AT391698B - Verfahren zur herstellung neuer zyklischer imid- derivate von 2-(4-butylpiperazin-1-yl)-pyridinen - Google Patents

Verfahren zur herstellung neuer zyklischer imid- derivate von 2-(4-butylpiperazin-1-yl)-pyridinen Download PDF

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Description

Nr. 391 698
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer zyklischer Imid-Derivate von 2-(4-Butylpiperazin-l-yl)-pyridinen der allgemeinen Formel I
sowie pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen derselben, wobei in Formel I R* für Formyl, Carbalkoxy oder Phenyl steht, R^ für Wasserstoff, Halogen oder niedrig-Alkoxy steht, Z ausgewählt ist aus (a)
0>) (c)
i/ X
Cfl2- ch2- (Φ (e) worin n 3 bis 6 bedeutet, Rn R^ unabhängig voneinander ausgewählt niedrig-Alkyl darstellen, R^ und R^ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, niedrig-Alkyl oder Phenyl und A Sauerstoff oder Schwefel bedeutet
Diese Verbindungen haben psychotrope Eigenschaften und der 2-[4-[4-(2,4-Dioxo-l-thia-3-azaspiro[4.4]nonan-3-yl)butyl]-l-piperazinyl]pyridin-3-carboxaldehyd ist ein typischer Vertreter dieser Verbindungen, der eine selektive antipsychotische Wirkung hat
Zum verwandten Stand der Technik ist in den letzten 10 Jahren eine beträchtliche Literatur erschienen. Der näher in Betracht kommende Stand der Technik kann vom Standpunkt der folgenden allgemeinen Strukturformel (1) betrachtet werden: (1) -2-
Nr. 391 698 in welcher Alk für eine Alkylenkette steht, die den Piperazinring und die zyklische Imidgruppe verbindet, und B ein heterozyklischer Ring mit wahlweisen Substituenten ist.
Wu et al. beschreiben in den US-PS 3 717 634 und 3 907 801 sowie in einer entsprechenden Veröffentlichung - J. Med. Chem., 15,447-479 (1972) - verschiedene psychotrope Azaspiro-[4.5] dekandion-Verbindungen, in welchen B verschiedene Heterozyklen bedeutet, wie Pyridin, Pyrimidin oder Triazin, die alle verschiedene Substituenten tragen können. Insbesondere kann B unter anderem für die Gruppe
B stehen, in welcher einer der Rest W und Y für CH und der andere für Stickstoff steht; R* und R^ sind unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, niedrig-(C j-Cg)-Alkyl oder niedrig-Alkoxy. Wie zu ersehen ist, kann B nicht für eine 3-substituierte Pyridin-2-yl stehen wie bei den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen.
Temple et al. beschreiben und beanspruchen in den US-PS 4 305 944 und 4 361565 Azaspiro[4.5]dekandion-und Dialkylglutarimid-Verbindungen mit Beruhigungswirkung, in welchen B für eine 3-Cyanopyridin-2-yl-Gruppe (US-PS 4 305 944) oder einen 3-Cyanopyridin-2-yl-Ring mit Halogen oder Trifluormethyl als zweiten Substituenten am Pyridinring (US-PS 4 361 565) steht. Diese Verbindungen von Temple et al. enthalten alle einen 3-Cyan-Substituenten an der Pyridinringgruppe.
Temple und Yeager beschreiben in den US-PS 4 367 335 und 4 456 756 Thiazolidindione und Spirothiazolidindione, in welchen B für einen 2-Pyridin-Rest steht, der entweder unsubstituiert ist oder einen Cyansubstituenten enthält.
Eine bevorzugte Verbindung dieser Art ist bekannt als MJ13980 und hat die folgende Formel (2):
<S
Es hat sich jedoch vor der klinischen Untersuchung herausgestellt, daß diese Verbindung toxikologische Probleme zeigt. Insbesondere waren bei chronischer Verabreichung von MJ 13980 adrenalhypertrophe Veränderungen zu beobachten. Eine Prüfung der Molekularstruktur von MJ 13980 legt nahe, daß es die Cyanopyridin-Gruppe ist, die das Pharmakophor darstellt, das für diesen unerwünschten toxikologischen Effekt verantwortlich ist.
Die US-PS 4 367 335 beschreibt Thiazolidinylalkylen-Piperazinyl-Derivate, die p-ständig am Piperazinylrest eine substituierte Phenylgruppe enthalten. Die Verbindungen haben eine selektive psychotrope Wirkung als Anxiolytika, unterscheiden sich von den erfindungsgemäß herzustellenden Verbindungen jedoch durch den Phenylsubstituenten am Piperazinylrest. Das gleiche gilt auch für die in der DE-OS 32 28 992 geoffenbarten Verbindungen.
Die in der US-PS 3 976 776 (DE-OS 20 57 845) beschriebene Klasse der N(heterozyklisch substituierte) Piperazinylalkyl-Derivate von Azaspiroalkandionen entspricht der Formel: -3-
Nr. 391 698
worin n 4 oder 5 bedeutet, A für eine Alkylenkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht und B eine 2-Imidazolylgruppe oder eine Gruppe der Formel:
darstellt, in der W und Y unabhängig voneinander für N oder CH und R* und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Amino, Alkylthio, Halogen, Trifluormethyl, Alkanamido und Alkansulfonamido bedeutet
Obwohl die oben genannten psychotropen Verbindungen allgemein verwandt mit den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind, sind sie doch sowohl durch ihre besondere Struktur als auch in pharmakologischer Hinsicht voneinander unterscheidbar.
