BRPI0616701A2

BRPI0616701A2 - 2-amino-7,8-diidro-6h-pirido [4,3-d] pirimidin-5-onas

Info

Publication number: BRPI0616701A2
Application number: BRPI0616701-2A
Authority: BR
Inventors: Timothy D Machajewski; Cynthia M Shafer; Christopher Mcbride; William Antonios-Mccrea; Brandon M Doughan; Maureen Mckenna; X Michael Wang; Kris G Mendenhall; Yashenn Zhou; Baoqing Gong; Dan Gu; John Dolan; John Tulinsky; Kristin Brinner; Zhenhai Gao; Xiaodong Lin; Abran Costales; Alice Rico; Daniel Poon; Barry Haskell Levine
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2005-09-30
Filing date: 2006-09-28
Publication date: 2011-06-28
Also published as: EA016152B1; IL190446A0; KR20080057318A; RS51795B; AU2006297124B2; PE20070621A1; AU2006297124A1; ATE514694T1; TWI373471B; EA200800992A1; NZ566914A; HK1118823A1; SMAP200800029A; SMP200800029B; JP2012158611A; NO342258B1; CA2624253A1; EP1928875A1; ME01952B; PT1928875E

Abstract

2-AMINO-7,8-DIIDRO-6H-PIRIDO[4,3-D]PIRIMIDIN-5-ONAS. São revelados os compostos de 2-amino-7,8-diidro-6H-pirido [4, 3-d]pirimidin-5-ona, seus estereoisómeros, tautâmeros, sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-fármacos dos mesmos; composições que incluem um veículo farmaceuticamente aceitável e um ou mais dentre os compostos 2-amino-7,8-diidro-6H-pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona, sozinhos ou em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional. Também são revelados os métodos de uso dos compostos 2-amino-7,8-diidro-6H-pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona, tanto sozinhos quanto em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional, na profilaxia ou tratamento de doenças proliferativas celulares, virais, autoimunes, cardiovasculares e do sistema nervoso central.

Description

2 -AMINO-7 , 8-DIIDRO-6H-PIRID0 [4 , 3 -D] PIRIMIDIN- 5 -ONAS

REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS CORRELATOS

Esse pedido reivindica o benefício de acordo com a 3 5U.S.C. 119(e) com relação aos Pedidos US provisórios númerode série 60/722.796 depositado em 30 de setembro de 2005 enúmero de série 60/836.886 depositado em 9 de agosto de2006, cada qual sendo incorporado aqui em sua totalidade.

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção se refere aos novos compostos 2-amino-7 , 8-diidro-6H-pirido [4 , 3-d] pirimidin-5-ona, seusestereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamenteaceitáveis e pro-fármacos dos mesmos; às composições dosnovos compostos, tanto sozinhas quanto em combinação compelo menos um agente terapêutico adicional, com um veículofarmaceuticamente aceitável e usos dos novos compostos ecomposições, tanto sozinhos quanto em combinação com pelomenos um agente terapêutico adicional, na profilaxia outratamento das doenças de proliferação celular, viróticas,autoimunes, cardiovasculares e do sistema nervoso central.

HISTÓRICO DA INVENÇÃO

O choque térmico ou tensão aumentam dramaticamente aprodução celular de várias classes de proteínas necessáriasao pregueamento de outra proteína altamente conservadas,geralmente conhecidas como proteínas de choque térmico(HSPs). Essas proteínas necessárias ao pregueamento deoutra proteína incluindo os elementos das famílias HSP60,HSP70 e HSP90 são moléculas dependentes de ATP quefacilitam/garantem o dobramento apropriado da proteínacliente (por exemplo, proteína que requer interação com asproteínas necessárias ao pregueamento de outra proteínapara sua atividade e estabilidade), impedindo agregaçõesnão específicas e mantendo as conformações ativas daproteína.

A família HSP90, compreendida de HSP90 α e β, Grp94 eTRAP-1, representa uma das proteínas celulares maisabundantes, responsável por 1-2% da proteína total em umacélula de mamífero sob condições normais. HSP90 é únicaentre as proteínas celulares necessárias ao pregueamento deoutra proteína, pelo que ela não é necessária para odobramento co-translacional geral da proteína, porém, aodisso dedicada a um conjunto único de proteínas celulares,muitas das quais são moléculas de sinalização chave que seencontram criticamente envolvidas no crescimento,diferenciação e apoptose celular. Até o momento, mais de100 proteínas foram documentadas como se associando a HSP90e essa lista de proteínas clientes expande rapidamente.

Estudos cristalográficos revelaram a existência de umafenda de ligação de ATP de afinidade baixa não convencionalem seu domínio de término N que é bem conservada entre osquatro elementos da família HSP90. A ligação de ATP e ahidrólise desempenham um papel essencial na regulação dasfunções da proteína necessária ao pregueamento de outraproteína. A ocupação do sítio de ligação de ATP pelosantibióticos de ansamicina, geldanamicina (GM) eherbimicina A (HA), bem como o metabólito de fungoestruturalmente não correlato radicicol, inibe a atividadeintrínseca da ATPase de HSP90 e bloqueia os ciclos deassociação-dissociação regulados por ATP/ADP entre HSP90 eas proteínas clientes. Consequentemente, os inibidores deHSP90 competitivos de ATP induzem a desestabilização eeventual degradação dependente de ubiquitina das proteínasclientes.

HSP90 gerou um enorme interesse como um novo alvoanticâncer seguindo-se a descoberta de que muitas de suasclientes são oncoproteínas genuínas que são freqüentementesuper-expressas, mutadas ou constitutivamente ativas nascélulas tumorais. Esses incluem fármacos alvos bemconhecidos e estabilizados contra o câncer, tais como,tirosina cinases receptora (HER-2/neu, receptor do fator docrescimento epidérmico EGFR, receptor do fator-1 docrescimento semelhante a Met e insulina IGF-IR),serina/treonina cinases metastáveis (Akt e Raf-1),proteínas de sinalização mutadas (Flt3, v-Src),oncoproteínas quiméricas (Bcr-Abl, NPM-ALK), reguladores dociclo celular (CDK4 e CDK6), fatores de transcrição(receptores de estrogênio e androgênio ER e AR, fator deindução da hipoxia HIF-Ια) e reguladores de apoptose(Survivin e Apaf-1) . É notável que as proteínas clientesHSP90 contribuam funcionalmente para todas as seis "marcasprincipais do câncer", que incluem (com exemplos deproteínas cliente HSP90 entre parêntesis) 1) auto-suficiência nos sinais de crescimento (ErbB2, Raf-1), 2)insensibilidade aos sinais de supressão de crescimento(Plk, Myt1), 3) evasão da apoptose (Akt, RIP), 4) aquisiçãode potencial replicativo sem limites (hTERT), 5)angiogênese prolongada (HIF-Ια, FAK) e 6) invasão emetástase (Met). A associação com HSP90 garante que deoutra forma, as oncoproteínas instáveis funcionemapropriadamente em múltiplas vias de sinalização que sãoessenciais na manutenção do crescimento não regulado e osfenótipos malignos de tumores.

A inativação de HSP90 pelo inibidor competitivo de ATPinduzirá esgotamento simultâneo de múltiplas oncoproteínase causará inibição concorrente das várias vias desinalização oncogênica. Portanto, por interrupção da funçãode uma entidade HSP90 molecular simples, um inibidor deHSP90 pode prover unicamente um ataque combinatório naoncogênese de múltiplas etapas e bloquear todas as seismarcas principais do câncer. Dependendo dos contextoscelulares, os inibidores de HSP90 efetivamente causamparada do crescimento, diferenciação ou apoptose dascélulas tumorais ambos in vitro e in vivo. Além disso,HSP90 propriamente é super-expresso (cerca de 2-20 vezes)em múltiplos tipos de tumor como resultado da transformaçãooncogênica (por exemplo, acúmulo de proteínas mutadas) eestresse celular (por exemplo, pH baixo e falta denutrientes). A super-expressão de HSP90 mostroucorrelacionar-se com a fraca prognose no câncer de mama.

As células cancerígenas se adaptam muito bem aosmicroambientes hostis e são capazes de adquirir resistênciaao fármaco, em parte devido a sua instabilidade genéticainerente e plasticidade. Além disso, a maioria das formasde câncer são poligênicas e abrigam aberrações desinalização. HSP90 pode ser um componente chave de cadamaquinaria que permite que determinadas célulascancerígenas escapem da morte apoptótica e evoquemalternativas ou sobreposição de sinalização paradesenvolverem eficazmente resistência a um tratamentofármacoso específico. Consequentemente, a inibição de HSP90por interrupção concorrente de uma ampla faixa de viasoncogênicas pode provar ser uma abordagem eficaz paracombater uma variedade de tumores difíceis de seremtratados.20"23 Os cânceres incluem, por exemplo, câncer demama1, ovariano2, próstata3, leucemia mielógena crônica(CML)4, melanoma5, tumores estromais gastrointestinais(GISTs)6, leucemia de célula master7, tumor testicular,leucemia mielógena aguda8,9, tumor gástrico10, pulmão11,cabeça e pescoço12, glioblastoma13, cólon14, tireóide15,16 17 1819estômago, fígado, mieloma múltiplo , renal e lmfoma '

Além dos cânceres, os inibidores de HSP90 também podemter o potencial de tratar indicações não oncológicas, ondecélulas doentes mostram expressão aumentada e uso de HSP90.Essas incluem, porém não estão limitadas às doençasviróticas mediadas por vírus da Hepatite B (HBV), vírus daHepatite C (HCV) e vírus da herpes simples do tipo 1 (HSV-1), bem como doenças autoimunes incluindo aquelas mediadaspor ativação persistente de linfócito. Em todos essescasos, a atividade de HSP90 elevada tanto facilita areunião do vírus e replicação ou é necessária paratransdução de sinal aberrante em linfócitoinapropriadamente ativado. Adicionalmente, os inibidores deHPS90 são também conhecidos por induzirem supra-regulaçãode outras proteínas de choque térmico (por exemplo, HSP70),que pode oferecer neuroproteção e cardioproteção contralesão isquêmica bem como lesões causadas por agregação deproteínas. Portanto, os inibidores de HSP90 oferecempotencial terapêutico no tratamento dos transtornos dosistema nervoso central (CNS) e doenças cardiovasculares.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Em um aspecto da presente invenção, são providos osnovos compostos 2-amino-7,8-diidro-6H-pirido [4 , 3-d] pirimidin-5-ona, tautômeros e estereoisômeros e os saisfarmaceuticamente aceitáveis e pro-fármacos dos mesmos. Oscompostos 2-amino-7,8-diidro-6H-pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona, sais farmaceuticamente aceitáveis e pro-fármacos sãoinibidores de HSP90 e são úteis no tratamento de doençasproliferativas celulares, viróticas, autoimunes,cardiovasculares do sistema nervoso central.

Em uma modalidade, os compostos 2-amino-7,8-diidro-6H-pirido [4,3-d] pirimidin-5-ona possuem a formula (I):

<formula>formula see original document page 7</formula>

ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamenteaceitável, ou um pro-fármaco do mesmo, onde:

Ra é selecionado do grupo consistindo em:

(1) hidrogênio,

(2) halogênio,

(3) hidroxila,

(4) alcóxi C1-C6,

(5) tiol,

(6) alquiltiol C1-C6,

(7) alquila Ci-C6 substituída ou não substituída,

(8) amino ou amino substituído,

(9) arila substituída ou não substituída,

(10) heteroarila substituída ou não substituída, e

(11) heterociclila substituída ou não substituída;

R é selecionado do grupo consistindo em:(1) hidrogênio,

(2) alquila Ci-C6 substituída ou não substituída,

(3) alquenila C2-C6 substituída ou não substituída,

(4) alquinila C2-C6 substituída ou não substituída,

(5) cicloalquila C3-C7 substituída ou não substituída,

(6) cicloalquenila C5-C7 substituída ou nãosubstituída,

(7) arila substituída ou não substituída,

(8) heteroarila substituída ou não substituída, e(9) heterociclila substituída ou não substituída;Rb é selecionado do grupo consistindo em:

(1) cicloalquila C3-C7 substituída ou não substituída,

(2) cicloalquenila C5-C7 substituída ou nãosubstituída,

(3) arila substituída ou não substituída,

(4) heteroarila substituída ou não substituída, e

(5) heterociclila substituída ou não substituída;

contanto que quando Ra for amino, então Rb não será

fenila, 4-alquil-fenila, 4-alcóxi-fenila, ou 4-halo-fenila.

Em outro aspecto, a presente invenção provê métodospara tratamento de doenças proliferativas celulares em umindivíduo humano ou animal que necessite desse tratamentocompreendendo administração ao indivíduo de uma quantidadede um composto da fórmula (I) eficaz para reduzir ouprevenir proliferação celular no indivíduo.

Em outro aspecto, a presente invenção provê métodospara tratamento de doenças proliferativas celulares em umindivíduo humano ou animal que necessite desse tratamento,compreendendo administração ao indivíduo de uma quantidadede um composto da fórmula (!) eficaz para reduzir ouprevenir proliferação celular no indivíduo em combinaçãocom pelo menos um agente adicional para tratamento docâncer.

Em outros aspectos, a presente invenção provêcomposições terapêuticas, compreendendo pelo menos umcomposto da fórmula (I) em combinação com um ou maisagentes adicionais para tratamento do câncer, como sãogeralmente empregados na terapia do câncer.

Em uma modalidade, são providos compostos, composiçõese métodos para tratamento de uma condição por modulação daatividade de HSP90. Em alguns aspectos, a condição é umadoença proliferativa celular, virótica, autoimune,cardiovascular, ou do sistema nervoso central.

Em uma modalidade, são providos compostos, composiçõese métodos para tratamento de cânceres, tais como, porexemplo, do pulmão e brônquios; próstata; tumor testicular;mama; pâncreas; cólon e reto; tireóide; estômago; fígado eduto biliar intra-hepático; rins e pélvis renal; bexigaurinária; corpo uterino; colo uterino; ovário; mielomamúltiplo; esôfago; leucemia mielógena aguda; leucemiamielógena crônica; leucemia linfocítica; Iinfoma; leucemiamielóide; leucemia de célula master; cérebro; cavidade orale faringe; laringe; cabeça; pescoço; glioblastoma;intestino delgado; tumores estromais gastrointestinais(GISTs); tumor gástrico; linfomá não Hodgkin; melanoma eadenoma do cólon com vilosidade.

Em uma modalidade, são providos compostos, composiçõese métodos para tratamento de uma doença virótica. Taisdoenças incluem, por exemplo, doenças viróticas mediadaspor vírus da Hepatite B (HVB), vírus da Hepatite C (HCV) ouvírus da herpes simples do tipo 1 (HSV-I).

Em uma modalidade, são providos compostos, composições

e métodos para tratamento de uma doença autoimune. Emalguns aspectos, a doença autoimune é mediada por ativaçãopersistente do linfócito.

Em uma modalidade, são providos compostos, composiçõese métodos para tratamento de uma doença cardiovascular oudo sistema nervoso central.

A invenção provê, adicionalmente, composições, kits,métodos de uso e métodos de fabricação e intermediáriossintéticos correlatos conforme descrito na DescriçãoDetalhada da Invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA

Em um aspecto da presente -^invenção, são providos osnovos compostos 2-amino-7,8-diidro-6H-pirido [4,3-

d]pirimidin-5-ona, estereoisômeros e tautômeros e saisfarmaceuticamente aceitáveis e pro-fármacos dos mesmos. Oscompostos 2-amino-7,8-diidro-6H-pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona, estereoisômeros e tautômeros e sais farmaceuticamenteaceitáveis e pro-fármacos dos mesmos são inibidores deHSP90 e são úteis no tratamento de doenças de proliferaçãocelular, viróticas, autoimunes, cardiovasculares e dosistema nervoso central.

Em uma modalidade, os compostos 2-amino-7,8-diidro-6H-pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona da invenção possuem a fórmula

(I) =

Ra 0>

(i)ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamenteaceitável, ou um pro-fármaco do mesmo, onde:

Ra é selecionado do grupo consistindo em:

(1

5 (2

(3(4(5(6

10 (7

(8(9

hidrogênio,halogênio,hidroxila,alcóxi Ci-C6,tiol,

alquiltiol Ci-C6,

alquila Ci-C6 substituída ou não substituída,amino ou amino substituído,arila substituída ou não substituída,

(10) heteroarila substituída ou não substituída, e

(11) heterociclila substituída ou não substituída;15 Ré selecionado do grupo consistindo em:

(1) hidrogênio,

(2) alquila C1-C6 substituída ou não substituída,

(3) alquenila C2-C6 substituída ou não substituída,

(4) alquinila C2-C6 substituída ou não substituída,

20 (5) cicloalquila C3-C7 substituída ou não substituída,

(6) cicloalquenila C5-C7 substituída ou nãosubstituída,

(7) arila substituída ou não substituída,

(8) heteroarila substituída ou não substituída, e25 (9) heterociclila substituída ou não substituída;

Rb é selecionado do grupo consistindo em:

(1) cicloalquila C3-C7 substituída ou não substituída,

(2) cicloalquenila C5-C7 substituída ou nãosubstituída,

30 (3) arila substituída ou não substituída,(4) heteroarila substituída ou não substituída, e

(5) heterociclila substituída ou não substituída; econtanto que, quando Ra for amino, então Rb não seráfenila, 4-alquil-fenila, 4-alcóxf-fenila, ou 4-halo-fenila.

Outras modalidades fornecem um composto possuindo afórmula (Ia)

<formula>formula see original document page 12</formula>

ou um tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, ouum pro-fármaco do mesmo, onde R, Ra e Rb são conformedefinidos anteriormente para a fórmula (I) e contanto quequando Ra for amino, então Rb não será fenila, 4-alquil-fenila, 4-alcóxi-fenila, ou 4-halo-fenila.

Em algumas modalidades dos compostos da fórmula (I) ou(Ia) , Ra é hidrogênio.

Em outras modalidades, Ra é alquila Ci-C6 substituídaou não substituída.

Em algumas modalidades, Ra é uma alquila C1-C6 ouhaloalquila Ci-C6. Em algumas tais modalidades, Ra émetila.

Em algumas modalidades, Rb é arila ou heteroarila. Emalgumas tais modalidades, Rb é selecionado do grupoconsistindo em fenila, piridila, pirimidinila, pirazinila,indolila, tiazolila e tienila, cada uma das quais pode sersubstituída ou não substituída";: Em alguns aspectos, ainvenção provê compostos onde os grupos Rb mencionadosanteriormente são substituídos com arila substituída ou nãosubstituída, ou heteroarila substituída ou não substituída.Em outros aspectos os grupos Rb são substituídos com halo.Ainda em outros aspectos os grupos Rb são substituídos comflúor. Ainda em outros aspectos, os grupos Rb sãosubstituídos com alquila, haloalquila, alcóxi e haloalcóxi.

Em alguns aspectos, os grupos; Rb são substituídos commetila. Em outros aspectos, os grupos Rb são substituídoscom metóxi.

