ( 1 H, t, P h, J = 7. 9
H z)
53 0. 9 7 ( 6 H, s, CH, x 2) f 1. 0 1 ( 6 H
， s， CH, X 2 ) , 1. 4 - 1. 5 ( 4 H, m， C 4 1 9 Hz X 2 ) , 1. 5 7 ( 2 H, s， CH, ) , 2. 3 ( M+ ), 一 2. 4 (2 H， m， CH: ) , 2. 4 2 ( 2 H, s 2 7 9， ， CH, )， 2. 5 7 (4 H, t, CH, X 2, J = 2 53， 5. 0 H z) , 3. 1 1 (2 H， s， CHt ) , 3. 2 0 9 1 9 (4 H, t， CH, x 2, J = 5. 0 H z) , 3
• 3 8 (2 H, d d， CH: , J = 6. 6, 6. 9 H
Figure imgf000098_0001
(第 2表に続く）
CH, x 2 ) , 1. 0 1 ( 6 H FAB 1. 3 8 ( 2 H, s, CHt ) 4 4 3 H, m, CH: x 2) , 2. 4 ( MH+ ), ) , 2. 4 6 (2 H, t, CH 3 0 8， , 2. 6 7 ( 4 H, d d， CH 2 6 7, 5. 0 H z ) , 3. 1 2 ( 2 H 2 2 4 3 9 ( 2 H， t, CH: , J =
7 (4 H, d d， CH, x 2,
z) , 7. 3 5 ( 1 H， t, P
,. 7. 4 6 ( 1 H， d d, P h
H z)， 7. 80 ( 1 H, d，
) , 7. 9 1 ( 1 H, d， P h
CH, x 2) , 1. 0 1 ( 6 H FAB 1. 2 - 1. 3 (2 H， m， C 4 6 8 H, s， CH: ) , 1. 5— 1 ( MH+ )， : x 2 ) , 2. 4 0 ( 2 H， t 4 5 2, H z)， 2. 4 2 (2 H, s, 2 6 7, 4 H, t， CH, x 2， J = 4 1 5 4 (2 H, s, CH: ) ， 3. 2
x 2, J = 4. 3 H z)， 3.
Ht , J = 6. 6, 7. 9 H z
3 H， m, P h) , 7. 34 (
Figure imgf000099_0001
(第 2表に続く）
FAB
434 ( MH+ )， 41 8， 267, 238
FAB
430 ( MH+ )， 41 4， 267, 205
Figure imgf000100_0001
(第 2表に続く） 9 7 (6 H， s， CH, x 2) , 1. 0 1 ( 6 H FAB , CH, X 2 ) , 1. 2 - 1. 3 ( 2 H, m, C 4 0 2 ) , 1. 3 7 (2 H， s， CH: ) , 1. 5— 1 ( MH+ ), (4 H， m， CH: x 2) , 2. 3 6 (2 H, d 3 86, CH: , J = 7. 3, 7. 9 H z)， 2. 4 1 ( 3 0 6, ， s, CH, )， 2. 4 9 (4 H， t, CH, x 2 8 1 J = 5. 0 H z)， 3. 1 1 ( 2 H， s， CH:
3. 3 8 (2 H, t， CH: , J = 7. 3 H z) . 83 (4 H, t, CH1 X 2, J = 5. 0 H z 6. 4 7 ( 1 H， d d, CH, J = 4. 6, 5. z) , 8. 3 0 (2 H， d， CH, J = 4. 6 H 93 (3 H， s， CH, ) , 0. 9 7 (3 H, s H, ) , 1. 1 2 (3 H, s， CH, )， 1. 4 4 3 7 . 6 ( 1 H, m, CH: )， 1. 7— 1. 9 (3 (M+ )， m, CH: x 1. 5) , 1. 9 - 2. 1 ( 3 H, 2 53, CH: , CH) , 2. 4 1 ( 2 H, d d, CH, 23 7， = 7. 3, 7. 6 H z) , 2. 60 (4 H, t, 20 8 , X 2, J = 5. 0 H z)， 2. 9 8 ( 1 H, d CH: ， J = 1. 7, 1 1. 2 H z)， 3. 1 - 2 ( 1 H, m, CH: ) , 3. 2 4 ( H, t， , X 2, J = 5. 0 H z) , 3. 3 -3. 5 (2 m， CH: ) , 7. 0 - 7. 2 (3 H， m, P h 7. 34 ( 1 H, d d， P h, J = 7. 6， 7.
z)
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000102_0001
(第 2表に続く）
FAB
3 7 2 ( MH+ ), 3 5 6, 2 5 1 , 2 0 8
FAB
4 2 7 ( MH+ )， 4 1 1 , 2 5 8, 23 2
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000104_0001
^^2< ia (第 2表に続く） J = 5. 0， 5. 3 H z ) ,
m， CH: ) , 6. 7 - 6.
6. 8 7 ( 1 H, d d， P h
z) , 7. 1 5 ( 1 H， d d
. 3 H z) H, )， 0. 9 6 ( 3 H， s FAB 3 H, s, CH， ）， 1. 4 4 1 4 H: x 2. 5) , 1. 7— 1 ( MH+ ), ) , 1. 9 - 2. 1 ( 3 H, 3 9 8, . 43 ( 2 H， t, CH: . 3 0 7, 6 - 2. 7 (4 H， m, CH 2 5 1 H, d d, CH: , J = 1.
. 0 - 3. 1 (4 H， m, C
. 2 ( 1 H， m， CH: )，
m， CH: )， 3. 86 (3
. 8 - 7. 1 ( 4 H, m, P H, ) , 0. 9 6 ( 3 H， s FAB 3 H， s, CH， ）， 1. 4 3 86 H: x 2. 5) , 1. 7 - 1 ( MH+ ), ) , 1. 9 - 2. 2 ( 3 H, 3 0 7, . 3 9 (2 H, d d, CH: 2 8 9, z) , 2. 4 8 (4 H, d d 2 22 0， 5. 3 H z ) , 2. 9 6
Figure imgf000105_0001
(第 2表に続く）
+ )， , ,
Figure imgf000106_0001
(第 2表に続く） CH: ) , 1. 4 - 1. 6 ( 4 ( MH+ )， , 1. 6— 1. 8 (2 H, m， 2 9 1， . 1 (3 H, m, CH: ， CH 2 6 5, t, CH, , J = 7. 6 H z )， 2 4 3 , CH: x 2, J = 4. 6， 5
( 1 H， d, CHz ， J = 1 1
3. 2 ( 1 H， m, CH: ) ,
， CH: x 2, J = 4. 6， 5
3. 6 ( 2 H, m， CH, ) ,
P h)， 7. 0 9 ( 2 H, d，
) , 7. 3 3 ( 1 H, t， P h
CH， ）， 0. 9 6 (3 H， s FAB (3 H， s, CH, )， 1. 2 4 3 2 CH: ) , 1. 4— 1. 6 (4 ( MH+ )， , 1. 6— 1. 8 ( 2 H, m, 2 6 5, . 1 (3 H， m， CH: ， CH 1 9 4, d d, CH: ， J = 7. 3, 7 1 80 (4 H， d d, CH: x 2, J
) , 2. 9 5 ( 1 H， d, CH
) , 3. 1一 3. 2 ( 1 H, m
(4 H， d d， CH, x 2， J
) , 3. 4 - 3. 6 (2 H, m
6. 8 ( 2 H, m， P h)， 6
h)， 7. 1 5 ( 1 H, d d,
Figure imgf000107_0001
(第 2表に続く）
), )，
Figure imgf000108_0001
1 0
(第 2表に続く） . 4 7 ( 1 H, t， CH, J = 4. 6 H
0 (2 H, d d, CH, J = 1. 0, 4
H, s， CH, ) , 0. 9 6 (3 H, s FAB 1. 1 1 (3 H， s， CH, )， 1. 3 4 55 H, m, CH, )， 1. 5 - 1. 7 (4 ( MH+ )， : X 2 ) , 1. 7— 1. 8 ( 1 H, m， 3 2 0, . 9 - 2. 2 (4 H, m, CH, X 1. 2 79， 2. 43 (2 H, d d, CH: , J = 7 23 2 H z) , 2. 6 7 (4 H, t, CH: x
0 H z) , 2. 9 6 ( 1 H， d d, CH
3， 1 1. 2 H z) , 3. 1一 3. 2 (
H, ) , 3. 3 - 3. 5 ( 2 H， m, C
5 7 (4 H, t, CH: x 2, J = 5.
