HU198202B - Process for production of derivatives of 2-/4-buthilpiperasine-1-il/-piridin with antipsichotical effect - Google Patents

Process for production of derivatives of 2-/4-buthilpiperasine-1-il/-piridin with antipsichotical effect Download PDF

Info

Publication number
HU198202B
HU198202B HU86207A HU20786A HU198202B HU 198202 B HU198202 B HU 198202B HU 86207 A HU86207 A HU 86207A HU 20786 A HU20786 A HU 20786A HU 198202 B HU198202 B HU 198202B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
preparation
formula
butyl
appropriately substituted
piperazinyl
Prior art date
Application number
HU86207A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT39743A (en
Inventor
James S New
Walter G Lobeck
Joseph P Yevich
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of HUT39743A publication Critical patent/HUT39743A/hu
Publication of HU198202B publication Critical patent/HU198202B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás N,N-piperazinil származékok előállítására, amelyekben az egyik szubsztituens egy szubsztituált piridin-2-il-csoport a másik szubsztituens pedig ciklikus imid heterociklusos csoporthoz, mint például aza-spiro(4.5)dekán-dionhoz, dialkil-glutárimidhez, tiazolidin-dionhoz, spiro-eiklopentil-tiazolidin-dionhoz vagy morfolin-2,6-dionhoz, kapcsolódó butilcsoport. A vegyületek pszichotróp sajátságokkal rendelkeznek, és a találmány szerinti eljárással előállított szelektív antipszichotikus hatással rendelkező jellemző vegyület például a 2-{4-[4-(2,4-dioxo-l-tia-3-aza-spiro/4.4/nonán-3-il)-butil]-l-piperazinil}-piridin-3-karbaldehid.
A találmány tárgya biológiailag aktív 1,4-szubsztituált piiierazin-származékok előállítására, ahol az egyik szubsztituens egy szubsztituált piridin-2-il-csoport, általában a 3-helyzetben tartalmaz szubsztituens!.; a másik szubsztituens pedig egy butilén-csoport, amely a végein imid gyűrű szubsztituenseket tartalmaz. Ilyen ciklusos imid vegyületcsoportok lehetnek például a (XIII) képletű aza-spiro(4.5)dekán-dion, fi (XIV) képletű dialkil-glutárimid, amelyben az alkilcsoporL 1-4 szénatomos a (XVI) képletű spiro-ciklopentil-2,4-tiazolidin-dion, a (XVII) képletű morfolin-2,6-dion.
A szakirodalomban a hasonló típusú vegyületekról az utóbbi 10 évben számos közlemény jelent meg. A legközelebbi szakirodalmi közlemények az (1) általános képlettel jelölhető vegyületekről jelent meg, ahol az általános képletben az .alk' elnevezés a piperazin-gyűrűt és a ciklusos imid-csoportot összekapcsoló alkilén-szénláncot jelenti és B jelentése kívánt esetben szubsztituenseket tartalmazó heterociklusos-csoport.
Wu és munkatársai a 3 717 634 és 3 907 801 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban és ezekkel kapcsolatos J. Med. Chem., 15, 477-479 (1972) közleményükben különféle pszichotróp hatású aza-spiro(4.5)dekán-dion vegyületeket írtak le, amelyekben B jelentése lehet különféle heterociklusos gyűrű, mint például piridin-, pirimidin- vagy triazin-gyűrű, amelyek mindegyike kívánt esetben szubsztituenseket tartalmazhat. B jelentése specifikusan lehet a (B) általános képletű csoport, ahol W és Y egyikének jelentése metin-csoport, a másik jelentése nitrogénatom, R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, vagy kis szénatomszámú alkoxi-csoport. Mint látható B jelentése nem lehet 3-szubsztituált-piridin-2-il-csoport, amint ezt a jelen találmány szerinti eljárásban leírjuk.
Temple és munkatársai olyan aza-spiro(4.5)dekán-dion vegyületeket írtak le, amelyekben B jelentése 3-ciano-piridin-2-il-csoport (4 305 944 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) vagy a piridin gyűrűn halogén vagy tri fi uor-metil-c söpört szubsztituenst tartalmazó 3-ciano-piridin-2-d-csoport (4 361 565 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Ezek a Timple és munkatársai által leírt vegyületek a piridin gyűrűben 3-ciano-csoport szuhsztituenst. tartalmaznak.
Temple és Yeager a 4 367 335 és a
456 756 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan tiazolidin-dionok.it. és spiro-tiazolidin-dionokat írtak le, amelyekben B jelentése vagy ciano-szubsztituenst. tartalmazó vagy anélküli 2-piridin-esoport.
Az általuk előállított vegyületek közül előnyös a (2) képletű MJ 13 980 anyag, de ezzel kapcsolatban a klinikai vizsgálatok során toxikológiai problémák merültek fel. Részletesebben az MJ 13 980 anyag krónikus adagolása során adrenalis bipertrophikus változások léptek fel. Az MJ 13 980 vegyület szerkezetének analízise alapján feltehető, hogy ennek oka a ciano-piridin egység lehet.
A fent leírt pszichotróp vegyületek ugyan hasonlítanak a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekhez, de ezektől szerkezeti és farmakológiai sajátságaik vonatkozáséban is világosan megkülönböztethetők. A szakirodalomban leírt vegyűletekben a B csoport vagy nem tartalmaz szubsztituenst vagy a 3-belyzet.ben ciano-csoportot tartalmaz. Ebben eltér a jelen találmány szerinti eljárással előállított vegyületektől, amelyek nem tartalmaznak ciano-csoport szubsztituerst és a 3-helyzetben általában valamilyen szubsztituenst tartalmaznak.
Részletesebben a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű. neuroleptikus (antipszichotikus) hatással rendelkező piperazinil származékok és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására.
Az (I) általános képletben Z jelentése az (a), (b), (d) vagy (e) általános képletű csoport, ahol. n jelentése 4,
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomszámú alkilcsoport; és
A jelentése oxigénatom,
R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport, formilcsoport, 2-5 szénatomszámú alkoxi-karbonil-esoport, halogénatom, nitrocsoport, feniicsoport, vagy (XVTTI) általános képletű csoport, ahol
R7 jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport., azzal a feltétellel, hogy R1 és R2 jelentése nem lehet. egyidejűleg hidrogénatom.
Az .1-4 szénatomszámú alkilcsoport’ elnevezés alatt egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomszámú alkilcsoportot értünk. Ilyen alkilcsoportok lehetnek például a metil3
HU 198202 Η csoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropil-csoport, 1-butil-csoport, 1-metil-propil-csoport, és 2-metil-propil-csoport.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül két csoport különösen előnyös. Az 1. csojiortba azok a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek tartoznak, amelyekben R2 jelentése hidrogénatom, R1 jelentése a fentiekben megadott, kivéve, hogy nem lehet hidrogénatom; és Z jelentése a fentiekben megadott. A 2. csoportba azok a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek tartoznak, amelyekben R2 jelentése nem hidrogénatom és R1 jelentése a fentiekben megadott, valamint Z jelentése az (a) általános képletű csoport kivételével a fentiekben megadott. A találmány szerinti eljárással előállított legelőnyösebb vegyület., amelyben Z jelentése a fentiekben megadott, R1 jelentése formilcsoport, karbalkoxi-csoport és nitrocsoport; és R2 jelentése hidrogénatom.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói azok, amelyekben az anion nem befolyásolja a vegyület t.oxicitását vagy farmakológiai aktivitását és így az (1) általános képletű bázissal farmakológiailag ekvivalensnek tekinthetők. Általában ezek előnyösen alkalmazhatók gyógyszerészeti felhasználásban. Néhány esetben olyan fizikai tulajdonságokkal, mint például oldhatósággal, a higroszkóposság hiányával, ősszenyomhatósággal, a gyógyszerészeti formálásban alkalmazott anyagokkal való ősszeférhetöséggel rendelkeznek, amelyek kívánatosabbá teszik ezek alkalmazását a gyógyszerészeti formálásban. A sókat általában az (I) általános képletű bázis és a megfelelő sav elegyítésével állítjuk elő, előnyösen oldatok elegyítése révén, amelynek során szokásosan alkalmazott inért oldószer, mint például víz, benzol, etanol, etilacetát és acetonitril felesleget alkalmazunk. A sókat bármely más, a szakirodalomban leírt eljárással is előállíthatjuk. Alkalmazható szerves savak például a karbonsavak, mint például a maleinsav, az ecetsav, a borkősav, a propionsav, a fumársav, az izetionsav, a borostyánkősav, a pamoinsav, a ciklaminsav, a pivalinsav és hasonlók; a szervetlen savak, például a hidrogénhalogenidek, mint például a sósav, a hidrogén-bromid, a hidrogén-jodid, a kénsav, a foszforsav és hasonlók.