Em outras modalidades, Rb é selecionado do grupoconsistindo em arila substituída, heterociclilasubstituída, heteroarila substituída, cicloalquila C3-C7substituída e cicloalquenila C5-C7 substituída, onde aarila, heterociclila, heteroarila, cicloalquila C3-C7 ecicloalquenila C5-C7 é selecionado do grupo consistindo empirrolila, fenila, piridila, pirazinila, pirimidinila,piridazinila, pirazolila, imidazolila, triazolila,indolila, oxadiazol, tiadiazol, furanila, quinolinila,isoquinolinila, isoxazolila, oxazolila, tiazolila,morfolino, piperidinila, pirrolidinila, tienila,ciclohexila, ciclopentila, ciclohexenila e ciclopentenila.

Em alguns aspectos, os grupos mencionados anteriormente sãosubstituídos com um a dois substituintes selecionados dogrupo consistindo em halo, alcóxi, alquila, amino,alquilamino, haloalquila e haloalcóxi.

Em algumas modalidades, R é selecionado do grupoconsistindo em hidrogênio, alquila não substituída ealquila substituída. Em algumas tais modalidades, R éselecionado do grupo consistindo em metila, etila, alila,3-metil-butila e isobutila. Em. outras modalidades, R éselecionado do grupo consistindo em hidrogênio, benzila, 1-(4-metoxifenil)etila, metila, 3-aminopropila e 2-metil-2-morfolinopropila. Ainda em outra modalidade, R é

hidrogênio.

Em outra modalidade, os compostos 2-amino-7,8-diidro-

6H-pirido [4,3-d]pirimidin-5-ona possuem a fórmula (II):

Ra O

30

<n)

ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamenteaceitável, ou um pro-fármaco do mesmo, onde:η é 0 ou 1,

onde Ra é selecionado do grupo consistindo em:

(1) hidrogênio,

(2) halogênio,

(3) hidroxila,

(4) alcóxi Ci-C6,

(5) tiol,

(6) alquiltiol Ci-C6,

(7) alquila Ci-C6 substituída ou não substituída,

(8) amino ou amino substituído,

(9) arila substituída ou não substituída,

(10) heteroarila substituída ou não substituída, e

(11) heterociclila substituída ou não substituída;onde R é selecionado do grupo consistindo em:

(1) hidrogênio,

(2) alquila Ci-C6 substituída ou não substituída,

(3) alquenila C2-C6 substituída ou não substituída,

(4) alquinila C2-C6 substituída ou não substituída,(5) cicloalquila C3-C7 substituída ou não substituída,

(6) cicloalquenila C5-C7 substituída ou nãosubstituída,

(7) arila substituída ou não substituída,

(8) heteroarila substituída ou não substituída, e

(9) heterociclila substituída ou não substituída,onde quando η for 1, X será C, Y será em cada posição,independentemente selecionado de CQ1 e N e Z seráselecionado de CR2 e N contanto que não mais de 3 grupos Ye Z sejam N, e

onde quando η for 0, X será C ou Ν, Y será em cadaposição, independentemente selecionado de CQ1, N, NQ2, OeS contanto que não mais de 4 grupos XeY sejam N e NQ2 enão mais de 1 grupo Y seja S ou 0;

onde Q1 for em cada posição, independentementeselecionado do grupo consistindo em:

(1) hidrogênio,

(2) halogênio,

(3) alquila Ci-C6 substituída* ou não substituída,

(4) alquenila C2-C6 substituída ou não substituída,

(5) alquinila C2-C6 substituída ou não substituída,

(6) cicloalquila C3-C7 substituída ou não substituída,

(7) cicloalquenila C5-C7 substituída ou nãosubstituída,

(8) arila substituída ou não substituída,

(9) heteroarila substituída ou não substituída,

(10) heterociclila substituída ou não substituída,

(11) amino substituído ou não substituído,

(12) -OR3 ou -SR3,(13) -C(O)R3, -CO2R3, -C(O)N(R3)2, -S(O)R3f -SO2R3f OU -SO2N(R3)2,

(14) -OC(O)R3, -N(R3)C(O)R3, ou -N(R3)SO2R3,

(15) -CN, e

(16) -NO2;

onde Q2 será em cada posição, independentementeselecionado do grupo consistindo em:

(1) hidrogênio,

(3) alquila Ci-C6 substituída ou não substituída,

(4) alquenila C2-C6 substituída ou não substituída,

(5) alquinila C2-C6 substituída ou não substituída,

(6) cicloalquila C3-C7 substituída ou não substituída,

(7) cicloalquenila C5-C7 substituída ou nãosubstituída,

(8) arila substituída ou não substituída,

(9) heteroarila substituída ou não substituída, e

(10) heterociclila substituída ou não substituída;onde R2 for selecionado do grupo consistindo em:

(1) hidrogênio,

(2) halogênio,

(3) alquila C1-C3 substituída ou não substituída, e

(4) -OR3, -SR3, ou -NHR3;

onde R3 será em cada posição, independentementeselecionado do grupo consistindo em:

(1) hidrogênio,

(2) alquila C1-C6 substituída ou não substituída,

(3) alquenila C2-C6 substituída ou não substituída,

(4) alquinila C2-C6 substituída ou não substituída,

(5) cicloalquila C3-C7 substituída ou não substituída,

(6) cicloalquenila C5-C7 substituída ou não substituída,(7) arila substituída ou não substituída,

(8) heteroarila substituída ou não substituída, e

(9) heterociclila substituída ou não substituída,Contanto que, quando Ra for amino, então X, Y, Zen

em conjunto não fornecem um grupo fenila, 4-alquil-fenila,4-alcóxi-fenila, ou 4-halo-fenila.

Em outras modalidades, os compostos 2-amino-7,8-

diidro-6H-pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona possuem a fórmula(IIa)

<formula>formula see original document page 17</formula>

ou um tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, ou um pro-fármaco do mesmo, onde Ra, R, X, Y, Zen foramdefinidos anteriormente para a fórmula (II) e contanto quequando Ra for amino, então Χ, Y, Z e η em conjunto nãoformem um grupo fenila, 4-alquil-fenila, 4-alcóxi-fenila,ou 4-halo-fenila.

Em algumas modalidades quando η for 0, X será CeYadjacente ao X não será 0.

Em algumas modalidades dos compostos da fórmula (II)ou (IIa), Ra é hidrogênio.

Em outras modalidades, Ra é alquila C1-C6 substituídaou não substituída.

Em algumas modalidades, Ra é uma alquila C1-C6 ouhaloalquila C1-C6. Em algumas tais modalidades, Ra émetila.

Para os compostos da fórmula (I) , (Ia) , (II) , ou(IIa), grupos alquila substituída representativos incluemgrupos arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila,heterociclilalquila, aminoalquila, alquilaminoalquila,dialquilaminoalquiIa e sulfonamidoalquila.

Grupos arila representativos incluem grupos fenila.

Grupos heteroarila representativos incluem grupospiridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila,pirazolila, indolila, quinolinila, isoquinolinila,furanila, oxazolila, tiazolila e tienila.

Em uma modalidade, um dentre Q1 ou Q2 é selecionado dogrupo consistindo em fenila substituída e não substituída,piridila substituída e não substituída, pirimidinilasubstituída e não substituída, pirazinila substituída e nãosubstituída, indolila substituída e não substituída,tiazolila substituída e não substituída e tienilasubstituída e não substituída.

Em uma modalidade, um dentre Q1 ou Q2 é selecionado dogrupo consistindo em piperidinila, morfolinila,pirrolidinonila e benzilamino.

Em uma modalidade, um dentre Q1 ou Q2 é selecionado dogrupo consistindo em ciclohexila e ciclopentila.

Em uma modalidade, um dentre Q1 ou Q2 é selecionado do

. r

grupo consistindo em ciclohexenila e ciclopentenila.

Em uma modalidade, um dentre Q1 ou Q2 é selecionado dogrupo consistindo em arila substituída, heterociclila25 substituída, heteroarila substituída, cicloalquila C3-C7substituída e cicloalquenila C5-C7 substituída, onde aarila, heterociclila, heteroarila, cicloalquila C3-C7 ecicloalquenila C5-C7 são selecionadas do grupo consistindoem pirrolila, fenila, piridila, pirazinila, pirimidinila,30 piridazinila, pirazolila, imidazolila, triazolila,indolila, oxadiazol, tiadiazol, furanila, quinolinila,isoquinolinila, isoxazolila, oxazolila, tiazolila,morfolino, piperidinila, pirrolidinila, tienila,

ciclohexila, ciclopentila, ciclohexenila e ciclopentenila.

Era alguns aspectos, os grupos mencionados anteriormente sãosubstituídos com um a dois substituintes selecionados dogrupo consistindo em halo, alcóxi, alquila, amino,alquilamino, haloalquila e haloalcóxi.

Em uma modalidade, um dentre Q1 ou Q2 é selecionado depiridila substituída e não substituída, pirazinilasubstituída e não substituída, fenila substituída e nãosubstituída, isoquinolinila substituída e não substituída,pirimidinila substituída e não substituída, pirazolilasubstituída e não substituída e furanila substituída e nãosubstituída. Em alguns aspectos, os grupos mencionadosanteriormente são substituídos com um a dois substituintesselecionados do grupo consistindo em halo, alcóxi, alquila,amino, alquilamino, haloalquila e haloalcóxi.

Em outras modalidades um dentre Q1 ou Q2 é selecionadodo grupo consistindo em (2-hidróxi-etilamino)-pirazin-2-ila, lH-pirazol-4-ila, l-metil-lH-pirazol-4-ila, 1-metil-

lH-pirazol-4-ila, 2-(5-metil-piridin-2-il-fenila, 2,3-diflúor-fenila, 2,3-dimetóxi-fenila, 2,4-diflúor-fenila,2,4-dimetóxi-fenila, 2,4-dimetóxi-pirimidin-5-ila, 2,5-diflúor-fenila, 2,6-diflúor-fenila, 2,6-dimetil-piridin-3-ila, 2-acetamidofenila, 2-aminocarbonilfenila, 2-amino-piriraidin-5-ila, 2-cloro-4-metóxi-pirimidin-5-ila, 2-cloro-5-flúor-piridin-3-ila, 2-cloro-fenila, 2-cloro-piridin-3-ila, 2-cloro-piridin-4-ila, 2-diflúor-3-metoxifenila, 2-etil-fenila, 2-etóxi-tiazol-4-ila, 2-flúor-3-metóxi-fenila,2-flúor-3-metilfenila, 2-flúor-4-metil-fenila, 2-flúor-5-metóxi-fenila, 2-flúor-5-metilfenila, 2-flúorfenila, 2-flúor-piridin-3-ila, 2-hidroximetil-3-metoxifenila, 2-hidroximetilfenila, 2-isoquinolin-4-ila, 2-metóxi-5-trifluormetil-fenila, 2-metóxi-fenila, 2-metóxi-piridin-3-ila, 2-metóxi-pirimidin-4-ila, 2-metóxi-tiazol-4-ila, 2-metil-fenila, 2-metil-piridin-3-ila, 2-oxo-1,2-diidro-piridin-3-ila, 2-fenoxifenila, 2-piridin-3-ila, 2-pirimidin-5-ila, 2-trifluormetoxifenila, 2-trifluormetoxifenila, 3,4-dimetóxi-fenila, 3,5-dimetil-isoxazol-4-ila, 3,6-dimetil-pirazin-2-ila, 3-

acetamidofenila, 3-aminocarbonilfenila, 3-bromo-fenila, 3-cloro-pirazin-2-ila, 3-cianofenila, 3-dimetilaminofenila,

3-etóxi-fenila, 3-etil-4-metil-fenila, 3-etinil-fenila, 3-flúor-6-metóxi-piridin-2-ila, 3-flúorfenila, 3-flúor-

pirazin-2-ila, 3-metanossulfonamidofenila, 3-

metoxicarbonilfenila, 3-metoxifenila, 3-metóxi-pirazin-2-ila, 3-metil-3H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-ila, 3-metilfenila,

3-metil-piridin-2-ila, 3-trifluormetoxifenila, 3-trifluormetilfenila, 4,5-dimetóxi-pirimidin-2-ila, 4-amino-

5 -flúor-pirimidin-2 -ila, 4-cloro-2,5-dimetóxi-fenila, A-cloro-2-flúor-fenila, 4-cloro-2-metóxi-5-metil-fenila, 4-cloro-piridin-3-ila, 4-diflúor-2-metil-fenila, 4-etóxi-5-flúor-pirimidin-2-ila, 4-etóxi-pirimidin-2-ila, 4-etóxi-pirimidin-5-ila, 4-etil-lH-pirazol-3-ila, 4-flúor-2-metóxi-fenila, 4-flúor-2-metil-fenila, 4-flúorfenila, 4-metóxi-5-metil-pirimidin-2-ila, 4-metóxi-piridin-3-ila, 4-metóxi-pirimidin-2-ila, 4-metóxi-pirimidin-5-ila, 4-metil-fenila,

4-metil-piridin-2-ila, 4-metil-piridin-3-ila, 4-pirrolidin-l-il-pirimidin-2-ila, 5,6-dimetóxi-pirazin-2-ila, 5-acetil-tiofen-2-ila, 5-amino-6-etóxi-pirazin-2-ila, 5-amino-6-metóxi-3-metil-pirazin-2-ila, 5-amino-6-metóxi-piridin-2-ila, 5-cloro-4-metóxi-pirimidin-2-ila, 5-cloro-6-metóxi-pirazin-2-ila, 5-dimetilamino-6-metóxi-pirazin-2-ila, 5-flúor-2-metoxifenila, 5-flúor-4-metóxi-pirimidin-2-ila, 5-flúor-6-metóxi-pirazin-2-ila, 5-flúor-piridin-2-ila, 5-metóxi-piridin-3-ila, 5-metóxi-tiofen-2-ila, 5-trifluormetil-pirimidin-2-ila, 6-acetil-piridin-2-ila, 6-cloro-pirazin-2-ila, 6-etóxi-pirazin-2-ila, 6-etóxi-piridin-2-ila, 6-flúor-piridin-2-ila, 6-flúor-piridin-3-ila, 6-hidróxi-piridin-2-ila, 6-metóxi-5-metilamino-pirazin-2-ila, 6-metóxi-5-metil-pirazin-2-ila, 6-metóxi-pirazin-2-ila, 6-metóxi-piridin-2-ila, 6-metóxi-piridin-3-ila, 6-metilaraino-pirazin-2-ila, 6-metil-piridin-2-ila, 5-amino-6-(2,2,2-trifluoretoxi)pirazin-2-ila e 6-trifluormetil-piridin-2-ila.

Em uma modalidade Q1 é halo.

Em uma modalidade Q1 é alquila. Em alguns aspectos, Q1é metila.

Em uma modalidade, R2 é selecionado de hidrogênio eflúor. Em alguns aspectos, R2 é flúor.

Em uma modalidade, R2 é selecionado de alquila. Emalguns aspectos, R2 é metila.

Em uma modalidade, R2 é selecionado de alcóxi. Emalguns aspectos, R2 é metóxi.

Em uma modalidade Q1 é OR3.

Em uma modalidade, R3 é selecionado do grupoconsistindo em metila, etila, isopropila, ciclopentila eciclohexila.

Em uma modalidade, R3 é selecionado de f enilasubstituída e não substituída, tiazolila substituída e nãosubstituída, piridila substituída e não substituída,pirazinila substituída e não substituída e pirimidinilasubstituída e não substituída.

Era uma modalidade, R3 é selecionado do grupoconsistindo em 2-aminoetila, 2-piperidiniletila, 2-piperaziniletila, 2-morfoliniletila e 2-(N-metilpiperazinil)etila.

Em algumas modalidades, R é selecionado do grupoconsistindo em hidrogênio, alquila não substituída ealquila substituída. Em algumas tais modalidades, R éselecionado do grupo consistindo em metila, etila, alila,3-metil-butila e isobutila. Em outras modalidades, R éselecionado do grupo consistindo em hidrogênio, benzila, 1-(4-metoxifenil)etila, metila, 3-aminopropila e 2-metil-2-morfolinopropila.

Em outra modalidade da invenção, são providos oscompostos da fórmula (III):

<formula>formula see original document page 22</formula>

ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamenteaceitável, ou um pro-fármaco dos mesmos, onde:

onde Ra é selecionado do grupo consistindo em:

(1) hidrogênio,

(2) halogênio,

(3) hidroxila,(4) alcóxi Ci-C6,

(5) tiol,

(6) alquiltiol Ci-C6,

(7) alquila Ci-C6 substituída ou não substituída,

(8) amino ou amino substituído,

(9) arila substituída ou não substituída,

(10) heteroarila substituída ou não substituída, e

(11) heterociclila substituída ou não substituída;

R4 é hidrogênio ou alquila C1-C6 substituída ou nãosubstituída;

R5 é hidrogênio, alquila, alcóxi ou halo;

cada um dentre R6, R7, R8 e R9 é independentementeselecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila,alcóxi, halo, arila substituída ou não substituída eheteroarila substituída ou não substituída; ou

ou estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamenteaceitável, ou um pro-fármaco dos mesmos e contanto que,quando Ra for amino e R6, R7, R8 e R9 forem hidrogênio,então R5 não será hidrogênio, alquila, alcóxi ou halo.

Em algumas modalidades, são providos compostos dafórmula (IIIa):

<formula>formula see original document page 23</formula>

ou a tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, ou umpro-fármaco dos mesmos, onde Ra, R4, R5, Re, R7, R8 e R9 sãoconforme definidos anteriormente para a fórmula (III) econtanto que, quando Ra for amino e R6, R7, R8 e R9 foremhidrogênio, então R5 não será hidrogênio, alquila, alcóxiou halo.

Em algumas modalidades, Ra é hidrogênio.

Em algumas modalidades, Ra é alquila Ci-C6 substituídaou não substituída.

Em algumas modalidades, Ra é uma alquila Ci-C6 ouhaloalquila Ci-C6. Em algumas tais modalidades, Ra émetila.

Em algumas modalidades da invenção, R4 é selecionadodo grupo consistindo em hidrogênio, benzila, l-(4-metoxifenil)etila, metila, 3-aminopropila e 2-metil-2-morfolinopropila. Em outras modalidades, R é selecionadodo grupo consistindo em metila, etila, alila, 3-metil-butila e isobutila.

Em algumas modalidades, R5 é hidrogênio ou flúor. Emalguns aspectos, R5 é flúor.

Em algumas modalidades, R5 é metila ou metóxi.

Em algumas modalidades, R7, R8 e R9 sãoindependentemente hidrogênio.

Em algumas modalidades, R6 é arila ou heteroarilasubstituída com um a dois substituintes selecionados dogrupo consistindo em halo, alcóxi, alquila, amino,alquilamino, haloalquila e haloalcóxi.

Em algumas modalidades R6 é selecionado do grupoconsistindo em arila substituída e heteroarila substituída,onde a arila e a heteroarila são selecionadas do grupoconsistindo em furanila, pirrolila, fenila, piridila,pirazinila, pirimidinila, piridazinila, pirazolila,imidazolila, triazolila, indolila, oxadiazol, tiadiazol,quinolinila, isoquinolinila, isoxazolila, oxazolila,tiazolila e tienila. Em alguns aspectos, os gruposmencionados anteriormente são substituídos com um a doissubstituintes selecionados do grupo consistindo em halo,alcóxi, alquila, amino, alquilamino, haloalquila e5 haloalcóxi.