. 3 5 ( 1 H, d d， P h， J = 7. 3
) , 7. 4 6 ( 1 H， d d, P h， J =
6 H z) , 7. 8 1 ( 1 H, d, P h，
z) , 7. 9 1 ( 1 H, d, P h, J =
H, s, CH, ) , 0. 9 6 ( 3 H， s FAB 1. 1 1 (3 H， s， CH, ) , 1. 4 3 86 H, m， CH: x 2. 5)， 1. 7— 1 (MH+ ) m, CH, ) , 1. 9 - 2. 2 ( 3 H, 30 7，
Figure imgf000109_0001
CH)， 2. 3 9 ( 2 H, d d， CH, 2 8 9 (第 2表に続く）
)，
Figure imgf000110_0001
(第 2表に続く）
)，
),
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000112_0001
(第 2表に続く） 0. 9 5 (3 H, s FAB ， CH， ） ， 1. 4 4 0 0
. 5) , 1. 7 - 1 ( MH+ )， 9一 2. 2 ( 5 H, 3 84, - 2. 6 (2 H, m 3 0 4, H, m, CH: ) , 2 7 7 : ) ， 2. 94 ( 1
z) , 3. 1一 3.
- 3. 5 (2 H, m
d, CH： ， J = 5
. 0 (2 H, m, C
CH， J = 4. 6,
d, CH, J = 5. ) , 1. 4— 1. 6 FAB 9 - 2. 0 ( 2 H, 3 74 2 H, m, CH: ) ( MH+ ), H, ) , 2. 63 ( 30 7, , 6. 6 H z) , 2 2 78， = 4. 6, 5. 0 H 23 2 ， CH: ) ， 3, 3
. 6， 6. 9 H z)
J = 6. 3 H z) ,
= 5. 0 H z) , 6
4. 6， 5. 0 H z
Figure imgf000113_0001
(第 2表に続く）
FAB
386 ( MH+ )， 307, 277, 251
FAB
384 謹 + )， 307, 289, 1 54
Figure imgf000114_0001
(第 2表に続く） 0， 5. 3 H z) , 3. 3 - 3. 5 ( 2
: ) , 6. 84 ( 1 H， t， P h， J =
， 6. 93 (2 H， d, P h， J = 7.
. 2 - 7. 3 (2 H, m， P h) H， s， CH, )， 0. 9 6 (3 H, s FAB 1. 1 1 (3 H, s， CH, )， 1. 4 4 1 4 H, m, CH, x 2. 5) , 1. 7- 1 (MH+ )， m， CH: )， 1. 9 - 2. 1 (3 H， 3 9 8 CH) , 2. 4 2 ( 2 H, d d, CH: 2 5 1 , 7. 3 H z) , 2. 60 (4 H, t, 22 2 J = 5. 0 H z) , 2. 9 6 ( 1 H, d
J = 1. 3， 1 1. 2 H z) , 3. 0 - ， m， CH, )， 3. 1 0 (4 H, t,
J = 5. 0 H z)， 3. 3— 3. 5 ( 2
, )， 3. 76 (3 H, s, OCH， ）
2 H, d， P h, J = 9. 2 H z) , 6
， d, P h， J = 9. 2 H z) H， s， CH, ) , 0. 9 6 (3 H, s FAB 1. 1 1 (3 H, s, CH, ) , 1. 4 1
H, m, CH: x 2. 5)， 1. 7— 1 (MH+ )， m， CH: ) , 1. 9一 2. 2 ( 3 H， 3 9 8, CH) , 2. 4 1 (2 H, t, CH, , 3 0 7， z)， 2. 58 (4 H, t, CH: x 2 2 5 1 H z) , 2. 9 6 ( 1 H, d d, CH:
Figure imgf000115_0001
(第 2表に続く）
FAB
398 ( H+ )， 307 289 1 54
Figure imgf000116_0001
(第 2表に続く）
9 2 0. 93 (3 H. s， CH， ）， 0. 9 6 (3 H， s FAB
， CH, ) , 1. 1 1 (3 Η, s, CH, ) , 1. 5 3 9 8 - 1. 7 ( 5 Η, m, CH, x 2. 5)， 1. 7— 1 (MH+ )， . 8 ( 1 H, m， CH: ) , 1. 9 - 2. 1 ( 3 H, 3 82, m, CH: , CH) , 2. 1 7 (3 H, s, CH, ) 2 6 5， , 2. 4 3 (2 H, d d, CH: , J = 6. 9, 7. 2 5 1 3 H z)， 2. 5 - 2. 7 (4 H, m， CH, x 2 )
, 2. 9 - 3. 1 (5 H, m, CH: x 2. 5) , 3
. 2 -3. 3 ( 1 H， m， CH: )， 3. 3 - 3. 5
( 2 H， m, CH, ) , 6. 9 7 ( 1 H, d d， P h
, J = 6. 3， 8. 3 H z)， 7. 0 3 ( 1 H, d,
P h， J = 7. 6 H z) , 7. 1 6 ( 2 H. d d， P
h， J = 6. 6， 7. 3 H z)
93 0. 93 (3 H， s, CH, ) , 0. 9 6 (3 H， s FAB
, CH, ) , 1. 1 1 (3 H, s, CH, ) , 1. 4 4 1 2 - 1. 6 (5 H, m， CH, X 2. 5) , 1. 7— 1 (MH+ ), . 8 ( 1 H, m, CH: ) , 1. 9 - 2. 1 ( 3 H, 3 9 6, m, CH: ， CH) , 2. 2 1 (3 H, s, CH, ) 30 7, , 2. 2 6 (3 H, s， CH, ) , 2. 4 3 (2 H, 2 5 1 d d, CH: ， J = 6. 9， 7. 3 H z) , 2. 5 - 2. 6 (4 H, m， CH, X2) , 2. 8-2. 9 (
4 H, m, CH» x 2) , 2. 9 7 ( 1 H, d, CH
, , J- 1 0. 2 H z)， 3. 1 - 3. 2 ( 1 H, m
， CH, ) , 3. 3 -3. 5 (2 H， m， CH, )，
6. 9 1 (2 H， t， P h， J = 7. 3 H z) , 7.
Figure imgf000117_0001
(第 2表に続く）
FAB
40 2 (MH+ )， 3 86 2 77 25 1
FAB
402 (MH+ ), 3 86 30 7 289
Figure imgf000118_0001
1 1
(第 2表に続く）
FAB
4 1 8 (MH+ )， 4 0 2 3 0 7 2 5 1
FAB
4 1 8 (MH 3 0 7 2 89 2 5 1
Figure imgf000119_0001
(第 2表に続く）
FAB
4 2 9 (MH+ ), 30 7 2 89 1 54
FAB
3 9 9 (MH+ ), 3 83 30 7 2 5 1
Figure imgf000120_0001
(第 2表に続く） CH: )， 6
, 8. 9 H z
. 9 H z) 6 (3 H, s FAB ， ）， 1. 3 85 ， 1. 7— 1 (MH+ ), . 1 ( 3 H, 3 0 7 t, CH: ， 2 5 1 , CH, x 2 2 2 2 d， CH, ，
1 H, m, C
H: )， 3.