Die neuen Verbindungen der genannten Formel I werden erfindungsgemäß dadurch hergestellt, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Π
II in welcher Z die oben genannte Bedeutung hat und W stehen kann für _^TO, ""!TNH oder^N-OU^-X. wobei X eine geeignete abspaltbare Gruppe wie Chlorid, Bromid, Jodid, Sulfat, Phosphat, Tosylat, Mesylat od. dgl. darstellt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel ΙΠ
1 9 in welcher R und R die oben genannte Bedeutung haben und Y für H, ^N-CCHj),^-, X-(CH2)4- oder -(0¾)^ υΘ Λ stehen kann, wobei X die oben genannte Bedeutung hat, umsetzt mit der Maßgabe, daß A. wenn W ^0 bedeutet, Y für H2N-(CH2)4- steht und die Reaktionsbedingungen die eines Kondensationsprozesses sind, z. B. werden die Reaktanten unter Rückfluß in einem trockenen inerten Reaktionsmedium, wie Pyridin oder Xylol erhitzt -4-
Nr. 391 698 B. wenn W^NH bedeutet, Y für X-(CH2)4- oder -(0^)4-^ steht, und die Reaktionsbedingungen jene sind, die zur Herstellung tertiärer Amine durch Alkylierung sekundärer Amine dienen, z. B. werden die Reaktanten in einem geeigneten organischen Lösungsmittel auf Temperaturen von 60 bis 150 °C in Gegenwart eines Säurebindemittels erhitzt; und C. wenn Y£TN-(CH2)4-X bedeutet, Y für H steht und die Reaktionsbedingungen zur Herstellung tertiärer Amine durch Alkylierung sekundärer Amine, wie unter B. genannt, geeignet sind.
Erfindungsgemäß können die Verbindungen der Formel I aber auch dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der Formel
in welcher Z die oben genannte Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel
1 O m welcher R1 und R*6 die oben genannte Bedeutung haben und X eine abspaltbare Gruppe, wie Chlorid, Bromid, Jodid, Sulfat, Phosphat, Tosylat, Mesylat od. dgl., ist, in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittel und eines Säurebindemittels erhitzt wird.
Die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind jene, bei welchen das Anion nicht wesentlich zur Toxizität oder pharmakologischen Wirkung des Salzes beiträgt und als solche sind sie pharmakologische Äquivalente der Basen der Formel I. Sie werden im allgemeinen bei der Verwendung in der Medizin bevorzugt. In manchen Fällen haben sie physikalische Eigenschaften, die sie für pharmazeutische Formulierungen wünschenswerter machen, wie bestimmte Löslichkeitseigenschaften, Mangel an Hygroskopizität, Kompromierbarkeit bei der Tablettierung und Verträglichkeit mit anderen Bestandteilen, mit denen der Wirkstoff für pharmazeutische Zwecke kombiniert wird. In der Regel werden die Salze durch Mischen der Base der Formel I mit einer ausgewählten Säure, vorzugsweise durch Vereinigen der Lösungen, hergestellt, wobei ein Überschuß üblich verwendeter inerter Lösungsmittel, wie Wasser, Ether, Benzol, Ethanol, Ethylacetat und Acetonitril eingesetzt wird. Die Salzfoim kann auch durch jede andere Standardmethode hergestellt werden, die in der Literatur für jeden Fachmann zur Verfügung steht. Beispiele brauchbarer organischer Säuren sind Carbonsäuren wie Maleinsäure, Essigsäure, Weinsäure, Propionsäure, Fumarsäue, Isethionsäure, Bemsteinsäure, Pamoinsäure (pamoic acid), Zyklamensäure, Pivalinsäure, u. dgl.; verwendbare anorganische Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren, wie HCl, HBr, HJ; Schwefelsäuren, Phosphorsäure u. dgl.
Es versteht sich auch, daß die vorliegende Erfindung die Herstellung aller Stereoisomeren umfaßt, die dann entstehen, wenn beispielsweise Z für (b) oder (c) steht. Die Auftrennung der einzelnen Stereoisomeren kann durch Anwendung verschiedener Verfahren erfolgen, die dem Fachmann wohl bekannt sind.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind pharmakologisch verwendbare Mittel mit psychotropen Eigenschaften. In dieser Hinsicht zeigen sie in nicht-toxischen Dosen eine selektive Wirkung auf das Zentralnervensystem und sind als neuroleptische (antipsychotische) Mittel von besonderem Interesse. Wie die anderen bekannten Antipsychotika rufen die Verbindungen der Formel I bei der Prüfung mit pharmakologischen Standardtestsystemen in vitro und in vivo Reaktionen hervor, von denen es bekannt ist, daß sie mit einer Erleichterung der Symptome akuter und chronischer Psychosen beim Säugetier, insbesondere beim Menschen einhergehen.
Als Hinweis auf die psychotrope Wirkung und Spezifität der vorliegenden Verbindungen kann in vitro das Zentralnervensystem-Rezeptorbindeverfahren verwendet werden. Bestimmte Verbindungen (die im allgemeinen als Liganden bezeichnet werden) wurden als solche identifiziert, die bevorzugt an Stellen spezifischer besonderer -5-
Nr. 391 698
Aktivität im Gehimgewebe, die mit der psychotropen Wirkung oder mit möglichen Nebeneffekten zu tun haben, gebunden werden. Eine Inhibierung der Bindung von radiomarkierten Liganden an solche Stellen hoher spezifischer Aktivität wird als Maß dafür betrachtet, ob die Verbindung imstande ist, die entsprechende Funktion des Zentralnervensystems zu beeinflussen oder Nebenwirkungen in vivo hervorzurufen. Dieses Prinzip wird bei einem Test verwendet, bei dem die Inhibierung der [%]Spiperon-Bindung gemessen wird, die auf eine signifikante Dopamin-Rezeptorbindungswirkung hindeutet (vgl. Burt, et al., Molecular Pharmacology, 12,800 (1976); Science, 196,326 (1977); Creese, et a., Science, 192,481 (1976)).
Die folgenden in-vivo-Testsysteme sind Beispiele üblicher Testverfahren, die zur Klassifizierung und Unterscheidung-eines psychotropen Mittels von einem nicht-spezifischen CNS-Depressivum sowie zur Bestimmung der Neigung zu Nebenwirkungen, wie einer kataleptischen Wirkung, verwendet werden.