Em outras modalidades R6 é selecionado do grupoconsistindo em (2-hidróxi-etilamino)-pirazin-2-ila, IH-pirazol-4-ila, l-metil-lH-pirazol-4-ila, 1-metil-lH-

pirazol-4-ila, 2-(5-metil-piridin-2-il-fenila, 2,3-diflúor-10 fenila, 2,3-dimetóxi-fenila, 2,4-diflúor-fenila, 2,4-dimetóxi-fenila, 2,4-dimetóxi-pirimidin-5-ila, 2,5-diflúor-fenila, 2,6-diflúor-fenila, 2,6-dimetil-piridin-3-ila, 2-acetamidofenila, 2-aminocarbonilfenila, 2-amino-pirimidin-5-ila, 2-cloro-4-metóxi-pirimidin-5 -ila, 2-cloro-5-flúor-15 piridin-3-ila, 2-cloro-fenila, 2-cloro-piridin-3-ila, 2-cloro-piridin-4-ila, 2-diflúor-3-metoxifenila, 2-etil-fenila, 2-etóxi-tiazol-4-ila, 2-flúor-3-metóxi-fenila, 2-flúor-3-metilfenila, 2-flúor-4-metil-fenila, 2-flúor-5-metóxi-fenila, 2-flúor-5-metilfenila, 2-flúorfenila, 2-20 flúor-piridin-3-ila, 2-hidroximetil-3-metoxifenila, 2-hidroximetilfenila, 2-isoquinolin-4-ila, 2-metóxi-5-

trifluormetil-fenila, 2-metóxi-fenila, 2-metóxi-piridin-3-ila, 2-metóxi-pirimidin-4-ila, 2-metóxi-tiazol-4-ila, 2-metil-fenila, 2-metil-piridin-3-ila, 2-oxo-1,2-diidro-25 piridin-3 -ila, 2-fenoxifenila, 2-piridin-3-ila, 2-pirimidin-5-ila, 2-trifluormetoxifenila, 2-trifluormetoxi-fenila, 3,4-dimetóxi-fenila, 3,5-dimetil-isoxazol-4-ila,3,6-dimetil-pirazin-2-ila, 3-acetamidofenila, 3-

aminocarbonilfenila, 3-bromo-fenila, 3-cloro-pirazin-2-ila,30 3-cianofenila, 3-dimetilaminofenila, 3-etóxi-fenila, 3-etil-4-metil-fenila, 3-etinil-fenila, 3-flúor-6-metóxi-piridin-2-ila, 3-flúorfenila, 3-flúor-pirazin-2-ila, 3-metanossulfonamidofenila, 3-metoxicarbonilfenila, 3-metoxifenila, 3-metóxi-pirazin-2-ila, 3-metil-3H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-ila, 3-metilfenila, 3-metil-piridin-2-ila, 3-trifluórmetoxifenila, 3-trifluorraetilfenila, 4,5-dimetóxi-pirimidin-2-ila, 4-amino-5-flúor-pirimidin-2 -ila, 4-cloro-2,5-dimetóxi-fenila, 4-cloro-2-flúor-fenila, 4-cloro-2-metóxi-5-metil-fenila, 4-loro-piridin-3-ila, 4-diflúor-2-metil-fenila, 4-etóxi-5-flúor-pirimidin-2-ila, 4-etóxi-pirimidin-2-ila, 4-etóxi-pirimidin-5 -ila, 4-etil-lH-pirazol-3-ila, 4-flúor-2-metóxi-fenila, 4-flúor-2-metil-fenila, 4-flúorfenila, 4-metóxi-5-metil-pirimidin-2-ila, 4-metóxi-piridin-3-ila, 4-metóxi-pirimidin-2-ila, 4-metóxi-pirimidin-5-ila, 4-metil-fenila,4-metil-piridin-2-ila, 4-metil-piridin-3-ila, 4-pirrolidin-l-il-pirimidin-2-ila, 5,6-dimetóxi-pirazin-2-ila, 5-acetil-tiofen-2-ila, 5-amino-6-etóxi-pirazin-2-ila, 5-araino-6-metóxi-3-metil-pirazin-2-ila, 5-amino-6-metóxi-piridin-2-ila, 5-cloro-4-metóxi-pirimidin-2-ila, 5-cloro-6-metóxi-pirazin-2-ila, 5-dimetilamino-6-raetóxi-pirazin-2-ila, 5-flúor-2-metoxifenila, 5-flúor-4-metóxi-pirimidin-2-ila, 5-flúor-6-raetóxi-pirazin-2-ila, 5-flúor-piridin-2-ila, 5-metóxi-piridin-3 -ila, 5-metóxi-tiofen-2-ila, 5--pirimidin-2 -ila, 6-acetil-piridin-2-ila, 6-cloro-pirazin-2-ila, 6-etóxi-pirazin-2-ila, 6-etóxi-

piridin-2-ila, 6-flúor-piridin-2-ila, 6-flúor-piridin-3-ila, 6-hidróxi-piridin-2-ila, 6-metóxi-5-metilamino-

pirazin-2-ila, 6-metóxi-5-metil-j>irazin-2-ila, 6-metóxi-30 pirazin-2-ila, 6-metóxi-piridin-2-ila, 6-metóxi-piridin-3-ila, 6-metilamino-pirazin-2-ilaf 6-raetil-piridin-2-ila, 5-amino-6-(2,2,2-trifluoretoxi)pirazin-2-ila e 6-trifluormetil-piridin-2-ila.

Em outra modalidade da invenção, são providos oscompostos da fórmula (IV):

<formula>formula see original document page 27</formula>

R4 é hidrogênio ou alquila C1-C6 substituída ou nãosubstituída,

R5 é hidrogênio ou halo,

R6a é selecionado do grupo consistindo em halo, arilasubstituída ou não substituída e heteroarila substituída ounão substituída.

Em algumas modalidades são providos compostos dafórmula (IVa): Çh3 °

<formula>formula see original document page 27</formula>

ou um tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, ouum pro-fármaco dos mesmos, onde:

R4, R5 e R6a são conforme definidos anteriormente paraa fórmula (IV).Em algumas modalidades dos compostos da fórmula (IV)ou (IVa), R4 é selecionado do grupo consistindo emhidrogênio, benzila, 1-(4-metoxifenil)etila, metila, 3-aminopropila e 2-metil-2-morfolinopropila. Em outrasmodalidades, R é selecionado do grupo consistindo emmetila, etila, alila, 3-metil-butila e isobutila.

Em algumas modalidades, R5 é hidrogênio ou flúor. Emalguns aspectos R5 é flúor.

Em alguns aspectos, R6a é arila ou heteroarilasubstituída com um a dois substituintes selecionados dogrupo consistindo em halo, alcóxi, alquila, amino,alquilamino, haloalquila e haloalcóxi.

Em algumas modalidades R6a é selecionado do grupoconsistindo em arila substituída e heteroarila substituída,onde a arila e a heteroarila são selecionadas do grupoconsistindo em furanila, pirrolila, fenila, piridila,pirazinila, pirimidinila, piridazinila, pirazolila,imidazolila, triazolila, indolila, oxadiazol, tiadiazol,quinolinila, isoquinolinila, isoxazolila, oxazolila,tiazolila e tienila. Em alguns aspectos, os gruposmencionados anteriormente são substituídos com um a doissubstituintes selecionados do grupo consistindo em halo,alcóxi, alquila, amino, alquilamino, haloalquila ehaloalcóxi.

Em algumas modalidades, R6a é selecionado do grupoconsistindo em (2-hidróxi-etilamino)-pirazin-2-ila, IH-pirazol-4-ila, l-metil-lH-pirazol-4-ila, 1-metil-lH-pirazol-4-ila, 2-(5-metil-piridin-2-il-fenila, 2,3-diflúor-fenila, 2,3-dimetóxi-fenila, 2,4-diflúor-fenila, 2,4-dimetóxi-fenila, 2,4-dimetóxi-pirimidin-5-ila, 2,5-diflúor-fenila, 2,6-diflúor-fenila, 2,6-dimetil-piridin-3-ila, 2-acetamidofenila, 2-aminocarbonilfenila, 2-amino-pirimidin-5-ila, 2-cloro-4-metóxi-pirimidin-5-ila, 2-cloro-5-flúor-piridin-3-ila, 2-cloro-fenila, 2-cloro-piridin-3-ila, 2-5 cloro-piridin-4-ila, 2-diflúor-3-metoxifenila, 2-etil-fenila, 2-etóxi-tiazol-4-ila, 2-flúor-3-metóxi-fenila, 2-flúor-3-metilfenila, 2-flúor-4-metil-fenila, 2-flúor-5-metóxi-fenila, 2-flúor-5-metilfenila, 2-flúorfenila, 2-flúor-piridin-3-ila, 2-hidroximetil-3-metoxifenila, 2-10 hidroximetilfenila, 2-isoquinolin-4-ila, 2-metóxi-5-

trifluormetil-fenila, 2-metóxi-fenila, 2-metóxi-piridin-3-ila, 2-metóxi-pirimidin-4-ila, 2-metóxi-tiazol-4-ila, 2-metil-fenila, 2-metil-piridin-3-ila, 2-oxo-1,2-diidro-piridin-3-ila, 2-fenoxifenila, 2-piridin-3-ila, 2-15 pirimidin-5-ila, 2-trifluormetoxifenila, 2-trifluormetoxi-fenila, 3,4-dimetóxi-fenila, 3,5-dimetil-isoxazol-4-ila,3,6-dimetil-pirazin-2-ila, 3-acetamidofenila, 3-

aminocarbonilfenila, 3-bromo-fenila, 3-cloro-pirazin-2-ila,3-cianofenila, 3-dimetilaminofenila, 3-etóxi-fenila, 3-

20 etil-4-metil-fenila, 3-etinil-fenila, 3-flúor-6-metóxi-

ti-

piridin-2-ila, 3-flúorfenila, 3-flúor-pirazin-2-ila, 3-metanossulfonamidofenila, 3-metoxicarbonilfenila, 3-

metoxifenila, 3-metóxi-pirazin-2-ila, 3-metil-3H-

imidazo[4,5-b]pirazin-5-ila, 3-metilfenila, 3-metil-

25 piridin-2-ila, 3-trifluormetoxifenila, 3-

trifluormetilfenila, 4,5-dimetóxi-pirimidin-2-ila, 4-amino-5 -flúor-pirimidin-2 -ila, 4-cloro-2,5-dimetóxi-fenila, 4-cloro-2-flúor-fenila, 4-cloro-2-metóxi-5-metil-fenila, 4-cloro-piridin-3-ila, 4-diflúor-2-metil-fenila, 4-etóxi-5-30 flúor-pirimidin-2-ila, 4-etóxi-pirimidin-2-ila, 4-etóxi-pirimidin-5-ila, 4-etil-lH-pirazol-3-ila, 4-flúor-2-metóxi-fenila, 4-flúor-2-metil-fenila, 4-flúorfenila, 4-metóxi-5-metil-pirimidin-2-ila, 4-metóxi-piridin-3-ila, 4-metóxi-pirimidin-2-ila, 4-metóxi-pirimidin-5-ila, 4-metil-fenila,4-metil-piridin-2-ila, 4-metil-piridin-3-ila, 4-pirrolidin-l-il-piriraidin-2-ila, 5,6-dimetóxi-pirazin-2-ila, 5-acetil-tiofen-2-ila, 5-amino-6-etóxi-pirazin-2-ila, 5-amino-6-metóxi-3-metil-pirazin-2-ila, 5-amino-6-metóxi-piridin-2-ila, 5-cloro-4-metóxi-pirimidin-2-ila, 5-cloro-6-metóxi-pirazin-2-ila, 5-dimetilamino-6-metóxi-pirazin-2-ila, 5-flúor-2-metoxifenila, 5-flúor-4-metóxi-pirimidin-2-ila, 5-flúor-6-metóxi-pirazin-2-ila, 5-flúor-piridin-2-ila, 5-metóxi-piridin-3-ila, 5-metóxi-tiofen-2-ila, 5-

trifluormetil-pirimidin-2 -ila, 6-acetil-piridin-2-ila, 6-cloro-pirazin-2-ila, 6-etóxi-pirazin-2-ila, 6-etóxi-

pirazin-2-ila, 6-metóxi-5-metil-pirazin-2-ila, 6-metóxi-pirazin-2-ila, 6-metóxi-piridin-2-ila, 6-metóxi-piridin-3-ila, 6-metilamino-pirazin-2 -ila, 6-metil-piridin-2-ila, 5-amino-6-(2,2,2-trifluoretoxi)pirazin-2-ila e 6-trifluorraetil-piridin-2-il.

Em outra modalidade, são providos compostos possuindoa fórmula (V)

<formula>formula see original document page 30</formula>

onde R10 e R11 são independentemente Q1 e Ra, R, Q1 e Q2são conforme definidos anteriormente para a fórmula (II).

Em outra modalidade, os compostos 2-amino-quinazolin-5-ona possuem a fórmula (Va):

<formula>formula see original document page 31</formula>

onde R10 e R11 são independentemente Q1 e Ra, R, Q1 e Q2são conforme definidos anteriormente para a fórmula (V).

Em alguns aspectos dos compostos da fórmula (V) e(Va), Ra é metila.

Em outros aspectos dos compostos da fórmula (V) e(Va), Ra é hidrogênio.

Em alguns aspectos dos compostos da fórmula (V) e(Va), R é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio,benzila, 1-(4-metoxifenil)etila, metila, 3-aminopropila e

2-metil-2-morfolinopropila. Em outros aspectos, R éselecionado do grupo consistindo em metila, etila, alila,3-metil-butila e isobutila.

Em alguns aspectos dos compostos da fórmula (V) e(Va) , Q2 é selecionado do grupo consistindo em arilasubstituída ou não substituída, heterociclila substituídaou não substituída, heteroarila substituída ou nãosubstituída, cicloalquila C3-C7 substituída ou nãosubstituída e cicloalquenila C5-C7 substituída ou nãosubstituída. Em outros aspectos a arila, heterociclila,heteroarila, cicloalquila C3-C7 e cicloalquenila C5-C7 sãoselecionadas do grupo consistindo em fenila, piridila,pirazinila, pirimidinila, piridazinila, pirazolila,imidazolila, triazolila, indolila, oxadiazol, tiadiazol,furanila, quinolinila, isoquinolinila, isoxazolila,oxazolila, tiazolila, morfolino, piperidinila,pirrolidinila, tienila, ciclohexila, ciclopentila,ciclohexenila e ciclopentenila. Em alguns aspectos, osgrupos mencionados anteriormente são substituídos com um adois substituintes selecionados do grupo consistindo emhalo, alcóxi, alquila, amino, alquilamino, haloalquila ehaloalcóxi.

Em outros aspectos dos compostos da fórmula (V) e(Va), Q2 é selecionado do grupo consistindo em (2-hidróxi-etilamino)-pirazin-2-ila, lH-pirazol-4-ila, 1-metil-lH-pirazol-4-ila, l-metil-lH-pirazol-4-ila, 2-(5-metil-piridin-2-il-fenila, 2 , 3-diflúor-fenila, 2,3-dimetóxi-fenila, 2,4-diflúor-fenila, 2,4-dimetóxi-fenila, 2,4-dimetóxi-pirimidin-5-ila, 2,5-diflúor-fenila, 2,6-diflúor-fenila, 2,6-dimetil-piridin-3-ila, 2-acetamidofenila, 2-aminocarboni1feniIa, 2-amino-pirimidin-5-ila, 2-cloro-4-metóxi-pirimidin-5-ila, 2-cloro-5-flúor-piridin-3-ila, 2-cloro-fenila, 2-cloro-piridin-3-ila, 2-cloro-piridin-4-ila,2-diflúor-3-metoxifenila, 2-etil-fenila, 2-etóxi-tiazol-4-ila, 2 - flúor-3-metóxi-fenila, 2-flúor-3-metilfenila, 2-flúor-4-metil-fenila, 2-flúor-5-metóxi-fenila, 2-flúor-5-metilfenila, 2-fluorfenila, 2-flúor-piridin-3-ila, 2-hidroximetil-3-metoxifenila, 2-hidroximetilfenila, 2-isoquinolin-4-ila, 2-metóxi-5-trifluormetil-fenila, 2-metóxi-fenila, 2-metóxi-piridin-3-ila, 2-metóxi-pirimidin-4-ila, 2-metóxi-tiazol-4-ila, 2-metil-fenila, 2-metil-piridin-3-ila, 2-oxo-l,2-diidro-piridin-3-ila, 2-fenoxifenila, 2-piridin-3-ila, 2-pirimidin-5-ila, 2-trifluormetoxifenila, 2-trifluormetoxi-fenila, 3,4-dimetóxi-fenila, 3,5-dimetil-isoxazol-4-ila, 3,6-dimetil-pirazin-2-ila, 3-acetamidofenila, 3-aminocarbonilfenila, 3-bromo-fenila, 3-cloro-pirazin-2-ila, 3-cianofenila, 3-dimetilaminofenila, 3-etóxi-fenila, 3-etil-4-metil-fenila,3-etinil-fenila, 3-flúor-6-metóxi-piridin-2-ila, 3-flúorfenila, 3-flúor-pirazin-2-ila, 3-metanossulfonamidofenila, 3-metoxicarbonilfenila, 3-metoxifenila, 3-metóxi-pirazin-2-ila, 3-metil-3H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-ila, 3-metilfenila, 3-metil-piridin-2-ila, 3-trifluormetoxifenila, 3-trifluormetilfenila, 4,5-diraetóxi-pirimidin-2-ila, 4-amino-5-flúor-pirimidin-2-ila, 4-cloro-2,5-dimetóxi-fenila, 4-cloro-2-flúor-fenila, 4-cloro-2-raetóxi-5-metil-fenila, 4-cloro-piridin-3 -ila, 4-diflúor-2-metil-fenila, 4-etóxi-5-flúor-pirimidin-2-ila, 4-etóxi-pirimidin-2-ila, 4-etóxi-pirimidin-5 -ila, 4-etil-lH-pirazol-3-ila, 4-flúor-2-metóxi-fenila, 4-flúor-2-metil-fenila, 4-flúorfenila, 4-metóxi-5-metil-pirimidin-2-ila, 4-metóxi-piridin-3-ila, 4-metóxi-pirimidin-2-ila, 4-metóxi-pirimidin-5-ila, 4-metil-fenila,4-metil-piridin-2-ila, 4-metil-piridin-3-ila, 4-pirrolidin-l-il-pirimidin-2-ila, 5,6-dimetóxi-pirazin-2-ila, 5-acetil-tiofen-2-ila, 5-amino-6-etóxi-pirazin-2-ila, 5-amino-6-metóxi-3-metil-pirazin-2-ila, 5-amino-6-metóxi-piridin-2-ila, 5-cloro-4-metóxi-pirimidin-2-ila, 5-cloro-6-metóxi-pirazin-2-ila, 5-diraetilamino-6-metóxi-pirazin-2-ila, 5-flúor-2-metoxifenila, 5-flúor-4-metóxi-pirimidin-2-ila, 5-flúor-6-metóxi-pirazin-2-ila, 5-flúor-piridin-2-ila, 5-metóxi-piridin-3-ila, 5-metóxi-tiofen-2-ila, 5-trifluormetil-pirimidin-2-ila, 6-acetil-piridin-2-ila, 6-cloro-pirazin-2-ila, 6-etóxi-pirazin-2-ila, 6-etóxi-piridin-2-ila, 6-flúor-piridin-2-ila, 6-flúor-piridin-3-ila, 6-hidróxi-piridin-2-ila, 6-metóxi-5-metilamino-

pirazin-2-ila, 6-metóxi-5-metil-pirazin-2-ila, 6-metóxi-pirazin-2-ila, 6-metóxi-piridin-2-ila, 6-metóxi-piridin-3-ila, 6-metilamino-pirazin-2-ila, 6-metil-piridin-2-ila, 5-amino-6-(2,2,2-trifluoretoxi)pirazin-2-ila e 6-

trifluormetil-piridin-2-il.