0 H z) , 6
J = 8. 9 H
i n e, J =
P y r i d i
1 9 ( 1 H,
5. 9 H z) 6 (3 H， s FAB , ) , 1. 4 1 4 ， 1. 7 - 1 (MH+ ), . 1 (3 H, 3 0 7 sf CH, X 2 89 J = 6. 9， 1 5 4
Figure imgf000121_0001
(第 2表に続く）
1 9 Θ ( H+ )
FAB
420 (MH 307 289 1 54
Figure imgf000122_0001
(第 2表に続く）
FAB
3 8 6 (MH+ ), 3 0 7 2 89 1 54
FAB
3 6 0 (MH+ )， 3 0 7 2 5 1 2 2 5
Figure imgf000123_0001
(第 2表に続く）
. 0 H z)， 7. 84 ( 1 H, d, P y r i m i d i
n e, J = 2. 3 H z) , 8. 0 5 ( 1 H, t, P y
r i m i d i n e, J = 1. 7 H z) , 8. 1 3 ( 1
H, s, P y r i m i d i n e)
1 0 6 0. 97 (6 H, s， CH, 2) , 1. 4 - 1. 6 FAB
(8 H, m， CH: X 4) , 2. 22 (3 H, s， C 3 86
H, ) , 2. 26 (3 H， s, CH, ) , 2. 4 -2 (MH+ )，
. 5 (4 H, m, CH: X 2) , 2. 63 (4 H, t 3 0 7
, CH: X 2, J = 4. 6 H z) , 2. 9 1 (4 H. 289 t， CH: X 2, J = 4. 6 H z) ' 3. 2 -3. 3 225
(2 H， m， CH, )， 3. 3 8 (2 H, d d, CH
t， J = 5. 9， 6. 6 H z) , 6. 9 1 (2 H, t
， P h, J = 7. 3 H z) , 7. 0 7 (1 H, d d,
P h， J = 7. 6， 7. 9 H z)
発明の効果
セロ 卜ニン 〗 A ( 5 H T 〗 A) 受容体に対する親和性
( A) ラッ ト海馬膜画分の調製
S D系雄性ラッ ト （ 7週令、 チヤ一ルス ' リバ一） を断頭後、 す ばやく脳を取り出し、 これに氷冷下 5 0 mM 卜 リ ス ' 塩酸緩衝液 （ p H 7. 4 ) を加えて懸濁し、 ホモジネー ト した。 このホモジネー トを遠心分離 （ 4 8 0 0 0 X g、 1 5分） し、 その沈渣を上記緩衝 液で再懸濁した。 内在性のセ口 卜ニンを分解するために、 この懸濁 液を 3 0でで 2 0分間保温した後、 遠心分離 （ 4 8 0 0 0 X g、 1 5分） し、 その沈渣を海馬膜画分と した。
( B ) ，H— 8— ヒ ドロキシー ジプロ ピルアミ ノ テ 卜 ラ リ ン （ ，H 一 8— O H— D P A T ) 結合能の測定方法
上記で調製したラッ ト海馬膑画分 （約 1 0 0〜 2 0 0 / g蛋白質） と ，H— 8 — 0 H— D P A T (ニューイ ングラ ン ド ' ニューク レア 社、 N E N ) (最終濃度 0. 5 n M) およびパージ リ ン （ p a r g y I i n e ； シグマ社製） （最終濃度 1 0 M) を 3 0。Cで 3 0分 間反応させ、 反応液をヮッ トマン G F ZCフィルターで吸引濂過す ることにより反応を停止させ、 フィルターに吸着した放射活性を液 体シンチレーショ ンカウンターで測定し、 得られた値を総結合量 （ T B ) とした。 また、 セロ トニン （最終濃度 1 0 M) を加えて同 様に測定したものを非特異的結合量 （ N B ) とした。 検体の結合能 を測定するには、 セロ トニンの代わりに適宜の濃度の検体を加えて 同様に測定し、 検体における測定値 （ D T B ) を得た。
( C) K i 値 （薬物の受容体に対する親和性） 計算法
ある一定 «度における検体の結合阻害率を次の計算式で算出した。 結合阻害率 （％) = 1 0 0 — （ D T B— N B ) ÷ ( T B - N B )
X 1 0 0
各検体毎に適宜の濃度 （高濃度から低濃度まで） における結合阻 窖率を求め、 横軸に ¾度の対数値、 縦軸に結合阻害率をプロッ 卜し 非線型最小二乗法にて曲線を引き、 I C ,，値 （ 5 0 %結合阻害する ΐκ度) ¾·求のに.。
Κ ί値は次の計算式で算出した。
Κ ί = I C , · ÷ ( 1 + 〔し〕 ÷ K d )
CD ；実験に用いた放射性リガン ド¾度 （ 0. 5 π Μ)
d ；放射性リガン ドの受容体に対する親和性を表す濃度 （ 0. 7 1 4 n M) I C ,· ； 受容体と放射性リガンドとの結合を 5 0 %阻 害する薬物濃度
(D) 測定結果
各化合物の測定結果の例を第 3表に示した。
第 3袠 セロ 卜ニン 1 A ( 5 H T 1 A) 受容体に対する親和性 化合物番号 1 ( n M)
4 3 5 1 3. 7
4 4 3 6. 1
4 4 4 6. 3
4 5 8 0. 8
4 5 9 3. 5
4 6 0 5. 5
4 6 1 4. 9
4 6 2 2. 5
4 6 3 2. 9
4 6 6 1 0， 5
4 7 0 5. 3
4 7 1 3， 2
4 7 2 0. 6 (第 3表に続く ）
4 8 7 9 . 8
5 0 2 3 . 4
5 0 5 4 . 5
5 0 8 8 . 2
5 1 0 1 . 8
5 1 4 6 . 8
5 2 4 1 2 . 6
7 5 1 3 . 1
7 5 4 3 . 7
7 5 5 2 . 4
7 5 6 6 . 6
7 6 1 2 . 3
7 6 2 3 . 8
7 6 4 4 . 1
7 6 7 6 . 3
7 6 8 9 . 3 上記の結果の通り、 本発明の化合物は、 セ口 卜ニン 1 A受容体に 対し強い親和性を示し、 抗不安薬、 抗うつ剤、 抗動摇病薬、 降圧剤 として有用である。

Claims

1. 一般式 〔 1 〕
:5
求
(CH2 ) .