Amennyiben az (I) általános képletben Z jelentése a (b) általános képletű csoport, sztereoizomerek létezhetnek. Az egyes sztereoizomerek elválasztása a szakirodalomban leirt, jól ismert módszerekkel megoldható.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek pszichotróp sajátságú, gyógyszerészeiben felhasználható anyagok. Nem toxikus dózisban adagolva szelektív központi idegrendszeri hatással rendelkeznek, és különös tekintettel mint neuroleptikus (antipszichotikus) szerek alkalmazhatók. Mint inas ismert antipszichotikumok, a találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületek esetében is, ezek hatását standard in vivő és in vitro tesztekkel vizsgáltuk meg, amelyek az emberben kialakuló akut vagy krónikus pszichózis szimptómáira való hatás kimutatását szolgálják.
A találmány szerinti vegyületek pszichotróp aktivitását és specifitását az irodalomból ismert in vivő központi idegrendszer akceptor kötési módszerrel határoztuk meg. Bizonyos vegyületek (amelyeket ligandumként adnak meg) esetében kimutattták, hogy ezek elsősorban az agyszővet, bizonyos nagy affinitáséi pontjain kötődnek meg és pszichotróp aktivitással vagy potenciális mellékhatással rendelkeznek. A rádióaktivan jelzett ligandumok ilyen nagy affinitású centrumokra való kötődéséi, inhibiáló hatás mértékét tekintik a ve gyület központi idegrendszer funkciókra kifejtett lialása vagy mellékhatása in vivő mértékének. Ezt az elvet alkalmazták a (3IiIspiperon kötődés inhibiálós mérése során, amely jelentős dopamin kötő receptor aktivitást mutat, [lásd: Búrt és munkatársai, Molecular Pbarmacology, 12, 800 (1976); Science, 19R, 325 (1977); Creese és munkatársai, Science, 192, 481 (1976)].
Az alábbi invivo tesztvizsgálatok bemutatják annak módszerét, hogyan végeznek tesztvizsgálatokat annak céljából, hogy a pszichotróp szeit. osztályozzák és megkülönböztessék egy nem specifikus CNS csökkentő szertől, valamint meghatározzák a potenciális mellékhatásokat, mint például a kataleptikus hatást.
1. táblázat
Az (1) általános képletű vegyületek értékelése ve használt in vivő tesztvizsgálatok
1. Feltételes menekülési válasz (CÁR) a vegyület nyugtató hatását vizsgálja. Meghatározza éheztelett, futtatott patkányok elektrosokkra adott válaszának csökkentését. Lásd: Albert, Pharmacologist, 4, 152 (1962); Wu és munkatársai, J. Med. Chem., 12, 876-Í88 (1969).
2. Apomorfín indukált sztereotípia (APÓ) inhihiálás - a dopaminenergikus aktivitás blokkolásának becslése patkányokban, amelyeket a dopamin antagonista apomorfín által okozott szindróma csökkentésének alapján végeznek [lásd: Janssen és munkatársai, Arzneimittel, Forsch., 17, 841 (1966)].
3. Katalepszia - hatóanyag által patkányokban kiváltott katalepszia emberben létrejövő extrapiramidális szimptómák előrejelzésére alkalmas [lásd: Costall és munkatársai, Psychopharmacologia, 34, 233-241 (1974);
Berkson, J. Amer. Stat.ist. Assoc., 48, 565-599 (1953)].
4. Katalepszia - megfordítás - a gyógyszer által patkányokban indukált katalepszia megfordító képesség mérése.
HU 198202 3
A fent leírt tesztek alapján megállapított farmakológiai tulajdonságok szerint a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyület ígéretes nntipszichotikus hatású, a CÁR tesztben viszonylag aktív, és orálisan EDso<lOO mg/kg testtömeg értékű, valamint a (3H)spiperon dopamin receptor megkötési kísérletben ICso értéke <1000 nanomol. A CÁR tesztben és a spiperon kísérletben mutatott aktivitás az ember esetében való potenciális antipszichotikus hatásosságot
Λ jelzi. A szelektív antipszichotikus hatás vonatkozásában a találmány szerinti eljárással előállított előnyös vegyületek jelentős dopa• min receptor kötő képességgel rendelkeznek, és kataleptikus dózis alatti dózisban csökkentik a patkány CÁR értékét. Á mellékhatás vizsgálata során kimutattuk, hogy a vegyületek viszonylag inaktívak kaLalepszis kialakítás vonatkozásában, sőt a találmány szerinti eljárással előállított előnyös vegyületek orálisan, EDso<20 mg/kg érték esetében az indukált neuroleptikus-katalepszia megfordítását váltják ki. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek katalepszia indukálásban és megfordításban kifejtett hatása jobb, mint az antipszichotikus hatású anyagoké általában, amelyek szedativ és eytrapiramidáiis hatást fejtenek ki. Ezek az extrapiramidális reakciók lehetnek akut torziós disztónia, akathisia, Parkinson-kór, késleltetett dyskinesia és az autonóm idegrendszerre kifejtett hatás.
A fenti vizsgálatokat összefoglalva, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, pszichotróp hatással rendelkeznek és ez különösen alkalmassá teszi őket, hogy neuroleptikus (antipszichotikus) szerként alkalmazzuk őket. Ennélfogva a találmány tárgya továbbá eljárás ilyen kezelésre szoruló emlősök pszichotikus állapotának javítására, azzal jellemezve, hogy az emlősöknek rendszeresen az (I) általános képletű vegyület, vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója hatásos dózisát adagoljuk.
Az (I) általános képletű vegyület adagolási módját és dózishatárait a clozapin [The Merck Index, lOth Edition, (1983), 344. old., és ott idézett irodalmak] referencia vegyülethez hasonlóan határozzuk meg. Habár a dózishatárt minden esetben a kortól, tömegtől , és a kezelendő állapottól, valamint az adagolás módjától függően pontosan be kell állítani, a napi dózis általában, parenterális adai golás esetében, körülbelül 0,05-10 mg/kg, előnyösen 0,1-2 mg/kg és orális adagolás esetében körülbelül 1-50 mg/kg, előnyösen körülbelül 2-30 mg/kg. Néhány esetben megfelelő terápiás hatást érhetünk el kisebb dózisok alkalmazása esetén, míg más esetekben ehhez nagyobb dózis alkalmazása szükséges. A rendszeres adagolás alatt orális, rektális és parenterális, azaz intramuszkuláris, intravénás és szubkután utat értünk. Általában azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti vegyület előnyösen orális úton adagolható, és ebben az esetben ugyanolyan hatás kiváltáséhoz az aktív hatóanyag nagyobb dózisát kell alkalmazni, mint parenterális adagolás esetében. A klinika gyakorlatnak megfelelően a találmány szerinti vegyületeket előnyösen olyan koncentráció szinten alkalmazzuk, amely hatásos neuroleptikus (antipszichotikus) mennyiség, anélkül, hogy káros vagy nem kívánt mellékhatásokat okozna.