Em uma modalidade dos compostos da fórmula (V) e (Va) ,R9 e R10 são hidrogênio. Em outro aspecto um dentre R9 ouR10 é hidrogênio e o outro é halo ou alcóxi Ci-C6. Emalguns aspectos, um dentre R9 ou R10 é flúor. Em outrosaspectos um dentre R9 ou R10 é metóxi.

Em uma modalidade, a presente invenção provê umcomposto ou um estereoisômero, tautômero, salfarmaceuticamente aceitável, ou um pro-fármaco do mesmoselecionado do grupo consistindo nos compostos no Exemplo9, Tabelas 1-5.

Em outra modalidade, a presente invenção provê umcomposto ou um estereoisômero, tautômero, salfarmaceuticamente aceitável, ou um pro-fármaco do mesmoselecionado do grupo consistindo em:

(R)-2-amino-7-[2-(2-flúor-piridin-3-il-fenil]-4-metil-7,8-diidro-6H-pirido[4,3-d] pirimidin-5-ona;

(S)-2-amino-6-benzil-7-[4-flúor-2-(2-flúor-piridin-3-il-fenil]-4-metil-7,8-diidro-6H-pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona; .

(R) -2-amino-7-[4-flúor-2-(2-flúor-piridin-3-il-fenil]-4-metil-7,8-diidro-6H-pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona;

(R)-2-amino-7-(2-bromo-4-flúor-fenil)-6-[(S)-1-(4-metóxi-fenil)-etil]-4-metil-7, 8-diidro-6H-pirido [4,3-d]pirimidin-5-ona;

(R) -2-amino-7-[2-(6-metóxi-piridin-2-il-fenil]-4-metil-7,8-diidro-6H-pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona;

(R)-2-amino-7-[4-flúor-2-(6-metóxi-piridin-2-il-fenil] -4-metil-7 , 8-diidro-6H-pirido [4 , 3-d] pirimidin-5-ona;

2-amino-7- [4-flúor-2- (6-metóxi-piridin-2-il-fenil] -4 , 6-dimetil-7 , 8-diidro-6H-pirido [4 ,3-d] pirimidin-5-ona;

2-amino-7-[4-flúor-2-(2-flúor-piridin-3-il-fenil]-4,6-dimetil-7,8-diidro-6H-pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona;

2-amino-7-[4-flúor-2-(6-metóxipiridin-2-ilfenil]-4-metil-7,8-diidropirido[4,3-d]pirimidin-5(6H) -ona;

2-amino-7-[2-(6-metóxi-pirazin-2-il-fenil]-4-metil-7,8-diidro-6H-pirido[4,3-d] pirimidin-5-ona;

(R)-2-amino-7-[4-flúor-2-(6-metóxi-pirazin-2-il-fenil] -4-metil-7 , 8-diidro-6H-pirido [4, 3-d] pirimidin-5-ona;

2-amino-7-[4-flúor-2-(6-metóxi-pirazin-2-il-fenil] -4,6-dimetil- 7,8-diidro-6H-pirido[4 ,3-d] pirimidin-5-ona;

2-amino-7- [2-(2-metóxi-piridin-3-il-fenil]-4-metil-7,8-diidro-6H-pirido[4,3-d] pirimidin-5-ona;

2-amino-7-(5,2'-diflúor-bifenil-2-il-4-metil-7,8-diidro-6H-pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona;

2-amino-7-(5-flúor-2'-trifluormetoxi-bifenil-2 -il-4-metil-7,8-diidro-6H-pirido[4, 3-d] pirimidin-5-ona;

2-amino-7-[2-(2-cloro-piridin-3-il-4-flúor-fenil]-4-metil-7,8-diidro-6H-pirido[4, 3-d] pirimidin-5-ona;

2-amino-7-[4-flúor-2-(6-flúor-piridin-3-il-fenil]-4-metil-7,8-diidro-6H-pirido[4,3-d] pirimidin-5-ona;

2-amino-7- (4-flúor-2-isoquinolin-4-il-fenil)-4-metil-7,8-diidro-6H-pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona;

2-amino-7-(5,3'-diflúor-bifenil-2-il-4-metil-7,8-diidro-6H-pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona;

2-amino-7-[2-(4-cloro-piridin-3-il-4-flúor-fenil]-4-metil-7,8-diidro-6H-pirido[4,3-d] pirimidin-5-ona;

2-amino-7 -(5,2'-diflúor-31-mftóxi-bifenil-2-il-4-metil-7,8-diidro-6H-pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona;

2-amino-7-(5,4'-diflúor-2'-raetil-bifenil-2-il-4-metil7,8-diidro-6H-pirido[4,3-d] pirimidin-5-ona;

2-amino-7-(5-flúor-2'-metóxi-bifenil-2-il-4-metil-7,8diidro-6H-pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona;

2-amino-7 -(4-flúor-2-pirimidin-5-il-fenil)-4-metil-7,8-diidro-6H-pirido[4,3-d] pirimidin-5-ona;

2-amino-7 -[4-flúor-2-(2-metóxi-piridin-3-il-fenil]-4-metil-7,8-diidro-6H-pirido[4,3-d] pirimidin-5-ona;

2-amino-7-(5-flúor-31-metóxi-bifenil-2-il-4-metil-7,8diidro-6H-pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona;

(R)-2-amino-6-(3-amino-propil)-7-[4-flúor-2-(6-metóxipiridin-2-il-fenil]-4-metil-7,8-diidro-6H-pirido [4,3-d]pirimidin-5-ona;

2-amino-7-(4-flúor-2-piridin-3-il-fenil)-4-metil-7,8 -diidro-6H-pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona;

2-amino-7 -(5,2·-diflúor-4'-metil-bifenil-2-il-4-metil7,8-diidro-6H-pirido[4,3-d] pirimidin-5-ona;

2-amino-7-[4-flúor-2-(l-metil-lH-pirazol-4-il-fenil]-4-metil-7,8-diidro-6H-pirido[4,3-d] pirimidin-5-ona;

2-amino-7 -[4-flúor-2-(lH-pirazol-4-il-fenil]-4-metil-7,8-diidro-6H-pirido[4,3-d] pirimidin-5-ona;

2-amino-4-metil-7-(5, 2 , 3'-trifluor-bifenil-2-il-7,8-diidro-6H-pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona;

2-amino-7-(2-bromo-4-flúor-fenil)-4-metil-6-(2-metil-2-morfolin-4-il-propil)-I18-diidro-6H-pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona;

2-amino-7-(3'-dimetilamino-5-flúor-bifenil-2-il-4-metil-7,8-diidro-6H-pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona;

2-amino-7- [2- (2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il-4-flúor-fenil] -4-metil-7 , 8-diidro-6H-pirido [4 , 3-d] pirimidin-5-ona;

2-amino-7- [4-flúor-2- (5-metóxi-piridin-3-il-fenil] -4-raetil-7,8-diidro-6H-pirido[4 , 3-d] pirimidin-5-ona;

2-amino-7- (4-flúor-2-pirimidin-5-il-fenil)-4-metil-6-(2-metil-2-morfolin-4-il-propil) -7, 8-diidro-6H-pirido [4,3-d]pirimidin-5-ona;

2 - amino - 7 - [4-flúor-2- (2-metóxi-piridin-3 - il - f enil] -4-metil-6-(2-metil-2-morfolin-4-il-propil)-7,8-diidro-6H-pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona;

2-amino-7-(5-flúor-3'-metóxi-bifenil-2 -il-4-metil-6 -(2-metil-2-morfolin-4-il-propil) -I1 8-diidro-6H-pirido [4,3-d] pirimidin-5-ona;

(R) -2-amino-7- [4-flúor-2- (4-metóxi-5-metil-pirimidin-2-il-f enil] -4-metil-7, 8-diidro-6H-pirido [4 ,3-d] pirimidin-5-ona; e

2-amino-7-(4-flúor-2-furan-3-il-fenil)-4-metil-7,8-diidro-6H-pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona.

Em outra modalidade, os compostos da presente invençãoexibem assimetria helicoidal. Mais especificamente, oscompostos da presente invenção podem ser atropisômeros, quesão uma subclasse dos confôrmeros que podem ser isoladoscomo espécies químicas separadas e que surgem de rotaçãorestrita ao redor de uma ligação simples.

Em outros aspectos, a presente invenção provê métodospara fabricação dos compostos 2-amino-7,8-diidro-6H-pirido [4,3-d]pirimidin-5-ona. Métodos para fabricação doscompostos representativos da invenção são descritos nosExemplos 1-8. É também contemplado que, além dos compostosda fórmula (I) , intermediários e seus métodos de síntesecorrespondentes estão incluídos no escopo da invenção.

Em outros aspectos, a presente invenção provêcomposições que incluem os inibidores de HSP90 descritosaqui e métodos que utilizam os inibidores de HSP90descritos aqui.

Em um aspecto, a presente invenção provê composiçõesfarmacêuticas compreendendo pelo menos um composto 2-amino-7,8-diidro-6H-pirido[4,3-d] pirimidin-5-ona (por exemplo, umcomposto da fórmula (I) , (Ia) , (II) , (IIa) , (III) , (IIIa) ,(IV), (IVa), (V), ou (Va)) ou um estereoisômero, tautômeroou sal farmaceuticamente aceitável ou um pro-fármaco domesmo, em conjunto com um veículo farmaceuticamenteaceitável para administração a um indivíduo humano ouanimal, tanto sozinho quanto em conjunto com outros agentesanticâncer.

Vários agentes anticâncer apropriados a serem usadoscomo terapêuticos de combinação são contemplados para usonas composições e métodos da presente invenção. Agentesanticâncer apropriados a serem usados em combinação com oscompostos da invenção incluem agentes que induzem àapoptose; polinucleotídeos (por exemplo, ribozimas);polipeptídeos (por exemplo, enzimas); fármacos; miméticosbiológicos; alcalóides; agentes alquilantes; antibióticosantitumor; antimetabólitos; hormônios; compostos deplatina; anticorpos monoclonais conjugados com fármacosanticâncer, toxinas e/ou radionuclidos; modificadores deresposta biológica (por exemplo, interferons [por exemplo,IFN-α] e interleucinas [por exemplo, IL-2]); agentesadotivos imunoterapêuticos; fatores do crescimentohematopoiético; agentes que induzem diferenciação celular(por exemplo, ácido ali-trans-retinóico); reagentes deterapia gênica; reagentes de terapia anti-sentido enucleotídeos; vacinas contra tumor; inibidores deangiogênese e semelhantes. São conhecidos dos versados natécnica vários outros exemplos de compostosquimioterapêuticos e terapias anticâncer apropriados paraco-administração com os compostos 2-amino-7,8-diidro-6H-pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona.

Em determinadas modalidades, agentes anticâncer aserem usados em combinação com os compostos 2-amino-7,8-diidro-6H-pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona da invençãocompreendem agentes que induzem ou estimulam apoptose. Osagentes que induzem apoptose incluem, porém não estãolimitados à radiação; inibidores de cinase (por exemplo,inibidor de cinase de Receptor de Fator do CrescimentoEpidérmico [EGFR], inibidor de cinase de Receptor de Fatordo Crescimento Endotelial Vascular [VEGFR], inibidor decinase de Receptor de Fator do Crescimento de Fibroblasto[FGFR], inibidor de cinase de Receptor de Fator doCrescimento derivado de Plaquetas [PGFR] e inibidores deBcr-Abl cinase, tais como, STI-571 [Gleevec ou Glivec]); moléculas anti-sentido; anticorpos [por exemplo, Herceptinae Rituxan]; anti-estrogênios [por exemplo, raloxifeno etamoxifeno]; anti-androgênios [por exemplo, flutamida,bicalutamida, finasterido, amino-glutetamida, cetoconazol ecorticosteróides]; inibidores de ciclooxigenase 2 (COX-2)[por exemplo, Celecoxib, meloxicam, NS-398 e fármacosantiinflamatórios não esteróides (NSAIDs)]; e fármacosquimioterapêuticos contra o câncer [por exemplo,irinotecano (Camptosar), CPT-11, fludarabina (Fludara),dacarbazina (DTIC), dexametasona, mitoxantrona, Mylotarg,VP-16, cisplatina, 5-FU, Doxrubicina, Taxotere ou Taxol];moléculas de sinalização celular; ceramidas e citocinas; eestaurosparina; e semelhantes.

Em outros aspectos, a invenção provê métodos paraemprego dos compostos e composições descritos aqui. Porexemplo, os compostos e composições descritos aqui podemser usados no tratamento do câncer. Os compostos ecomposições descritos aqui podem também ser usados nafabricação do fármaco para tratamento do câncer.

Em uma modalidade, a presente invenção provê métodospara tratamento de indivíduos humanos ou animais que sofremde uma doença proliferativa celular, tal como câncer. Apresente invenção provê métodos para tratamento deindivíduo humano ou animal que necessite desse tratamento,compreendendo administração ao indivíduo de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto 2-amino-7,8-diidro-6H-pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona ou composição (por exemplo,um composto ou composição da fórmula (I) , (Ia) , (II) ,(IIa) , (III), (IIIa) , (IV), (IVa) , (V), ou (Va)), tantosozinho ou em combinação com outros agentes anticâncer.

Em outra modalidade, a presente invenção provê métodospara tratamento de uma doença proliferativa celular em umindivíduo humano ou animal que necessite desse tratamentocompreendendo, administração ao indivíduo de uma quantidadede um composto 2-amino-7,8-diidro-6H-pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona ou composição (por exemplo, um compostoou composição da fórmula (I) - (V)) eficaz para reduzir ouprevenir proliferação celular ou desenvolvimento de tumorno indivíduo.

Em outra modalidade, a presente invenção provê métodospara tratamento de uma doença proliferativa celular em umindivíduo humano ou animal que necessite desse tratamentocompreendendo administração ao indivíduo de uma quantidadede um composto 2-amino-7,8-diidro-6H-pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona (por exemplo, um composto da fórmula (I),(Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (V) e (Va))eficaz para reduzir ou prevenir proliferação celular noindivíduo em combinação com pelo menos um agente adicionalpara tratamento do câncer.

A presente invenção provê compostos que são inibidoresde HSP90. Os inibidores são úteis nas composiçõesfarmacêuticas para uso humano ou veterinário, onde ainibição de HSP90 é indicada, por exemplo, no tratamento dedoenças proliferativas celulares tais como crescimento decélulas tumorais e/ou cancerígenas mediado por HSP90.

Especificamente, os compostos são úteis no tratamento doscânceres de humanos ou animais (por exemplo, murino),incluindo, por exemplo, pulmão e brônquios; próstata; mama;pâncreas; cólon e reto; tireóide; estômago; fígado e dutobiliar intra-hepático; rins e pélvis renal; bexigaurinária; corpo uterino; colo uterino; ovário; mieIomamúltiplo; esôfago; leucemia mielógena aguda; leucemiamielógena crônica; leucemia linfocítica; leucemia mielóide;cérebro; cavidade oral e faringe; laringe; intestinodelgado; Iinfoma de não Hodgkin; melanoma; e adenoma docólon com vilosidades.Em outra modalidade, a invenção provê métodos paratratamento de um transtorno mediado por HSP90. Em ummétodo, uma quantidade eficaz de um composto 2-amino-7,8-diidro-6H-pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona (por exemplo, umcomposto da fórmula (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa),

(IV), (IVa) , (V) e (Va)) é administrado a um paciente (porexemplo, um indivíduo humano ou animal) que precise domesmo para mediar (ou modular) a atividade de HSP90. Emalguns aspectos, o transtorno mediado por HSP90 é um

transtorno proliferativo celular, virótico, autoimune,cardiovascular e do sistema nervoso central.

Em outra modalidade, a invenção provê métodos para deum transtorno de proliferação celular, virótico, autoimune,cardiovascular ou do sistema nervoso central. Em um método,uma quantidade eficaz do composto 2-amino-7,8-diidro-6H-pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona (por exemplo, um composto dafórmula (I), (Ia), (II), (IIa), (III)f (IIIa), (IV), (IVa),

(V) e (Va) ) é administrado a um paciente (por exemplo, aindivíduo humano ou animal) que precise do mesmo para

tratar um transtorno de proliferação celular, virótico,autoimune, cardiovascular e do sistema nervoso central.

Um ensaio representativo para determinar a atividadeinibidora de HSP90 é descrito no Exemplo 10. Em umamodalidade preferida, os compostos 2-amino-7,8-diidro-6H-pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona da invenção possuem um valorIC50 para inibição da atividade de HSP90 inferior ou iguala 100 μΜ. Nas modalidades mais preferidas, o valor de IC50é inferior ou igual a 50 μΜ, mesmo mais preferido com umvalor IC50 inferior ou igual a 25 μΜ. Uma modalidade aindamais preferida possui valores IC50 inferiores ou iguais a 10μΜ e modalidades mesmo mais preferidas possuem valores IC50inferiores ou iguais a 1 μΜ.

As definições que se seguem são providas para melhorentendimento da invenção.

"Alquila" ou "alquila não substituída" se refere aosgrupos hidrocarbila saturados que não contêm heteroátomos.Assim a frase inclui grupos alquila de cadeia linear, taiscomo metila, etila, propila, butila, pentila, hexila,heptila, octila, nonila, decila, undecila, dodecila esemelhante. A frase também inclui isômeros de cadeiaramificada dos grupos alquila de( cadeia linear, incluindoporém não limitado aos que se seguem, que são providosapenas como exemplo: -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3),-CH(CH2CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH2CH3)3, -CH2CH(CH3)2,-CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH(CH2CH3)2, -CH2C(CH3)3,

-CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)2,

- CH2CH2CH (CH3) (CH2CH3) , - CH2CH2CH (CH2CH3) 2 , - CH2CH2C (CH3) 3 ,

- CH2CH2C (CH2CH3) 3 , - CH (CH3) CH2CH (CH3) 2 ,-CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2, -CH (CH2CH3 JCH(CH3) CH (CH3) (CH2CH3) eoutros. Assim a frase "grupos alquila" inclui gruposalquila primários, grupos alquila secundários e gruposalquila terciários. Os grupos alquila preferidos incluemgrupos alquila de cadeia linear oü ramificada possuindo 1 a12, 1 a 6, ou 1 a 3 átomos de carbono.

"Alquileno" ou "alquileno não substituído" se refereaos mesmos resíduos conforme citados acima para "alquila",porém possuindo dois pontos de anexação. Exemplos de gruposalquileno incluem etileno (-CH2CH2), propileno (-CH2CH2CH2-)e dimetilpropiIeno (-CH2C(CH3)2CH2-).

"Alquenila" ou "alquenila não substituída" se refereaos radicais hidrocarbila de .çadeia linear ou cadeiaramificada possuindo uma ou mais ligações duplas decarbono-carbono e de 2 a cerca de 2 0 átomos de carbono.Grupos alquenila preferidos incluem grupos alquenila decadeia linear ou ramificada possuindo 2 a 12 ou 2 a6 átomos de carbono.