R】 一 （CH2 ) -N の 2 N-R; 〔1〕
6
Figure imgf000128_0001
囲
〔式中、 R , ば、 式
Figure imgf000128_0002
(式中、 Aは 0または H : を示し、 R , ,ないし FU,は水素原子ま たは C H , 基を示し、 R ,,または R 力 <R または R と共にジメ チルメチレン基を形成するときは、 R または R，，の他方は C H , 基を示し、 R， または R の他方は水素原子を示す） で表されるァ 1 2 7
ゼピン環式基を、 R : は 1 〜 2個の ト リ フル才ロメチル基、 ハロゲ ン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ニ ト ロ基またはアミ ノ基で置換されていてもよいフヱニル基、 低級アルキル基で S換さ れていてもよいピリ ミ ジニル基、 ビラ ジニル基、 ピリ ジル基、 ノヽロ ゲン原子で置換されていてもよいピリ ダジル基または 1 , 2 —ベン ズイ ソチアゾリル基を、 mは 2または 3 を、 nは 2〜 5 の整数を示 す〕 で表されるァゼピン誘導体またはその無毒性塩。
2. 一般式 U 〕 において、 基 R， が、 式
0 0 0
Figure imgf000129_0001
である請求の範囲 1 記載のァゼビン誘導体またはその無毒性塩,
3. ァゼピン誘導体が、 1 一 〔 3 — 〔 4 — ( 3— ト リ フルォロメチ ルフェ ル） 一 "！ ーピペラジニル〕 プロ ピル〕 一へキサヒ ドロー 1 H—ァゼピン一 2—才ン、 1 一 〔 3 — 〔 4 一 （ 2—メ トキシフエ二 ル） 一 1 ービペラジニル〕 プロ ビル〕 一 5 , 5—ジメチルへキサヒ ドロー 1 H—ァゼピン一 2—才ン、 1 — [ 4 一 〔 4 一 （ 3— 卜 リ フ ル才ロメチルフヱニル） 一 1 ー ピペラジニル〕 ブチル〕 一 5 , 5 - 1 2 &
ジメチルへキサヒ ドロー 1 H—ァゼピン一 2—オン、 1 一 〔 4 — 〔 4 一 （ 2—メ 卜キシフエニル） 一 1 ーピペラジニル〕 プチル〕 一 5 , 5—ジメチルへキサヒ ドロー 1 H—ァゼピン一 2—オン、 1 一 ！： 3 — 〔 4 一 （ 2—メ トキシフエニル） 一 1 ービペラジニル〕 プロ ピ ル〕 へキサヒ ドロー 1 H—ァゼピン一 2一オン、 1 一 〔 4 一 〔 4一 ( 3—ト リフル才ロメチルフェニル） 一 1 ーピペラジニル〕 ブチル 〕 へキサヒ ド ci - 1 H—ァゼピン一 2—オン、 1 一 〔 4 一 〔 4 一 （ 3—クロ口フエニル） 一 1 ーピペラジニル〕 ブチル〕 へ牛サヒ ドロ 一 1 H—ァゼピン一 2—オン、 1 一 〔 4 一 〔 4 一 （ 2—メ トキシフ ェニル） 一 1 ーピペラジニル〕 ブチル〕 へキサヒ ド□一 1 H—ァゼ ビン一 2—オン、 1 一 〔 4 一 〔 4 一 （ 3—クロ口フエニル） 一 1 一 ピペラジニル〕 ブチル〕 一 5 , 5—ジメチルへキサヒ ドロー 1 H— ァゼピン一 2—オン、 1 一 〔 5 — 〔4 一 （ 2 -メ トキシフエニル） 一 1 ーピペラジニル〕 ペンチル〕 一 5 , 5—ジメチルへキサヒ ドロ 一 1 H—ァゼピン一 2—オン、 （ 1 R) — 3 — 〔 4一 [ 4 一 （ 3 — トリフルォロメチルフエニル） 一 1 ービペラジニル〕 ブチル〕 一 1 , 8， 8—トリメチルー 3 -ァザビシクロ 〔 3. 2. 1 〕 オクタン 一 2—オン、 （ 1 FO—— 3 — 〔 4 一 〔 4 一 （ 3—クロ口フエニル） 一 1 一ビペラジニル〕 プチル〕 一 1 , 8, 8—ト リメチルー 3—ァ ザビシクロ 〔 3. 2. 1 〕 オクタン一 2—オン、 （ 1 R ) — 3 — 〔 4 - 〔 4 一 （ 2—メ ト牛シフエニル） 一 1 ービペラジニル〕 ブチル 〕 ー 1 , 8， 8—ト リメチルー 3—ァザビシク□ 〔 3. 2. 1 〕 才 ク夕ン一 2—才ン、 （ 1 R ) - 3 - 〔 4 一 〔 4 一 （ 2—ピリ ミ ジニ ル） 一 1 ービペラジニル〕 ブチル〕 一 1 , 8， 8—ト リメチルー 3 ーァザビシクロ 〔 3. 2. 1 〕 オクタン一 2—オン、 （ 1 R ) — 3 一 〔 4 一 〔 4 一 （ 1 , 2 —べンズイソチアゾールー 3—ィル） 一 1 ーピペラジニル〕 ブチル〕 一 1 , &, 8—卜 リメチルー 3—ァザビ シクロ 〔 3. 2. 1 〕 オクタン一 2—オン、 1 一 〔 4 一 〔 4 一 （ 1 93/11116 PCT/JP92/01533
1 2 9
， 2—べンズイ ソチアゾールー 3—ィル） 一 1 ー ピペラ ジニル〕 ブ チル〕 へキサヒ ドロー 1 H—ァゼピン一 2—オン、 1 一 〔 4一 〔 4 一 （ 2—ピリ ミ ジニル） 一 1 ー ピペラジニル〕 ブテル〕 一 5， 5— ジメチルへキサヒ ドロー 1 H—ァゼピン一 2—オン、 1 一 〔 4一 〔 4 - ( 1， 2—べンズイソチアゾールー 3—ィル） 一 1 ー ピペラジ ニル〕 ブチル〕 一 5 , 5—ジメチルへキサヒ ドロー 1 H—ァゼピン 一 2—オン、 1 一 〔 3— [ 4一 （ 1， 2—べンズイ ソチアゾ一ルー 3—ィル） 一 "！ ーピペラジニル〕 プロ ピル〕 へキサヒ ドロー 1 H— ァゼピン一 2—才ン、 （ 1 S) — 3— 〔 4一 〔 4一 （ 2—ピリ ミ ジ ニル） 一 1 ーピペラジニル〕 ブチル〕 一 1 , 8， 8— ト リメチルー 3—ァザビシク□ 〔 3. 2. 1〕 オクタン一 2—オン、 （ 1 R) — 3— 〔4一 （ 4一フエ二ルー 1 ーピペラジニル） プチル〕 一 1 , 8 , 8—卜 リメチルー 3—ァザビシク □ 〔 3. 2. 1〕 オクタ ン一 2 一オン、 （ 1 R) — 3— 〔4一 〔4一 （ 4ーメ トキシフエ二ル） 一 1 ーピペラジニル〕 ブチル〕 一 1 , 8， 8— 卜 リメチルー 3—ァザ ビシクロ 〔 3. 2. 1〕 オクタン一 2—オン、 （ 1 R) — 3— 〔 4 一 〔 4一 （ 3—メ 卜キシフエニル） 一 1 ー ピペラジニル〕 ブチル〕 一 1 , 8, 8 - ト リメチルー 3—ァザビシクロ 〔3. 2. 1〕 才ク タン一 2—オン、 （ 1 R) — 3— 〔 4一 〔 4一 （ 3—メチルフエ二 ル） 一 1 ー ピペラジニル〕 ブチル〕 一 1 , 8， 8— 卜 リメチルー 3 ーァザビシク□ 〔 3. 2. 1 〕 オクタ ン一 2—オン、 （ 1 R) — 3 一 〔4一 [ 4一 （ 2—メチルフエニル） 一 1 ーピペラ ジニル〕 プチ ル〕 一 1， 8， 8— ト リメチルー 3—ァザビシクロ 〔3. 2. 1 〕 オクタン一 2—オン、 （ 1 R ) — 3— 〔 4一 [ 4一 （ 2， 3—ジメ チルフエニル） 一 1 ーピペラジニル〕 ブチル〕 一 1 , 8 , 8— ト リ メチルー 3—ァザビシクロ 〔 3. 2. 1 〕 オクタン一 2—オン、 （ 1 R) 一 3— 〔 4一 〔 4一 （ 4一フルオロフ； Lニル） 一 1 ー ピペラ ジニル〕 ブチル〕 一 1 , 8, 8— ト リ メチル一 3—ァザビシク ロ 〔
