SU1521282A3 - Способ получени циклических имидопроизводных 2-(4-бутилпиперазин-1-ил)-пиридинов или их фармацевтически приемлемых солей - Google Patents

Способ получени циклических имидопроизводных 2-(4-бутилпиперазин-1-ил)-пиридинов или их фармацевтически приемлемых солей Download PDF

Info

Publication number
SU1521282A3
SU1521282A3 SU864011790A SU4011790A SU1521282A3 SU 1521282 A3 SU1521282 A3 SU 1521282A3 SU 864011790 A SU864011790 A SU 864011790A SU 4011790 A SU4011790 A SU 4011790A SU 1521282 A3 SU1521282 A3 SU 1521282A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
hcl
sns
compound
compounds
hydrogen
Prior art date
Application number
SU864011790A
Other languages
English (en)
Inventor
Стюарт Нью Джеймс
Дж.Лобек Вальтер
П.Йевич Джозеф
Original Assignee
Бристоль-Мейерз Компани (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бристоль-Мейерз Компани (Фирма) filed Critical Бристоль-Мейерз Компани (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1521282A3 publication Critical patent/SU1521282A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  замещенных гетероциклических веществ, в частности соединений общей ф-лы O=C-Z-C[O]-N-[CH2]4-N-CH2-CH2-NK-CH2-CH2, где K-C=CR1-CH=CH-CR2=N
R1-H, C1-C4-алкил
С1- С4-алкоксил, формил, C1-C4-алкоксикарбонил, галоген, NO2,C6H5, -C=N-N=CR2-O
R3-C1-C4-алкил
R2-H, C1-C4-алкоксигруппа при условии, что R1 и R2≠H одновременно
Z выбран из группы: а) @
б) @
в) @
г) @
R4 и R5 - низшие алкилы, или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, обладающих психотропной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией галоид (бром) алкилзамещенного соединени  с соответствующим пиперазинилпиридином в среде ацетонитрила в присутствии H2CO3 при кипении. Новые вещества оказывают нейролептическое воздействие без неблагопри тных побочных эффектов. 3 табл.

Description

не могут одновременно быть водородом;
Z выбран из группы
R .
RF
X
(а)(б)
где R и RJ оба низшие С,-С -алкилы, или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с кислотами, обладающих психотропной активностью.
Цель изобретени  - получение новых производных (4-бутилпиперазин-1 ил) пиридинов, менее токсичных по сравнению со структурным аналогом -2-t4- 4- -(2,4-диоксо-1-тиа-З-аз аспиро 4, нан-3-ил)-бутил }-1-пиперазинил -3-ци- анопиридином при сохранении уровн  психотропной активности.
Пример 1. 1-(3-Фенил-2-пи- ридинил)пиперазин.
Смесь 3-фенилпиридина (100,0 г, 0,64 моль) и лед ной уксусной кислоты (400 мл) обрабатьшают при комнатной температуре по капл м 30%-ной перекисью водорода (65 мл). Раствор в течение 1,5 ч постепенно нагревают до 75°С и обрабатывают дополнительным количеством перекиси водорода (75 мл) Реакционную смесь упаривают под вакуумом и подвергают разгонке по Кугель- роху (145-160°С, 0,1 мм рт.ст.). Получают ПО г масла, которое раствор ют в уксусном ангидриде (400 мл) и кип т т с применением обратного холодильника в течение 24 ч в атмосфере азота.
Реакционную смесь упаривают нод вакуумом, раствор ют в хлористом метилене и экстрагируют водой (4 х X 250 мл). Органический слой отдел ют , сушат над , фильтруют и упаривают под вакуумом до получени  твердого вещества, которое кристаллизуют из этилацетата. Получают 60,3 г (45%) 3-фенил-2-(1П)-пирид(П1а, т.пл. 223-229°С.
Раствор, содержаший 3-фенйл-2-(1Н -пиридон (20,0 г, 0,12 моль) и хлор- окись фосфора (300 мл), в течение 6 ч кип т т с применением обратного холодильника, а затем помешают на из мельченный лед (300 мл). Образовавшийс  раствор с помощью гидроокиси аммони , подщелачивают, что приводит к образованию осадка. Смесь экстрагируют этиловым эфиром, а объединенные органические экстракты сушат над
0
ч
,СН2- СНо
(в)(г).
. Упаривание под вакуумом приводит к получению твердого вешества, которое перекристаллизовывают из эт.ш1ацетата. Получают 7,0 г (31%) 2- -хлор-3-фенилпиридина, т.пл. 52-56 С.
Чистую смесь 2-хлор-З-фенилпириди- на (28,8 г, 0,15 моль) и пиперазина (65,7 г, 0,76 моль) нагревают в течение 24 ч до в запа нной бомбе. Охлажденную смесь распредел ют между хлористым метиленом и водой, далее органическую фазу экстрагируют водой (3x300 мл), отдел ют, сушат над llgSO ; фильтруют и упаривают до образовани  масла. Испарительной хроматографией (15% этанол-хлороформ) и концентри-- рованием под вакуумом соответствующих фракций получают масло, которое затем раствор ют в этаноле и обрабатывают 1 экв. HCi, растворенного в этаноле . Осаждением на холоде хлористоводородной соли получают 19,8 г (48,2%) промежуточного соединени  - 2-(пиперазинил-1)-3-фенилпиридина в виде белой хлористоводородной соли, т.пл. 185-187°С.
Пример 2. Раствор 2,4-гек- садионовой кислоты {190,0 г, 0,7 моль и триэтиламина (202,1 г, 2,0 моль) в ацетоне (1,5 л) по капл м обраба- тьшают смесью этилового эфира хлор- муравьиной кислоты (216,3 г, 2,0 моль в ацетоне (500 мл) при . Реакционную смесь перемешивают в течение 0,75 ч при 0°С, а затем по капл м обрабатывают раствором азида натри  (169,0 г, 2,6 моль) в воде (700 мл). После перемешивани  при 0°С в течение 1 ч реакционную смесь помешают в воду (800 мл) и экстрагируют хлористым метиленом (3x400 мл). Соединенные органические, экстракты сушат над , фильтруют и упаривают под вакуумом, получают Неоч1пценный кислый азид.
Раствор азида.кислоты в хлористом метилене (200 мл) осторожно по капл м добавл ют в большую трехгорлую круг- лодонную колбу, котора  оборудована двум  воздушными холодильниками и содержит нагретый до 220-240 С сложный
Г5
25
фениловый эфир. Затем реакционную смесь нагревают в течение 1 ч, а сложный фениловьнЧ эфир удал ют при помощи разгонки по Кугельроху (170-180 С, 0,1 мм рт.ст.). Содержание перегонного аппарата перекристаллизовывают из бензола. Получают 61,2 г (33%) 3-ме- тил-2-(1Н)-пиридона в виде белых кристаллов .
Аналогично примеру 1 З-метил-2- -(1Н)-пиридон нагрев ают с применением обратного холодильника в хлорокиси фосфора с последующим получением 2- -хлор-З-метилпиридина с выходом 17%. Взаимодействием 2-хлор-З-метилпи- ридина с пиперазином в запа нной бомбе аналогично примеру 1 получают 2- -(пиперазинил-1)-3-метилпиридин с выходом 50%.