Tabelle-!
In-vivo-Tests. die zur Bewertung der Verbindungen der Formel I verwendet werden: 1. Bedingter Fluchireflex (Conditioned Avoidance Response, CAR) - Messung der Beruhigungswirkung eines Medikamentes durch Verminderung des Fluchtreflexes auf elektrischen Schock bei geübten, nüchternen Ratten.
Vgl.: Albert, Pharmacologist, 4,152 (1962); Wu, et al, J. Med. Chem., 12,876-881 (1969). 2. Inhibierung der Anomorphin-induzierten fAPOVReiteration - eine Feststellung der Blockierung der dopaminergischen Wirkung an Ratten, gemessen durch Herabsetzung des durch den Dopamin-Antagonisten Apomorphin hervorgerufenen Verhaltenssyndroms. Vgl.: Janssen et al, Arzneimittel-Forschung, 17,841 (1966). 3. Katalepsie - medikamenteninduzierte Katalepsie bei Ratten läßt auf mögliche extrapyramidale Symptome (EPS) beim Menschen schließen. Vgl.: Costall, et al. Psychopharmacologia, 34, 233-241 (1974); Berkson, J. Amer. Statist. Assoc., 48, 565-599 (1953). 4. Katalepsie-Umkehr - Messung der Fähigkeit eines Medikaments zur Umkehr der neuroleptisch induzierten Katalepsie der Ratte.
Gemäß dem durch die oben erwähnten Tests aufgestellten pharmakologischen Profil haben die Verbindungen der Formel I vielversprechende antipsychotische Eigenschaften, da sie im CAR-Test ziemlich wirksam sind, wobei sie ED^Q-Werte von unter 100 mg/kg Körpergewicht und ICjQ-Werte von unter 1000 nanomolar beim [^H]Spiperon-Dopamin-Rezeptorbindungsversuch haben. Eine Wirksamkeit beim CAR-Test und beim Spiperon-Versuch wird als Hinweis auf eine antipsychotische Wirkung beim Menschen erachtet. Im Hinblick auf eine selektive antipsychotische Wirkung haben die bevorzugten erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen eine signifikante Dopamin-Rezeptorbindungswirkung und unterdrücken den Ratten-CAR unterhalb kataleptischer Dosen. Bezüglich der Neigung zu Nebenwirkungen sind die vorliegenden Verbindungen relativ unwirksam bei der Hervorrufung der Katalepsie und bevorzugte erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen zeigen sogar in signifikanterer Weise die Fähigkeit zur Umkehr der neuroleptisch induzierten Katalepsie mit ED^q-Werten von unter 20 mg/kg bei oraler Einnahme. Die Signifikanz der Wirkungen der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen auf Induktion und Umkehr der Katalepsie wird besser beurteilt werden können, wenn man bedenkt, daß die antipsychotischen Mittel alle dafür bekannt sind, eine Sedierung und extrapyramidale Reaktionen hervorzurufen. Diese extrapyramidalen Reaktionen bestehen aus akuter Torsionsdystonie, Akathisie, Parkinsonismus, tardiver Dyskinesie und autonomen Wirkungen des Nervensystems.
In Zusammenfassung des Vorhergehenden kann gesagt werden, daß die vorliegenden Verbindungen psychotrope Eigenschaften haben, die die Verwendung der Verbindungen als neuroleptische (antipsychotische) Mittel als geeignet erscheinen lassen. Somit besteht ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung darin, den psychotischen Zustand eines Säugetiers, das einer Behandlung bedarf, durch systemische Verabreichung einer wirksamen Dosis einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes derselben zu verbessern.
Die Verabreichung und die Dosierungsregel für die Verbindungen der Formel I können jenen der Vergleichsverbindung Clozapin, vgl. The Merck Index, 10. Ausgabe (1983), Seite 344 und dortige Angaben, entsprechen. Obwohl die Dosierung und die Dosierungsregel für jeden Fall sorgfältig eingestellt werden muß, indem eine fachliche Beurteilung und eine Berücksichtigung von Alter, Gewicht und Zustand des Empfängers, Verabreichungsweise und Art und Schwere der Krankheit erfolgen muß, wird die tägliche Dosis doch bei 0,05 bis 10 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 2 mg/kg, liegen, wenn parenterale Verabreichung vorgenommen wird; bei oraler Verabreichung wird die Dosis bei 1 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 2 bis 30 mg/kg liegen. In manchen Fällen kann mit geringeren Dosen der therapeutische Effekt erzielt werden, in anderen wird eine höhere Dosierung erforderlich sein. Der Ausdruck systemische Verabreichung, wie er hier verwendet wird, bedeutet orale, rectale und -6-
Nr. 391 698 parenterale, d. h, intramuskuläre, intravenöse und subcutane Verabreichung. Im allgemeinen wird man merken, daß bei oraler Verabreichung der vorliegenden Verbindungen, was die bevorzugte Form der Verabreichung darstellt, eine größere Wirkstoffmenge zur Bewirkung des gleichen Effekts als bei parenteraler Verabreichung erforderlich sein wird. In Übereinstimmung mit einer guten klinischen Praxis werden die vorliegenden Verbindungen in einem Konzentrationsniveau verabreicht, das ausreichende neuroleptische (antipsychotische) Wirkungen ohne schädliche oder anders geartete Nebeneffekte bewirkt.