"Alquinila" ou "alquinila não substituída" se refereaos radicais hidrocarbila de cadeia linear ou ramificadapossuindo uma ou mais ligações triplas de carbono-carbono ede 2 a cerca de 20 átomos de carbono. Grupos alquilinapreferidos incluem grupos alquinila de cadeia linear eramificada possuindo 2 a 12 ou 2 a 6 átomos de carbono.

"Cicloalquila" ou "cicloalquila não substituída" serefere a um substituinte alquila mono ou policíclico.Grupos cicloalquila representativos incluem ciclopropila,ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila eciclooctila. Grupos cicloalquila preferidos possuem 3 a 7átomos de carbono.

"Cicloalquenila" ou "cicloalquenila não substituída"se refere aos substituintes alquila mono ou policíclicospossuindo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono noanel. Grupos cicloalquenila preferidos possuem 5 a 7 átomosde carbono e incluem ciclopentenila e ciclohexenila.

"Alquila substituída" se refere a um grupo alquila,conforme definido acima, onde uma ou mais ligações aocarbono(s) ou hidrogênio(s) são substituídas por umaligação aos átomos de não hidrogênio ou não carbono, taiscomo, porém não limitados a um átomo de halogênio, talcomo, F, Cl, Br e I; um átomo de oxigênio nos grupos, taiscomo, grupos hidroxila, grupos alcóxi, grupos arilóxi egrupos éster; um átomo de enxofre nos grupos, tais como,grupos tiol, grupos alquila e sulfeto de arila, sulfona,sulfonila e sulfóxido; um átomo de nitrogênio nos grupos,tais como, amino, amido, alquilamino, arilamino,alquilarilamino, diarilamino, N-óxidos, imidas e enaminas.Grupos alquila substituída incluem grupos onde uma ou maisligações ao átomo de carbono(s) ou hidrogênio(s) ésubstituído por um ligação de ordem maior (por exemplo,ligação dupla ou tripla) a um heteroátomo, tal como,oxigênio em grupos oxo, carbonila, carboxila e éster; ounitrogênio em grupos, tais como, iminas, oximas, hidrazonase nitrilas. Grupos alquila substituída incluemadicionalmente, grupos alquila "nos quais uma ou maisligações aos átomos de carbono(s) ou hidrogênio(s) ésubstituída por uma ligação a um grupo arila, heteroarila,heterociclila, cicloalquila ou cicloalquenila. Gruposalquila substituída preferidos incluem, entre outros,grupos alquila nos quais uma ou mais ligações a um átomo decarbono ou hidrogênio são substituídas por uma ou maisligações ao grupo flúor, cloro ou bromo. Outro grupoalquila substituída preferido é o grupo trifluormetila eoutros grupos alquila que contém o grupo trifluormetila.Outros grupos alquila substituída incluem aqueles gruposnos quais uma ou mais ligações ao átomo de carbono ouhidrogênio são substituídas por uma ligação a um átomo deoxigênio, tal que, o grupo alquila substituída contém umgrupo hidroxila, alcóxi ou arilóxi. Outros grupos alquilasubstituída preferidos incluem grupos alquila que possuemum amino, alquilamino substituído ou não substituído,arilamino, heterociclilamino. Ainda outros grupos alquilasubstituída preferidos incluem aqueles nos quais uma oumais ligações ao átomo(s) de carbono(s) ou hidrogênio(s)são substituídas por uma ligação a um grupo arila,heteroarila, heterociclila ou cicloalquila. Exemplos dealquila substituída são: -(CH2)3NH2, -(CH2)3NH(CH3),-(CH2)3NH(CH3)2, -CH2C (= CH2) CH2NH2, -CH2C (=0) CH2NH2,

-CH2S (=0) 2CH3, -CH2OCH2NH2, -CH2CO2H. Exemplos de substituintesde alquila substituída são: -CH2OH, -0H, -OCH3, -OC2H5,-OCF3, 0C(=0)CH3, -0C(=0)NH2, -0C(=0)N(CH3) 2, -CN, -NO2,-C(=0)CH3, -CO2H, -CO2CH3, -CONH2, -NH2, -N(CH3)2, -NHSO2CH3,-NHCOCH3i -NHC (=0) OCH3, -NHSO-2CH3, -SO2CH3i -SO2NH2 e halo.

"Alquenila substituída" possui o mesmo significado comrelação aos grupos alquenila não substituída que os gruposalquila substituída possuem com relação aos grupos alquilanão substituída. Um grupo alquenila substituída incluigrupos alquenila nos quais um átomo de não carbono ou nãohidrogênio é ligado a um carbono duplo ligado a outrocarbono e aqueles nos quais um dentre os átomos de nãocarbono ou não hidrogênio é ligado a um carbono nãoenvolvido em uma ligação dupla em relação a outro carbono.

"Alquinila substituída" possui o mesmo significado comrelação aos grupos alquinila não substituídos que os gruposalquila substituída possuem com relação aos grupos alquilanão substituída. Um grupo alquinila não substituída incluigrupos alquinila nos quais um átomo de não carbono ou nãohidrogênio é ligado a um carbono Ügado triplamente a outrocarbono e aqueles nos quais um átomo de não carbono ou nãohidrogênio é ligado a um carbono não envolvido em umaligação tripla com relação a outro carbono.

"Cicloalquila substituída" possui o mesmo significadocom relação aos grupos cicloalquila não substituída que osgrupos alquila substituída possuem com relação aos gruposalquila não substituída.

"Cicloalquenila substituída" possui o mesmosignificado com relação aos grupos cicloalquenila nãosubstituídos que os grupos alquila substituída possuem comrelação aos grupos alquila não substituída.

"Arila" ou "arila não substituída" se refere aosgrupos aromáticos monocíclicos e policíclicos que nãocontêm heteroátomos no anel. Tais grupos podem conter de 6a 14 átomos de carbono, porém preferivelmente 6. Taisgrupos podem conter de 6 a 14 átomos de carbono, porémpreferivelmente 6. Frações arila exemplares empregadas comosubstituintes nos compostos da invenção incluem fenila,naftila e semelhantes.

"Aralquila" ou "arilalquila" se refere a um grupoalquila substituída com um grupo arila, conforme definidoacima. Tipicamente, os grupos aralquila empregados noscompostos da presente invenção possuem 1 a 6 átomos decarbono incorporados à porção alquila do grupo aralquila.Grupos aralquila apropriados empregados nos compostos dapresente invenção incluem, por exemplo, benzila esemelhantes. "Heteroarilalquila" ou "heteroaralquila" serefere a um grupo alquila substituída com um grupoheteroarila conforme definido acima. Tipicamente os gruposheteroalquila empregados nos compostos da presente invençãopossuem de 1 a 6 átomos de carbono incorporados dentro daporção alquila do grupo aralquila. Os gruposheteroarilalquila apropriados empregados nos compostos dapresente invenção incluem, por exemplo, picolila esemelhantes.

"Alcóxi11 se refere a R200- onde R20 é alquila C1-C7 oualquila substituída. Em algumas modalidades, R20 é umaalquila C1-C6. Exemplos representativos de grupos alcóxiincluem metóxi, etóxi, t-butóxi, trifluormetóxi esemelhantes.

"Amino" se refere aqui ao grupo -NH2.

"Amino substituído" se refere ao grupo -NR60R61 onde R60e R61 são independentemente selecionados do grupoconsistindo em hidrogênio, alquila, alquila substituída,alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinilasubstituída, arila, arila substituída, cicloalquila,cicloalquila substituída, heteroarila, heteroarilasubstituída, heterocíclico, heterocíclico substituído,-S02-alquila, -S02-alquila substituída e onde R60 e R61 sãounidos, em conjunto com a ligação de nitrogênio aos mesmospara formar um grupo heterocíclico ou heterocíclicosubstituído, contanto que R60 e R61 não sejam amboshidrogênio. Quando R60 é hidrogênio e R61 é alquila, o grupoamino substituído é algumas vezes referido aqui comoalquilamino. Quando R60 e R61 são alquila, o grupo aminosubstituído é algumas vezes referido aqui comodialquilamino. Quando se refere a um amino

monossubstituído, isso significa que, quando cada R60 e R61é hidrogênio porém não ambos. Quando se refere a um aminodissubstituído, isso significa que nenhum dentre R60 e R61 éhidrogênio. O termo "alquilamino" se refere aqui ao grupo -NR60R61 onde R60 é alquila C1-C7 e R60 é hidrogênio ou alquilaC1-C7. O termo "dialquilamino" se refere ao grupo -NR60R61onde R60 e R61 são alquila C1-C7. O termo "arilamino" serefere aqui ao grupo -NR60R61 onde R60 é arila C5-C7 e R61 éhidrogênio, alquila Ci-C7 ou arila C5-C7. O termo"aralquilamino" se refere aqui ao grupo -NR60R61 onde R60 éaralquila e R61 é hidrogênio, alquila Ci-C7, arila C5-C7, ouaralquila C5-C7.

"Amidino" se refere às frações R40-C (=N)-NR41- (oradical estando no nitrogênio "N1") e R40(NR41)C=N- (oradical estando no nitrogênio "N2"), onde R40 e R41 podemser hidrogênio, alquila Ci-C7, arila ou aralquila C5-C7.

"Alcoxialquila" se refere ao grupo -alqi-0-alq2 ondealqi é alquila C1-C7 e alq2 é alquila C1-C7. 0 termo"ariloxialquila" se refere ao grupo -(alquila C1-C7)-0- (arila C5-C7) .

"Alcoxialquilamino" se refere aqui ao grupo -NR27-(alcoxialquila), onde R27 é tipicamente hidrogênio, C5-C7aralquila ou alquila C1-C7.

"Aminocarbonila" se refere -aqui ao grupo -C(O)-NH2."Aminocarbonila substituída" se refere aqui ao grupo -C(O)-NR28R29 onde R28 é alquila C1-C7 e R29 é hidrogênio ou alquilaC1-C7. 0 termo "arilaminocarbonila" se refere aqui ao grupo-C(O)-NR30R31 onde R30 é arila C5-C7 e R31 é hidrogênio,alquila C1-C7 ou arila C5-C7. "Aralquilaminocarbonila" serefere aqui ao grupo -C (O)-NR32R33 onde R32 é aralquila C5-C7e R33 é hidrogênio, alquila C1-C7, arila C5-C7 ou aralquilaC5-C7.

"Aminossulfonila" se refere aqui ao grupo -S(O)2-NH2."Aminossulfonila substituída" se refere aqui ao grupo -S(O)2-NR34R35 onde R34 é alquila C1-C7 e R35 é hidrogênio oualquila C1-C7. 0 termo "aralquilaminossulfonilarila" serefere aqui ao grupo -(arila C5-C7)-S (O) 2-NH-aralquila ."Arilóxi" se refere a R50O- onde R50 é arila.

"Carbonila" se refere ao grupo divalente -C(O)-."Alquilcarbonila" se refere ao grupo -C(O)alquila."Arilcarbonila" se refere ao grupo -C(O)arila.

Similarmente, o termo "heteroarilcarbonila","aralquilcarbonila" e "heteroaralquilcarbonila" se refere a-C(O)-R onde R é respectivamente, heteroarila, aralquila eheteroaralquila.

"Carboniloxi" se refere de modo geral ao grupo -C(O)-10 O-. Tais grupos incluem ésteres, -C(O)-O-R36, onde R36 éalquila Ci-C7, cicloalquila C3-C7, arila ou C5-C7 aralquila.0 termo "arilcarboniloxi" se refere aqui ao grupo -C(O)-O-(arila). 0 termo "aralquilcarboniloxi" se refere aqui aogrupo -C(O)-O-(C5-C7 aralquila).15 "Cicloalquilalquila" se refere a um grupo alquila

substituída com um grupo cicloalquila conforme definidoacima. Tipicamente, os grupos cicloalquila possuem de 1 a 6átomos de carbono incorporados dentro da porção alquila dogrupo cicloalquila.20 "Carbonilamino" se refere ao grupo divalente

-NH-C(O)- onde o átomo de hidrogênio do nitrogênio amida dogrupo carbonilamino pode ser substituído pelo grupo alquilaCi-C7, arila, ou aralquila C5-C7 substituída. Gruposcarbonilamino incluem frações, tais como, ésteres de25 carbamato (-NH-C (O)-O-R28) e amido -NH-C(O)-R28, onde R28 éalquila Ci-C7 , cicloalquila C3-C7 ou arila ou aralquila C5-C7 de cadeia linear ou ramificada. 0 termo"alquilcarbonilamino" se refere ao grupo -NH-C (O)-R28' ondeR28' é alquila possuindo de 1 a cerca de 7 átomos de carbono30 em sua estrutura. 0 termo "arilcarbonilamino" se refere aogrupo -NH-C(O)-R29 onde R29 é arila C5-C7. De modosemelhante, o termo "aralquilcarbonilamino" se refere aocarbonilamino onde R29 é aralquila C5-C7.

"Guanidino" ou "guanidila" se refere às fraçõesderivadas da guanidina, H2N-C(=NH)-NH2. Tais fraçõesincluem aquelas ligadas ao átomo de nitrogêniotransportando a ligação dupla formal (a posição "2" daguanidina, por exemplo, diaminometilenoamino, (H2N)2C=NH-)e aquelas ligadas em cada um dos átomos de nitrogêniotransportando uma ligação simples formal (as posições "1"e/ou "3" da guandina, por exemplo, H2N-C (=NH)-NH-). Osátomos de hidrogênio em qualquer um dos nitrogênios podemser substituídos com um substituinte apropriado, tal como,alquila C1-C7, arila ou aralquila C5-C7.

"Halogênio" ou "halo" se refere aos grupos cloro,bromo, flúor e iodo. 0 termo "haloalquila" se refere a umradical alquila substituída com um ou mais átomos dehalogênio. Grupos "haloalquila" incluem -CF3. 0 termo"haloalcóxi" se refere a um radical alcóxi substituído comum ou mais átomos de halogênio. Os grupos "haloalcóxi"incluem -OCF3 e -OCH2CF3.

"Hidroxila" ou "hidróxi" se refere ao grupo -0H.

"Heterocíclico" ou "grupo heterocíclico nãosubstituído", "heterociclo" ou "heterociclo nãosubstituído" e "heterociclila" ou "heterociclila nãosubstituída", "heterocicloalquila" ou "grupoheterocicloalquila não substituído" conforme usados aqui sereferem a quaisquer compostos de anel monocíclico oupolicíclico não aromático contendo um heteroátomoselecionado dentre nitrogêniooxigênio ou enxofre.Exemplos incluem anel de 3 ou 4 elementos contendo umheteroátomo selecionado dentre nitrogênio, oxigênio eenxofre ou um anel de 5 ou 6 elementos contendo um a trêsheteroátomos selecionados do grupo consistindo emnitrogênio, oxigênio ou enxofre; onde o anel de 5 elementospossui 0-1 ligações duplas e o anel de 6 elementos possui0-2 ligações duplas; onde o átomo de nitrogênio e enxofrepode ser opcionalmente oxidado; onde os heteroátomos denitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente quaternizadose incluindo qualquer grupo biciclico onde qualquer um dosanéis heterocíclicos acima é fundido ao anel benzeno ououtro anel heterocíclico de 5 ou 6 elementosindependentemente definido acima, contanto que o ponto deanexação seja através do anel heterocíclico.

As frações heterocíclicas podem ser, por exemplo,monossubstituídas ou dissubstituídas com váriossubstituintes independentemente selecionados de porém nãolimitados ao hidróxi, alcóxi, halo, oxo (C=O), alquilimino(R31N=, onde R31 é um grupo alquila ou alcóxi) , amino,alquilamino, acilaminoalquila; alcóxi, tioalcóxi,

polialcóxi, alquila, cicloalquila ou haloalquila.

Os grupos heterocíclicos podem ser anexados às váriasposições conforme mostrado a seguir, conforme ficará claroaos versados na técnica da química orgânica e medicinal, emconjunto com a revelação aqui.<formula>formula see original document page 53</formula>

onde R e H ou°um substituinte heterocíclico, conformedescrito aqui.

"Heteroarila" ou "heteroarila não substituída" serefere aqui a um grupo aromático possuindo de 1 a 4heteroátomos como átomos de anel em um anel aromático com orestante dos átomos do anel sendo átomos de carbono. Otermo "heteroarila" inclui anéis nos quais o nitrogênio éum heteroátomo, bem como anéis parcial ou completamentesaturados, onde pelo menos uma estrutura cíclica éaromática, tal como, por exemplo, benzodioxozolo (quepossui uma estrutura heterocíclica fundida a um grupofenila, isto é, contanto que, o ponto de anexação

seja através do anel de heteroarila. Os grupos heteroarilapodem ser adicionalmente substituídos e podem se anexadosnas várias posições conforme ficará claro aos versados natécnica da química orgânica e medicinal, em conjunto com arevelação aqui. Grupos heteroarila substituídos e nãosubstituídos incluem, por exemplo, aqueles encontrados noscompostos revelados nesse pedido e nos exemplos mostrados aseguir:

<table>table see original document page 53</column></row><table><formula>formula see original document page 54</formula>

Heterociclos e heteroarilas preferidas possuem 3 a 14átomos no anel e incluem, por exemplo: diazapinila,pirroila, pirrolidinila, pirazolila, pirazolidinila,imidazoila, imidazolidinila, piridila, piperidinila,pirazinila, piperazinila, azetidinila, pirimidinila,piridazinila, oxazolila, oxazolidinila, isoxazolila,isoxazolidinila, morfolinila, tiazolila, tiazolidinila,isotiazolila, isotiazolidinila, indolila, quinolinila,isoquinolinila, benzimidazolila, benzotiazolila,benzoxazolila, furila, tienila, triazolila, quinoxalinila,ftalazinila, naftpiridinila, indazolila e benzotienila."Heteroarilalquila" ou "heteroaralquila" se refere aqualquer grupo alquila substituído com um grupo heteroarilaconforme definido acima. Tipicamente, os gruposheteroalquila possuem de 1 ã 6 átomos de carbonoincorporados dentro da porção alquila do grupoheteroarilalquila.

"Imino" se refere ao grupo =NH.

"Nitro" se refere ao grupo NO2.

"Sulfonila" se refere aqui ao grupo -SO2-."Alquilssulfonila" se refere a uma sulfonila substituída daestrutura -SO2R52- onde R52 é alquila C1-C7. Gruposalquilssulfonila empregados nos compostos da presenteinvenção são tipicamente grupos âlquilssulfonila possuindode 1 a 6 átomos de carbono em sua estrutura. Assim, gruposalquilssulfonila típicos empregados nos compostos dapresente invenção incluem, por exemplo, metilsssulfonila(isto é, onde R52 é metila) , etilssulfonila (isto é, ondeR52 é etila) , propilssulfonila (isto é, onde R52 é propila)e semelhantes. 0 termo "arilssulfonila" se refere aqui aogrupo -S02-arila. 0 termo "heterociclilsulfonila" se refereaqui ao grupo -S02-heterociclila. 0 termo"aralquilssulfonila" se refere aqui ao grupo -SO2-aralquila. 0 termo " sulfonamido" se refere aqui ao -SO2NH2.0 termo "sulfonamidoalquila" se refere a (alquil)SO2NH2-.