A gyógyászatban a találmány szerinti vegyületeket általában gyógyszerészeti késs ítmény formájában adagoljuk, amire az jellemző, hogy az a találmány szerinti eljárással előállított (T) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója hatásos mennyiségét és gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmaz. A fenti kezelésben alkalmazott gyógyszerészeti készítmények többségi vagy kisebbségi mennyiségben, például 95-0,5% mennyiségben, legalább egy, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet és emellett gyógyszerészeti hordozóanyagot tartalmaznak, amely lehet egy vagy több szilárd, félszilárd, vagy folyadék higitóanyag, töltőanyag vagy formálási segédanyag, amely nemtoxikus, inerL és gyógyszerészetileg elfogadható. Ilyen gyógyszerészeti formált, alakok előnyösen egységdózis formájában készülhetnek, azaz fizikailag elkülönülő formában az aktív hatóanyag hatásos terápiás választ kifejtő, előre meghatározott egységdózis mennyiségét tartalmazzák. A dózis formált alakok 1, 2, 3, 4 vagy több egyszeres dózist tartalmazhatnak, vagy más esetben az egységdózis 1/2, 1/3 vagy 1/4 részét tartalmazhatják. Az egységdózis előnyösen olyan mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, amely az előre meghatározott dózishatárnak megfelelő egyszeri, egy vagy több dózisegység alkalmazása esetében a megfelelő hatást váltja ki; és általában a napi dózis egészét, felét, harmadát vagy negyedét egyszerre, kétszeri, háromszori vagy négyszeri napi adagolásban juttatjuk a kezelt betegnek. Más gyógyszerészeti hatóanyagok is lehetnek jelen. Az egységdózisban körülbelül 1-500 mg aktív hatóanyagot tartalmazó gyógyszerészeti készítmények szokásosan lehetnek tabletta, pirula, kapszula, por, vizes formák vagy szuszpenzió, szirup, elixir és vizes oldat formájúnk. Előnyösen alkalmazható orális formált alakok a tabletták vagy kepszulák, amelyek a szokásos hordozóanyagokat, mint kötőanyagokat (például szirupot, akáciát, zselatint, szorbitolt, tragakantot, vagy polivinil-1-pirrolidint), töltőanyagokat (például laktózt, cukrot, kukorica keményítőt, kálciumfoszfátot, szorbitolt vagy glicint), kenőanyagokat (például magnézium-szterátot, ta'kumot, polietilén-glikolt vagy sziliciumdioxidot), diszpergáló anyagokat (például keményítőt) és nedvesítő anyagokat (például nátrium-lauril-szulfétot) tartalmaznak. A parenterális adagolás céljára az (I) általános 5
HU 198202 Β képletű vegyületeket Bzuszpenziö vagy oldat formájában tartalmazó formált alakokat alkalmazunk. így intravénás adagolásra vizes oldatot, intramuszkuláris alkalmazás céljára olajos szuszpenziót alkalmazunk. Ilyen parenterális alkalmazás céljára megfelelően tiszta, stabil és alkalmazható formált alakokat úgy készítünk, hogy az aktív hatónyagot 0,1-10 t% mennyiségben vízben vagy polihidroxi alifás alkohol, mint például glicerint, propilénglikolt és polietilénglikolt vagy ezek keverékeit tartalmazó hordozóanyagban oldjuk. A polietilénglikolok általában nem illékony, rendszerint folyékony, polietilénglikolok keverékei, amelyek mind vízben, mind szerves folyadékokban oldhatóak és molekulatömegük körülbelül 2001500 közötti.
Az (I) általános képletű vegyületeket a „C módszer' szerint állítjuk elő, oly módon, hogy egy (IIc) általános képletű vegyületet ahol az általános képletben
Z jelentése a fentiekben megadott, és
X jelentése alkalmasan helyettesíthető csoport, előnyösen klóratom, brómatom, jódatom, szulfátcsoport, foszfálcsoport, tozilátcsoport vagy mezilátcsoport egy (lile) általános képletű vegyülettel ahol az általános képletben R1 és R2 jelentése a fentiekben megadott reagáltatunk, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet savaddíciós sójává alakítunk.
Az eljárásban olyan reakciókörülményeket alkalmazunk, amely alkalmas szekunder aminok alkilezésével történő tercier amin előállítás végrehajtására.
A reagenseket alkalmas szerves folyadékban, savmegkötőszer jelenlétében, körülbelül 60 °C-150 °C közötti hőmérsékletre melegítjük. Alkalmas szerves folyadék közegként előnyösen alkalmazhatjuk a benzolt, a dimetil-formamidot, az etanolt, az acetonitrilt, a toluolt és a butanolt. Savmegkötószerként előnyösen káliumkarbonát alkalmazható, de más szervetlen vagy tercier szerves bázisok is alkalmazhatók, beleértve más alkálifém vagy alkéliföldféni-karbonátokat, hidrogén-karbonátokat vagy hidrideket és tercier aminokat.
A módszer leírása részletesen megtalálható a fent idézett szabadalmi leírásokban. A találmány szerinti eljárásban szükséges (IIc) általános képletű termékeket a fent idézett szabadalmi leírásokban leírt eljárásokkal állítjuk elő.
A (IIc) általános képletű ciklusos imideket megfelelően leírták a fent idézett szabadalmi leírásokban, számos (TTc) általános képletű vegyület pedig kereskedelemben kapható. A (lile) általános képletű piridinil-piperazin termékek, valamint kiindulási piridinek vagy kereskedelemben kapható, a kémiai szakirodalomban leirt vegyületek, vagy a fenti szabadalmi leírásokban leírtak. A (lile) 6 általános képletű vegyületek előállítási eljárásait az 1. reakcióvázlaton mutatjuk be.
Mint az 1. reakcióvázlaton látható, a (XI) általános képletű piridinek - a (X) általános képletű N-oxidokon keresztül - hidrogén-peroxiildul ecetsavanhidridben végrehajtott. reakciójával a megfelelő (VIII) általános képletű 2(lH)-piridonná alakíthatók. Bizonyos esetekben a (Vili) általános képletű piridonnk a megfelelő (TX) általános képletű savasadból Curt.ius átrendeződéssel nyert alicikInsos izocianátok elektrofil gyűrű zárásával is előállithatók (R2 jelentése hidrogénatom). A fenti módszerekkel előállított piridonokat foszforoxi-kloriddal reagáltatva a (VI) általános képletű 2-klór-piridineket állíthatjuk elő. A klór-piridineket a (VII) általános képletű klór-piridínekből is előállíthatjuk, amelyekben az Y csoportot megfelelően módosítjuk, hogy a kívánt R1 csoportot kapjuk. Ilyen példa során például a 2-klór-3-piridinolt (Y = OH) szobahőmérsékleten, dimetil-szulfoxidban jód-metánnal reagáltatjuk; a 2-klór-3-< iano-piridint (Y = CN) -70 °C-on diizobutil-aluminium-hidriddel redukáljuk, majd a terméket savasan hidrolizáljuk és 2-klór-piridin-3-karbaldehidet kapunk; a 2-klór-nikotinsavat (Y = COOH) diazometán alkalmazásával észterezzük, és a kapott (VI) képletű metoxikarbonil közbenső terméket állítjuk elő.