3. 2. 1 〕 オクタン一 2—オン、 （ 1 R ) — 3 — 〔 4 一 〔 4 一 （ 2—フルオロフェニル） 一 1 ーピペラジニル〕 ブチル〕 一 1 , 8 , 8—卜 リメチル一 3—ァザビシクロ [ 3. 2. 1 〕 オクタン一 2 — オン、 （ 1 R ) — 3 — 〔 4 一 〔 4 - ( 4 —クロ口フエニル） 一 1 一 ピペラジニル〕 ブチル〕 一 1 , 8 , 8—ト リメチルー 3 —ァザビジ クロ 〔 3 · 2. 1 〕 オクタン一 2—オン、 （ 1 R ) — 3 — 〔 4 一 〔 4 一 （ 2 —クロ口フエニル） 一 1 ーピペラジニル〕 ブチル〕 一 1， 8 , 8—卜 リメチルー 3 -ァザビシクロ [ 3. 2 , 1 〕 オクタン一 2一オン、 （ 1 R ) — 3 — 〔 4 一 〔 4 一 （ 4 一二 トロフエニル） 一 1 一ピペラジニル〕 プチル〕 一 1， 8 , 8 — ト リメチルー 3一アサ' ビシクロ 〔 3. 2. 1 〕 オクタンー 2—オン、 （ 1 R ) — 3 — 〔 4 一 〔 4 一 （ 4 ーァミノフエニル） 一 1 ービペラジニル〕 ブチル〕 一 ί , 8 , 8—ト リメチルー 3 —ァザビジクロ [ 3 · 2. 1 〕 才クタ ンー 2—オン、 （ 1 R) — 3 — 〔 4 一 〔 4 一 （ 2—ピリ ジル） 一 1 ービペラジニル〕 プチル〕 一 1 , 8， 8—卜 リメチルー 3—ァザビ シクロ 〔 3. 2. 1 〕 オクタン一 2 —才ン、 （ 1 R ) — 3 — 〔 4一 〔 4 一 （ 4 , 6—ジメチルー 2—ピリ ミ ジル） 一 1 ーピペラジニル 〕 ブチル〕 一 1 , 8， 8—ト リメチルー 3 —ァザビシクロ 〔 3. 2 . 1 〕 オクタン一 2—オン、 （ 1 R) — 3 — 〔 4 一 〔 4 一 （ 6 —ク □□一 3—ピひダジル） 一 1 ーピペラジニル〕 ブチル〕 一 1， 8 , 8 - 卜 リメチルー 3—ァザビシクロ 〔 3. 2. 1 〕 オクタン一 2 — オン、 （ 1 R ) — 3 — 〔 4 一 〔 4 一 （ 3—ビリダジル） 一 1 ーピぺ ラジニル〕 ブチル〕 一 1 , 8， 8—ト リメチルー 3 —ァザビシクロ 〔 3. 2. 1 〕 オクタン一 2—オン、 1 一 〔 4 一 〔 4 ー （ 2 —ビラ ジニル） 一 1 ービペラジニル〕 ブチル〕 一 5 , 5—ジメチルへキサ ヒ ド□一 1 Η—ァゼピン一 2—オン、 1 一 [ 4 一 〔 4 一 （ 2， 3 — ジメテルフエニル） 一 〗 ーピペラジニル〕 ブチル〕 一 5 , 5 —ジメ チルへキサヒ ドロー 1 Η—ァゼピン一 2 —才ンからなる群よリ選ば れた化合物のいずれか 1 つである請求の範囲〗 記載のァゼピン誘導 体またはその無毒性塩。
4. 一般式 〔 2〕
R , - ( C H： ) „ - X C 2〕 〔式中、 R， は、 式
Figure imgf000133_0001
(式中、 Aは 0または H : を示し、 R , ,ないし R は水素原子ま たは C H， 基を示し、 R , ,または R , «が R，，または R，，と共にジメ チルメチレン基を形成するときは、 R , ,または R， ·の他方は C H , 基を示し、 R または R，，の他方は水素原子を示す） で表されるァ ゼピン環式基を、 Xはアルキル化のための反応性置換基を、 nは 2 〜 5の整数を示す〕 で表される化合物と一般式 〔 3〕
(CH2 )
HN N-R: 〔3〕
Figure imgf000133_0002
WO 93/11116 PCT/JP92/01533
1 3 2
(式中、 は 1 〜 2個の ト リフル才ロメチル基、 ハロゲン原子 、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ニ トロ基またはァミノ基で 置換されていてもよいフェニル基、 低級アルキル基で S換されてい てもよいピリ ミジニル基、 ビラジニル基、 ピリ ジル基、 ハロゲン原 子で置換されていてもよいピリダジル基または 1 , 2 —べンズイソ チアゾリル基を、 mは 2または 3を示す） で表される化合物を反応 させることを特徴とする一般式 〔 ί〕
r CCH2 ) B 、
R】 一 （CH2 )„ 一 — R: 〔1〕
Figure imgf000134_0001
(式中、 R , 、 、 mおよび nは前記と同じ意味を示す） で表 されるァゼビン誘導体またはその無毒性塩の製造法。
5 . —般式 〔 2〕 において、 基 R , が、 式
Figure imgf000134_0002
である請求の範囲 4記載の製造法。
6. ァゼピン誘導体が、 1 一 〔 3 — 〔 4 一 （ 3— ト リ フル才ロメチ ルフエニル） 一 1 ー ピペラジニル〕 プロ ピル〕 一へキサヒ ドロー 1 H—ァゼピン一 2—オン、 1 一 〔 3 — 〔 4 一 （ 2—メ 卜キシフエ二 ル） 一 1 ーピペラジニル〕 プロ ピル〕 一 5， 5 —ジメチルへキサヒ ドロー 1 H—ァゼピン一 2—オン、 1 一 〔 4 一 〔 4 一 （ 3— 卜 リ フ ルォロメチルフェニル） 一 1 ー ピペラジニル〕 ブチル〕 一 5 , 5 — ジメチルへキサヒ ドロー 1 H—ァゼピン一 2—才ン、 1 一 [ 4 一 〔 4 一 （ 2—メ トキシフヱニル） 一 1 ー ピペラジニル〕 プチル〕 一 5 , 5—ジメチルへキサヒ ドロー 1 H—ァゼピン一 2—才ン、 1 一 (： 3 — 〔 4 一 （ 2—メ トキシフエ二ル） 一 1 ーピペラジニル〕 プロ ピ ル〕 へキサヒ ド□一 1 H—ァゼピン一 2 —オン、 1 一 〔 4 一 〔 4 一 ( 3— ト リ フル才ロメチルフヱニル） 一 1 ー ピペラジニル〕 ブチル 〕 へキサヒ ドロー 1 H—ァゼピン一 2—オン、 1 一 〔 4 一 〔 4 一 ( 3—クロ口フエニル） 一 1 ーピペラジニル〕 ブチル〕 へキサヒ ドロ 一 1 H—ァゼピン一 2—才ン、 1 一 〔 4 一 〔 4 一 （ 2—メ 卜キシフ ェニル） 一 1 ー ピペラジニル〕 プチル〕 へキサヒ ド□一 1 H—ァゼ ピン一 2—オン、 1 一 〔 4 一 〔 4 一 （ 3—クロ口フエニル） 一 1 一 ピペラジニル〕 ブチル〕 一 5， 5—ジメチルへキサヒ ドロー 1 H— ァゼピン一 2—オン、 1 一 〔 5 — 〔 4 一 （ 2—メ トキシフエ二ル） 一 1 ーピペラジニル〕 ペンチル〕 一 5， 5—ジメチルへキサヒ ドロ 一 1 H—ァゼピン一 2—才ン、 （ 1 R ) — 3 — [ 4一 [ 4 一 （ 3 — ト リ フルォロメチルフ； Eニル） 一 1 ー ピペラジニル〕 ブチル〕 一 1 ， 8， 8— ト リメチルー 3—ァザビシク ロ 〔 3. 2. 1 〕 オクタ ン 一 2—オン、 （ 1 R ) — 3 — 〔 4 一 〔 4 一 （ 3—クロ 口フエニル） 一 1 ー ビペラジニル〕 プチル〕 一 1， 8 , 8— 卜 リメチルー 3—ァ ザビシクロ 〔 3. 2. 1 〕 オクタ ン一 2 —才ン、 （ 1 R ) — 3 — ！： WO 93/11116 PCT/JP92/01533
1 3 4