"Tio" ou "tiol" se refere ao grupo -SH. "Alquiltio"ou "alquiltiol" se refere a um grupo tio substituído com umgrupo alquila tal como, por exemplo, um grupo alquila Ci-C6.

"Tioamido" se refere ao grupo -C(=S)NH2.

"Opcionalmente substituído" se refere à substituiçãoopcional de hidrogênio com um radical monovalente oudivalente. "Substituído" se refere à substituição dohidrogênio com um radical monovalente ou divalente. A menosque de outra forma indicado, grupos de substituiçãoapropriados incluem, por exemplo, hidroxila, alcóxi, nitro,amino, imino, ciano, halo, tio, sulfonila, tioamido,amidino, oxo, oxamidino, metoxamidino, guanidino,sulfonamido, carboxila, formila, alquila, haloalquila,alquilamino, haloalquilamino, alcóxi, haloalcóxi, alcóxi-alquila, alquilcarbonila, aminocarbonila, arilcarbonila,aralquilcarbonila, heteroarilcarbonila, heteroaralquil-carbonila, alquiltio, aminoalquila, cianoalquila, arila esemelhante. Outros grupos de 'substituição apropriadosincluem aqueles substituintes indicados para a alquilasubstituída. Exemplos de vários grupos de substituiçãoapropriados são também encontrados com referência aoscompostos revelados em todo esse pedido.

0 grupo de substituição pode ser propriamentesubstituído. 0 grupo substituído no grupo de substituiçãopode ser carboxila, halo, nitro, amino, ciano, hidroxila,alquila, alcóxi, aminocarbonila, -SR42, tioamido, -SO3H,-SO2R42 ou cicloalquila, onde R42 é tipicamente hidrogênio,hidroxila ou alquila.

Quando o substituinte substituído inclui um grupo decadeia linear, a substituição pode ocorrer tanto dentro dacadeia (por exemplo, 2-hidroxipropila, 2-aminobutila esemelhantes) ou no término da cadeia (por exemplo, 2-hidroxietila, 3-cianopropila e semelhantes). Substituintessubstituídos podem ser disposições de cadeia linear,ramificada ou cíclica de carbono ou heteroátomos ligadoscovalentemente.

A menos que de outra forma indicado, a nomenclaturados substituintes que não são explicitamente definidos éobtida por denominação da porção de término dafuncionalidade, seguido por funcionalidade adjacente noponto de anexação. Por exemplo, o substituinte"alcoxiheteroarila" se refere ao grupo (alcóxi)-(heteroarila)-.

Compostos preferidos da invenção possuem um pesomolecular total inferior a 1.000 Daltons, preferivelmenteinferior a 750 Daltons. Os compostos da invenção possuem,tipicamente, um peso molecular mínimo de pelo menos 150Daltons. Modalidades preferidas da invenção possuem um pesomolecular entre 150 e 750 Daltdiis, nas modalidades maispreferidas possuem um peso molecular entre 200 e 500Daltons. Outras modalidades da invenção são compostos comum peso molecular entre 300 e 450 Daltons. Em outro aspectoda invenção, os compostos da invenção possuem um pesomolecular entre 350 e 400 Daltons.

De modo semelhante, fica entendido que as definiçõesacima não pretendem incluir padrão de substituição nãopermissível (por exemplo, metila substituída com 5 gruposflúor). Tal padrão de substituição não permissível é bemconhecido dos versados na técnica.

"Grupo de proteção carbóxi" se refere a um grupocarbonila que foi esterificado com um dentre os gruposéster de proteção de ácido carboxílico empregados comumentepara bloquear ou proteger a função do ácido carboxílico,enquanto reações envolvendo outros sítios funcionais docomposto são realizadas. Além disso, um grupo de proteçãocarbóxi pode ser anexado a um suporte sólido, pelo que, ocomposto permanece conectado ao suporte sólido como ocarboxilato, até ser clivado pelos métodos hidrolíticospara liberar o ácido livre correspondente. Grupos deproteção carbóxi representativos incluem, por exemplo,ésteres alquila, amidas secundárias e semelhantes.

Determinados compostos da invenção compreendem átomosde carbono assimetricamente substituídos. Tais átomos decarbono assimetricamente substituídos podem resultar noscompostos da invenção compreendendo misturas deestereoisômeros em um átomo de carbono assimetricamentesubstituído ou um estereoisômero simples. Como resultado,as misturas racêmicas, misturas de enantiômeros, bem comoenantiômeros dos compostos da invenção são incluídos napresente invenção. Os termos "configuração "S" e "R",conforme usados aqui, são conforme definidos pelo IUPAC1974 "RECOMMENDATIONS FOR SECTION E, FUNDAMENTALSTEREOCHEMISTRY", Pure Appl. Chem. 45:13-30, 1976. Ostermos α e β são empregados para posições de anel doscompostos cíclicos. 0 lado α do plano de referência éaquele lado no qual o substituinte preferido repousa naposição numerada inferior. Aqueles substituintes repousandono lado oposto do plano de referência são cedidos aodescrito β. Deve ser observado que esse uso diferentedaquele para as estereobases cíclicas, onde "a" significa"abaixo do plano" e indica configuração absoluta. Os termosconfiguração α e configuração β conforme usados aqui, sãocomo definidos pelo "Chemical Abstracts Index Guide,"Apêndice IV, parágrafo 203, 1987.

Conforme usado aqui, o termo "sais farmaceuticamenteaceitáveis" se refere aos sais de ácido ou metal alcalinoterroso não tóxicos dos compostos 2-amino-7,8-diidro-6H-pirido [4,3-d]pirimidin-5-ona da invenção. Esses sais podemser preparados in si tu durante o isolamento e purificaçãofinais dos compostos 2-amino-7,8-diidro-6H-pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona, ou por reação separada das funções debase ou ácido com um ácido ou base orgânico ou inorgânicoapropriado. Sais representativosincluem, porém não estãolimitados aos que se seguem: acetato, adipato, alginato,citrato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato,bissulfato, butirato, canforato, canforssulfonato,digliconato, ciclopentanopropionato, dodecilssulfato,etanossulfonato, glicoheptanoato, glicerofosfato, hemi-sulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, cloridrato,bromidrato, iodidrato, 2-hidroxietanossulfonato, lactato,maleato, raetanossulfon^to, nicotinato,2-naftalenossulfonato, oxalato, pamoato, pectinato,persulfato, 3-fenilproionato, picrato, pivalato,propionato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato,p-toluenossulfonato e undecanoato. Também, os gruposcontendo nitrogênio básico podem ser quaternizados comagentes, tais como, haletos de alquila, tais como, cloreto,brometo e iodreto de metila, etila, propila e butila;sulfatos de dialquila, tais como, sulfatos de dimetila,dietila, dibutila e diamila, haletos de cadeia longa, taiscomo, cloretos de decila, laurila, miristila e estearila,haletos de aralquila como brometos de benzila e fenetila eoutros. Produtos dispersáveis ou solúveis em água ou óleosão dessa forma·obtidos.

Exemplos de ácidos que podem ser empregados paraformar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveisincluem ácidos inorgânicos, tais como, ácido clorídrico,ácido sulfúrico e ácido fosfórico e ácidos orgânicos, taiscomo, ácido oxálico, ácido maléico, ácido metanossulfônico,ácido succínico e ácido cítrico. Sais de adição básicospodem ser preparados in situ durante o isolamento epurificação finais dos compostos 2-amino-7,8-diidro-6H-pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona ou separadamente por reaçãodas frações de ácido carboxílicoí com uma base apropriada,tal como, hidróxido, carbonato ou bicarbonato do cátion demetal farmaceuticamente aceitável ou com amônia ou umaprima primária, secundária ou terciária orgânica. Saisfarmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não estãolimitados os cátions com base nos metais alcalinos ealcalino terrosos, tais como, sais de sódio, lítio,potássio, cálcio, magnésio, alumínio e semelhantes, bemcomo cátions de amônio não tóxico, amônio quaternário eamina incluindo, porém não limitados ao amônio,tetrametilamônio, tetraetilamônio, metilamina,dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina esemelhantes. Outras aminas orgânicas representativas úteispara a formação dos sais de adição incluem dietilamina,etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina esemelhantes.

O termo "pro-fármacos farmaceuticamente aceitáveis"conforme usado aqui se refere aos pro-fármacos doscompostos da presente invenção que são, dentro do escopo dojulgamento médico, apropriados para uso em contato com ostecidos dos seres humanos e animais inferiores, semtoxicidade, irritação, resposta alérgica e semelhantesindevidas, comensurados com uma razão de risco/beneficiorazoável e eficaz para o uso pretendido, bem como formas deíons dipolares, onde possível, dos compostos da invenção. 0termo "pro-fármaco" se refere aos compostos que sãorapidamente transformados in vivo para render o composto eorigem da fórmula cima, por exemplo, por hidrólise nosangue. Uma discussão completa é provida em Higuchi, T. eV. Stella, "Prodrugs as Novel Delivery Systems," A.C.S.Symposium Series 14 e em "Bioreversible Carriers in DrugDesign," no Edward B. Roche (ed.), American PharmaceuticalAssociation, Pergamon Press, 1987, ambos sendo incorporadosaqui como referência.O termo "transtorno mediado por HSP90" se refere a umtranstorno que pode ser beneficamente tratado por inibiçãode HSP90.

O termo "doenças proliferativas celulares" se refere

às doenças incluindo, por exemplo, câncer, tumor,hiperplasia, restenose, hipertrofia cardíaca, transtornoimune e inflamação.

0 termo "câncer" se refere às doenças cancerígenas quepodem ser beneficamente tratadas pela inibição de HSP90,incluindo, por exemplo, pulmão e brônquios; próstata; mama;pâncreas; cólon e reto; tireóide; estômago; fígado e dutobiliar intra-hepático; rins e pélvis renal; bexigaurinaria; corpo uterino; colo uterino; ovário; mielomamúltiplo; esôfago; leucemia mielógena aguda; leucemiamielógena crônica; leucemia linfocítica; leucemia mielóide;cérebro; cavidade oral e faringe; laringe; intestinodelgado; Iinfoma de não Hodgkin; melanoma; e adenoma docólon com vilosidades.

Os compostos da invenção são úteis na inibição invitro ou in vivo de crescimento das células cancerígenas.Os compostos podem ser usados sozinhos ou nas composiçõesem conjunto com um veículo ou excipiente farmaceuticamenteaceitável. Os veículos ou excipientes farmaceuticamenteaceitáveis incluem, por exemplo, agentes de processamento emodificadores de liberação de fármaco e melhoradores, taiscomo, por exemplo, fosfato de cálcio, estearato demagnésio, talco, monossacarídeos, dissacarídeos, amido,gelatina, celulose, metil celulose, carboximetil celulosede sódio, dextrose, hidroxipropil-p-ciclodextrina,polivinil-pirolidinona, ceras de fusão baixa, resinas detroca de íon e semelhantes, bem como combinações dequaisquer dois ou mais dos mesmos. Outros excipientesfarmaceuticamente aceitáveis e apropriados são descritos emllRemington1S Pharmaceutical Sciences," Mack Pub. Co., NewJersey, 1991, incorporado aqui como referência.

Quantidades eficazes dos compostos da invençãoincluem, de modo geral, qualquer quantidade suficiente parainibir de forma detectável a atividade de HSP90 porqualquer um dos ensaios descritos aqui por outros ensaiosde atividade de HSP90 conhecidos dos versados na técnica oupor detecção de uma inibição ou alivio dos sintomas docâncer.

A quantidade de ingrediente ativo que pode sercombinada com os materiais veículo para produzir uma formade dose simples variará dependendo do hospedeiro tratado edo modo específico de administração. Será entendido,contudo, que o nível de dose específico para qualquerpaciente específico dependerá de vários fatores incluindo aatividade do composto específico empregado, idade, pesocorpóreo, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração,rota de administração, razão de excreção, combinação defármaco e gravidade da doença específica que sofre terapia.A quantidade terapeuticamente eficaz para uma dada situaçãopode ser determinada prontamente por experimentação derotina e está dentro do conhecimento de um versado natécnica comum.

Para fins da presente invenção, uma doseterapeuticamente eficaz geralmente será uma dose totaldiária administrada a um hospedeiro em doses simples oudivididas podendo estar em quantidades, por exemplo, de0,001 a 1.000 mg/kg de peso corpóreo diário e maispreferivelmente de 1,0 a 30 mg/kg de peso corpóreo diário.

As composições de unidade de dose podem conter quantidades,tais como de submúltiplos das mesmas para constituir a dosediária.

Os compostos da presente invenção podem seradministrados oral, parenteral, sublingual por aerossol ouinalação, retal ou topicamente nás formulações de unidadede dosagem contendo veículos ou adjuvantesfarmaceuticamente aceitáveis, não tóxicos e convencionais,conforme desejado. A administração tópica também podeenvolver o uso de administração transdérmica, tal como,emplastros transdérmicos ou dispositivos de ionoforese. Otermo parenteral conforme usado aqui, inclui injeçõessubcutâneas, intravenosas, intramusculares, injeção intra-externa ou técnicas de infusão.

Preparações injetáveis, por exemplo, suspensõesaquosas ou oleaginosas injetáveis, estéreis, podem serformuladas de acordo com a técnica conhecida empregandoagentes de dispersão ou umectantes apropriados e agentes desuspensão. A preparação injetável estéril pode também seruma solução ou suspensão injetável, estéril, em um diluenteou solvente não tóxico, parenteralmente aceitável, porexemplo como uma solução em 1,3-propanodiol. Entre osveículos e solventes aceitáveis que podem ser empregadosestão água, solução de Ringer e solução isotônica decloreto de sódio. Além disso, óleos fixos, estéreis sãoconvencionalmente empregados como solvente ou meio desuspensão. Para essa finalidade, qualquer óleo fixocombinado pode ser empregado incluindo mono oudiglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos, taiscomo, ácido oléico encontram uso na preparação deinjetáveis.

Supositórios para administração retal do fármaco podemser preparados por mistura do fármaco com um excipiente nãoirritante apropriado, tal como, manteiga de cacau epolietileno glicóis, eu são sólidos em temperaturas comuns,porém líquidos em temperatura retal e, portanto, fundirãono reto e liberarão o fármaco.

Formas de dosagem sólida para administração oral podemincluir cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Emtais formas de dosagem sólida, o composto ativo pode sermisturado com pelo menos um diluente inerte, tal como,sacarose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem podemtambém compreender, como é prática normal, substânciasadicionais diferentes dos diluentes inertes, por exemplo,agentes de lubrificação, tais como, estearato de magnésio.No caso das cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas dedosagem podem também compreender agentes de tamponamento.Os comprimidos e pílulas podem ser preparadosadicionalmente com revestimentos entéricos.

Formas de dosagem líquida para administração oralpodem incluir emulsões, soluções, suspensões, xaropes eelixires farmaceuticamente aceitáveis contendo diluentesinertes, geralmente usados na técnica, tais como, água.Tais composições podem também compreender adjuvantes, taiscomo, agentes umectantes, agentes emulsionantes e desuspensão, ciclodextrinas e agentes adoçantes,aromatizantes e perfumes.

Os compostos da presente invenção podem também seradministrados na forma de lipossomas. Como é conhecido natécnica, os lipossomas são derivados geralmente defosfolipídeos ou outras substâncias lipídicas. Oslipossomas são formados por cristais líquidos mono oumultilamelares que são dispersos no meio aquoso. Qualquerlipídeo não tóxico, fisiologicamente aceitável emetabolizável capaz de formar lipossomas pode serempregado. As presentes composições na forma de lipossomapodem conter, além de um composto da presente invenção,estabilizadores, preservantes, excipientes e semelhantes.Os lipídeos preferidos são os fosfolipídeos e fosfatidilcolinas (Iecitinas) , ambos naturais e sintéticos. Osmétodos para formar lipossomas são conhecidos na técnica.Vide, por exemplo, Prescott (ed.), "Methods in CellBiology," Volume XIV, Academic Press, New York, 1976, p. 33et seg.

Embora os compostos da invenção possam seradministrados como o único agente farmacêutico ativo, elespodem também ser usados em combinação com um ou mais outrosagentes empregados no tratamento do câncer. Agentesrepresentativos úteis em combinação com os compostos dainvenção para tratamento do câncer incluem, por exemplo,irinotecano, topotecano, gencitabina, gefitinib, vatalanib,sunitinib, sorafenib, erlotinib, dexrazoxano, gleevec,herceptina, 5-fluoruracil, leucovorina, carboplatina,cisplatina, taxanos, tezacitabina, ciclofosfamida, vincaalcalóides, imatinib, antraciclinas, rituximab,trastuzumab, inibidores de topoisomerase I, bem como outrosagentes quimioterapêuticos contra o câncer.

Os compostos acima a serem empregados em combinaçãocom os compostos da invenção serão usados em quantidadesterapêuticas conforme indicado no Physicians' DeskReference (PDR) 47a Edição (1993), que é incorporado aquicomo referência ou tais quantidades terapeuticamente úteisconforme seriam conhecidas de um dos versados na técnicacomum.

Os compostos da invenção e os outros agentesanticâncer podem ser administrados na dosagem clinicamáxima recomendada ou em doses mais baias. Os níveis dedosagem dos compostos ativos nas composições da invençãopodem variar, de modo a se obter uma resposta terapêuticadesejada dependendo da via de administração, gravidade dadoença e da resposta do paciente. A combinação pode seradministrada como composições separadas ou como uma formade dosagem simples contendo ambos agentes. Quandoadministrados como uma combinação, os agentes terapêuticospodem ser formulados como composições separadas, que sãofornecidas ao mesmo tempo ou em horas diferentes, ou osagentes terapêuticos podem ser fornecidos como umacomposição simples.

Antiestrogênios, tais como, tamoxifeno, inibem ocrescimento do câncer de mama através da indução da paradado ciclo celular, que requer a ação do inibidor de ciclocelular, o p27Kip. Recentemente, foi mostrado que aativação da via de Ras-Raf-MAP cinase altera o estado defosforilação do p27Kip, tal que, sua atividade inibidora naparada do ciclo celular é atenuada, pelo que, contribuindopara a resistência antiestrogênio (Donovan, e outros,J. Biol. Chem. 275:40888, 2001). Conforme reportado porDonovan e outros, a inibição da sinalização de MAPK atravésdo tratamento cora inibidor de MEK alterou o estado defosforilação de p27 nas linhagens de célula de câncer demama e assim restaurou a sensibilidade hormonal.Correspondentemente, em um aspecto, os compostos da fórmula(I), (Ia), (II), (IIa) , (III), (IIIa) , (IV), (IVa) , (V) ou(Va) podem ser usadas no tratamento dos cânceresdependentes de hormônio, tais como, cânceres de mama e depróstata, para reverter a resistência hormonal geralmentevista nesses cânceres com agentes anticâncer convencionais.