Пример 3. В раствор 2-хл ор-З- -цианопиридина (2,0 г, 0,01 моль) в хлористом метилене по капл м добавл ют 1М раствор DAHAL-H в хлористом метилене (0,03 моль, 33 мл) при температуре -78°С, Во врем  добавлени  раствор мен ет окраску от бесцветного до желто-оранжевого и затем в течение 3 ч продолжают перемешивание при температуре -78°С. Смесь обрабатывают 3N НС1 (75 мл), температура реакции быстро поднимаетс  до . Скорость
реакции регулируют так, что температура реакции меньше 0°С. К раствору по капл м добавл ют 10%-ный раствор гидроокиси натри . Образуетс   рко-желта  эмульси , которую фильтруют через стекл нный фильтр. Собранные соли алюмини  промьшают хлористым метиленом , фильтруют, а фильтрат сушат над MgSO. Концентрацией под вакуумом органического раствора получают желтое
твердое-вещество, которое очищают разгонкой по Кугельроху (60°С, 0,4 мм рт.ст.). Получают 0,46 г (33%) 2-хлор-З-пиридинкарбоксальдегида В виде белого твердого вешества, т.пл, 48°С.
Раствор 2-хлор-З-пиридинкарбок- сальдегид (6,4 г, 0,05 моль) и пиперазина (19,4 г, 0,23 моль) в 250 мл изопропанола.кип т т с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом до образовани  сиропа, который распредел ют между хлористым метиленом и водой. Органическую фазу отдел ют , промьюают водой (3x500 мл), сушат (MgSO) фильтруют и упаривают
Q
ЗС
20
35
40
45
50
Г5
5212826
под вакуумом до образовани  сиропа, который подвергают испарительной хроматографии (10% метанол-хлористый метилен ) . Соответствуюшие фракции соедин ют , концентрируют под вакуумом, раствор ют в этаноле и обрабатьшают 1 экв. НС1, растворенного в этаноле. Кристаллизацией неочишенной -хлористо- Q водородной соли получают 8,8 г соответствующего 2-(пиперазинил-1)-3-пи- ридинкарбоксальдегида,
Пример 4. 1-(З-Метокси-2- -пиридинил)пиперазин.
Раствор натри  (3,2 г, 0,14 моль)
в метаноле обрабатьшают 2-хлор-З-пи- ридинолом (18 г, 0,14 моль), в тече5
С
ние 0,5 ч кип т т с пр1п-5енением обратного холодильника. К реакционной сме- 0 си по капл м добавл ют сухой диметил- сульфоксид до тех пор, пока раствор не светлеет, затем раствор концентри-I руют под вакуумом. Собранную пену раствор ют в диметилсульфоксиде (50 мл) и нагревают в иодометане (19,9 г, 0,14 моль) до комнатной тe mepaтypы. Выпавишй осадок собирают с помошью фильтрации и подвергают разгонке по Кугельроху (68°С, 0,5 мм рт.ст.), при этом образуютс  белые кристаллы (28,5 г). Твердое вещество распредел ют между эфиром и водой, органическую фазу отдел ют, сушат над , фильтруют и концентрируют под вакуумом . Получают 4,3 г (21%) белого кристаллического 2-хлор-З-метоксипи- ридина.
2-Хлор-3-метоксипир1-щин обрабатывают пиперазином в среде изопропанола- при кип чении с использованием обратного холодильника аналогично примеру 3 с последуюшш подобным воздействием дл  получени  указанного промежуточного соединени .
Пример 5. Перемешанньш раствор , содержащий гидроокись кали  (22,4 г, 0,4 моль), этанол (45,3 мл) и воду (36 мл), обрабатывают N-метил- -N-нитрозо-р-сульфамином (22,6 г, 0,1 моль Diazald Aldrich) в эфире (204 мл) при 65°С. Скорость добавлени  раствора регулируют с помощью скорости дистилл ции эфирного диазо- метанового раствора. При перегонке этанол диазометанового раствора используют комплект оборудовани  дл  образовани  диазометана, включающий в себ  полностью полированные стекл нные поверхности. Этот раствор помеща5
0
5
0
ют в два приемных сборника, соединенные в тандем, первый охлаждают до ОС а второй до . Соединенные диазо- метановые растворы по капл м обраба тывают раствором 2-хлорникотиновой кислоты (4,7 г, 0,03 моль) в метаноле при . Реакционную смесь в течение 4 ч выдерживают при , а затем медленно нагревают до комнатной температуры. Раствор концентрируют под вакуумом до образовани  желтого твердого вещества, которое распредел ют между водным раствором карбоната натри  и хлористого метилена, органи- ческий слой отдел ют, сушат (N§804) и концентрируют под вакуумом до образовани  5,2 г (приблизительно 100%) метш1-2-хлорникотината в виде неочищенного масла, пригодного дл  взаимо действи  с пиперапином,
Смесь метил-2-хлорникотината(3,8 г 0,02 моль) и пиперазина (9,7 г, 0,11 моль) кип т т в изопропаноле в течение 24 ч с применением обратного холодильника. Раствор концентрируют под вакуумом, распредел ют между ди- хлорметаном и водой. Органический слой отдел ют, сушат над MgSO,). и концентрируют под вакуумом до образова- НИИ золотистого масла. Это масло подвергают -испарительной хроматографии (СНгС - 10% МеОН - 1% ), соответствующие порции соедин ют и кон- . центрируют под вакуумом до образова- ни  чистого продукта в виде золотистого масла (1,7 г, 35%).
Данные Я№ и ИК-спектрального анализов не противоречат структуре.
Пример 6. 1-(З-Нитро-2-пи- ридинип)пиперазин.
Смесь 2-хлор-З-нитгопиридина (2,5 г, 0,015 моль) и пиперазина (6,5 г, 0,075 моль) перемешивают в изопропаноле в течение 30 мин при комнатной температуре. Раствор концетрируют под вакуумом, распредел ют между дихлорметаном и водой, а органический слой отдел ют, сушат н кон- центрируют под вакуумом до получени  оранжевого масла. Масло раствор ют в минимальном объеме изопропанола, из которогоохлаждением и фильтрацией получают желтое твердое вешество (3,1 г, 96,5%), т.пл. 82-85 с.
Вычислено, %: С 51,91; Н 5,80; N 26,90
C5Hi4N,Oa
Найдено, %: С 52,21; Н 5,83; N 26,95.
Пример 7. (5-Метил- -1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-пиридинш17 пиперазин.
Промежуточное соединение синтезируют из 2-хлор-3-(5-метил-1,3,4-окса- диазол-2-ил)пиридина и пиперазина аналогично примеру.6.
Пример 8. (4-3-Замё- щенный-2 пиридинил)-1-пи11еразинил) -бутил -циклические иминопроизводные. Смесь соответствующего N-(4-6pOM- бутил)-циклического иминосоединени  (например, 5-спироциклопентил-2,4-ти- азолидинднон, 8-спиро 4,5}декан-7,9- -дион, 4,4-диалкил-2,6-пиперидиндион или N-мopфoлин-2,6-диoн, все с прикрепленной 4-бромбутилцепью, 1 экв . ), 1 - (3-3 амеш;енный-2-пиридинил) пиперазин производное (1 экв.) и карбонат кали  (3 экв.) нагревают до температуры кипени  с применением обратного холодильника в ацетонитриле в течение переменного периода времени (4-24 ч). Реакционную смесь фильтруют, концентрируют под вакуумом и подвергают испарительной хроматографии. Концентрирование под вакуумом соответствующих хроматографических фракций, растворение в органическом растворителе и обработка спиртовым раствором сол ной кислоты привод т к вьщелению предлагаемых соединений в виде их хлористоводородных солей.