4 - 〔 4 一 （ 2—メ トキシフエ二ル） 一 1 ービペラジニル〕 ブチル 〕 ー 1 , 8， 8—ト リメチルー 3—ァザビシクロ 〔 3. 2. 1 〕 才 クタンー 2—才ン、 （ 1 R ) — 3 — 〔 4 一 〔 4 一 （ 2—ピリ ミ ジニ ル） 一 1 ーピペラジニル〕 ブチル〕 一 1， 8 , 8—ト リメチルー 3 ーァザビシク□ 〔 3. 2. 1 〕 オクタン一 2—オン、 （ 1 R ) — 3 一 〔 4 一 〔 4 一 （ 1 , 2—べンズイソチアゾールー 3—ィル） 一 1 一ビペラジニル〕 プチル〕 一 1 , 8 , &— トリメチルー 3 —ァザビ シクロ 〔 3. 2. 1 〕 オクタン一 2—才ン、 1 一 〔 4 一 〔 4一 ( 1 ， 2—べンズイソチアゾールー 3—ィル） 一 1 ーピペラジニル〕 ブ チル〕 へ牛サヒ ドロー 1 H—ァゼビン一 2 —オン、 1 一 〔 4一 C 4 一 （ 2—ピリ ミジニル） 一 1 ービペラジニル〕 ブチル〕 一 5 , 5 — ジメチルへキサヒ ドロー 1 H—ァゼピン一 2—オン、 1 一 〔 4一 C 4 一 （ 1， 2 —べンズイソチアゾールー 3—ィル） 一 1——ピペラジ ニル〕 ブチル〕 一 5 , 5—ジメチルへキサヒ ド□一 1 H—ァゼビン 一 2—オン、 1 一 〔 3 — 〔 4 一 （ 1 , 2—べンズイソチアゾールー 3—ィル） 一 t ーピペラジニル〕 プロ ビル〕 へキサヒ ド□一 1 H— ァゼピン一 2—才ン、 （ 1 S ) — 3 — 〔 4 一 〔 4 一 （ 2—ピリ ミ ジ ニル） 一 1 ーピペラジニル〕 プチル〕 一 1 , 8， 8—卜 リメチルー 3 —テザビシク□ 〔 3. 2. 1 〕 オクタン一 2—オン、 （ 1 R ) — 3 — 〔 4 一 （ 4一フエ二ルー 1 ービペラジニル） ブチル〕 一 1， 8 , 8—卜 リメチルー 3—ァザビシク□ 〔 3. 2. 1 〕 オクタン一 2 一才ン、 （ 1 R) — 3 — [ 4 一 〔 4 一 （ 4 ーメ 卜キシフエニル） 一 1 一ピペラジニル〕 ブチル〕 一 1， 8 , &— ト リメチルー 3 —ァザ ビシクロ 〔3. 2. 1 〕 オクタン一 2—オン、 （ 1 R ) — 3 — 〔 4 一 〔 4 一 （ 3 —メ トキシフエニル） 一 1 ーピペラジニル〕 ブチル〕 一 1 , 8 , 8—卜 リメチルー 3—ァザビシク□ 〔 3. 2. 1 〕 ォク タン一 2—才ン、 （ 1 R ) 一 3 — 〔 4 一 〔 4一 （ 3—メチルフエ二 ル） 一 1 ービペラジニル〕 ブチル〕 一 1 , 8， 8—ト リメチルー 3 ーァザビシク□ 〔 3. 2. 1 〕 オクタン一 2—オン、 （ 1 R) — 3 一 〔 4一 〔 4一 （ 2—メチルフエニル） 一 1 ー ピペラ ジニル〕 ブチ ル〕 一 1 , 8， 8— ト リメチル一 3—ァザビシクロ 〔 3. 2. 1 〕 オクタン一 2—才ン、 （ 1 R ) — 3— 〔 4一 〔 4一 （ 2， 3—ジメ チルフヱニル） 一 1 ー ピペラジニル〕 プチル〕 一 1， 8 , 8— ト リ メチルー 3—ァザビシク ロ 〔 3. 2. 1 〕 オクタ ン一 2—オン、 （ 1 R) 一 3— 〔 4一 〔 4一 （ 4一フル才口フエニル） 一 1 ー ピペラ ジニル〕 ブチル〕 一 1 , 8， 8— ト リメチルー 3—ァザビシクロ 〔 3. 2. 1 〕 オクタン一 2—才ン、 （ 1 R ) — 3— 〔 4一 〔 4一 （ 2—フルオロフェニル） 一 1 ーピペラジニル〕 ブチル〕 一 1， 8, 8— 卜 リメチルー 3—ァザビシク□ 〔 3. 2. 1 〕 オクタン一 2— オン、 （ 1 R) — 3— 〔 4一 〔 4一 （ 4一クロ 口フエニル） 一 1 一 ピペラジニル〕 ブチル〕 一 1 , 8 , 8— ト リメチルー 3—ァザビシ クロ 〔 3. 2. 1 〕 オクタン一 2—オン、 （ 1 R) — 3— 〔 4一 ！: 4一 （ 2—クロ 口フエニル） 一 1 ー ピペラジニル〕 ブチル〕 一 1， 8, 8— ト リメチルー 3—ァザビシク□ 〔 3. 2. 1 〕 オクタン一 2—オン、 U R) — 3— 〔 4一 〔 4一 （ 4一二 卜 口フエニル） 一 1 ーピペラジニル〕 ブチル〕 一 1 , 8， 8 - 卜 リメチルー 3—ァザ ビシクロ 〔 3. 2. 1 〕 オクタン一 2—才ン、 （ 1 R) — 3— 〔 4 一 〔 4一 （ 4ーァミ ノ フエニル） 一 1 ーピペラジニル〕 ブチル〕 一 1 , 8, 8— ト リメチルー 3—ァザビシク□ 〔 3. 2. 1 〕 才ク夕 ンー 2—オン、 （ 1 R) — 3— 〔 4一 〔 4一 （ 2—ピリ ジル） 一 1 ーピペラジニル〕 ブチル〕 一 1， 8， 8— ト リ メチルー 3—ァザビ シクロ [ 3. 2. 1 〕 オクタン一 2—才ン、 （ 1 R) — 3— [ 4一 〔 4一 （ 4， 6—ジメチルー 2—ピリ ミ ジル） 一 1 ー ピペラジニル 〕 ブチル〕 一 1， 8 , 8— 卜 リメチルー 3—ァザビシク ロ 〔 3. 2 . 1 〕 オクタン一 2—オン、 （ 1 R ) — 3— 〔 4一 〔 4— ( 6—ク □□一 3—ビリ ダジル） 一 1 ー ピペラジニル〕 ブチル〕 一 1， 8， 8—卜 リメチルー 3—ァザビシク□ 〔 3. 2. 1 〕 オクタン一 2 — 才ン、 （ 1 R ) — 3 — 〔 4 - 〔 4 一 （ 3 —ビリダジル） 一 1 ービぺ ラジニル〕 ブチル〕 一 1 , 8， 8—卜 リメチルー 3—ァザビシクロ 〔 3. 2. 1 〕 オクタン一 2—オン、 1 一 〔 4 一 〔 4 一 （ 2—ビラ ジニル） 一 1 ービペラジエル〕 ブチル〕 一 5， 5 —ジメチルへキサ ヒ ドロー 1 H—ァゼピン一 2—オン、 1 一 〔 4 一 〔 4 一 （ 2， 3 — ジメチルフヱニル） 一 1 ーピペラジニル〕 ブチル〕 一 5 , 5—ジメ チルへキサヒ ドロー 1 H—ァゼビン一 2 —オンからなる群より選ば れた化合物のいずれか 1 つである請求の範囲 4記載の製造法。
7. 一般式 U〕
(CH2 )
, 一 (CH2 )„ 一 N N-R: 〔1〕
Figure imgf000138_0001
〔式中、 R , は、 式
Figure imgf000138_0002
R" R.. 1 3 7
(式中、 Aは 0または H : を示し、 R , ,ないし R , ·は水素原子ま たは C H , 基を示し、 R , ,または R，，が R，，または R，，と共にジメ チルメチレン基を形成するときは、 R，，または R , ,の他方は C H . 基を示し、 R，，または R，，の他方は水素原子を示す） で表されるァ ゼビン環式基を、 R , は 1 〜 2個の ト リ フル才ロメチル基、 ハロゲ ン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ニ トロ基またはアミ ノ基で置換されていてもよいフヱニル基、 低級アルキル基で S換さ れていてもよいビリ ミジニル基、 ビラジニル基、 ピリ ジル基、 ノ、口 ゲン原子で S換されていてもよいピリダジル基または 1， 2 —ベン ズイソチアゾリル基を、 mは 2または 3 を、 nは 2〜 5の整数を示 す〕 で表されるァゼピン誘導体またはその無毒性塩を有効成分とす ることを特徴とするセロ トニン神経系が関与する疾患に対する治療 剤。
8 . 一般式 〔 1 〕 において、 基 R , が、 式
0 0 0 ―
Figure imgf000139_0001
である請求の範囲 7記載の治療剤,