Nos cânceres hematológicos, tais como, leucemiamielógena crônica (CML), a translocação cromossômica éresponsável pela BCR-ABL tirosina cinase ativadaconstitutivamente. Os pacientes atingidos são sensíveis aogleevec, um inibidor da tirosina cinase de moléculapequena, como resultado da inibição da atividade de Ablcinase. Contudo, muitos pacientes com doença em estágioavançado respondem inicialmente ao gleevec, porém então háa recorrência mais tarde devido às mutações que conferemresistência no domínio da Abl cinase. Os estudos in vitrodemonstraram que BCR-Avl emprega a via de Raf cinase parapromover seus efeitos. Além disso, a inibição de mais deuma cinase na mesma via provê proteção adicional contramutações conferindo resistência. Consequentemente, em outroaspecto da invenção, os compostos da fórmula (I) , (Ia) ,(II), (IIa) , (III), (IIIa) , (IV), (IVa) , (V), ou (Va) sãoempregados em combinação com pelo menos um agenteadicional, tal como gleevec, no tratamento dos câncereshematológicos, tais como leucemia mielógena crônica (CML),para reverter ou prevenir a resistência a pelo menos umagente adicional.Em outro aspecto da invenção, são providos kits queincluem um ou mais compostos da invenção. Kitsrepresentativos incluem um composto 2-amino-7,8-diidro-6H-pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona da invenção (por exemplo, umcomposto da fórmula (I), (Ia), (II), (IIa), (III), (IIIa),(IV), (IVa) , (V), ou (Va)) e uma inserção de embalagem ououtro rótulo incluindo instruções para tratamento da doençaproliferativa celular por administração de uma quantidadeinibidora de HSP90 do composto.

A síntese dos compostos 2-amino-7,8-diidro-6H-pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona representativos é descrita nos

Exemplos 1-8. Compostos 2-amino-7,8-diidro-6H-pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona representativos que foram preparados sãomostrados nas Tabelas 1-5 no Exemplo 9.

Em um aspecto, determinados compostos da invençãopossuindo uma fração 7-fenila podem ser preparados conformemostrado no Esquema 1. Benzil amina 1-C, preparada da aminaquiral I-A por aminação redutiva e cinamato 1-D, preparadode uma homologação Wadsworth Emmons do aldeído 1-B, sãoacoplados para fornecer o produto de adição de conjugado Ι-Ε (Steven D. Buli, Etapahen G. Davies, Santiago Delgado-Ballester, Peter M. Kelly, Luke J. Kotchie, MassimoGianotti, Mario Laderas e Andrew D. Smith, J. Chem. Soc.,Perkin Trans. I1 2001, (23), 313L-2). A remoção do grupobenzila é realizada usando 1,1 equivalentes de nitrato deamônio cérico em acetonitrila e água. A amina I-Fresultante é acilada com cloreto de metil malonila I-G parafornecer o composto I-H. A ciclização é efetuada através deuma condensação Dieckmann, mediante tratamento com base,tal como, etóxido de sódio. A lactama resultante é entãotratada com ácido, tal como, HCl para efetuardescarboxilação e fornecer o compbsto I-I. A O-acilaçao comcloreto de acetila e tratamento com dimetilaminopiridinacatalítica no solvente em ebulição, tal como, acetonitrilaou tolueno para efetuar a migração do grupo acetato forneceo composto I-J. A pirimidina I-K é formada por tratamentode I-J com guanidina/EtOH e dimetilamina. O grupo para-metoxibenzila pode ser removido nesse estágio (ou após oacoplamento Suzuki) com nitrato de amônio cérico ou ácidotrif luoracético. 0 anel fenila de I-K pode seropcionalmente funcionalizado através do acoplamento Suzukicom um ácido borônico apropriado para fornecer o compostobiarila I-L. A desproteção subsequente do grupo para-metoxibenzila fornece a amina I-M.

Esquema 1.

Em outro aspecto, determinados compostos da invençãopodem ser preparados conforme mostrado no Esquema 2. Acondensação de uma amina apropriada, tal como, metilaminacom ácido oxálico e um aldeído desejado, tal como,metilamina com ácido oxálico e um aldeído desejado, talcomo, 2-A em etanol em refluxo resulta na formação de ácido2-B, que é em seguida convertido no éster 2-Ccorrespondente, sob condições de esterificação, tal coo,com cloreto de tionila em um solvente alcoólico apropriadoa 0°C. A formação de acetoamida 2-E é realizada portratamento do éster 2-C com diceteno 2-D. A ciclizaçãosubsequente de 2-D na presença de base, tal como, metóxidode sódio e com aquecimento em microondas produz a lactama2-F. A formação de aminopiridina é realizada em duasetapas, a primeira sendo a formação de uma enaminaintermediária por aquecimento da lactama em uma soluçãoetanólica de pirrolidina sob condições de microondas e emsegundo, a adição de guanidina-HCl à solução seguido poraquecimento de microondas adicional. O isolamento daaminopirimidina 2-G por HPLC de fase inversa, seguido poracoplamento com um ácido arilborônico sob condições Suzukie aquecimento por microondas fornece o composto biarila 2-H.

Esquema 2

<formula>formula see original document page 70</formula>Esquema 3 mostra outro meio para sintetizardeterminados compostos da invenção. A aminação redutiva dep-anisol 3-A com (S)-1-(4-metqxifenil)etanamina 3-B eboroidreto de sódio sobre crivos moleculares fornece amina3-C. A formação subsequente do ânion de amina, tal como porreação de 3-C com n-butil lítio e tratamento com o éstercinamato apropriado 3-D fornece o produto de adiçãoconjugado 3-E. A desproteção com ácido trifluoracéticofornece amina 3-F que pode ser convertida em 3-1 seguindo-se as etapas mostradas no Esquema 2 e descritas acima.

Esquema 3.

<formula>formula see original document page 71</formula>

Em uma modalidade, é provido um método para preparaçãode um composto da fórmula (I), compreendendo:

(a) reação de um composto da fórmula (I) com um ácidopara formar um sal de adição de ácido; ou

(b) reação de um sal de adição de ácido da fórmula (I)para formar um composto de base livre da fórmula (I); ou

(c) reação de um composto intermediário da fórmula(VI) com guanidina ou um derivado de guanidina:<formula>formula see original document page 72</formula>

onde Ra, R e Rb são conforme· definidos para a fórmula(I) e W é O ou NR' R" onde R' e R" são independentemente Hou alquila para formar um composto da fórmula (I).

Em uma modalidade, é provido um composto intermediárioda fórmula (VI) . Em um aspecto, Ra é metila. Em outroaspecto, o composto intermediário da fórmula (VI) é umcomposto da fórmula (VII):

<formula>formula see original document page 72</formula>

onde:

R é conforme definido para a fórmula (VI);R5 é hidrogênio ou halo; e

R 6a é selecionado do grupo consistindo em halo, arilasubstituída ou não substituída e heteroarila substituída ounão substituída.

Em algumas modalidades dos compostos da fórmula (VI)ou (VII), R é selecionado do grupo consistindo emhidrogênio, alquila não substituída e alquila substituída.Em algumas tais modalidades, R é selecionado do grupoconsistindo em metila, etila, alila, 3-metil-butila eisobutila. Em outras modalidadesR é selecionado do grupoconsistindo em hidrogênio, benzila, 1-(4-metoxifenil)etila,metila, 3-aminopropila e 2-metil-2-morfolinopropila. Aindaem outra modalidade, R é hidrogênio.

Em algumas modalidades, R5 é halo. Em alguns aspectosR5 é flúor.

Em outras modalidades R5 é hidrogênio.

Em algumas modalidades, R6a é halo. Em alguns aspectosR6a é bromo.

Em algumas modalidades R5 è R6a são ambos halo. Emoutras modalidades R5 é flúor e R6a é bromo.

Em algumas modalidades R6a é selecionado do grupoconsistindo em arila substituída e heteroarila substituídaonde a arila e a heteroarila são selecionadas do grupoconsistindo em furanila, pirrolila, fenila, piridila,pirazinila, pirimidinila, piridazinila, pirazolila,imidazolila, triazolila, indolila, oxadiazol, tiadiazol,quinolinila, isoquinolinila, isoxazolila, oxazolila,tiazolila e tienila.

Em algumas modalidades, R6a é selecionado do grupoconsistindo em (2-hidróxi-etilamino)-pirazin-2-ila, IH-pirazol-4-ila, 1-metil-lH-pirazol-4-ila, 1-metil-lH-pirazol-4-ila, 2-(5-metil-piridin-2-il-fenila, 2,3-diflúor-fenila, 2,3-dimetóxi-fenila, 2 , 4-diflúor-fenila, 2,4-dimetóxi-fenila, 2,4-dimetóxi-pirimidin-5-ila, 2,5-diflúor-fenila, 2,6-diflúor-fenila, 2,6-dimetil-piridin-3-ila, 2-acetamidofenila, 2-aminocarbonilfenila, 2-amino-pirimidin-5-ila, 2-cloro-4-metóxi-pirimidin-5-ila, 2-cloro-5-flúor-piridin-3-ila, 2-cloro-fenila, 2-cloro-piridin-3-ila, 2-cloro-piridin-4-ila, 2-diflúor-3-metoxifenila, 2-etil-fenila, 2-etóxi-tiazol-4-ila, 2-flúor-3-metóxi-fenila, 2-flúor-3-metilfenila, 2-flúor-4-metil-fenila, 2-flúor-5-metóxi-fenila, 2-flúor-5-metilfenila, 2-flúorfenila, 2-f lúor-piridin-3-ila, 2-hidroximetil-3-metoxifenila, 2-hidroximetilfenila, 2-isoquinolin-4-ila, 2-metóxi-5-

trifluormetil-fenila, 2-metóxi-fenila, 2-metóxi-piridin-3-ila, 2-metóxi-pirimidin-4-ila/ 2-metóxi-tiazol-4-ila, 2-metil-fenila, 2-metil-piridin-3-ila, 2-oxo-1,2-diidro-piridin-3-ila, 2-fenoxifenila, 2-piridin-3-ila, 2-pirimidin-5-ila, 2-trifluormetoxifenila, 2-trifluormetoxi-fenila, 3 , 4-dimetóxi-fenila, 3 , 5-dimetil-isoxazol-4-ila,3, 6-dimetil-pirazin-2 - ila, 3-acetamidof enila, 3-aminocarbonilfenila, 3-bromo-fenila, 3-cloro-pirazin-2-ila,

3-cianofenila, 3-dimetilaminofenila, 3-etóxi-fenila, 3-etil-4-metil-fenila, 3-etinil-fenila, 3-flúor-6-metóxi-piridin-2-ila, 3-flúorfenila, 3-flúor-pirazin-2-ila, 3-metanossulf onamidof enila, 3-metoxicarbonilf enila, 3-metoxifenila, 3-metóxi-pirazin-2-ila, 3-metil-3H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-ila, 3-metilfenila, 3-metil-piridin-2-ila, 3-trifluormetoxifenila, 3-

trifluormetilfenila, 4,5-dimetóxi-pirimidin-2-ila, 4-amino-5-flúor-pirimidin-2 -ila, 4-cloro'-2,5-dimetóxi-fenila, 4-cloro-2-flúor-fenila, 4-cloro-2-metóxi-5-metil-fenila, 4-cloro-piridin-3-ila, 4-diflúor-2-metil-fenila, 4-etóxi-5-flúor-pirimidin-2-ila, 4-etóxi-pirimidin-2-ila, 4-etóxi-pirimidin-5-ila, 4-etil-lH-pirazol-3-ila, 4-flúor-2-metóxi-fenila, 4-flúor-2-metil-fenila, 4-flúorfenila, 4-metóxi-5-metil-pirimidin-2-ila, 4-metóxi-piridin-3-ila, 4-metóxi-pirimidin-2-ila, 4-metóxi-pirimidin-5-ila, 4-metil-fenila,

4-metil-piridin-2-ila, 4-metil-piridin-3-ila, 4-pirrolidin-l-il-pirimidin-2-ila, 5,6-dimetóxi-pirazin-2-ila, 5-acetil-tiofen-2-ila, 5-amino-6-etóxi-pirazin-2-ila, 5-amino-6-metóxi-3-metil-pirazin-2-ila, 5-amino-6-metóxi-piridin-2-ila, 5-cloro-4-metóxi-pirimidin-2-ila, 5-cloro-6-metóxi-pirazin-2-ila, 5-dimetilamino-6-metóxi-pirazin-2-ila, 5-flúor-2-raetoxifenila, 5-flúor-4-metóxi-pirimidin-2-ila, 5-flúor-6-metóxi-pirazin-2-ila, 5-flúor-piridin-2-ila, 5-metóxi-piridin-3-ila, 5-metóxi-tiofen-2-ila, 5-trifluormetil-piriraidin-2-ila, 6-acetil-piridin-2-ila, 6-cloro-pirazin-2-ila, 6-etóxi-pirazin-2-ila, 6-etóxi-piridin-2-ila, 6-flúor-piridin-2-ila, 6-flúor-piridin-3-ila, 6-hidróxi-piridin-2-ila, 6-metóxi-5-metilamino-pirazin-2-ila, 6-metóxi-5-metil-pirazin-2-ila, 6-metóxi-pirazin-2-ila, 6-metóxi-piridin-2-ila, 6-metóxi-piridin-3-ila, 6-metilamino-pirazin-2-ila, 6-metil-piridin-2-ila, 5-amino-6-(2,2,2-trifluoretoxi)pirazin-2-ila e 6-trifluormetil-piridin-2-il.

Em outra modalidade, o derivado de guanidina é acetilguanidina.

Em outra modalidade, é provido o uso do composto dafórmula (VI) ou (VII) para a fabricação de um composto dafórmula (I).

A presente invenção será entendida mais prontamentecom referência aos exemplos que se seguem, que são providoscomo ilustração e não pretendem limitar a presenteinvenção.

EXEMPLOS

Com referência aos exemplos que se seguem, oscompostos da presente invenção foram sintetizados usando osmétodos descritos aqui ou outros métodos que são bemconhecidos na técnica.

Os compostos e/ou intermediários foram caracterizadospor cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) usandoum sistema de cromatograf ia da Águas Millenium, com umMódulo de Separação 2690 (Milford, MA). As colunasanalíticas eram C-18 de fase inversa Alltima, 4,6 χ 250 mmda Alltech (Deerfield, IL). Foi empregada uma eluição degradiente, tipicamente partindo com acetonitrila a 5%/águaa 95% e progressão para acetonitrila a 100% por um períodode 4 0 minutos. Todos os solventes continham ácidotrifluoracético a 0,1% (TFA). Os compostos foram detectadospor absorção de luz Ultravioletal. (UV) tanto em 220 quanto254 nm. Os solventes de HPLC eram da Burdick and Jackson(Muskegan, MI), ou Fisher Scientific (Pittsburgh, PA) . Emalguns momentos, a pureza foi avaliada por cromatografia decamada fina (TLC) usando placas de gel de sílica revestidascom vidro ou plástico, tais como, por exemplo, folhasflexíveis de Gel de Sílica Baker-Flex 1B2-F. Os resultadosda TLC foram prontamente detectados visualmente sob luzultravioleta ou por emprego de vapor de iodo bem conhecidoe outras técnicas de coloração.

Análise espectrométrica de massa foi realizada em umdentre dois instrumentos de LC/MS: um Águas System(Alliance HT HPLC e um espectrômetro de massa Micromass ZQ;Coluna: Eclipse XDB-Cl8, 2,1 χ 50 mm; sistema de solvente:5-95% (ou 35-95%, ou 65-95% ou 95-95%) acetonitrila em águacom 0,05% TFA; taxa de fluxo de 0,8 mL/min; faixa de pesomolecular 500-1,500; Tensão do cone 2 0 V; temperatura dacoluna 40°C) ou um Hewlett Packard System (Série 1100 HPLC;Coluna: Eclipse XDB-Cl8, 2,1 χ 50 mm; sistema de solvente:1-95% acetonitrila em água com 0,05% TFA; taxa de fluxo 0,4mL/min; faixa de peso molecular: 150-850; Tensão de cone 50V; temperatura da coluna 30°C). Todas as massas foramreportadas conforme aquelas dos íons de origem protonados.

A análise GCMS é realizada em um instrumento HewlettPackard (Série HP6890 cromatografia de gás com um DetectorSeletivo de Massa 5973; volume do injetor: 1 μ!,;temperatura inicial da coluna: 50°C; temperatura final dacoluna: 250°C; tempo de elevação: 20 minutos; taxa de fluxode gás: 1 mL/min; coluna: 5% de siloxano de fenil metila,Modelo número HP 190915-443, dimensões: 30,0 m χ 25 m χ0,25 m).

A análise de ressonância magnética nuclear (NMR) foirealizada em alguns dos compostos com um Varian 300 MHz NMR(Paio Alto, CA) . A referência espectral foi TMS quanto umdeslocamento químico conhecido no solvente. Algumasamostras de composto foram operadas em temperaturaselevadas (por exemplo, 75°C) para promover solubilidadeaumentada da amostra.

A pureza de alguns compostos da invenção foi avaliadapor análise elementar (Desert Analytics, Tucson, AZ)

Os pontos de fusão são determinados em um aparelho doLaboratory Devices Mel-Temp apparatus (Holliston, MA).

Separações de preparação foram realizadas usando umsistema de cromatografia Flash 40 e KP-Sili 60A (Biotage,Charlottesville, VA), ou uma cromatografia de coluna flashusando material de embalagem de gel de sílica (230-400malha) ou por HPLC usando uma coluna C-18 de fase inversa.Solventes típicos empregados no sistema Flash 40 Biotage ecromatograf ia de coluna Flash eram diclorometano, metanol,acetato de etila, hexano, acetona, hidroxiamina aquosa etrietil amina. Solventes típicos empregados para HPLC defase inversa eram concentrações variadas de acetonitrila eágua com ácido trifluoracético a 0,1%.

As abreviaturas que se seguram foram usadas nosexemplos:

aq.: Aquosa(o)

Boc: t-Butoxicarbonila

BSA: albumina de soro bovino

Celite: Terra diatomácea

DCM: Diclorometano

eq.: equivalente

Et3N: Trietilamina

EtOAc: Acetato de etila

GC Cromatografia de gás

h: hora

HPLC: Cromatografia líquida de alto desempenho

Valor IC50: A concentração de um inibidor que causa

uma redução de 50% em uma atividade medida.L: litro

LC/MS: Cromatografia líquida/espectrometria de

massa

LRMS: Espectrometia de massa de resolução baixa

MeOH: Metanol

min: minuto

mL: mililitro

mm: milímetro

mM: milimolar

mmol: milimol

nm: Nanômetro

NMP: N-Metilpirrolidona

RP-HPLC: Cromatografia líquida de alto desempenho defase inversart: Temperatura ambientesat: Saturado(a)THF: TetraidrofuranoTMS: TrimetilssilanoTLC: Cromatografia em camada finaTRF: Fluorescência de composição com o tempo

A nomenclatura para os compostos revelados nessepedido foi provida usando o software ACD Name versão 5,07(14 de novembro de 2001) ou ACD Name Batch versão 5,04 (28de maio de 2002) disponíveis na Advanced ChemistryDevelopment, Inc., ou empregando AutoNom 2000 (Nomenclaturaautomática) para ISIS/Base, implementação da nomenclaturaIUPAC padronizada. Outros compostos, intermediários emateriais de partida foram denominados usando umanomenclatura IUPAC padrão.

Deve ser entendido que os compostos orgânicos, deacordo com a invenção, exibem o fenômeno de tautomerismo.Como as estruturas químicas dentro desse relatóriodescritivo podem representar apenas uma dentre as possíveisformas tautoméricas, deve ser entendido que a invençãoengloba qualquer forma tautomérica da estrutura desenhada.

Deve ser entendido que a invenção não está limitada àsmodalidades estabelecidas aqui para ilustração, porém aoinvés disso engloba todas tais . formas que se encontremdentro do escopo da revelação acima.