Пример 9. (3-Нйтро- -2-пиридинил)-1-пиперазинил -бутил }- -1-тиа-З-азаспиро 4,4 нонан-2,4-дион. Смесь 3-(4-бромбутил)-5-спироцик- лопентил-2,4-тиазолидиндиона (5,5 г, 0,018 моль), 1-(3-нитро-2-пиридинш1) пиперазина, приготовленного в примере 6 (3,75 г, 0,018 моль), и карбоната кали  (4,8 г, 0,036 моль) кип т т с применением обратного холодильника в течение 24 ч в ацетонитриле (300 мл). Раствор фильтруют, концентрируют под вакуумом и подвергают испарительной хроматографии (CHCl 4% EtOH), получают 5 г (64%) оранжевого масла. Обработкой охлажденного раствора этого масла в ацетонитриле спиртовьм раствррЬм сол ной кислоты получают желтую дихпористоводородную соль, т.пл. 190-194°с.
Вычислено, %: С 47,44;.Н 5,77; N 13,83.
C-iol4-, 2НС1
с 47,69; Н 5,69;
Найдено, N 14,19.
ЯМР (DMSO-dt): 1,75 (8,м); 2,23 (4,м); 3,1 (4,м); 3,59 (8,м); 7,06 (1, дд 4,2, 8,0 Нг); 8,36 (1,дд, 1,4, 8,0 Hz); 8,49 (1 ,дд l,4,4,2Hz); 11,85 (1,бс); 11,90 (1,бс).
ИК-спектр (КВг): 945, 1340, 1440, 1535, 1595, 1635, 1675, 1740, 2430, 2950.
П р и м е р 10. (2,4- -диоксо-1 -тиа-З -азаспиро С4,4 нонан- -3-ил )-бутил J-1-пиперазинил пиридин- -3-карбоксальдегид хлоргидрат.
Смесь 3-(4-бромбутил)-5-спироцик- лопентил-2,4-тиазолинилдиона (5,5 г, 0,018 моль); 2-(1-пиперазинил)пири- ДИН-3-карбоксальдегида, приготовленцентрируют под вакуумом до образовани  темного в зкого масла, которое подвергают испарительной хроматогра- , фии (CHClj 5% EtOH) с получением золотистого масла. Масло раствор ют в гор чем ацетонитрнле и обрабатывают спиртовым раствором сол ной кислоты дл  образовани  хлористоводородной 10 соли (2,04 г, 40,8%), т.пл. 195 С.
Вычислено, %: С 50,87; Н 6,21; N .
С2,Пз,К,,Г 2ПС1
Найдено, %: С 50,71; Н 6,37; 15 N 10,76.
ЯМР- (Dt1SO-d): 1,76 (8,м); 2,20 (4,м); 3,10 (4,м); 3,55 (6,м); 3,83 (3,с); 3,90 (2,м); 7,00 (1,дд, 4,8, 7,4 Hz); 8,11 (1,дц, 1,6, 7,4 Hz);
него в примере 3, (3,4 г, 0,018 моль) 20 8,16 (2,бс); 8,35 (1,дд, 1,6, 4,8 Hz); и карбонат кали  (4,9 г, 0,036 моль) 11,70 (1,бс).
кип т т с применением обратного хо- ИК-спектры (КВг): 770, 1270, 1350,
1600, 1670, 1725, 2370, 2950.
В табл. 1 и 2 привод тс  характе- 25 ристики продуктов формулы I, полученных посредством описанных методик.
лодильника в течение 24 ч в ацетонит- риле (100 мл). Раствор фильтруют, концентрируют под вакуумом и подвергают испарительной хроматографии (, 5% МеОН). Получают коричневое масло, которое раствор ют в гор чем ацетонитриле и нагревают со спиртовым раствором сол ной кислоты, что позвол ет получить после охлаждени  и фильтрации белое твердое вещество (2,8 г, 3,7%), т.пл. 187-189 С.
Вычислено, %: С 55,68; Н 6,45; N 12,37.
НС1
Найдено, %: с 55,96; Н 6,55; N 12,43.
ЯМР (CDCl): 2,04 (2,м); 3,35 (6,м); 3,69 (2; 6,7 Hz); 3,95 (4,м); 7,06 (1,дд, 4,5, 7,7 Hz); 8,07. (1,дд, 1,8, 7,7 Hz); 8,41 (},дд, 1,8, 4,5 Hz ); 10,02 (1,с); 11,80 (1,бс).
ИК-спектр (КВг): 940, 1350, 1365, 1390, 1435, 1580, 1675, 1745, 2590, 2950.
Пример 11. Метил-2- 4-14- -(2,4-диоксо-1-тиа-3-азаспиро 4,43но- нан-З-илД-бутил- -пиперазинил пири- дин-3-карбоксилат дихлоргидрат.
Смесь 3-(4-бромбутил)-5-спироцик- лопентил-2,4-тиазолидиндиона (3,5 г, 0,011 моль), метил-2-(1-пиперазишш)- -3-пирндинкарбоксилата, приготовленноПредлагаемые соединени   вл ютс  активными фармакологическими средст- 30 вами с психотропными свойствами. Они обладают избирательной активностью по отношению к центральной нервной системе в нетоксичных дозах и  вл ютс  особенно ценными как нейролептические , (антипсихические) средства. В то же врем  предлагаемые соединени  выз ьюа- Ют определенные реакции при исследовании их в стандартных in vivo и in vitro фармакологических тест-системах, 4Q которые коррелируютс  с характером симптомов острого и хронического психоза у человека.
В качестве показател  психотропной активности и специфичности предлагае- 45 мьпс соединений в области in vitro может быть применена методологи  рецеп- торной св зи центральной нервной си- системы. К соединени м (относ щимс  к лигандам), обладающим психотропной 50 активностью и возможностью побочных эффектов, относ тс  те, которые св зывают участки со специфически высо- КИМ родством в тка1ш головного мозга. Подавление св зи с такими участками
го в примере 5, (2,5 г, 0,011 моль), и55 меченного радиоактивным изотопом ли3 ,1 г (0,022 моль) карбоната кали ганда рассматриваетс , как критерий
кип т т с применением обратного холо-возможности соединени  воздействовать
дильника в течение 24 ч в ацетонитри-на соответствующую функцию центральле (300 мл). Раствор фильтруют и кон-ной нервной системы или как причина
128210
центрируют под вакуумом до образовани  темного в зкого масла, которое подвергают испарительной хроматогра- , фии (CHClj 5% EtOH) с получением золотистого масла. Масло раствор ют в гор чем ацетонитрнле и обрабатывают спиртовым раствором сол ной кислоты дл  образовани  хлористоводородной 10 соли (2,04 г, 40,8%), т.пл. 195 С.