A (VI) általános képletü szubsztituált 2-klór-píi’idinekftt ötszörös mennyiségű piperazinnal vagy izopropanolban különböző, alkalmasan megválasztott időtartamig, visszafolyatás mellett forralva, vagy oldószer nélkül le forrasztott reaktorban 24 órán át, 120 °C-rn reagáltatva a (lile) általános képletű közbenső terméket állítjuk elő.
A találmány szerinti eljárást az (I) általános képletű vegyületek előállítására az alábbi példákon részletesen bemutatjuk.
Amennyiben külön nem jelezzük, a leírásban valamennyi hőmérséklet értékét °C-tan adjuk meg, A magmágneses rezonancia spektroszkópiai vizsgálatok eredményeit 6 kémiai eltolódás értékben ( a TMS tetrametilszilán belső standardra ppm értékben viszonyítva) adjuk meg. Megadjuk az adott kémiai eltolódáshoz tartozó hidrogénatomok számát. Megadjuk a jelek multiplicitását, amely lehet széles szingulet (sz s), szinglet (s), multiplel.t (m), duplett (d), kétszeres duplett (dd), triplett (t) vagy kvartett (q). Az oldószerek esetében alkalmazott rövidítések: DMSO-d6 (perdeutero-dimetil-szulfoxid), CDCb (deuterokloroform).
Az infravörös spektroszkópiai mérések eredményeinek megadásakor azokat az abszorpciós frekvencia értékeket adjuk meg (cm-1), amelyek valamely funkciós csoportra jellemzőek. Az IR meghatározásokat kálium-bromid higítóanyagban végeztük (KBr). Valamennyi vegyület elemanalízise kielégítő eredményt szolgáll-atott.
HU 198202 Π (lile) általános képletű kiindulási anyagok előállítása
Az alábbi példákban leírjuk a (lile) általános képletű kiindulási anyagok előállítási eljárását, amely termékek az idézett szabadalmi leírásokban leírt módszerekkel, inás kiindulási anyagokká is átalakíthatok.
1. példa
- (3-fenil-2-piridin il)-piperazin
100,0 g (0,64 mól) 3-fenil-piridin (XI) és 400 ml jégecet elegyéhez szobahőmérsékleten 65 ml · 30%-os hidrogénperoxidot csepegtetünk. Ez után az oldatot fokozatosan, 1,5 órán át 75 °C-ra melegítjük, és további 75 ml hidrogénperoxiddal reagáltatjuk. A reakcióelegyet vákuumban bet.öményítjök, és Kugelrohr desztilláció (145-160°/!3,3 Pa) segítségével 110 g (kvantitatív termelés) (X) általános képletű olajos terméket kapunk. A (X) általános képletű N-oxid, olajos anyagot 400 ml ecetsavanhidridben oldjuk, és nitrogén atmoszférában 24 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban bepároijuk, a maradékot diklór-metánban oldjuk, és az oldatot 4 x 250 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott szilárd anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk, és 60,3 g (45%) (VIII) általános képletű 3-fenil-2-(lH,-piridont kapunk; o.p.: 223-229°.
20,0 g (0,12 mól) 3-fenil-2-{lH)-piridon (VIII), és 300 ml foszfor-oxiklorid oldatát 6 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd lassan tört jégre (300 ml) öntjük. A kapott oldatot ammóniumhidroxid segítségével meglűgositjuk, miközben csapadék válik ki. Az elegyet éterrel (3 x 500 ml) extraháljuk, az éteres extraktumot magnézium-szulfáton megszépítjük, és vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk, és 7,0 g (31%) 2-klór-3-fenil-piridint (VI) kapunk; o.p.: 52-56°.
28,8 g (0,15 mól) 2-klór-3-fenil-piridin (VI), és 65,7 g (0,76 mól) piperazin elegyét leforrasztott reaktorban 24 órán át 165°-ra melegítjük. A lehűtött elegyet diklór-metán és víz között megosztjuk, a szerves fázist vízzel tovább (3 x 300 ml) extraháljuk, elválasztjuk, majd magnézium-szulfáton niegszárítjuk. A szerves oldatot leszűrjük és vákuumban bepároljuk. Olajos maradékot kapunk, amelyet gyorskromatográfia (15% etanol-kloroform eluens alkalmazásával) segítségével tisztítunk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot etanolban oldjuk és 1 ekvivalens etanolos sósavval reagálhatjuk. A hűtés közben kiváló sósavas sót leszűrjük, 19,8 g (48,22%) (lile) kiindulási anyagot kapunk, fehér sósavas sóként; o.p.: 185-187°,
2. példa
1-(3-metil-2-pii'idinil)-piperazin
190,0 g (0,7 mól) 2,4-hexadiénsav 202,1 g (2,0 mól) trietil-amin 1,5 1 acetonban készült oldatához 0°C-on 216,3 g (2,0 mól) etil-kloroformiát 500 ml acetonban készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 0 °C-on 0,75 órán át keverjük, majd 169,0 (2,6 mól) nft.riumazid 700 ml vízben készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet 1 órán át 0 °C-on keverjük, majd 800 ml vízben öntjük. A vizes elegyet 3 x 400 ml diklór-metánnal extraháljuk, az egyesitett szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároijuk. A kapott nyers savazid maradékot 200 ml diklór-metánban oldjuk és óvatosan háromnyakú 220-240 °C-ra melegített, difenil-étert tartalmazó, két léghűtővel ellátott, túlméretezett gömblombikba csepegtetjük. Amikor a beadagolás befejeződött, a reakcióelegyet további 1 órán át melegítjük, majd a fenil-étert Kugelrohr desztillációval (170-180°/13,3 Pa) ledesztilláljuk. A maradékot benzolból átkristályosítjuk és 61,2 g (33%) 3-metil-2-(lH)-piridont (VIII) fehér kristályos anyagot kapunk.
Az 1. példa eljárása szerint a kapott 3-inetil-2-(lH)-piridont (Vili) foszfor-oxiklo1- idban visszafolyatás mellett forraljuk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk és 17% termeléssel 2-klór-3-metil-piridint (VI) állítunk el».
A 2-klór-3-metil-piridin piperazinnal leforrasztott reaktorban az 1. példa eljárása szerint végrehajtott reakciójával 50% termeléssel a (TITc) kívánt, terméket állítjuk elő.
3. példa
2- (l-pipei'azinil)-piridin-3-karbaldehid
2,0 g (0,01 mól) 2-klór-3-ciano-piridin (VII) diklór-metánban készült oldatához, -78°-on 1 mólos diklór-metános diizobutil-aluminium-hidrid (0,03 mól, 22 ml) oldatot csepegtetünk. Az oldat színtelenről a beadagolás során fényes, sárgás-narancs színűvé változik. A keverést 3 órán át -78 “-on folytatjuk. A reakcióelegyet 3 n sósavval (75 ml) reagálhatjuk, miközben a hőmérséklet gyorsan -10°-ra emelkedik. A beadagolás sebességét úgy szabályozzuk, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 0° fölé. Az oldathoz 10%-os nátrium-hidroxid oldatot csepegtetünk, és fényes világos sárga emulzió keletkezik, emelje! üvegszűrőn leszűrünk. A leszűrt alumín um sót diklór-metánnal alaposan mossuk, és a szűrletet magnézium-szulfáton megszorítjuk. A szerves oldatot, vákuumban bepároljuk és sárga szilárd maradékot kapunk, amelyet K igelrohr desztilláció segítségével (60°/ /53 Pa) tisztítunk. 0,46 g (33%) 2-klór-3-piridin-karbaldeliidet. (VI) kapunk, fehér szilárd anyagként; o.p.: 48°.