9. ァゼピン誘導体が、 1 一 〔 3 — [ 4 一 （ 3—トリフルォロメチ ルフエニル） 一 1 ーピペラジニル〕 プロ ピル〕 一へキサヒ ドロー 1 H—ァゼピン一 2—才ン、 1 — 〔3 — 〔4 一 （ 2—メ 卜キシフエ二 ル） 一 1 ーピペラジニル〕 プロ ピル〕 一 5 , 5—ジメチルへキサヒ ド I3— 1 H—ァゼピン一 2—オン、 1 一 〔 4 一 〔 4 一 （ 3—ト リフ ルォロメチルフエニル） 一 1 ーピペラジニル〕 ブチル〕 一 5， 5 — ジメチルへキサヒ ドロー 1 H—ァゼピン一 2—才ン、 1 一 〔 4 一 〔 4一 （2—メ トキシフエ二ル） 一 1 ーピペラジニル〕 ブチル〕 一 5 , 5—ジメチルへキサヒ ドロー 1 H—ァゼピン一 2—オン、 1 一 ！： 3 — 〔4一 （ 2—メ トキシフエ二ル） 一 1 ーピペラジニル〕 プロ ピ ル〕 へキサヒ ドロー 1 H—ァゼピン一 2—オン、 1 一 〔 4一 〔 4一 ( 3—ト リフル才ロメチルフエニル） 一 1 ーピペラジニル〕 ブチル 〕 へキサヒ ドロー 1 H—ァゼビン一 2—オン、 1 一 〔 4 一 〔 4 一 （ 3—クロ口フエニル） 一 1 一ピペラジニル〕 ブチル〕 へキサヒ ド口 一 1 H—ァゼビン一 2—才ン、 1 一 〔 4 一 〔 4 一 （ 2—メ トキシフ ェニル） 一 1 一ピペラジニル〕 プチル〕 へキサヒ ド□一 1 H—ァゼ ビン一 2—オン、 1 〔4一 〔4一 （3—クロ口フエニル） 一 1 一 ビペラジニル〕 ブチル〕 一 5 , 5—ジメチルへキサヒ ドロー 1 H— ァゼピン一 2—才ン、 1 一 〔 5 — 〔4 一 （ 2—メ トキシフエニル） 一 1 —ビペラジニル〕 ペンチル〕 一 5， 5—ジメチルへキサヒ ドロ 一 1 H—ァゼビン一 2—オン、 （ 1 R ) — 3 — 〔 4 一 〔4 一 （ 3 — ト リフル才ロメチルフエニル） 一 1 ービペラジニル〕 ブチル〕 一 1 ， 8， 8—ト リメチルー 3—ァザビシク□ 〔 3. 2. 1 〕 オクタン 一 2—オン、 （ 1 R ) — 3 — 〔4 一 〔 4一 （ 3—クロ口フエニル） 一 1 ービペラジニル〕 ブチル〕 一 1 , 8， 8—卜リメチルー 3—ァ ザビシクロ 〔 3. 2. 1 〕 オクタン一 2—オン、 （ 1 R ) — 3 — ！： 4 一 〔 4一 （ 2—メ 卜キシフエニル） 一 1 ーピペラジニル〕 ブチル 〕 一 1， 8， 8—卜 リメチルー 3 —ァザビシクロ 〔 3. 2. 1 〕 ォ クタ ンー 2—オン、 （ 1 R) — 3— 〔 4一 〔 4一 （ 2—ピリ ミ ジニ ル） 一 1 ー ピペラジニル〕 ブチル〕 一 1 , 8， 8— 卜 リ メ チルー 3 ーァザビシク□ 〔 3. 2. 1〕 オクタ ン一 2—才ン、 （ 1 R) — 3 一 〔 4一 〔 4一 ( 1 , 2—べンズイソチアゾ一ルー 3—ィル） 一 1 ー ピペラジニル〕 ブチル〕 一 1 , 8 , 8— 卜 リメチルー 3—ァザビ シクロ 〔 3. 2. 1〕 オクタ ン一 2—オン、 1 一 〔 4一 〔 4一 （ 1 ， 2—べンズイソチアゾールー 3—ィル） 一 1 ー ピペラジニル〕 ブ チル〕 へキサヒ ドロー 1 H—ァゼピン一 2—オン、 1 一 〔 4一 〔 4 一 （ 2—ピリ ミ ジニル） 一 1 ー ピペラジニル〕 ブチル〕 一 5， 5— ジメチルへキサヒ ドロー 1 H—ァゼピン一 2—オン、 1 一 〔 4一 〔 4一 （ 1， 2—べンズイソチアゾールー 3—ィル） 一 1 ー ピペラジ ニル〕 ブチル〕 一 5, 5—ジメチルへキサヒ ドロー 1 H—ァゼピン 一 2—オン、 1 一 〔 3— 〔 4一 （ 1， 2—べンズイソチアゾールー 3—ィル） 一 1 ーピペラジニル〕 プロ ピル〕 へキサヒ ドロー 1 H— ァゼピン一 2—オン、 （ 1 S) — 3— 〔 4一 〔 4一 （ 2—ピリ ミ ジ ニル） 一 1 ー ピペラジニル〕 ブチル〕 一 1， 8 , 8— 卜 リメチルー 3—ァザビシク□ 〔 3. 2. 1 〕 オクタ ン一 2—オン、 （ 1 R) — 3— 〔 4一 （ 4一フエ二ルー 1 ー ピペラジニル） ブチル〕 一 1， 8 , 8— ト リメチルー 3—ァザビシク□ 〔 3. 2. 1〕 オクタ ン一 2 一オン、 （ 1 R) — 3— 〔 4一 〔 4一 （ 4ーメ トキシフエニル） 一 1 ー ビペラジニル〕 ブチル〕 一 1 , 8， 8— 卜 リメチルー 3—ァザ ビシクロ 〔 3. 2. 1〕 オクタン一 2—才ン、 （ 1 R) — 3— 〔 4 一 〔 4一 （ 3—メ トキシフエニル） 一 1 ー ビペラジニル〕 プチル〕 一 1 , 8, 8— ト リメチルー 3—ァザビシク □ 〔 3. 2. 1 〕 ォク タン一 2—才ン、 （ 1 R) — 3— 〔 4一 〔 4一 （ 3—メチルフエ二 ル） 一 1 ー ビペラジニル〕 ブチル〕 一 1， 8， 8— ト リメチルー 3 ーァザビシク□ 〔 3. 2. 1〕 オクタ ン一 2—才ン、 （ 1 R) — 3 一 〔 4一 〔 4一 （ 2—メチルフ Xニル） 一 1 ー ピペラジニル〕 プチ WO 93/11116 PCT/JP92/01533
1 4 0
ル〕 一 1 , 8 , 8—卜 リメチルー 3 —ァザビシクロ 〔 3. 2. 1 〕 才クタン一 2—オン、 （ 1 R ) — 3 — 〔 4 一 〔 4 一 （ 2， 3 —ジメ チルフエニル） 一 1 ーピペラジニル〕 ブチル〕 一 1， 8， 8—ト リ メチルー 3—ァザビシク□ 〔 3. 2. 1 〕 オクタン一 2—オン、 （ 1 R) 一 3 — 〔 4 一 〔 4 一 （ 4一フルオロフェニル） 一 1 ーピペラ ジニル〕 ブチル〕 一 1 , 8 , 8—ト リメチルー 3 —ァザビジクロ 〔 3. 2. 1 〕 オクタン一 2 —才ン、 （ 1 R ) — 3— 〔 4 — 〔 4 — ( 2—フル才口フエニル） 一 1 ーピペラジニル〕 ブチル〕 一 1 , 8 , 8—卜 リメチル一 3 -ァザビシクロ 〔 3. 2. 1 〕 オクタン一 2 — オン、 （ 1 R ) 一 3 — 〔 4 一 〔 4 一 （ 4一クロ口フエニル） 一 1 一 ビペラジニル〕 ブチル〕 一 1 , 8 , 8—卜 リメチルー 3 —ァザビシ クロ 〔 3. 2. 1 〕 オクタン一 2—オン、 （ 1 R ) — 3 — 〔 4 一 ！： 4 - ( 2 —ク σ口フエニル） 一 1 ーピペラジニル〕 ブチル〕 一 1， 8， 8—ト リメチルー 3 —ァザビシク□ 〔 3. 2. 1 〕 オクタン一 2—才ン、 （ 1 R ) — 3 — 〔 4 一 〔 4 一 （4一二 卜 αフエニル） 一 1 ーピペラジニル〕 プチル〕 一 1， 8， 8—卜リメチルー 3 —ァザ ビシクロ 〔 3. 2. 1 〕 オクタン一 2—才ン、 （ 1 R ) — 3 — 〔 4 一 〔 4 一 （ 4 ーァミ ノフエニル） 一 1 ーピペラジニル〕 ブチル〕 一 1， 8， 8—トリメチル一 3 —ァザビシク□ 〔 3. 2. 1 〕 ォクタ ンー 2—オン、 （ 1 R ) 一 3 — 〔 4 一 〔 4 一 （ 2—ピリ ジル） 一 1 ーピペラジニル〕 ブチル〕 一 1 , 8， 8 - ト リメチルー 3—ァザビ シクロ 〔 3. 2. 1 〕 オクタン一 2—才ン、 （ 1 R ) — 3 — 〔 4一 〔 4 一 （ 4 , 6—ジメチルー 2—ピリ ミ ジル） 一 1 ーピペラジニル 〕 ブチル〕 一 1 , 8， 8—ト リメチルー 3—ァザビシクロ 〔 3. 2 . 1 〕 オクタン一 2—オン、 （ 1 R ) — 3 — 〔 4一 [ 4 一 （ 6 —ク ο□— 3 —ピリダジル） 一 1 ーピペラジニル〕 ブチル〕 一 1 , 8 , 8—ト リメチルー 3 —ァザビシクロ 〔 3. 2. 1 〕 オクタン一 2 — オン、 （ 1 R) — 3 — 〔 4 一 〔 4 一 （ 3—ピリダジル） 一 1 ービぺ ラジニル〕 プチル〕 一 1 , 8 , 8— 卜 リ メチルー 3—ァザビシク ロ 〔 3. 2. 1 〕 オクタン一 2—オン、 1 一 〔 4一 〔 4一 （ 2—ビラ ジニル） 一 1 ーピペラジニル〕 ブチル〕 一 5， 5—ジメチルへキサ ヒ ドロー 1 Η—ァゼピン一 2一オン、 1 一 〔 4一 〔 4一 （ 2， 3— ジメチルフエニル） 一 1 ー ピペラジニル〕 ブチル〕 一 5 , 5—ジメ チルへキサヒ ドロー 1 Η—ァゼピン一 2—オンからなる群より選ば れた化会物のいずれか 1 つである請求の範囲 7記載の治療剤。