Вычислено, %: С 50,87; Н 6,21; N .
С2,Пз,К,,Г 2ПС1
Найдено, %: С 50,71; Н 6,37; 15 N 10,76.
ЯМР- (Dt1SO-d): 1,76 (8,м); 2,20 (4,м); 3,10 (4,м); 3,55 (6,м); 3,83 (3,с); 3,90 (2,м); 7,00 (1,дд, 4,8, 7,4 Hz); 8,11 (1,дц, 1,6, 7,4 Hz);
20 8,16 (2,бс); 8,35 (1,дд, 1,6, 4,8 Hz) 11,70 (1,бс).
Предлагаемые соединени   вл ютс  активными фармакологическими средст- вами с психотропными свойствами. Они обладают избирательной активностью по отношению к центральной нервной системе в нетоксичных дозах и  вл ютс  особенно ценными как нейролептические (антипсихические) средства. В то же врем  предлагаемые соединени  выз ьюа- Ют определенные реакции при исследовании их в стандартных in vivo и in vitro фармакологических тест-системах, которые коррелируютс  с характером симптомов острого и хронического психоза у человека.
В качестве показател  психотропной активности и специфичности предлагае- мьпс соединений в области in vitro может быть применена методологи  рецеп- торной св зи центральной нервной си- системы. К соединени м (относ щимс  к лигандам), обладающим психотропной активностью и возможностью побочных эффектов, относ тс  те, которые св зывают участки со специфически высо- КИМ родством в тка1ш головного мозга. Подавление св зи с такими участками
152
побочных 34xt)eKTOB in. vivo. Этот принцип примен етс  в тесте, измер ющем подавление св зывани  (ЗН) спинерона, которьй определ ет значительную активность допаыин рецепторного св зывани .
Р д 3-замещенных 2-пиридинил-1-пи- перазинпроизводных относ т к циклическим имидным группам и оценивают их по потенциальной противопсихотической активности. Св зи допаминрвого рецептора этих целевых молекул, также как их способность блокировать возбужденное апоморфином бессознательное повторение (слов, движений, действий), сохранение определенного положени  тела, или обратима  нейролептически- возбужденна  каталепси  завис т от лиофильных и электронных характеристик заместител , расположенного у пиридинового кольца. Группы с (+)s и (.-) ff значени ми наиболее совместимы с биологическим профилем целевых молекул , цианова  группа  вл етс  оптимальным выбором. Оценка структурного соединени  32 у индуцированной амфетамином психотической модели у обезь ны , и региональна  избирательность выражаютс  дл  А10 допаминэргических клеточных тел при электрофизиологических экспериментах и позвол ют предполагать , что данное вещество может быть атипичн-ым антипсихотическим средством с несущественными побочными действи ми.
Основной смысл открыти  противо- психотических лекарственных препаратов заключаетс  в синтезе соединений, которые не вызывают экстрапирамидальные симптомы и побочные действи  в виде дискинезии, зачастую обусловленных обычными нейролептическими средствами . Существует целый р д моделей лечени  галлюцинаций, бреда, маний или паранойи, известные в собирательном значении как положительные симптомы щизофрении, вырав1швание эмоциональной реакции и соци апьного удалени , характеризующих собой отрицатель ные симптомы этого заболевани ,  вл ющихс  переломными дл  лекарственного лечени .
Усовершенствование фармакотерапии шизофрении может исходить из открыти , что некоторые нетипичные антипсихотические средства оказывают региональную селективность дл  различных субстратов попул ции нейронов до12
памина и антагонизир пот их. Типичные антипсихотические лекарственные препараты воздействуют на мезолимбичес- кие, мезокартикальные и 1 игростриа- тальные ПА системы и отличаютс  лищь антагонизирующим действием на мезо- имбические и мезокартикальные участки . Сфера действи  побочных эффектов ассоциируетс  с типичными антипсихотическими средствами и может быть выведена из их вмешательства в нигро- стриатальную систему, поскольку полагают , что мезокортикальна  и мезолим- бическа  системы прежде всего вовлекаютс  в патофизиологию щизофрении. Таким образом, возможно по вление новой генерации более действенных про-г тивопсихотических лекарственных препаратов , если их развитие будет совмещено в стратегическом отнощении с целевой специфичностью дл  мезокарти- кальных и мезолимбических DA систем. Таким образомJв химии тиоспирона по вл етс  клинический антипсихотический препарат, снижающий побочное действие, может быть отнесен к их сильным серото- энергетическим антагонистическим действи м .
Предлагаемые соединени  исследуют в лабораторном сосуде на. их сходство в части св зуемости картикальных сз,- адренергических рецепторов у крысы, в зависимости от ( lO WB-410 и в отношении DAD рецепторов крыс, маркированных (П) спинероном. Успокаивающее действие этих соединений измер ют путем способности различных дозировок при пероральном приеме с лечебной целью соединени  блокировать ответную реакцию у крыс, тренированных во избежание электрического щока (устранени  обусловленной ответной реакции. CAR), Активность при этом испытании оцениваетс  как дозировка, ингибируюша  CAR у половины испытуемых животных. Соединени  также отсеивались в живом организме по их инги- бированию возбуждаемого апоморфином
(АРО) стереотипа у крыс, испытанию предсказуемых эффектов потенциального антагониста допамина. Способность испытуемьпс соединений обратить нейро- лептически-возбужденную каталепсию
позвол ет предполагать, что эти соединени  могли бы обладать небольшой способностью возбуждать замедленную дискинезию или экстра:мидальные побочные действи , зачастую обусловленные
.15
нейролептическими средствами. Обусловленна  амфетамином модель психоза у обезь н также иснользовалась дл  оценки потенциальной антипсихотической активности этих соединений у приматов .
Установлено, что антипсихотические средства  вл ютс  эффективными в части ослаблени  определенных поведений у обезь н, обусловленных амфетаминами . Модель их первичных особенностей сопоставима с симптомами, наблюдаемыми у человека с психозом, вызванным амфетамином.
Сведени  о биологической активности испытанных соединений указаны в табл. 3.
Антипсихотический потенциал целевых соединений определ етс  природой заместител  у 3 положени  пиридиново-
го кольца. Соединение 31 , не имеющее заместител  в этой позиции, поддерживает лишь близкое к пределу сходство к допаминовому рецептору и недостаточно дл  противодействи  стереотипам, обусловленным апоморфином (табл. 3). Функци  цианогруппы, ориентированной в мета-положении относительно пириди32
нильного азота, как у J, повышает сходство допаминэнергического рецептора ъ отношении значимости,, .и восстанавливает эффективную блокаду апоморфинового стереотипического синдрома относительно биологического про профил  молекулы. Однако, наиболее существенное биологическое действие, происход щее из-за меньшего структурного изменени , наблюдаетс  в свойствах 2 молекул, обусловленных каталепсией , в то врем  как 31 вызьшает каталепсию и служит причиной экстрапирамидальных симптомов у человека. Соединение 32 не имеет этого свойства и  вл етс  эффективным в отношении обратимости каталепсии, ранее вызванной нейролептически у крыс. Это поз- .вол ет предполагать, что соединение 32 приводит к ослаблению экстрапира- мидапьных симптомов, обычно ассоци- ированных с хронической нейролепти- ческой терапией. Как 31, так и 32 обладают значительной активностью при испытании на кондиционированную отмен ющую реакцию (CAR), однако вли ние заместител , которое придает вид желаемому антипсихотическому профилю у 32, приводит к более широкой SAR оценке этого результата.