-611
HU 198202 Π
6,4 g (0,05 mól) 2-klór-3-piridin-knrbaldehidet (VI) és 19,4 g (0,25 mól) piperazint 250 ml izopropanolban 5 órán ét visszafolyatás mellett forralunk. A reakcióelegyet vákuumban sziruppá töményítjük, amelyet diklórmetán és viz között megosztunk. A szerves fázist elválasztjuk és 3 x 500 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott szirupot gyorskromatográfia (10% metanol-diklórmetán eluens) segítségével tisztítjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk és a maradékot etanolban oldjuk. Az etanolos oldatot. 1 ekvivalens sósavas metanollal reagáltatjuk és a kapott sósavas só kristályosításával 8,8 g (87%) kívánt, (lile) kiindulási anyagot kapunk.
4. példa l-(3~metoxi-2-piridinjl)-pipei'azin
3,2 g (0,14 mól) nátrium 40 ml metanolban készült oldatához 18 g (0,14 mól) 2-klór-3-piridinolt (VII) adunk és az elegyet 0,5 órán át visszafolyatás melleit forraljuk. Az elegyhez száraz dimetil-szulfoxidot. csepegtetünk, amíg az tiszta oldattá nem válik, majd vákuumban bepároljuk. A kapott habos maradékot 50 ml dimetil-szulfoxidban oldjuk és szobahőmérsékleten 19,9 g (0,14 mól) metil— -jodidot adunk hozzá. Csapadék válik ki, amelyet leszűrünk, majd Kugelrohr desztillációval (68°/66 Pa) tisztítunk. 28,5 g fehér kristályos anyagot kapunk, amelyet éter és viz között megosztunk, a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton megszáritjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljük. 4,3 g (21%) fehér kristályos 2-klőr-3-metoxi-piridint (VI) kapunk.
A 2-klói—3-metoxi-pirídinl. (VT) izopropanolb’an visszafolyatás melleit forralva, a 3. példa eljárása szerint piperazinnal rengáltatjuk és hasonló eljárás szerint, a reakcióelegyet feldolgozzzuk. A kívánt (lile) közbenső terméket kapjuk.
5. példa
MetiI-2- (1-piperazinil )-piridin-3-karboxilát
22,6 g (0,4 mól) kálium-hidroxid 45,3 ml etanolban és 36 ml vízben készült oldalához 22,6 g (0,1 mól, Aldrich, Diazald) N-nitrozo-p-toluol-szulfonamid 204 ml éterben készült oldatát adjuk 65°-on. A beadagolás sebességét úgy szabályozzuk, hogy az éteres diazometán oldat kidesztillálása megfelelő sebességű legyen. Az etanolos diazometán oldat desztillálására megfelelő polírozott csiszolatos berendezést alkalmazunk és két szedőt használunk, amelyek közül az elsőt 0°-ra a másodikat -78°-ra hűljük. Az egyesített diazometán oldathoz -15°-on 4*7 g (0,03 mól) 2-klór-nikotinsav metanolos oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 4 órán ál, -15“-on keverjük, majd lassan hagyjuk szobahőmérsékletre nte8 legedre. Az oldatot ez után vákuumban bepároljuk és sárga szilárd maradékot, kapunk, amelyet vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat. és diklórmetán között megosztunk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszáritjuk és vákuumban bepároljuk. 5,2 g (körülbelül 100%) inetil-2-klór-nikotinát.ot (VI) kapunk nyers olajos termékként, amely alkalmas az alábbi piperazinnal végrehajtott reakcióra.
3,8 g (0,02 mól) metil-2-klór-nikotinátot és 9,7 g (0,11 mól) piperazint izopropanolban 24 órán át visszafolyatás mellett forralunk. Az oldatot, vákuumban beparoljuk és a maradékot diklór-metán és víz között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk és magnézium-szulfátoti megszáritjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott aranyszínű olajos maradékot gyorskromatográfia segítségével (eluens: 10% metanolt, és 1% ammónium-hidroxidot tartalmazó diklór-metán) tisztítjuk. A megfelelő frakciókat, egyesítjük és vákuumban betároljuk. 1,7 g tiszta aranyszínű olajos (lile) terméket (35%) kapunk. Az NMR és IR analízis adatai megfelelnek a várt szerkezetnek.
6. példa l-(3-Nitro-2-piridin il)-piperazin
2,5 g (0,015 mól) 2-klór-3-nit ro-piridin (VI) és 6,5 g (0,075 mól) piperazin 100 ml izopropanolban készült, elegyét 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldatot vákuumban bepároljük. A maradékot dili lórmetán és viz között megosztjuk, a szerves fázist, elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszáritjuk és vákuumban bepároljuk. A narancssárga olajos maradékot minimális mennyiségű izopropanolban oldjuk, kifagyasztjuk, leszűrjük és sárga, szilárd (lile) terméket kapunk (3,1 g, 96,5%); o.p.: 82-85°. Élemanalízis a CsHízNíOz képlet alapján: számított.: C 51.91; H 5,80; N 26.90;
mért: C 52.21; H 5.83; N 26.95.
7. példa l-[3-(6-inetil-l ,3,4-oxadiazol-2-il)-2-piridinilJ-pipevazin
E kiindulási anyagot a 6. példa eljárása szerint 2—klói—3-(3-metÍl-l,3,4-oxadiazol-2-il)-piridinből, [előállítva a J. Heterocyclic Chemistry, 17, 425 (1980) eljárása szerint] és piperazinbó) állítjuk elő.
A megfelelő kiindulási anyagot megválasztva és a fenti példákban leírt eljárásokat alkalmazva, a szakirodalomban jártas szakember más kívánt. (lile) közbenső termékeket is előállíthat.
-713
HU 198202 Β
8. példa
N-{4-[4-(3-szubsztituált-2-piridinil)-l-piperazinil]-butil)-ciklusos imino-száramzékok (általános eljárás)
Az alábbi reakciókörülmények az (T) általános képletű vegyületek előállítására általánosan alkalmazott eljárás körülményeit képviselik. Egy megfelelő N-(4-hróm-but.il)-ciklikus imino-vegyület (például 5-spiro-ciklopentil-2,4-liazolidin-dion, 8-spiro(4.5)dekán7,9-dion, 4,4-di(l-4 szénatonios)alkil-2,6-píperidin-dion vagy N-morfolin-2,6-dion, valamennyi a 4-bróm-butil-lánchoz kapcsolódva; 1 ekvivalens), egy l-(3-szubszLituálL-2-piridinil)-piperazin származék (lile: 1 ekvivalens), és kálium-karbonát (3 ekvivalens) elegyét acetonitrilben bizonyos ideig (4-24 óráig) visszafolyatás mellett, forraljuk. Ez után a reakcióelegyet leszűrjük, vákuumban bepároljuk és gyorskromatográfia segítségével, rendszerint etanol-kloroform oldószerelegy eluens alkalmazásával tisztítjuk. A megfelelő frakciókat vákuumban bepároljuk, a maradékot valamilyen oldószerben oldjuk és etanolos sósavval reagáltatjuk. Az (l) általános képletű vegyületet sósavas só formájában izoláljuk.
9. példa
3-{4-[4-(3-nitro-2-piridiniI)-l-piperazinilJ-butil}-l-tia-3-aza-spiro(4.4)nonán-2,4-dion-dihidroklorid
5,5 g (0,018 mól) 3-(4-bróni-butil)-5-spiro-ciklo-perit'tl-2,4-tiazolidin-dion (IIc),
3,75 g (0,018 mól) 6. példában előállított 1-(3-nitro-2-piridinil)-piperaziri (lile) és 4,9 g (0,036 mól) kálium-karbonát 300 ml acetonitrilben készült elegyét 24 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ez után az oldatot leszűrjük, vákuumban bepároljuk és gyorskromatográfia segítségével (4% etanolt tartalmazó kloroform) tisztítjuk. 5 g (64%) narancsszínű olajat kapunk. Az olaj kifagyasztott acetonitriles oldatát etanolos sósavval reagáltatva, sárga dihidroklorid-sót kapunk; o.p.: 190-194°.