In der Therapie werden die vorliegenden Verbindungen im allgemeinen als pharmazeutische Zusammensetzungen, bestehend aus einer antipsychotisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes derselben und einem pharmazeutisch verwendbaren Träger, verabreicht. Pharmazeutische Zusammensetzungen für eine derartige Behandlung enthalten eine größere oder kleinere Menge, z. B. von 95 bis 0,5 % zumindest einer erfindungsgemäß hergestellten Verbindung in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger, der aus einem oder mehreren festen, halbfesten oder flüssigen Streckmitteln, einem Füllstoff und einem Formulierungshilfsmittel besteht, die alle nichttoxisch, inert und pharmazeutisch verwendbar sind. Derartige pharmazeutische Zusammensetzungen liegen vorzugsweise in Form von Dosierungseinheiten vor, d. h. physikalisch diskreten Einheiten, die eine vorbestimmte Menge des Medikaments enthalten, die einem Teil oder einem Vielfachen der Dosis entspricht, die zur Bewirkung des gewünschten therapeutischen Effekts berechnet wurde. Die Dosierungseinheit kann das 1-, 2-, 3- oder 4-Fache einer Einzeldosis oder andererseits 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise eine ausreichende Menge, um den gewünschten therapeutischen Effekt bei einmaliger Verabreichung einer oder mehrerer Dosierungseinheiten gemäß der vorherbestimmten Dosierungsregel zu bewirken, was normalerweise der ganzen, halben, dem Drittel oder Viertel der täglichen Dosis, ein-, zwei-, drei-oder viermal pro Tag verabreicht entspricht. Andere Therapeutika können ebenfalls vorliegen. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die etwa 1 bis 500 mg Wirkstoff pro Dosierungseinheit enthalten, sind bevorzugt und werden im allgemeinen als Tabletten, Lutschtabletten, Kapseln, Pulver, wässerige oder ölige Suspensionen, Sirupe, Elixiere und wässerige Lösungen bereitet. Bevorzugte oral verwendbare Zusammensetzungen liegen in Form von Tabletten oder Kapseln vor und können übliche Träger, wie Bindemittel (z. B. Sirupe, Akazia, Gelatine, Sorbit, Tragacanth oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z. B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycerin), Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Polyethylenglykol oder Siliciumdioxid), Zerfallmittel (z. B. Stärke) und Netzmittel (z. B. Natriumlaurylsulfat) enthalten. Lösungen oder Suspensionen einer Verbindung der Formel I mit üblichen pharmazeutischen Trägem werden für parenterale Verabreichung verwendet, wie z. B. wässerige Lösungen für intravenöse Injektionen oder ölige Suspensionen für intramuskuläre Injektionen. Derartige Zusammensetzungen, die ausreichend klar, stabil und geeignet für parenterale Verwendung sind, werden durch Auflösen von 0,1 bis 10 Gew.-% Wirkstoff in Wasser oder einem aus einem mehrwertigen aliphatischen Alkohol, wie Glycerin, Propylenglykol und Polyethylenglykolen oder Mischungen derselben bestehenden Träger hergestellt. Die Polyethylenglykole bestehen aus einer Mischung nichtflüchtiger, meist flüssiger Polyethylenglykole, die sowohl in Wasser als auch in organischen Flüssigkeiten löslich sind und Molekulargewichte von etwa 200 bis 1500 aufweisen.
Die einzelnen Verfährensvarianten zur Herstellung der neuen Verbindungen werden durch folgende
Gleichungen erläutert.
Verfahren A
Verfahren B -7-
Nr. 391 698
Das Kondensationsverfahren von Verfahren A wird durch Rückflußkochen der Reaktanten in einem trockenen inerten Reaktionsmedium, wie Pyridin oder Xylol, durchgeführt, Verfahren B und C werden unter Reaktionsbedingungen durchgeführt, die zur Herstellung tertiärer Amine durch Alkylierung sekundärer Amine geeignet sind. Die Reaktanten werden in einem geeigneten organischen Lösungsmittel auf Temperaturen von 60 °C bis 150 °C in Gegenwart eines Säurebindemittels erhitzt. Benzol, Dimethylformamid, Ethanol, Acetonitril, Toluol und n-Butylalkohol sind bevorzugte Beispiele der flüssigen organischen Reaktionsmedien. Das bevorzugte Säurebindemittel ist Kaliumkarbonat, doch können andere anorganische und teniäre organische Basen ebenso wie andere Alkali- und Erdalkalikarbonate, -bikarbonate oder -hydride und die tertiären Amine ebenso verwendet werden. Alle drei Verfahren wurden in den oben zitierten Patentschriften entsprechend beschrieben und es wird darauf Bezug genommen. Bevorzugt zur Herstellung der vorliegenden Verbindungen ist das Verfahren C. Die erforderlichen Zwischenverbindungen IIc werden gemäß Verfahren hergestellt, die in den genannten Patentschriften angegeben sind.
Als Beispiel einer Verfahrensabwandlung zur Herstellung der gleichen Verbindungen in etwas unterschiedlicher Weise kann ein N-substituiertes [4-(l-Piperazinyl)-butyl]cycloimid (TV) mit einem geeigneten Pyridinsystem (V) umgesetzt werden, um ein Produkt der Formel I zu ergeben, z. B.
Außerdem kann eine Verbindung der Formel I eine weitere chemische Veränderung ihrer R*-Gruppe erfahren (z. B. die Umwandlung einer Formylgruppe in ein Oxim oder eine verwandte Verbindung), um ein unterschiedliches Produkt der Formel I zu ergeben.