14
0
5
0
5
0
0
c 0
5
Систематическое создание дл  оценки полной гаммы электронных и лио- фильных свойств, исход  из выбора вводимого заместител , вывод т из графика Крейга. Хот  набор данных ограничен, наблюдаемые биологические результаты позвол ют предполагать, что заместители, имеющие характеристики + и - 1Г, сходные с таковыми у CN-группы 32, должны служить лучшей моделью фармакологического профил  этой структуры. Карбоксиальдегидна , нитро-, и карбометоксигруппы соединений 33-35 соответственно единственные заместители, удовлетвор ющие этим электронным и лиофильным критери м, придающие их аналогичным структурам схему биологической активности, вполне подобную профилю 32(табл. 3). Однако, ни одна из этих модификаций не имеет преимущества в отношении параметров испытани , наблюдаемых с , за исключением их блокады с.,-ад- ренергических рецепторов. Последн   действительно  вл етс  отрицательной , св занной со строением этих производных , по причине ее значений в про влении ортостатической гипотен- (. зии. Оценка заместителей, имеющих и характеристики в соединени х 16 и 17, приводит к внезапной утрате активности в обратимой каталепсии, вызванной трифторперазином.
Подобно модел м, наблюдаемым с 32 и его дес-цианопроизводным 31, соединение 12 утрачивает его сродство рецептора посредством транслокации его 3-метокси группы к позиции 6 пиридинового кольца, как у изомера 22. Шнимальные фармакофорные требовани  дл  сильного средства у П рецептора в этих сери х тогда соответственно описываютс  посредством электроноак- цепторной группы, региоспецифически фиксированной у положени  3 пиридинового кольца. Степень расположени  в одной плоскости, существующего между пиридиновым и пиперазиновым кольцами, также должна бы подвергатьс  непосредственному сте1 ическому вли нию заместител , которое, если оно значительно , может способствовать ориентации пиридинового кольца. Така  инфо.рмаци  должна бы также преп тствовать любой делокализации ближайшей пиперазинил- азот пары эле-ктронов в 1Г-недостаточ- ной 3 замещенной пиридиновой системе. Роль такой делокализации в посредни1515
.честве биологической активности общего арилпипераэинового класса полностью еще не определена (36, 37). Утрата сродства допамииэнергического рецептора основана на наличии фениль- ного и метоксилиминового заместителей у соединений 28 и 17 и может про- иЬходить в результате их пертурбации относительно компланарной (расположенной в одной плоскости) конформации пиридил-пиперазиновой системы, котора  может быть предпочтительной дл 
оптимального соответстви  рецептора. Отклонение этой бидиклической системы отрицает участи  электроноакцеп- торной группы, в 3 положении пиридинового кольца в облегчении более распространенной делокализации этой пары свободных электронов азота. Утрата активности, мен ющей каталепсию и блокада стереотипного состо ни , обусловленного апоморфином, наблюдаютс  дл  всех заместителей, иных, чем обладающие + и - If характеристиками . Электронодонорные воздействи  заместителей, выраженные у соединений 13 и , также прерьгеают допа- минэнергическое сродство пиридинйл- пиперазинового фармакофора у этих молекул.
Модификации имидной группы. Отсутствие циклопентанового кольца 32, привод щее к 38, про вл етс  в утрате и сродстве допаминово- го рецептора и активности, обращающе каталепсию, сходные результаты наблюдаютс  дл  аналогичной трансформации включающей дес-цианопроизводные 31 и 37. Ограничение имидных структур посредством 4-углеродной цепи относительно пиридиппиперазинового фармакофора очевидно важно относительно сродства этих соединений, про вл ющеес  дл  рецептора допамина. Прежние показани  токсичности, обнаруженные при хронических дозировках 32 дл  крыс, которые должны ассоциироватьс  с цианопиридиновой субструктурой молекулы , расшир ют поиски соединений сходного биологического значени  с безопасными пределами. Целый р д имидных структур присоединены к за- меще ниым пиридинам у соединений табл. 3, которые испытьшают недоста- ток цианогруппы. Ни одна из этих модификаций не представл ет сущес т- венного антипсихотического потенциа28216
ла, не представл ет модель их биоло- - гйческих результатов, параллельно с эмпирическими наблюдени ми SAR, которые были формулированы дл  тиазоли- диндионовых имидов табл. Г. Общие направлени  в отношении каталептических свойств совместно с низким средством допаминэнергического рецептора
Q у этих подгруппирующих молекул навод т на мысль об оптимальной имидной
структуре в спирально присоединенном тиазолидиндионовом кольце 32.
Атипическа  антипсихотическа  ак5 тивность 32.
I . , .
До открыти  токсичности 32 было
заверщ.ено обширное деклиническое профилирование потенциальной антипсихо- 0 тической действенности. Остра  токсичность (0,1-1,0 мг/кг) 12 у крыс представл ет лишь частичную противоположность обусловленного апоморфином подавлени  активизации клеток дл 
5 A9DA нейронов, которые проектируютс  относительно нигростриатальной DA системы , однако вы вл ют полную.обратимость подавлени  в AIO-DA нейронной системе; последнее проектируетс  на
30 мезолимбическую имезокортикальную
системы. .28-суточньй режим суточной дозировки 32 (5,0 или 10,0 мг/кг/сут) посредством подкожной инъекции также приводит к завис щему от дозы пониже ,с нию числа A10-DA нейронов, про вл ющих самопроизвольную активность, Однако ,, при этом не имеет успеха про вление аналогичного эффекта у целого р да самопроизвольных активных A6DA
40 нейронов. Избирательное действие 32 вьфажено дл  А10-DA нейтронов против А9 системы в случа х как острого, так и хронического лечени  по режиму, параллельно фармакологии атипичных ан45 типсихотических средств, тиоризадина и клозапина; поэтому предсказьшаетс  распределение пониженного риска побочного действи  этих средств. Так как антагонизм нигростриатальйой DA
50 системы за счет типичных антипсихоти- ческих средств может лишь незначительно действовать, однако, вместо этого, возбуждает экстрапирамидальные симптомы , этот компонент представл ет сомсс нительную ценность. Предположительно, избирательный антагонизм относитс  лищь к мезолимбическим и мезокорти- кальным допаминэргическим системам, которые могут быть дополнены другими
проектами их профил ,  вл етс  достаточным дл  антипс гхотических действий атипических средств.
Антагонизм обусловленного амфетамином психоза у обезь н.
Модель обусловленного амфетамином психоза человека установлена у обезь  породы макака в результате хронического введени  амфетамина избранным членам двух небольших социальных колоний Несколько режимных изменений произошли у животных, которым давали лекарство . Эти изменени  сопоставл лись с положительными и отрицательными симптомами психозов человека, вызванных амфетамином. Известные противопсихо- тические лекарственные препараты могут предотвратить или обратить основные характеристические особенности амфетаминового синдрома у обезь н, предусматривающие модель дл  оценки потенциальной действенности у кандидатов дл  доклинического применени  антипсихотического лекарства.