Elemanalizis a CZ0H27N5O4 S.2HC1 képlet alap-
ján:
számított: C 47.44; H 5.77; N 13.83;
mért: C 47.69; H 5.69; N 14.19.
NMR(DMSO-ds): 1,75 (8, ni); 2,23 (4, in); 3,11
(4, m); 3,59 (8, ni); 7,06 (1,
dd, 4.2, 8.0Hz); 8,36 (1, dd,
1,4, 8,0Hz); 8,49 (1, dd, 1,4,
4,2Hz); 11,85 (1, sz s); 11,90
(1, sz s).
IR(KBr): 045, 1340, 1440, 1535, 1595, 1635,
1675, 1740, 2430, 2950.
példa
2- r·!-[}-(2,4-dioxo-1 - Lia-3-aza-s piro/4.4/nonán-3-il)-butil]-l-piperazinil)-piridin-3-karbaldehid-hidroklorid
5.5 g (0,018 mól) 3-(4-bróm-butil)-5-spiro-ciklo-pentil-2,4-tiazolidin-dion (11c),
3,34 g 3. példában előállított (0,018 mól) 2-(1-piperazi nil)-pirid in-3-karbaldehid (lile) és 4,9 g (0,036 mól) kálium-karbonát 100 ml acetonitrilben készült elegyél, 24 órán át visszafolyatás mellett, forraljuk. Az oldatot leszűrjük, vákuumban bepároijuk és gyorskrematográfia (5% metanolt tartalmazó diklórmetán) segítségével tisztítjuk. A kapott barna olajat forró acetonitrilben oldjuk és etanolos sósavval reagáltatjuk. Kifagyasztás és szűrés után fehér szilárd terméket kapunk, (2,8 g, 3,7%); o.p.: 187-189°.
Elemanalizis a C21H26N4O3S.HCI képlet alapján:
számított: C 55.68; H 6.45; N 12.37;
mért: C 55.96; H 6.55; N 12.43.
NMF(CDCb): 2,04 (2, m); 3,35 (6, m); 3,69 (2, t, 6.7Hz); 3,95 (4, m); 7,06 (1, dd, 4,5, 7.7Hz); 8,07 (1, dd, 1,8, 7.7Hz); 8,41 (1, dd, 1,8, 4,5Hz); 10,02 (1, s); 11,80 (1, sz s).
IR(KBr): 940, 1350, 1365, 1390, 1435, 1580, 1675, 1745, 2590, 2950.
11. példa
Meti’-2-(4~[ 4-( 2,4-dioxo-l-tia-3-aza-spiro/4.4/noíián-3-i1)-butil]-l-piperazinil}-piridin-3-karboxilét-dihidroklorid
3.5 g (0,011 mól) 3-(4-bróm-butil)-5-spiro-c:klo-pentil-2,4-tiazolidin-dion (IIc), 2,5 g (0,011 mól) 5. igáidéban előállított metil-2-(l-piperazinil)-3-piridin-karboxilát (lile) és 3,1 g (0,022 mól) kálium-karbonát 300 ml acetonitrilben készült, elegyét 24 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Az oldatot leszűrjük, vákuumban bepároljuk majd a sötét viszi ózus olajat gyorskromatográfia (5% etanolt tartalmazó kloroform) segítségével tisztítjuk. A kapott aranyszínű olajat forró acetonítrilben oldjuk és etanolos sósavval reagáltatjuk. 2,04 g (40,8%) sósavas sót kapunk; o.p.: 195°.
Elemanalizis a C22H30N4O4S.2HCI képlet alapján:
számított: C 50.87; H 6.21; N 10.74;
mért: C 50.71; H 6.37; N 10.76.
NMR(DMSO-dc): 1,76 (8, m); 2,20 (4, m); 3,10
(4, m); 3,55 (6, ni); 3,83 (3,
s); 3,90 (2, m); 7,00 (1, dd,
4.8, 7.4Hz); 8,11 (1, dd, 1.6,
7.4Hz); 8,16 (2, sz s); 8,35 (1, dd, 1.6, 4.8Hz); 11,70 (1, sz s).
IR(KBi): 770, 1270, 1350, 1600, 1670, 1725, 2370, 2950.
-815
II υ 198202 η
Néhány, a fenti szintetikus eljárásokkal előállított (I) általános képletű vegyületet az alábbi 2. táblázatban sorolunk fel.
2. táblázni (1) állalános képletű vegyületek
Példa Z R1 R2 Képlet o.p.(°C)
12 (d) -OMe H CziHwN lOaS.CTlleSOj 125-128
13 (d) -Me H C21H3aN.1O2S.IICl 175-182
14 (g) -Me 11 C2ill32NiO2-1.2HCl 195-200
15 (g) -Cl H C20Í129C1N4O2-1.2HC12 217-221
16 ' (d) -Cl H C20ll27ClN-lO2.S-HCl2 185-188
17 (d) -Ph H C26H32NlO2S-C4lkO4O-4Il2O 125-127
18 (f) -OMe H C23H34N4O3-2HC1 194-196
19 (j) -Ph H C 23Í12bN 4θ3·2.1H Cl. 2 Η 2O 225-235 (bomlás)
20 (f) -Me H C23H34N4O2.2HCLl.3H2O 145-147
21 (g) -Ph H C26H34N4O2.I.2HCI.O.8H2O 230-235
22 (d) II -OMe C21H30N4O3S.HCI 194-196
23 (g) H -OMe C21H32N4O3.HCI 212-214
24 (j) -Cl 11 C17H23CIN4O3.2IICI 217-220
25 (j) -CIIO II CÍSH24N4O4.HC] 184-186
26 (j) -NO2 11 C17H23N5O5.HCI 199-203
27 (g) -COíMe H C22H32N4O4.HCI 168-171
28 (j) -COzMe H C19IÍ2CN4O5.2HCI 185-187
29 (f) 5—metil—1,3,4-oxadiazol-2-i H C25H31N6O3.HCLO.5H2O 185-187
(I) általános képletű vegyületek
3. táblázni
Z = (d)
Példa R1 Π2 op., °C Kitermelés a) Képlet
30. -CHO H 183-185 37 C21H2SN4O3S.HC]
31. -NO2 II 190-194 63 C20H27N5O4S.2HCI
32. -CO2CII3 11 193-195 40.8 C22II10N4O4S.2HCI
a) = analitikáikig tiszta mintára vonatkoztatva.