Die zyklischen Imid-Zwischenprodukte der Formeln II oder IV werden ebenso in den oben genannten -8-
Nr. 391 698
Patentschriften bzw. in den darin genannten Literaturstellen beschrieben und manche Verbindungen der Formel Π sind im Handel erhältlich. Die Pyridinylpiperazin-Zwischenverbindungen der Formel m sind ebenso wie die Ausgangspyridine entweder im Handel erhältlich oder sie sind literaturbekannt. Verfahren zur Synthese von Zwischenprodukten der Formel ΙΠ sind in Schema 1 erläutert:
Schema 1
Synthese der Pyridin-Zwischenprodukte X-CH«CZ-CH-CS-C-H, (Π) 00 (VIII) (n) ?oci3 R 2
(VI) : CI-OH, CH, COOE) (VII)
Piperazin >'
(XII)
Wie in Schema 1 gezeigt, können die Pyridine (XI) durch Behandlung des N-Oxids (X) mit Wasserstofiperoxid in Essigsäureanhydrid in das entsprechende l(lH)-pyridon (VIII) umgewandelt werden. In manchen Fällen können die Pyridone (Vm) auch durch elektrophilen Ringschluß eines alizyküschen Isocyanat-Precursors gebildet werden, der seinerseits durch Curtius-Umlagerung aus dem entsprechenden Säureazid (IX) erhalten wird. Die auf eine der beiden Arten hergestellten Pyridone werden nun mit Phosphoroxychlorid behandelt und ergeben das entsprechende 2-Chlorpyridin (VI). Diese Chlorpyridine können auch, ausgehend von Chlorpyridinen der Struktur VII hergestellt werden, in welchen die Y-Gruppe geeignet umgewandelt wird, um die gewünschte -Gruppe zu erhalten. Beispiele sind: Behandlung des Natriumsalzes von 2-Chlor-3-pyridol (Y = OH) mit Jodmethan in DMSO bei Raumtemperatur; eine DIBAL-H-Reduktion von 2-Chlor-3-cyanopyridin -9-
Nr. 391 698
(Y = CN) bei -70 °C mit anschließender saurer Hydrolyse ergibt den 2-Chlorpyridin-3-carboxaldehyd; 2-Chlornicotinsäure (Y = COOH) wird unter Verwendung von Diazomethan verestert und ergibt die Carbomethoxy-Zwischenverbindung VL
Die Reaktion dieser substituierten 2-Chlorpyridine (VI) mit einem fünffachen Überschuß an Piperazin, entweder verschieden lang in Isopropanol unter Rückfluß oder eingeschlossen in einer versiegelten Bombe während 24 Stunden bei 120 °C, ergibt die Zwischenverbindungen Hie, die weiter umgewandelt werden können, beispielsweise in mb durch Behandlung mit 1,4-Dibrombutan oder durch Behandlung mit 3-Brombutyronitril zur Herstellung von ΧΠ, das dann zu ma reduziert werden kann.
Beschreibung der speziellen Ausfuhninpsformen
Das erfindungsgemäße Verfahren und seine Varianten werden deutlicher, wenn die folgenden Beispiele betrachtet werden, die zum Zwecke der Erläuterung, doch nicht zur Beschränkung des Erfindungsrahmens angegeben sind. Alle Temperaturen sind, sofern nicht anders definiert, in °C angegeben. Die kemmagnetischen Resonanz-Spektralwerte (NMR) beziehen sich auf die chemischen Verschiebungen (δ), die in Teilen pro Million (ppM), bezogen auf Tetramethylsilan (TMS) als Bezugsstandard, angegeben sind. Die für die verschiedenen Verschiebungen im Protonenresonanzspektrum (NMR) angegebenen Flächen entsprechen der Anzahl der Wasserstoffatome einer speziellen Funktionsart im Molekül. Die Art der Verschiebungen in bezug auf ihre Multiplizität wird beschrieben als breites Singulett (bs), Singulett (s), Multiplett (m), Doublett (d), Doublettdoublett (dd), Triplett (t) oder Quartett (q). Die verwendeten Abkürzungen sind: DMSO-dg-Perdeuterodimethylsulfoxid, CDCl^-Deuterochloroform; oder es sind gängige Abkürzungen. Die Infrarot-(IR)-
Spektralbeschreibungen umfassen nur Adsorptionswellenzahlen (cm'*) mit einem funktionellen Gruppenidentifikationswert. Die IR-Bestimmungen wurden unter Verwendung von Kaliumbromid (KBr) als Verdünnungsmittel vorgenommen. Alle Verbindungen hatten zufriedenstellende Elementaranalysen.
Synthese der Zwischenverbindungen der Formel IHc
Die folgenden Vorschriften zeigen die Synthese der Schlüsselzwischenverbindung IHc, die unter Verwendung bekannter Reaktionen, wie sie in den Patentschriften genannt sind, in andere synthetische Zwischenverbindungen umgewandelt werden kann.
Vorschrift 1: l-(3-Phenyl-2-pyridinyl)pipeiazin
Eine Mischung von 3-Phenylpyridin (XI; 100,0 g, 0,64 Mol) und Eisessig (400 ml) wurde tropfenweise mit 30%igem Wasserstoffperoxid (65 ml) bei Raumtemperatur behandelt. Die Lösung wurde langsam 1,5 Stunden lang auf 75° erhitzt und mit weiterem Wasserstoffperoxid (75 ml) behandelt Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum und durch Kugelrohrdestillation (145-160713,3 Pa) eingeengt und ergab in quantitativer Ausbeute 110 g eines Öls (X). Das N-Oxid-Öl (X) wurde in Essigsäureanhydrid (400 ml) gelöst und unter Rückfluß in Stickstoffatmosphäre 24 h erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt, in Methylenchlorid gelöst und mit Wasser (4 x 250 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (Na2S04), filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Feststoff erhalten wurde, der aus Ethylacetat umkristallisiert wurde und 60,3 g (45 %) 3-Phenyl-2-(lH)-pyridon (VHI), mit dem Schmp. 223-229° ergab.
Eine Lösung von 3-Phenyl-2-(lH)-pyridon (VHI); (20,0 g, 0,12 Mol) und Phosphoroxychlorid (300 ml) wurde 6 h unter Rückfluß erhitzt und dann langsam auf zerstoßenes Eis (300 ml) gegossen. Die entstehende Lösung wurde mit Ammoniumhydroxid basisch gemacht, was zur Bildung eines Niederschlags führte. Die Mischung wurde mit Ethylether (3 x 500 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2S04). Die Einengung im Vakuum ergab einen Feststoff, der aus Ethylacetat umkristallisiert wurde und 7,0 g (31 %) 2-Chlor-3-phenylpyridin (VI) mit dem Schmp. 52-56° ergab. Eine Mischung von 2-Chlor-3-phenylpyridin (VI); (28,8 g, 0,15 Mol) und Piperazin (65,7 g, 0,76 Mol) wurde 24 h in einem versiegelten Rohr auf 165° erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt, die organische Phase weiter mit Wasser (3 x 300 ml) extrahiert, äbgetrennt, getrocknet (MgS04), filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Öl erhalten wurde. Flash-Chromatographie (15 % Ethanol-Chloroform) und Einengung im Vakuum der entsprechenden Fraktionen ergab ein Öl, das in Ethanol gelöst und mit einem Äquivalent ethanolischem HCl behandelt wurde. Beim Abkühlen fiel das Hydrochloridsalz aus und ergab 19,8 g (48,2 %) der Zwischenverbindung IHc in Form des weißen Hydrochlorids mit dem Schmp. 185-187°.