Ежесуточное введение 32 через нос и желудок (60 мг/кг) найдено эффек- тивньп дл  блокировани  несоответствующих ослабл емых движений, визуального слежени  и характеризуемого царапаньем поведени  наблюдаемых обезь н , подвергавшихс  лечению амфетамином . Подверженность самопроизвольным телодвижени м может служить моделью паранойи и компонентом оигушени  страха при обусловленных амфетамином психозах у человека, причем поведение , характеризуемое пачканьем и царапанием , может быть сопоставлено с визуальными,или обрашаюшее действие в отношении этих обусловленных амфи- тамином изменени ми посредством 32 , которые ассоциируютс  с положительными симптомами шизофрении, навод т на мысль о том, что этот атипический .прототип мог бы быть действенным антипсихотическим средством дл  человека . Ослабление социального удалени  в отношении поведени  обезь н, обработанных амфетамином, которое может сочетатьс  с отрицательными симптомами шизофрении, подвергалось лечению 32 с меньшей эффективностью.
Соединение 32 идентифицировано как новое аитипсихотическое средство, де- монстрирующее возможное мезолимбичес- кое - мезокортикальное избирательное действие в его механизме действи ,
Это возникает из пиридинИл-пиперази0
5
0
нового структурного класса, средство которого дл  рецептора Пз требует наличи  отвлекающей электроны группы, расположенной у положени  3 пиридинового кольца. Этот заместитель обеспечивает не только сродство допаминэр- гического рецептора молекулы. Однако, это также сопоставл етс  со способностью соединени  блокировать обусловленную апоморфином стереотипию и обращать каталепсию, вызванную нефролеп-- тиками. Тиазолидйнова  подструктура соединений табл. I представл ет оптимум имидной группы дл  придани  желаемого профил  этим антипсихотическим вешеством. Известные соединени  относ тс  к классу токсичных веществ (остра  токсичность 32 0,1-1,0 мг/кг). Преимуществом новых соединений  вл етс  их более низка  токсичность, они относ тс  к классу умеренно токсичных веществ.
Обращение каталепсии - критерий
5 способности лекарства реверсировать у крыс каталепсию, вызванную нейролептиком .
Согласно фармакологическому профилю , установленному ранее приведенны0 ми тестами, соединени  формулы I про вл ют перспективную антипсихотическую возможность, так как они  вл ютс  Относительно сильнодействующими в 000 (CAR) тесте, имеющие значени  эффективных доз ЭД50 100 мг/кг веса тела и имеющие значени  ингибируюших концентраций ИК50 1000 нмоль в испытании рецепторного св зывани  (И) спиперон допамина. Про вление активности в 000 (CAR) тесте и спипе- роновом испытании считаетс  предсказывающим возможность антипсихотического применени  дл  человека. Относительно селективной антипсихотической активности, предлагаемые соединени  изобретени  про вл ют значительную активность св зывани  допамин рецептора , а также подавл ют у крысы при использовании в тесте 000 (CAR) каталепсию в дозах, приведенных ниже. Предлагаемые соединени   вл ютс  относительно не активными в части образовани  каталепсии и демонстрируют способность реверсировать каталепсию, вызванную нейролептиком в значени х эффективных доз мг/кг, при получении их оральным путем. Важность эффектов соединений на вызывание и реверсирование каталепсии лучше по5
0
5
0
5
нимаетс , когда принимаетс  во внимание , то что антипсихотические средства  вл ютс  известным классом дл -получени  седативньгх и экстрапирамидаль- ных реакций. Эти экстрапирамидальные реакции включают в себ  острую тор- сионну дистонию, паркинсонизм, замедленную дискинезию и эффекты вегетативной нервной системы.
Следующие тест-системы  вл ютс  иллюстрацией общеприн того испытани , примененного дл  классифицировани  отличи  психотропного средства от неспецифичного депрессанта центральной нервной системы (ЦНС), а также определени  возможной ответственности за побочные эффекты, такие как каталептическа  активность..
Тесты, примененные дл  оценивани  предлагаемых соединений.
Обусловленньш отменой отклика (000) (CAR) - критерий транквилизирующей активности лекарства, который определен с помошью уменьшени  отмены отклика на электрический шок у крыс с прочно выработанными навыками.
Подавление апоморфин-вызванного (АЛО) (АРО) стереотипа оценка блокады активности допаминергетика у крыс, котора  измерена: с помошью уменьшени  поведенческого синдрома, вызванного допаминантагонистом, апоморфином.
Каталепси , вызванна  лекарством у крыс,  вл етс  прогнозом возможности экстрапирамидальных синдромов (ЭПС) (EPS) у человека.
Обратимость каталепсии, вызванной трифторпиразином.
Закрепленньпс самцов крыс дозируют трифторпиразином U5 мг/кг, через рот и помещают в индивидуальные клетки дп  животных (10x26x43 см), расположенных в свободной, покинутой комнате . Через -1 и 2 ч у животных наблюдают признаки по влени  каталепсии путем тщательно проводимого захвата их и помещени  их передних лапок у верхней кромки на стороне клетки. Если животное остаетс  неподвижньлм в этом положении 30 с, считают, что каталепси  имеет место. Через 2 1/2 ч после введени  трифторпиразина через рот ввод т испытуемое соединение. Спуст  ЗО -мин и после введени  испытуемого соединени  (3 ч после трифторпичази- на) животных провер ют на обратимост их состо ни  каталепсии. В обычных случа х к 3 ч введени  15 мг/кг три
0
5
фторпираз на через рот была бы вызьгоать каталепсию у 100% животных .
Предлагаемые соединени  обладают психотропными сворТствами, особенно подход щими дл  их использовани  в качестве нейролептических (психотропных ) средств.
Величина дневной дозы составл ет 0,05 - 10 мг/кг, предпочтительно 0,1- 2 мг/кг, при парентеральном применении , и 1-50 мг/кг, предпочтительно 2-30 мг/кг при -оральном применении. В отдельных случа х, достаточный терапевтический эффект может быть получен, при более низких дозах, хот  в других случа х могут требоватьс  более высокие дозы. Термин системное применение относитс  к оральному, ректальному и парентеральному, т.е. вну- тримьш1ечному, внутривенному и подкожному , пут м применени . Предлагаемое соединение примен етс  оральным путем большее количество активного средства требуетс  дл  получени  того же само го эффекта, что и полученного меньшим количеством, примененным парентерально . Предлагаемые соединени  примен т ютс  с таким уровнем концентрации, который про вл ет эффективные нейролептические (антипсихотические) воздействи , без вызывани  любых вредных или неблагопри тньк побочных эффектов .