Claims (31)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű ve- 50 gyületek és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására, ahol az általános képletben
    R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicso- 55 port, forinilcsoport, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, halogénatom, nitrocsoport, fenilcsoport vagy (XVIII) általános képletű csoport, ahol
    R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcso- 60 port;
    R2 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, azzal a feltétellel, hogy R1 és R2 jelentése egyidejűleg nem lehet hidrogénatom; 65
    Z jelentése az (a), (b), (d) vagy (e) általános képletű csoport, ahol n jelentése 4,
    R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    A jelentése oxigénatom, azzal jellemezve, hogy egy (Ile) általános képletű vegyületet - ahol az általános képletben
    7 jelentése a fentiekben megadott, és
    X jelentése alkalmasan helyettesíthető csoport, előnyösen klóratom, brómatom, jódatom, szulfátcsoport, tozilátcsoport vagy mezilálcsoport egy (lile) általános képletű vegyülettel, ahol az általános képletben
    -917
    Rl és R2 jelentése a fentiekben megadott, reagáltatunk, és kivánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet savaddíciós sójává alakítunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    Z jelentése az (a) általános képletű csoport, ahol n jelentése 4, és
    R1 és R2 az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    Z jelentése a (b) általános képletű csoport, ahol
    R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
    R1 és R2 az l. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Z jelentése a (d) képletű csoport, és R1 és R2 az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Z jelentése az (e) általános képletű csoport, ahol A jelentése oxigénatom és R1 és R2 az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Π2 jelentése hidrogénatom, és R1 az 1. igénypontban megadott - hid rogénatom kivételével -, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 jelentése a 1-4 szénatomos alkoxicsoport, R1 az 1. igénypontban megadott és Z jelentése a (b), (d) vagy (e) általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  8. 8. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 jelentése formilcsoport, 2-5 szénatomos alkoxi-kar bonil-csoport vagy nitrocsoport, Z a 2. és R2 az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  9. 9. A 4. igénypont szerinti eljárás 3-{4-[4-(3-nitro-2-piridinil)-l-piperazinil]-butil}-l-tia-3-aza-spiro(4.4)nonán-2,4-dion előállitására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  10. 10. A 4. igénypont szerinti eljárás 2—{4— -[4-(2,4-dioxo-l-tia-3-aza-spiro/4.4/nonán-3-il)-butil]-l-pirerazinil}-piridin-3-karbaldehid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfele’ően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  11. 11. A 4. igénypont szerinti eljárás me'H-2-{4-(4-(2,4-dioxo-l-tia-3-aza-spiro/4.4/nonán-3-il)-butil]-l-pirerazinil}-piridin-3- karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  12. 12. A 4. igénypont szerinti eljárás 3-{4-(4-(3-metoxi-2-pirÍdinil)-l-piperazinil]-but.il)-l-tia-3-aza-spiro(4.4)nonán-2,4-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  13. 13. A 4. igénypont szerinti eljárás 3-{4-[4-(3-nietil-2-piridinil)-l-piperazinil]-butil)- l-tia-3-aza-spiro(4.4)nonén-2,4-’dion előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  14. 14. A 4. igénypont szerinti eljárás 3-{4-[4-(3-klór- 2-piridinil )-l-piperazinil ]-butil]-;-tia-3-aza-spiro(4.4)nonán-2,4-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  15. 15. A 4. igénypont szerinti eljárás 3-{4-í 4-(3-fenil-2-pirid hiil)-1-piperazinil ]-but.il}-1-tia-3-aza-spiro(4.4)nonán-2,4-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  16. 16. A 4. igénypont szerinti eljárás 3-{4-[ 4-(6-rnetoxi-2-piridinil)-l-pjperazinil]-butil}-l-tia-3-aza-spiro(4.4)nonán-2,4-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  17. 17. A 4. igénypont szerinti eljárás 3-{4-{4-(3-(/metoxi-iniino/-metil)-2-piridinil]-l-piperazinil)-butil}-l-tia-3-aza-spiro(4.4)nonán-2.4-dion eióáilitásáj’a, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  18. 18. A 3. igénypont szerinti eljárás 4,4-d mietil-1-(4-( 4-(3-metil-2-piridinil)-l-piperazir il]-bulil}-2,6-piperidin-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  19. 19. A 3. igénypont szerinti eljárás l-{4-[4-(3-klór-2-piridinil)-l-piperazinil]-butil}- , -4,4-dinietil-2,6-piperidin-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  20. 20. A 2. igénypont szerinti eljárás 8—{4— -[4-(3-metil-2-piridinil)-l-pÍperazinil)-butil}-8-aza-spiro(4.5)dekán-7,9-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  21. 21. A 3. igénypont szerinti eljárás 4,4-dimetil-l-{4-[4-(3-fenil-2-piridinil)-l-piperazinil]-bul.il}-2,6-piperidin-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  22. 22. A 3. igénypont szerinti eljárás 1—{4— -[4- (6-meloxi-2-piridinil)-l-piperazinil]-butil}-4,4-dimetil-2,6-piperidin-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
    -1019
    HU 198202 Β
  23. 23. A 3. igénypont szerinti eljárás metil—2—{4—[4—(-114—dim«ti]—2,G—dioxo—l—pii’idinil)— -butil]-l-piperazinil}-i)iridin-3-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. 5
  24. 24. A 2. igénypont szerinti eljárás 8-{4-[4-(3-metoxi-2-piridinil)-l-piperazinil]-butil}-8-aza-spiro(4.5)dekán-7,9-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. 10
  25. 25. A 2. igénypont, szerint.! eljárás 8-{4-[4-(3-/5-met.il-l,3,4-oxadiazol-2-il/-2-piridinil)-l-piperazinil]-butil}-8-aza-spiro(4.5)dekán-7,9-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból 15 indulunk ki.
  26. 26. Az 5. igénypont szerinti eljárás 4-{4-[4-(3-fenil-2-piridinil)-l-piperazinil]-butil}—3,5-morfolin-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált 20 anyagokból indulunk ki.
  27. 27. A 5. igénypont szerinti eljárás 4-{4—[4—(3— klór- 2-piridinil)-l-piperazinil]-bu til}— -3,5-morfolin-dion előállítására, azzal jelle25 mezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  28. 28. Az 5. igénypont szerinti eljárás 4-{4-[4-(3-formil-2-piridinil)-l-piperazinil]-butil}-3,5-morfolin-dion előállításéra, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  29. 29. Az 5. igénypont szerinti eljárás 4-{4-[ 4-(3-nitro-2-piridinil)-l-piperazinil]-buti'í}-3,5-morfolin-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  30. 30. Az 5. igénypont szerinti eljárás metil-2-{4-(4-(3,5-dioxo-morfolin-Íl)-butÍl]-l-piperazinil}-pirid in-3-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  31. 31. Eljárás gyógyászati készítménnyel előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-3. igénypontok bármelyike szerint előállított egy vagy több (!) általános képletű vegyületet. - ahol Z, R1 és R2 az 1-30. igénypontban megadott. - gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal együtt szokásos dózisformává alakítunk.
HU86207A 1985-01-16 1986-01-15 Process for production of derivatives of 2-/4-buthilpiperasine-1-il/-piridin with antipsichotical effect HU198202B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/691,952 US4619930A (en) 1985-01-16 1985-01-16 Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylpiperazin-1-yl)pyridines, compositions and use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT39743A HUT39743A (en) 1986-10-29
HU198202B true HU198202B (en) 1989-08-28

Family

ID=24778661

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU86207A HU198202B (en) 1985-01-16 1986-01-15 Process for production of derivatives of 2-/4-buthilpiperasine-1-il/-piridin with antipsichotical effect

Country Status (29)

Country Link
US (1) US4619930A (hu)
JP (1) JPH0780873B2 (hu)
KR (1) KR900000366B1 (hu)
CN (1) CN1016691B (hu)
AT (1) AT391698B (hu)
AU (1) AU591473B2 (hu)
BE (1) BE904047A (hu)
CA (1) CA1284325C (hu)
CH (1) CH666269A5 (hu)
DE (1) DE3601143C2 (hu)
DK (1) DK19286A (hu)
EG (1) EG17759A (hu)
ES (2) ES8705869A1 (hu)
FI (1) FI90077C (hu)
FR (1) FR2580282B1 (hu)
GB (1) GB2191772B (hu)
HU (1) HU198202B (hu)
IE (1) IE58866B1 (hu)
IL (1) IL77577A (hu)
IT (1) IT1214497B (hu)
LU (1) LU86248A1 (hu)
NL (1) NL8600071A (hu)
NZ (1) NZ214790A (hu)
OA (1) OA08187A (hu)
PT (1) PT81843B (hu)
SE (1) SE466310B (hu)
SU (1) SU1521282A3 (hu)
YU (1) YU45757B (hu)
ZA (1) ZA859692B (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4677104A (en) * 1985-05-06 1987-06-30 Bristol-Myers Company Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives
US4812567A (en) * 1985-10-16 1989-03-14 American Home Products Corporation Polycyclic spiroimides with psychotropic activity
MX174210B (es) * 1987-02-17 1994-04-28 Pfizer Procedimiento para la preparacion de compuestos arilpiperazinil-alquilenfenil-p-heterociclicos
US4748240A (en) * 1987-04-03 1988-05-31 American Home Products Corporation Psychotropic bicyclic imides
ATE81123T1 (de) * 1987-11-20 1992-10-15 Hoechst Roussel Pharma 3-(4(1-substituierte-4-piperazinyl)butyl>-4thiazolidinone, verfahren zu deren herstellung und ihre anwendung als arzneimittel.