Vorschrift 2: 2-(l-Piperazinyl)pyridin-3-carboxaldehyd
Eine Lösung von 2-Chlor-3-cyanpyridin (VH; 2,0 g, 0,01 Mol) in Methylenchlorid wurde tropfenweise mit einer 1M-Lösung DABAL-H in Methylenchlorid (0,03 Mol, 33 ml) bei -78° behandelt. Die Lösung verfärbte sich von farblos zu leuchtendem gelborange während dieser Zugabe und es wurde weitere 3 h bei -78° gerührt. Die Mischung wurde mit 3N HCl (75 ml) behandelt und erwärmte sich rasch auf -10°. Die Zugabegeschwindigkeit wurde so eingestellt, daß die Reaktionstemperatur auf unter 0° blieb. Die Lösung wurde tropfenweise mit -10-
Nr. 391698 10%iger Natriumhydroxydlösung behandelt, wodurch sich eine leuchtendgelbe Emulsion bildete, die über einen Glassinter abfiltriert wurde. Die gewonnenen Aluminiumsalze wurden sorgfältig mit Methylenchlorid gewaschen, filtriert und das Filtrat getrocknet (MgSO^). Einengung der organischen Lösung im Vakuum ergab einen gelben Feststoff, der durch Kugelrohrdestillation (60753,2 Pa) gereinigt wurde und 0,46 g (33 %) 2-Chlor-3-pyridincarboxaldehyd (VI) als weißen Feststoff mit dem Schmp. 48° ergab.
Eine Lösung von 2-Chlor-3-pyridincarboxaldehyd (VI; 6,4 g, 0,05 Mol) und Piperazin (19,4 g, 0,23 Mol) wurde 5 h in Isopropanol (250 ml) unter Rückfluß erhitzt Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum zu einem Sirup eingedampft, der zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser (3 x 500 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO^j), filtriert und im Vakuum zu einem Sirup eingedampft, der durch Flash-Chromatographie (10 % Methanol-Methylenchlorid) aufgetrennt wurde. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt, im Vakuum eingedampft, in Ethanol gelöst und mit einem Äquivalent ethanolischem HG behandelt Die Kristallisation des rohen Hydrochloridsalzes ergab 8,8 g, 87 % der entsprechenden Zwischenverbindung me.
Vorschrift 3: 2-(l-Piperazmyl)pyridin-3-carbonsäuremethylester
Eine gerührte Lösung von Kaliumhydroxid (22,6 g, 0,4 Mol) Ethanol (45,3 ml) und Wasser (36 ml) wurde mit N-Methyl-N-nitroso-p-toluolsulfonamid (22,6 g, 0,1 Mol; Diazald-Aldrich) in Ether (204 ml) bei 65° behandelt Die Zugabegeschwindigkeit der Lösung wurde durch die Destillationsgeschwindigkeit der etherischen Diazomethanlösung reguliert. Zur Diazomethanherstellung wurde ein Kit verwendet der alle Oberflächen in poliertem Glas ausgeführt hatte, und in welchem die ethanolische Diazomethanlösung destilliert wurde. Sie wurde in zwei tandemartig verbundenen Auffanggefäßen, deren erstes auf 0° und das zweite auf -78° gekühlt war, aufgefangen. Die vereinigten Diazomethanlösungen wurden tropfenweise mit der Lösung der 2-Chlomikotinsäuie (4,7 g, 0,03 Mol) in Methanol bei -15° behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei -15° 4 h lang gehalten und konnte sich dann langsam auf Raumtemperatur einstellen. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt und ergab einen gelben Feststoff, der zwischen wässerigem Natriumkarbonat und Methylenchlorid verteilt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO^) und im Vakuum eingedampft, wobei 5,2 g (etwa 100 %) 2-Chlomikotinsäure-Methylester (VI) als rohes, für die folgende Umsetzung mit Piperazin geeignetes Öl erhalten wurde.
Eine Mischung des 2-Chlomikotinsäuremethylesters (VI; 3,8 g, 0,02 Mol) mit Piperazin (9,7 g, 0,11 Mol) wurde 24 h in Isopropanol unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft, zwischen Dichlorethan und Wasser verteilt und die organische Schicht abgetrennt, getrocknet (MgSO^) und im Vakuum zu einem goldfarbenen Öl eingeengt. Dieses Öl wurde durch Flash-Chromatographie (C^Clj-lO % MeOH-1 % NH4OH) behandelt, die entsprechenden Anteüe vereinigt und im Vakuum eingedampft, wobei das Produkt HIc in reiner Form als goldfarbenes Öl (1,7 g, 35 %) erhalten wurde. Die Daten von NMR und IR stimmten mit der angenommenen Struktur überein.
Herstellung der Produkte der Formel I
Die zur Herstellung der Verbindungen I oben angegebenen Syntheseverfahren sind in den Patentschriften, auf die Bezug genommen wurde, ausreichend beschrieben und durch Beispiele belegt. Dennoch werden im folgenden ein allgemeines Verfahren und einige spezielle Beispiele für die Verwendung der bevorzugten Verfahrensweise (Verfahren C) angegeben.