Эти соединени  обычно примен ютс  в качестве фармацевтических композиций , включающий в себ  эффективное антипсихотическое количество соединени  I или его фармацевтически приемлемой ад- дитивной соли кислоты и фармацевтически приемпемьй носитель. Фармацевтические композиции дл  выполнени  такого применени  содержат большее или меньшее с количество, например 95 - 0,5%, по крайней мере одного предлагаемого соединени  в сочетании с фармацевтическим носителем. Носитель включает - в себ  один или более твёрдые, полу- твердьп или жидкий разбавитель, наполнитель и рецептурный адъювант, ко- торьй  вл етс  нетоксичным, инертным и фармацевтически приемлемым. Такие фармацевтические композиции предпочтительно  вл ютс  дозированными единичными формами, т.е. физически.дискретными единицами, содержащими заранее определенное количество лекарства , соответствующее части или крат0
5
0
0
5
2115
ное число дозы, котора  рассчитываетс  дл  получени  желаемого терапевтического воздействи . Дозированна  единица может содержать 1,2,3,4 или больше единичных доз или альтернативно , 1/21/3 или 1/4 единичной дозы. Единична  доза содержит количество, достаточное дл  получени  желаемого терапевтического эффекта во врем  лечени  при одном применении одной или более дозированных единиц в соответствии с ранее определенным режимом дозировани .

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  циклических ими- допроизводных 2-(4-бутилпиперазин-1- -ил)пиридинов обшей Формулы
    4/CH2- .Q Т
    СН
    sгде RцИ R у низпше алкилы, или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, отличающийс  тем, что соединение формулы
    О
    .-/
    Z N-(
    2Ь
    30
    О
    Z - имеет указанные значени , подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
    RI
    т(У- Кг
    где R и R имеют указанные значени , в среде ацетонитрила в присутствии
    где X - приемлема  заметаема  группа, 35 кали  при температуре кипе- . така , как бром; ни  реакционной среды.
    Qр..Таблица
    s
    v..
    сНГ
    N-CCH2)-NON-
    22
    ,Р
    R
    I
    (CH,),
    ,
    где R, - водород, низший С,-С4-алкил, низший С 1-е 4 -алкоксил, фор- мил, низший С,-е4-алкокси- карбонил, галоген, нитро, фенил или радикал
    N-N . .
    ЛЛр о 3
    где RJ - низший С -С -алкил;
    R-z водород, низший С кок- си при условии, что R и RJ не могут одновременно быть водородом;; .
    Z выбран из группы
    О
    /
    , Ша- СНт.
    имеет указанные значени , т взаимодействию с соединеей формулы
    RI
    т(У- Кг
    R имеют указанные значени , ацетонитрила в присутствии
    37. Н 38 CN
    CHjCN Eton
    232,5-236,5 79,8 C,jHj, .2ИС1 }ЬП 233-235 (d) 51,2 2HC1
    Известное соединение, Счита  на аналитически чистую пробу.
    Все соединени  дают удовлетворительные анализы на углерод, водород и азот с отклонени ми от теоретических величин +0,4Х,
    Rr(CH)rO-|5
    -Vi
    Ш/ /1
    3 M.Q
    23 СНз
    СНз
    5 Ша
    СНз
    О
    I
    ;N b
    -9
    ;N;
    ош.
    aijCN
    212-214
    21
    СНз
    %
    О Р:
    ;т - 0
    Cl
    CjH
    Cn.CN217-221
    61 Cj, HCl .
    67 CioH, 1,2 HCl
    5 CHjCN 230-235 36,7 ). ,2 HCI.0,8 H
    СНз СНз
    : ;N 0
    20
    сн.
    СИ,
    i-PrOH 195-200 47,5 С,,Нз.Ы4 0 : 1,1 HCl
    CHjCN
    145-14732 C.(jHj,N,Oj ;i HCl . 1,3 Hj
    30
    0
    0(3
    0
    N-N
    VcH,HEcOH185-187
    ,NjO,;-llCl-0,5
    aio
    N0
    aijCN
    184-18652 C,Hi4N,Oi HCl
    i-PrOH199-20352 C,H 1 jO, . HCl
    Продолжение табл.1
    ТаПлица 2
    Вз
    212-214
    61 Cj, HCl .
    67 CioH, 1,2 HCl
    145-14732 C.(jHj,N,Oj ;i HCl . 1,3 HjO
    ,NjO,;-llCl-0,5
    184-18652 C,Hi4N,Oi HCl
    25
    Rp(CH, , оRI
    (CH,),-KON-p
    1521282
    26
    Продолжение табл. 2
    Таблица 3
    R
    3
SU864011790A 1985-01-16 1986-01-15 Способ получени циклических имидопроизводных 2-(4-бутилпиперазин-1-ил)-пиридинов или их фармацевтически приемлемых солей SU1521282A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/691,952 US4619930A (en) 1985-01-16 1985-01-16 Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylpiperazin-1-yl)pyridines, compositions and use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1521282A3 true SU1521282A3 (ru) 1989-11-07

Family

ID=24778661

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU864011790A SU1521282A3 (ru) 1985-01-16 1986-01-15 Способ получени циклических имидопроизводных 2-(4-бутилпиперазин-1-ил)-пиридинов или их фармацевтически приемлемых солей

Country Status (29)

Country Link
US (1) US4619930A (ru)
JP (1) JPH0780873B2 (ru)
KR (1) KR900000366B1 (ru)
CN (1) CN1016691B (ru)
AT (1) AT391698B (ru)
AU (1) AU591473B2 (ru)
BE (1) BE904047A (ru)
CA (1) CA1284325C (ru)
CH (1) CH666269A5 (ru)
DE (1) DE3601143C2 (ru)
DK (1) DK19286A (ru)
EG (1) EG17759A (ru)
ES (2) ES8705869A1 (ru)
FI (1) FI90077C (ru)
FR (1) FR2580282B1 (ru)
GB (1) GB2191772B (ru)
HU (1) HU198202B (ru)
IE (1) IE58866B1 (ru)
IL (1) IL77577A (ru)
IT (1) IT1214497B (ru)
LU (1) LU86248A1 (ru)
NL (1) NL8600071A (ru)
NZ (1) NZ214790A (ru)
OA (1) OA08187A (ru)
PT (1) PT81843B (ru)
SE (1) SE466310B (ru)
SU (1) SU1521282A3 (ru)
YU (1) YU45757B (ru)
ZA (1) ZA859692B (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4677104A (en) * 1985-05-06 1987-06-30 Bristol-Myers Company Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives
US4812567A (en) * 1985-10-16 1989-03-14 American Home Products Corporation Polycyclic spiroimides with psychotropic activity
MX174210B (es) * 1987-02-17 1994-04-28 Pfizer Procedimiento para la preparacion de compuestos arilpiperazinil-alquilenfenil-p-heterociclicos
US4748240A (en) * 1987-04-03 1988-05-31 American Home Products Corporation Psychotropic bicyclic imides
EP0316723B1 (en) * 1987-11-20 1992-09-30 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 3-[4(1-Substituted-4-piperazinyl)butyl]-4-thiazolidinones a process for their preparation and their use as medicaments