US4880930A (en) * 1987-11-30 1989-11-14 New James S Psychotropic acyclic amide derivatives
US5001130A (en) * 1988-02-18 1991-03-19 Bristol-Myers Company Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
US5116970A (en) * 1988-02-18 1992-05-26 New James S Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives: 2. fused pyridazinones
ZA918221B (en) * 1990-10-23 1992-06-24 Akzo Nv 4-(4-or 6-(trifluoromethyl-2-pyridinyl))-1-piperazinyl-alkyl substituted lactams
JP6440625B2 (ja) 2012-11-14 2018-12-19 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 精神分裂病を処置するための方法および組成物
CN104230915B (zh) * 2014-08-29 2016-08-17 南京大学 含噻唑烷二酮的苯基哌嗪衍生物及其制备方法与用途
CN104513198A (zh) * 2014-11-29 2015-04-15 南京红太阳生物化学有限责任公司 一种2-氯烟酸的合成方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE759371A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Bristol Myers Co Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation
US3976776A (en) * 1972-12-06 1976-08-24 Mead Johnson & Company Tranquilizer process employing N-(heteroarcyclic)piperazinylalkylazaspiroalkanediones
AT330777B (de) * 1973-09-08 1976-07-26 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von neuen isochinolinderivaten und deren salzen
US4305944A (en) * 1980-09-08 1981-12-15 Mead Johnson & Company N-[(4-[3-cyano substituted pyridyl]piperazino)alkyl]-azaspirodecanediones
US4367335A (en) * 1981-08-03 1983-01-04 Mead Johnson & Company Thiazolidinylalkylene piperazine derivatives
US4456756A (en) * 1981-08-03 1984-06-26 Mead Johnson & Company Spirothiazolidinyl piperazine derivatives
DE3135532A1 (de) * 1981-09-08 1983-03-24 NPL po Dvigateli s Vatre&scaron;no Gorene, Varna Brennkraftmaschine
US4361565A (en) * 1981-12-28 1982-11-30 Mead Johnson & Company 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyridines
JPS5976059A (ja) * 1982-10-21 1984-04-28 Sumitomo Chem Co Ltd 環状イミド誘導体及びその酸付加塩
JPS61238784A (ja) * 1985-04-17 1986-10-24 Sumitomo Seiyaku Kk コハク酸イミド誘導体及びその酸付加塩
DE3529872A1 (de) * 1985-08-21 1987-02-26 Kali Chemie Pharma Gmbh Neue tetraoxoverbindungen

Also Published As

Publication number Publication date
IE58866B1 (en) 1993-11-17
ES550829A0 (es) 1987-05-16
IT1214497B (it) 1990-01-18
ATA10086A (de) 1990-05-15
GB2191772B (en) 1990-05-23
US4619930A (en) 1986-10-28
DK19286A (da) 1986-07-17
GB8614686D0 (en) 1986-07-23
YU4186A (en) 1987-10-31
BE904047A (fr) 1986-07-15
HUT39743A (en) 1986-10-29
IE860125L (en) 1986-07-16
CH666269A5 (de) 1988-07-15
CA1284325C (en) 1991-05-21
DK19286D0 (da) 1986-01-15
FI860136A0 (fi) 1986-01-13
SE8600173L (sv) 1986-07-17
CN86100224A (zh) 1986-11-19
FI90077C (fi) 1993-12-27
FR2580282A1 (fr) 1986-10-17
KR900000366B1 (ko) 1990-01-25
FI860136A (fi) 1986-07-17
NL8600071A (nl) 1986-08-18
ES8705869A1 (es) 1987-05-16
PT81843B (pt) 1988-05-27
AT391698B (de) 1990-11-12
PT81843A (en) 1986-02-01
EG17759A (en) 1991-03-30
IL77577A (en) 1990-02-09
SU1521282A3 (ru) 1989-11-07
OA08187A (fr) 1987-10-30
NZ214790A (en) 1989-04-26
GB2191772A (en) 1987-12-23
ES8801822A1 (es) 1988-02-16
IT8619081A0 (it) 1986-01-15
FR2580282B1 (fr) 1992-10-16
ZA859692B (en) 1986-07-14
KR860005808A (ko) 1986-08-13
ES557390A0 (es) 1988-02-16
CN1016691B (zh) 1992-05-20
FI90077B (fi) 1993-09-15
AU5229486A (en) 1986-07-24
AU591473B2 (en) 1989-12-07
DE3601143C2 (de) 1994-05-11
SE466310B (sv) 1992-01-27
YU45757B (sh) 1992-07-20
DE3601143A1 (de) 1986-07-17
SE8600173D0 (sv) 1986-01-15
JPH0780873B2 (ja) 1995-08-30
JPS61167682A (ja) 1986-07-29
LU86248A1 (fr) 1986-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9067929B2 (en) Heterocyclic compounds and uses thereof
US6316444B1 (en) SRC kinase inhibitor compounds
JP2022518860A (ja) 免疫調節剤、組成物およびその使用方法
JP5814917B2 (ja) 特に睡眠障害及び薬物中毒の治療に適したスピロアミノ化合物
BR112013029508A2 (pt) composto, composição farmacêutica, e, uso do referido composto
JPH01249769A (ja) 向精神性ヘテロビシクロアルキルピペラジン誘導体
US20220259235A1 (en) EGFR Inhibitor, Composition, and Preparation Method Therefor
AU6605200A (en) Src kinase inhibitor compounds
WO2004065392A1 (en) Condensed pyridines and pyrimidines and their use as alk-5 receptor ligands
BRPI0616701A2 (pt) 2-amino-7,8-diidro-6h-pirido [4,3-d] pirimidin-5-onas
JP2005530800A (ja) ベンゾオキサジンおよびベンゾオキサジノン置換トリアゾール
EP1543003B1 (en) Imidazo¬1,2-a|pyridines
JP2003012653A (ja) キナゾリン誘導体
HU198202B (en) Process for production of derivatives of 2-/4-buthilpiperasine-1-il/-piridin with antipsichotical effect
JP2006522824A (ja) 炎症性疾患を処置するために有用なβ−カルボリン
US4757073A (en) Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylipiperazin-1-yl) pyridines, compositions and use
CZ251692A3 (en) Methanoanthracene compounds and process for preparing thereof
KR940000829B1 (ko) 항정신병성 융합-환의 피리디닐 피페라진 유도체의 제조방법
US4677104A (en) Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives
WO2014160177A2 (en) Quinazoline inhibitors of pi3k
NZ202974A (en) Benzodioxine derivatives and pharmaceutical compositions
TW202246243A (zh) 胺基嘧啶化合物及其使用方法
CN117136184A (zh) 氨基嘧啶化合物及其使用方法

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628