Beispiel 1: N-[4-[4-(3-substituiertes 2-Pyridinyl)-l-piperazinyl]butyl]-cycloimino-Derivate (allgemeines Verfahren)
Die folgenden Versuchbedingungen stellen das allgemeine Verfahren zur Synthese der Verbindungen der Formel I dar. Eine Mischung der geeigneten N-(4-Brombutyl)-cycloiminoverbindung (z. B. 5-Spirocyclobenzyl-2,4-thiazolidindion, 8-Spiro [4.5]decan-7,9-dion, 4,4-Dialkyl-2,6-piperidindion oder Morpholin-2,6-dion, alle mit gebundener 4-Brombutylkette; 1 Äquivalent), ein l-(3-substituiertes 2-Pyridinyl)piperazin-derivat (Die; 1 Äquivalent) und Kaliumkarbonat (3 Äquivalente) wurde verschieden lang (4 - 24 h) in Äcetonitril unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abfiltriert, im Vakuum eingeengt und flash-chromatographiert, wobei üblicherweise eine Lösungsmittelmischung von Ethanol-Chloroform verwendet wurde. Die Einengung der entsprechenden chromatographischen Fraktionen im Vakuum, Auflösung in einem organischen Lösungsmittel und Behandlung mit ethanolischer Chlorwasserstoffsäure führte zur Abtrennung der Verbindungen der Formel I in Form ihrer Hydrochloride. SMSßisL2l2-[4-[4-(2,4-Dioxo-l-thia-3-azaspiro[4.4]nonan-3-yl)-butyl]-l-piperazinyl]pyridin-3-caiboxaldehyd -Hydrochlorid
Eine Mischung von 3-(4-Brombutyl)-5-spirocyclopentyl)-2,4-thiazolidindion (He; 5,5 g, 0,018 Mol), 2-(l-Piperazinyl)-pyridin-3-carbaldehyd (IIIc; hergestellt nach Vorschrift 3; 3,4 g, 0,018 Mol) und Kaliumkarbonat (4,9 g, 0,036 Mol) wurde in Acetonitril (100 ml) 24 h unter Rückfluß gekocht Die Lösung wurde abfiltriert, im -11-
Nr. 391 698
Vakuum eingeengt und flash-chromatographiert (CH2CI2-5 % MeOH), wobei ein braunes öl erhalten wurde. Das braune Öl wurde in heißem Acetonitril gelöst und mit ethanolischer Chlorwasserstoffsäure erhitzt, wodurch beim Abkühlen ein weißer Feststoff erhalten wurde. Es wurden 2,8 g (3,7 %) des Produktes mit dem Schmp. 187-189° abfiltriert.
Analyse: Ber. für C2iH2gN403S.HCI: C 55,68; H 6,45; N 12,37.
Gef.: C 55,96; H 6,55; N 12,43. NMR (CDCI3): 2,04 (2, m); 3,35 (6, m); 3,69 (2, t, 6,7 Hz); 3,95 (4, m); 7,06 (1, dd, 4,5, 7,7 Hz); 8,07 (1, dd, 1,8,7,7 Hz); 8,41 (1, dd, 1,8,4,5 Hz); 10,02 (1, s); 11,80 (1, bs). IR (KBr): 940,1350,1365,1390,1435,1580,1675,1745,2590,2950.
Beispiel 3:2-f4-r4-f2.4-Dioxo-l-thia-3-azaspiror4.41-nonan-3-vllbutvl-l-DiperazinvllPvridin-3-carbonsäure-methylester-Dihydrochlorid
Eine Mischung von 3-(4-Brombutyl)-5-spirocyclopentyl-2,4-thiazoiidindion (üc; 3,5 g, 0,011 Mol), 2-(l-Piperazinyl)-3-pyridincarbonsäuremethylester (IIIc, hergestellt nach Vorschrift 3,2,5 g, 0,011 Mol) und 3,1 g (0,022 Mol) Kaliumkarbonat wurde 24 h in Acetonitril (300 ml) unter Rückfluß gekocht Die Lösung wurde abfiltriert und im Vakuum zu einem dunklen, viskosen Öl eingeengt, welches durch Flash-Chromatographie (CHCI3-5 % EtOH) ein goldfarbenes Öl ergab. Das Öl wurde in heißem Acetonitril gelöst und mit ethanolischer
Chlorwasserstoffsäure behandelt um das Hydrochloridsalz zu ergeben (2,4 g,40,8 %, Schmp. 195°).
Analyse: Ber. für: C22H30N4O4S.2HCl: C 50,87; H6.21; N 10,74.
Gef.: C 50,71; H 6,37; N 10,76. NMR (DMSO-d6): 1,76 (8, m); 2,20 (4, m); 3,10 (4, m); 3,55 (6, m), 3,83 (3, s); 3,90 (2, m); 7,00 (1, dd, 4,8,7,4 Hz); 8,11 (1, dd, 1,6,7,4 Hz); 8,16 (2, bs); 8,35 (1, dd, 1,6,4,8 Hz); 11,70 (1, bs). IR (KBr): 770,1270,1350,1600,1670,1725,2370,2950.
Einige weitere Beispiele von Produkten der Formel I, die mit Hilfe der oben genannten Synthesevorschriften hergestellt wurden, sind in Tabelle 2 angegeben.