PCT/JP1992/001533 1991-11-26 1992-11-24 Novel azepine derivative, production thereof, and use thereof WO1993011116A1 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP3/336053 1991-11-26
JP33605391 1991-11-26
JP4307377A JPH05345764A (ja) 1991-11-26 1992-11-17 新規アゼピン誘導体、その製造法およびその用途
JP4/307377 1992-11-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1993011116A1 true WO1993011116A1 (en) 1993-06-10

Family

ID=26565081

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1992/001533 WO1993011116A1 (en) 1991-11-26 1992-11-24 Novel azepine derivative, production thereof, and use thereof

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JPH05345764A (ja)
WO (1) WO1993011116A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU226859B1 (en) * 1997-10-27 2009-12-28 Neurosearch As Phenyl- or heteroaryl-homopiperazines, their use and medicaments containing them

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4748240A (en) * 1987-04-03 1988-05-31 American Home Products Corporation Psychotropic bicyclic imides

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4748240A (en) * 1987-04-03 1988-05-31 American Home Products Corporation Psychotropic bicyclic imides

Also Published As

Publication number Publication date
JPH05345764A (ja) 1993-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4276376B2 (ja) 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤
AU2002253619B2 (en) Heterocyclic compound and antitumor agent containing the same active ingredients
KR890000566B1 (ko) 1-헤테로아릴-4-[(2,5-피롤리딘디온-1-일)알킬]피페라진유도체 및 그 제조방법
JP4733021B2 (ja) 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗悪性腫瘍剤
JP2009511557A (ja) 癌の処置のためのピリミジン誘導体
JP2009503060A (ja) Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体及びそれの調製のための工程
CN1265098A (zh) 抑制因子xa的杂环衍生物
WO2000018767A9 (en) 2-piperazino alkylamino benzoazole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
EP0790236B1 (en) Pro-drugs of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one
US20040157843A1 (en) Use of 2-amino-thiazoline derivatives as inhibitors of inducible no-synthase
AU630770B2 (en) Substituted cyclohexenes as central nervous system agents
CN116870016B (zh) 杂芳环化合物及其医药用途
IE59201B1 (en) Pyridinylpiperazine derivatives
CN116969976A (zh) 去泛素化酶抑制剂及其应用
WO1993011116A1 (en) Novel azepine derivative, production thereof, and use thereof
JPS6310786A (ja) 新規イミド誘導体およびその製造法
WO1999021848A2 (en) Novel 1-(n&#39;-(arylalkylaminoalkyl))aminoisoindoles; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
EP2530077B1 (en) Novel method for preparing imatinib base
WO2008022747A1 (en) Tricyclic lactam derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
JP2001521935A (ja) ３−アミノアルキルアミノ−２ｈ−１，４−ベンゾキシアジン及び３−アミノアルキルアミノ−２ｈ−１，４−ベンゾチアジン：ドーパミン受容体サブタイプ特定の配位子
JPH04134070A (ja) 新規ピリジン誘導体及びそれを有効成分として含有する制癌剤効果増強剤
WO1996020179A1 (en) Piperazine-2,5-dione derivatives as modulators of multi-drug resistance
US5656632A (en) 1-(N&#39;-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; dopamine receptor subtype specific ligands
US6100255A (en) 3-aminoalkylamino-2H-1,4-benzoxazines and 3-aminoalkylamino-2H-1,4-benzothiazines: dopamine receptor subtype specific ligands
JPS5970675A (ja) ベンゾオキサジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): CA US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
122 Ep: pct application non-entry in european phase
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: CA