US4880930A (en) * 1987-11-30 1989-11-14 New James S Psychotropic acyclic amide derivatives
US5001130A (en) * 1988-02-18 1991-03-19 Bristol-Myers Company Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
US5116970A (en) * 1988-02-18 1992-05-26 New James S Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives: 2. fused pyridazinones
DK0482696T3 (da) * 1990-10-23 1996-05-20 Akzo Nobel Nv 4-(4- eller 6-(trifluormethyl-2-pyridinyl))-1-piperazinylalkyl-substituerede lactamer
JP6440625B2 (ja) 2012-11-14 2018-12-19 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 精神分裂病を処置するための方法および組成物
CN104230915B (zh) * 2014-08-29 2016-08-17 南京大学 含噻唑烷二酮的苯基哌嗪衍生物及其制备方法与用途
CN104513198A (zh) * 2014-11-29 2015-04-15 南京红太阳生物化学有限责任公司 一种2-氯烟酸的合成方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE759371A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Bristol Myers Co Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation
US3976776A (en) * 1972-12-06 1976-08-24 Mead Johnson & Company Tranquilizer process employing N-(heteroarcyclic)piperazinylalkylazaspiroalkanediones
AT330777B (de) * 1973-09-08 1976-07-26 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von neuen isochinolinderivaten und deren salzen
US4305944A (en) * 1980-09-08 1981-12-15 Mead Johnson & Company N-[(4-[3-cyano substituted pyridyl]piperazino)alkyl]-azaspirodecanediones
US4456756A (en) * 1981-08-03 1984-06-26 Mead Johnson & Company Spirothiazolidinyl piperazine derivatives
US4367335A (en) * 1981-08-03 1983-01-04 Mead Johnson & Company Thiazolidinylalkylene piperazine derivatives
DE3135532A1 (de) * 1981-09-08 1983-03-24 NPL po Dvigateli s Vatrešno Gorene, Varna Brennkraftmaschine
US4361565A (en) * 1981-12-28 1982-11-30 Mead Johnson & Company 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyridines
JPS5976059A (ja) * 1982-10-21 1984-04-28 Sumitomo Chem Co Ltd 環状イミド誘導体及びその酸付加塩
JPS61238784A (ja) * 1985-04-17 1986-10-24 Sumitomo Seiyaku Kk コハク酸イミド誘導体及びその酸付加塩
DE3529872A1 (de) * 1985-08-21 1987-02-26 Kali Chemie Pharma Gmbh Neue tetraoxoverbindungen

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
и.тент US N- 4367335, кл. С 07 D 417/06, опублик. 1983. Патент CUJA Ы 4456756, кл. С 07 D 417/06, опублик. 1984. *

Also Published As

Publication number Publication date
ZA859692B (en) 1986-07-14
JPH0780873B2 (ja) 1995-08-30
HU198202B (en) 1989-08-28
FR2580282A1 (fr) 1986-10-17
AU5229486A (en) 1986-07-24
FI90077C (fi) 1993-12-27
AT391698B (de) 1990-11-12
GB8614686D0 (en) 1986-07-23
ES8801822A1 (es) 1988-02-16
BE904047A (fr) 1986-07-15
FI860136A0 (fi) 1986-01-13
CH666269A5 (de) 1988-07-15
ES557390A0 (es) 1988-02-16
DK19286A (da) 1986-07-17
IE860125L (en) 1986-07-16
DK19286D0 (da) 1986-01-15
IL77577A (en) 1990-02-09
GB2191772B (en) 1990-05-23
NZ214790A (en) 1989-04-26
HUT39743A (en) 1986-10-29
OA08187A (fr) 1987-10-30
YU45757B (sh) 1992-07-20
ATA10086A (de) 1990-05-15
SE466310B (sv) 1992-01-27
DE3601143C2 (de) 1994-05-11
DE3601143A1 (de) 1986-07-17
CA1284325C (en) 1991-05-21
IT8619081A0 (it) 1986-01-15
FR2580282B1 (fr) 1992-10-16
JPS61167682A (ja) 1986-07-29
US4619930A (en) 1986-10-28
IT1214497B (it) 1990-01-18
PT81843A (en) 1986-02-01
SE8600173D0 (sv) 1986-01-15
EG17759A (en) 1991-03-30
KR860005808A (ko) 1986-08-13
FI90077B (fi) 1993-09-15
CN1016691B (zh) 1992-05-20
PT81843B (pt) 1988-05-27
CN86100224A (zh) 1986-11-19
AU591473B2 (en) 1989-12-07
LU86248A1 (fr) 1986-08-04
NL8600071A (nl) 1986-08-18
SE8600173L (sv) 1986-07-17
ES8705869A1 (es) 1987-05-16
FI860136A (fi) 1986-07-17
IE58866B1 (en) 1993-11-17
KR900000366B1 (ko) 1990-01-25
ES550829A0 (es) 1987-05-16
YU4186A (en) 1987-10-31
GB2191772A (en) 1987-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7373992B2 (ja) 過剰増殖性疾患の治療のための置換ピラゾール化合物およびそれらの使用方法
DE60017898T2 (de) Neuartige heterocyclische carboxamidderivate
DE60112272T2 (de) Imidazopyridin-derivate
AU2004229404B2 (en) Aminoquinoline compounds
SU1521282A3 (ru) Способ получени циклических имидопроизводных 2-(4-бутилпиперазин-1-ил)-пиридинов или их фармацевтически приемлемых солей
JP2008534597A (ja) ＰＫＣ−θのインヒビターとして有用なピリジン誘導体
JPH01249769A (ja) 向精神性ヘテロビシクロアルキルピペラジン誘導体
NO159272B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive dihydropyridiner.
AU2018326721A1 (en) Compounds and compositions for IRE1 inhibition
JPH01250352A (ja) 赤血球凝集阻止又は血小板凝集阻止作用を有する医薬品及び新規置換ラクタム
BR112019017567A2 (pt) Derivados de 1,4,6-trissubstituído-2-alquil-1h-benzo[d]imidazol como inibidores da di-hidro-orotato oxigenase
JP2023544431A (ja) Ｊａｋキナーゼ阻害剤としての小分子化合物及びその用途
US4305944A (en) N-[(4-[3-cyano substituted pyridyl]piperazino)alkyl]-azaspirodecanediones
CA2916419C (en) Substituted 2, 3-dihydro-1h-inden-1-one retinoic acid-related orphan nuclear receptor antagonists for treating multiple sclerosis
KR930007413B1 (ko) 새로운 피리딜- 및 피리미딜 유도체와 약리학적으로 활성인 그의 염 및 그 제조방법과 이들을 이용한 사람 이외의 온혈동물의 정신장해 치료방법
EA027882B1 (ru) Этинильные производные в качестве антагонистов метаботропного глутаматного рецептора
US6103724A (en) 2-methoxyphenylpiperazine derivatives
US4757073A (en) Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylipiperazin-1-yl) pyridines, compositions and use
BRPI0718510A2 (pt) Derivados de 3-amino piridina para o tratamento de desordens metabólicas
KR900003368B1 (ko) 신규한 인데노티아졸 유도체의 제조방법
JPH0753728B2 (ja) 抗精神病性縮合環ピリジニルピペラジン誘導体
New et al. Atypical antipsychotic agents: patterns of activity in a series of 3-substituted 2-pyridinyl-1-piperazine derivatives
EP0575425B1 (de) VERWENDUNG VON OXAZOLO- 2,3-a]ISOINDOL- UND IMIDAZO 2,1-a]ISOINDOL-DERIVATEN ALS ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL SOWIE NEUE OXAZOLO 2,3-a]ISOINDOL-DERIVATEN
CN113754580B (zh) 一种吡啶吗啉类化合物、其制备方法及其应用
US3435115A (en) Lipid regulation with 5-(pyridyl) tetrazole derivatives