Tabelle 2
Verbindungen der Formel I
Bsp. 2a) R1 R2 Formel Schmp. (°C) 4 (Φ -Ph H C26H32N4°2S-C4H4°4-0’4H2O 125-127 5 (e) -Ph H C7qH?8N40^.2,lHCl.H70 225-235 (d) 6 (b) -Ph H C26H34N4O2-1’2HCL0>8H2° 230-235 7 (e) -CHO H C18H24N404-HC1 184-186 8 (b) -CC^Me H C22H32N4°4-HCI 168-171 9 (e) -CC^Me H C19H26N4°5-2HC1 185-187 * b) V)C V > Φ Ψ , e) s- r~ -12-

Claims (12)

  1. Nr. 391 698 PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer zyklischer Imid-Derivate von 2-(4-Butylpiperazin-l-yl)-pyridinen der allgemeinen Formel I
    sowie pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen derselben, wobei in Formel I R1 für Formyl, Carbalkoxy oder Phenyl steht, für Wasserstoff, Halogen oder niedrig- Alkoxy steht, Z ausgewählt ist aus
    -13- Nr. 391 698 worin n 3 bis 6 bedeutet, und unabhängig voneinander ausgewählt niedrig-Alkyl darstellen, und R^ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, niedrig-Alkyl oder Phenyl und A Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II π in welcher Z die oben genannte Bedeutung hat und W stehen kann fürJ^O, J^NH oder ^N-CC^^-X, wobei X eine geeignete abspaltbare Gruppe wie Chlorid, Bromid, Jodid, Sulfat, Phosphat, Tosylat, Mesylat, od. dgl. darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel ΠΙ
    in welcher R* und R^ die oben genannte Bedeutung haben und Y für H, X-CCH^- oder -(CE^- νφ Λ stehen kann, wobei X die oben genannte Bedeutung hat, umsetzt, mit der Maßgabe, daß 1. wenn W bedeutet, Y für E^N-CCI^^- steht und die Reaktionsbedingungen die eines Kondensationsprozesses sind, z. B. werden die Reaktanten unter Rückfluß in einem trockenen inerten Reaktionsmedium, wie Pyridin oder Xylol erhitzt; __ v0 2. wenn .NH bedeutet, Y für X-CCH^- oder *(0^)4- steht, und die Reaktionsbedingungen jene sind, die zur Herstellung tertiärer Amine durch Alkylierung sekundärer Amine dienen, z. B. werden die Reaktanten in einem geeigneten organischen Lösungsmittel auf Temperaturen von 60 bis 150 °C in Gegenwart eines Säurebindemittels erhitzt; und 3. wenn W^N-iQH^-X bedeutet, Y für H steht und die Reaktionsbedingungen zur Herstellung tertiärer Amine durch Alkylierung sekundärer Amine, wie unter 2. genannt, geeignet sind.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der im Anspruch 1 genannten Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel
    V_y -14- Nr. 391 698 in welcher Z die oben genannte Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel
    1 O in welcher R und R die oben genannte Bedeutung haben und X eine abspaltbare Gruppe, wie Chlorid, Bromid, Jodid, Sulfat, Phosphat, Tosylat, Mesylat od. dgl., ist, in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels und eines Säurebindemittels erhitzt wird.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung von 2-[4-[4-(2,4-Dioxo-l-thia-3-azaspiro[4.4]nonan-3-yl)butyl]-l-piperazinyl]pyridin-3-carboxaldehyd3-(4-Brombutyl)-5-spirocyclopentyl)-2,4-thiazolidindion mit2-(l-Piperazinyl)-pyridin-3-caibaldehyd umgesetzt wird.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung von 2-[4-[4-(2,4-Dioxo-l-thia-3-azaspiro[4.4]nonan-3-yl)-butyl]-l-piperazinyl]pyridin-3-carbonsäuremethylester 3-(4-Brombutyl)-5-spirocyclopentyl-2,4-thiazolidindion mit 2-(l-Piperazinyl)-3-pyridincarbonsäuremethylester umgesetzt wird.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung von 3-[4-[4-(3-Phenyl-2-pyridinyl)-l-piperazinyl]butyl]-l-thia-3-azaspiro[4.4]nonan-2,4-dion 3-(4-Brombutyl)-5-spirocyclopentyl)-2,4-thiazolidindion mit l-(3-Phenyl-2-pyridinyl)-piperazin umgesetzt wird.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung von 3-[4-[4-(6-Methoxy-2-pyridinyl)-l-piperazinyl]butyl]-l-thia-3-azaspin)[4.4]nonan-2,4-dion 3-(4-Brombutyl)-5-spirocyclopentyl)-2,4-thiazolidindion mit l-(6-Methoxy-2-pyridinyl)-piperazin umgesetzt wird.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung von 4,4-Dimethyl-[4-[4-(3-phenyl-2-pyridinyl)-1 -piperazinyl]butyl]-2,6-piperidindion l-(4-Brombutyl)-4,4-dimethyl-2,6-piperidindion mit 1-(3-Phenyl-2-pyridinyl)-piperazin umgesetzt wird.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung von l-[4-[4-(6-Methoxy-2-pyridinyl)-l-piperazinyl]butyl]-4,4-dimethyl-2,6-piperidindion l-(4-Brombutyl)-4,4-dimethyl-2,6-piperidindion mit l-(6-Methoxy-2-pyridinyl)-piperazin umgesetzt wird.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung von Methyl-2-[4-[4-(4,4-• dimethyl-2,6-dioxo-1 -piperidinyl)butyl] -1 -piperazinyl] pyridin-3-carboxylat 1 -(4-Brombutyl)-4,4-dimethyl-2,6- piperidindion mit 2-(l-Piperazinyl)-3-pyridin-carbonsäuremethylester umgesetzt wird.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung von 4-[4-[4-(3-phenyl-2-pyridinyl)-l-piperazinyl]-butyl]-3,5-morpholindion N-(4-Brombutyl)-morpholin-2,6-dion mit l-(3-Phenyl-2-pyridinyl)-piperazin umgesetzt wird.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung von 4-[4-[4-(3-Formyl-2-pyridinyl)-l-piperazinyl]-butyl]-3,5-morpholindion N-(4-Brombutyl)-morpholin-2,6-dion mit l-(3-Formyl-2-pyridinyl)-piperazin umgesetzt wird.
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung von Methyl-2-[4-[4-(3,5-dioxomorpholin-4-yl]-butyl]-l-piperazinyl]-pyridin-3-carboxylatN-(4-Brombutyl)-morpholin-2,6-dionmit 2-(l-Piperazinyl)-3-pyridincarbonsäuremethylester umgesetzt wird. -15-
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