Os exemplos que se seguem ilustram métodos parafabricação dos compostos representativos da invenção.

Exemplo 1

Procedimentos representativos para os compostos dainvenção.Etapa A: Ester a,β-insaturado

<formula>formula see original document page 80</formula>

n-Butillítio (84 mmol) foi adicionado, gota a gota, auma solução agitada de acetato de trietilfosfono (88 mmol)em THF seco (176 mL) a -780C sob N2. A solução foi deixadaagitar por 3 0 min., sendo mantida a uma temperatura internaabaixo de -70°C. A solução de fosfato foi transferida através de cânula para uma solução de 2-bromo-4-fluorbenzaldeído 1-1 (80 mmol) em THF (160 mL) a -78°C sobN2. A solução resultante foi aquecida para temperaturaambiente por mais de 2 horas. A mistura de reação foisaturada por adição de NH4Cl aquoso e então extraída com EtOAc (x3) . Os orgânicos foram combinados, lavados com H2O(x3), salmoura saturada (x3), então secos (Na2SO4),filtrados e evaporados sob pressão reduzida para forneceróleo amarelo pálido. Cristais brancos se formaram apósresfriamento no refrigerador. Os cristais foram filtrados elavados com metanol para prover o composto puro 1-2. 0líquido mãe foi concentrado, resfriado e filtrado. Esseprocesso foi repetido, até a maior parte do campo teóricode rendimento de acrilato de E-etila 3-(2-bromo-4-fluorfenil) ter sido coletado como cristais brancos.

Etapa B: Adição conjugada de Amina Assimétrica aoéster α,β insaturado

<formula>formula see original document page 80</formula>A uma solução agitada de (S)-N-benzil-1-(4-

metoxifenil) etanamina 1-3 (5 8 mmol) em THF seco (116 mL)foi adicionado o composto 1-2. A reação foi resfriada para-78°C e n-butil litio (56,2 mmol) foi adicionado, gota agota a -78°C sob N2. Após adição, a mistura de reação foiagitada a -780C por 4 0 min. Então a mistura de reação foidividida entre NH4Cl aquoso e EtOAc, extraída com EtOAc(x3), os orgânicos separados, então lavados com H2O (x3),salmoura saturada (x3), então secos (Na2SO4), filtrados eevaporados sob pressão reduzida para fornecer óleo bruto,que foi então purificado em coluna de gel de sílica(hexano/EtOAc) para prover composto 1-4.

Etapa C: Desproteção de CAN (Nitrato de Amônio Cérico)

<formula>formula see original document page 81</formula>

0 material de partida 1-4 (81,78 mmol) foi dissolvidoem acetonitrila: água (5:1, 1,6 L). Quando da agitação deCAN (490,68 mmol) o composto 1-4 foi adicionado em trêsporções separadas agitando por 1 h entre cada adição. Areação foi então deixada agitar por toda a noite atemperatura ambiente. Em seguida, a acetonitrila foiremovida sob vácuo e a camada aquosa remanescente foiextraída (4 χ 400 mL) com EtOAc. As camadas de EtOAc foramcombinadas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas econcentradas para render o composto de produto bruto 1-5. 0produto bruto foi purificado empregando uma coluna Flash(5% MeOH em DCM).

Etapa D: Acilação<formula>formula see original document page 82</formula>

A uma solução agitada de amina livre 1-5 (5,27 mmol)em DCM (26 mL) foi adicionada trietil amina (21,08 mmol) ediceteno (6,33 mmol) a temperatura ambiente. A reação foiagitada até ser julgada como estando completa LCMS. Então,a mistura foi dividida entre DCM e NaHCO3 aquoso, extraídacom DCM (x3), as camadas orgânicas foram combinadas, entãolavadas com H2O (x3), salmoura saturada (x3), então secas(Na2SO4), filtradas e evaporados sob pressão reduzida parafornecer óleo bruto, que foi então purificado em coluna degel de sílica (hexano/EtOAc) para prover o composto 1-6.

Etapa E: Ciclização

A ampola de reação contendo composto 1-6 (1,1 mmol) emmetanol (5 mL) foi adicionado 25% NaOMe em MeOH (0,5 mL). Amistura de reação foi aquecida no microondas a 1440C por 5min. Após resfriamento para temperatura ambiente, a misturade reação foi diluída com cloreto de amônio aquoso, lavadacom DCM (x3), então lavada com H2O (x3), salmoura saturada(x3), então seca (Na2SO4), filtrada e evaporada sob pressãoreduzida para fornecer produto bruto, piperidina-diona 1-7,que foi empregado diretamente na próxima etapa.

Etapa F: Amino-Pirimidina-Lactama

<formula>formula see original document page 82</formula>A mistura de piperidindiona 1-7 (0,915 mmol) e HCl deguanidina (4,573 mmol) em etanol (9 mL) foi adicionadapirrolidina (18,3 mmol). A mistura de reação foi tratada nomicroondas (ajuste PowerMAX) a 160 0C por 10 min. Apósresfriamento para temperatura ambiente, a mistura de reaçãofoi extraída com DCM (x3) , então lavada com H2O (x3) ,salmoura saturada (x3), então seca (Na2SO4) , filtrada eevaporada sob pressão reduzida para fornecer produto bruto1-8, que foi então purificado em coluna de gel de sílica(EtOAc).

Etapa G: Acoplamento Suzuki

A mistura de amino-pirimidina-lactama 1-8 (1 eq.),ácido borônico ou éster (4 eq. ) em DMA foi adicionadoPd (dppf) 2C12 (0,4 eq.) e 2 M K2CO3 (8 equivalentes). Amistura de reação foi tratada no microondas a 1200C por 15min. Após resfriamento para temperatura ambiente a misturade reação foi diluída com DCM (x3) , lavada com H2O (x3) ,salmoura saturada (x3), então seca (Na2SO4) , filtrada eevaporada sob pressão reduzida para fornecer produto bruto,que foi então purificado por HPLC de fase inversa parafornecer o inibidor de HSP90 puro.

Exemplo 2

Síntese dos Compostos da Invenção N-alquiladosRepresentativos

Etapa A: Aminação Redutiva<formula>formula see original document page 84</formula>

A uma solução agitada de amina livre 1-5 (1 eq.),aldeido 2-1 (1 eq. ) em DCM foi adicionadotriacetoxiboroidreto de sódio (1,1 eq.) a temperaturaambiente. A reação foi agitada a temperatura ambiente atéser julgada como estando completa por LCMS. Então, amistura foi dividida entre DCM e NaHCO3 aquoso, extraídacom DCM (x3) e os orgânicos combinados, então lavados comH2O (x 3), salmoura saturada (x 3), então secos (Na2SO4),filtrados e evaporados sob pressão reduzida para fornecerproduto bruto, composto 2-2, que foi empregado diretamentepara a próxima reação.

Etapas B -E: Acilação, Ciclização, Formação de Amino-Pirimidina-Lactama, Acoplamento Suzuki

<formula>formula see original document page 84</formula>

As Etapas BaE foram iguais às Etapas E a G noExemplo 1.

Etapa F: Desproteção

<formula>formula see original document page 84</formula>

A solução de lactama N-alquilada protegida com Boc emDCM foi tratada com TFA a 50%. A mistura de reação foiagitada a temperatura ambiente. Após o término, a misturade reação foi concentrada e purificada em HPLC preparatóriade fase inversa para fornecer o composto puro.

Outros compostos de amina alquilada da invenção forampreparados de modo semelhante.

EXEMPLO 3

Uma mistura de metóxido de sódio (25% em peso emmetanol, 0,193 mol), acetato de metila (0,0644 mol) e 100mL de metanol anidro foi agitada a temperatura ambiente sobnitrogênio por uma hora. Então, amido puro 1-6 (24,1 g,0,0644 mol) foi adicionado. A reação foi refluxada sobnitrogênio por uma hora e então solvente foi destilado eretirado gradualmente até a temperatura interna alcançar8 5°C. A reação foi monitorada com HPLC até 1-6 ter sidocompletamente consumido. A reação foi resfriada paratemperatura ambiente e o solvente restante foi removido sobpressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em 100 mL deágua e então resfriado para 5°C em um banho de gelo/água. Aessa solução foi então adicionado IN HCl até o pH ser iguala 1, durante o que a temperatura interna foi mantida abaixode 10°C. A mistura foi agitada até uma suspensão lisa serformada e então foi filtrada. Os sólidos coletados foramlavados com água (100 mL χ 3) e secos ao ar por toda anoite para fornecer 20,7 g de lactam 1-7 como um sólidoligeiramente amarelado com um rendimento de 98,1% e purezade 98,3% (taxa de área de HPLC).EXEMPLO 4

<formula>formula see original document page 86</formula>

Um frasco de 500 mL de fundo redondo foi carregado comTHF seco (50 mL), etóxido de titânio (41 mL), (S) -(-)-tert-butanosulfinamida (Advanced Asymmetrics, 12,0 g, 99,1 mmol,1.1 equivalente) e 2-bromo-4-fluorbenzadeído 4,1 (MatrixScientific, cat. # 011279, 18,2 g, 90,1 mmol, 1,0equivalente) . A mistura de reação resultante foi agitadasob N2 a temperatura ambiente por 4 horas. Quando dotérmino da reação conforme monitorada por LCMS, a misturade reação foi diluída com EtOAc (360 mL) e uma mistura desalmoura (200 mL) com celite foi: adicionada com agitaçãovigorosa. A emulsão resultante foi filtrada através de umchumaço de celite e lavada com EtOAc (200 mL) . O filtradofoi transferido para um funil separador e a camada aquosaremovida. Os orgânicos foram lavados com salmoura (200 mL),então secos (Na2SO4) e concentrados in vácuo para fornecer4.2 como um óleo amarelado que pode solidificar em repouso(26,5 g, 86,3 mmol, 96%). 1H NMR (300 MHz, CD3Cl) δ 8,86(s, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 1,11 (s,9H) LCMS m/z 3 07,9 (MH+), tR - 3,22 min.

Etapa 2:

Um frasco de três gargalos de 100 mL de fundo redondo,condensador de refluxo e funil de adição foram secos aoforno por toda a noite. Quando da remoção do forno, elesforam montados e colocados sob pressão positiva de N2 eresfriados para temperatura ambiente. 0 frasco foicarregado com Pó de Zn (21,3 g, 326,0 mmol, 15,0equivalentes), CuCl (32,6 g, 32,6 mmol, 1,5 equivalentes) eTHF seco (60 mL) . A mistura de reação resultante foiaquecida para temperatura de refluxo (temperatura do banhoaproximadamente 90 °C) e agitada vigorosamente com umagitador de cabeçote por 3 0 min. A reação foi removida dobanho de óleo (mantendo a agitação vigorosa) e o funil deadição foi então carregado com bromoacetato de etila (3,6mL, 32,6 mmol, 1,5 equivalentes) e THF seco (30 mL) . Adiçãodo bromoacetato de etila poderia ser realizada a uma taxapara manter refluxo brando da mistura de reação. Uma vezque a adição estava completa, a mistura de reação foiagitada por mais 20 minutos, então aquecida a 50 0C por 3 0minutos. A mistura de reação foi então resfriada para 0 0Ce o funil de adição carregado com 4,2 (6,60 g, 21,5 mmol,1,0 equivalente) e THF seco (20 mL) . Essa solução foi entãoadicionada, gota a gota, a mistura de reação, que foiagitada por mais 4 horas a 0°C. Uma vez que a reação chegouao fim conforme julgado por LCMS, a mistura de reação foifiltrada através de um chumaço de celite, lavando o Zn e ochumaço de filtro com Et2O (2 χ 100 mL) . O filtrado foilavado com 0,25 M ácido cítrico (200 mL) , NaHCO3taq)saturado (2 χ 200 mL) , seco (Na2SO4) e concentrado in vácuopara fornecer 4,3 (7,30 g, 18,4 mmol, 86%) como um óleolimpo: 1H NMR (300 MHz, CD3Cl) δ 7,39 (m, 1H) , 7,28 (m,1H) , 7,01 (m, 1H) , 5,14 (m, 1H) , 4,92 (d, J = 5,4, 2H) , 4,1(m, 2Η) , 2,90 (ddd, J1 = , J2 = , J3 = , 2H) , 1,22 (τη, 3Η,9Η) . LCMS m/z 396,0 (MH+), tR = 2,96 min. HPLC (fracional-10 min-2070%B) , tR = 4,108 (diastereômero principal), tR =3,962 (subproduto de condensação Claisen) tR = 3,888(diastereômero secundário), 95,5:2,1:2,1. de = 96%.

Etapa 3:

Um frasco de 500 mL de fundo redondo foi carregado com4,3 (7,30 g, 18,4 mmol, 1,0 equivalente), Et2O (37 mL) ,EtOH (1,2 mL, 1,1 equivalenets) e 4M HCl em Et2O (37 mL,2,0 equivalentes). A mistura de reação foi agitada atemperatura ambiente por 3 0 minutos. A suspensão resultantefoi filtrada e o sólidos triturados com Et2O (3 χ 40 mL) ehexanos (2 χ 4 0 mL) . 0 sólido foi seco sob vácuo parafornecer 4,4 como um sólido branco (5,23 g, 15,2 mmol,83%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,61 (m, 2H) , 7,33 (m, 1H) ,5,18 (m, 1H) , 4,85 (bs, 3H) , 4,13 (q, J = 7,2, 2H) , 3,15(ddd, 2H) , 1,22 (t, J= 7,5, 3H) LCMS m/z 292,0 (MH+), tR =1,97 min. O sal de HCL, 4,4 (50 mg), na base livre, foidissolvido em EtOAc (20 mL) e lavado com 10% Na2CO3 (3 χ 20mL) . Os orgânicos foram secos (Na2SO4) e concentrados invácuo para fornecer a base livre. A mistura racêmica doproduto final de éster α-amino foi preparada e analisadapor HPLC quiral para confirmar separação dos enantiômeros(coluna AD Chiralpak, 1 mL/min, S, tR = 5,84; R, tR = 7,47min) .

EXEMPLO 5

<formula>formula see original document page 88</formula><formula>formula see original document page 89</formula>

Etapa 1:

Um frasco de 250 mL de fundo redondo foi carregado comTHF seco (54 mL) , etóxido de titânio (18,25 g, 3equiv) ,(S) -(-)-tert-butanosulfinamida (4,85 g, 1,5 equivalentes) e5-bromotiazol-4-carbadeído 5,1 (5,12 g, 1,0 equivalente). Amistura de reação resultante foi agitada sob N2 atemperatura ambiente. Quando do término da reação conformemonitorada por LCMS, a mistura de reação foi diluída comEtOAc (360 mL) e uma mistura de salmoura (200 mL) comcelite foi adicionada com agitação vigorosa. A emulsãoresultante foi filtrada através de um chumaço de celite elavada com EtOAc (200 mL) . 0 filtrado foi transferido paraum funil separador e a camada aquosa removida. Os orgânicosforam lavados com salmoura (200 mL), então secos (Na2SO4) econcentrados in vácuo para fornecer 5,2 como um óleoamarelado (7,9 g, 100%). 1H NMR (300 MHz, CD3Cl) δ 8,88 (s,1H) , 8,72 (s, 1H) , 1,21 (s, 9H) LCMS m/z 296,9 (MH+), tR =2,35 min.

Etapa 2:

Um frasco de três gargalos de 100 mL de fundo redondo,condensador de refluxo e funil de adição foram secos aoforno por toda a noite. Quando da remoção do forno, elesforam montados e colocados sob pressão positiva de N2 eresfriados para temperatura ambiente. 0 frasco foicarregado com pó de Zn (25,4 g, 400,0 mmol, 15,0equivalentes), CuCl (3,96 g, 4 0 mmol, 1,5 equivalente) eTHF seco (80 mL) . A mistura de reação resultante foiaquecida para temperatura de refluxo (temperatura do banhode aproximadamente 90°C) e agitada vigorosamente com umagitador de cabeçote por 3 0 minutos. A reação foi removidado banho de óleo (mantendo a agitação vigorosa) e o funilde adição foi então carregado com bromoacetato de etila(6,68 g, 40 mmol, 1,5 equivalentes) e THF seco (40 mL) . Aadição do bromoacetato de etila poderia ser realizada a umataxa para manter refluxo brando da mistura de reação. Umavez que a adição estava completa, a mistura de reação foiagitada por mais 3 0 min, então aquecida a 50°C por 3 0 min.A mistura de reação foi então resfriada para 0°C e o funilde adição carregado com 5,2 (26,67 mmol, 1,0 equivalente) eTHF seco (27 mL). Essa solução foi então adicionada, gota agota, a mistura de reação, que foi agitada por mais 4 horasa 0°C. Uma vez que a reação chegou ao fim conforme julgadopor LCMS, a mistura de reação foi filtrada através de umchumaço de celite, lavando o Zn e o chumaço de filtro comEt2O (2 χ 100 mL). 0 filtrado foi lavado com 0,25 M ácidocítrico (200 mL) , NaHC03(aq) saturado (2 χ 200 mL) , seco(Na2SO4) e concentrado in vácuo para fornecer 5,3 (10 g)como um óleo limpo.

Etapa 3:

Um frasco de 500 mL de fundo redondo foi carregado com5,3 (10 g, 26,67 mmol, 1,0 equivalente), Et2O (27 mL), EtOH(1,7 mL) e 4M HCl em Et2O (53 mL, 2,0 equivalentes). Amistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 3 0minutos. A suspensão resultante foi filtrada e o sólidostriturados com Et2O (3 χ 4 0 mL) e hexanos (2x 4 0 mL) . 0sólido foi seco sob vácuo para fornecer 5,4 como um sólidobranco (6,6 g, 88,7%). LCMS m/z 280,9 (MH+), tR = 1,63 min.

EXEMPLO 6

Preparação de (R)-2-amino-7-(2-(ciclopentilóxi)-4·fluorfenil)-4-metil-7,8-diidropirido [4,3-d] pirimidin-5 (6H) -ona

<formula>formula see original document page 91</formula>

Uma ampola no microondas foi carregada com (R)-2-amino-7-(2-bromo-4-fluorfenil)-4-metil-7,8-diidropirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona, carbonato de césio(2 equivalentes), iodeto de cobre (I) (10 mol%), 1,10-fenantrolina (20 mol%) e ciclopentanol. A mistura de reaçãofoi aquecida com radiação do microondas a uma temperaturade 180°C por 20 minutos. Após resfriamento para temperaturaambiente, a mistura de reação foi concentrada e purificadapor HPLC de fase inversa para fornecer (R)-2-amino-7-(2-(ciclopentiloxi)-4-fluorfenil)-4-metil-7,8-diidropirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona (m/z = 357 (M+H)).

EXEMPLO 7

<formula>formula see original document page 91</formula>Cloridrato de aminoéster 7,1 (preparado de acordo como procedimento geral do Exemplo í) foi absorvido em cloretode metileno e a solução resultante foi resfriada para 0°C.Trietilamina (3 equivalentes) foi adicionada seguida poradição gota a gota de cloreto de metil malonila (1,3equivalente). A reação foi agitada por 2 horas e divididaentre água e cloreto de metileno. As camadas foramseparadas e a camada orgânica foi seca sobre sulfato desódio anidro e concentrada in vácuo para fornecer ocomposto 7,2 com 71% de rendimento.

0 composto 7,2 foi dissolvido em metanol ao qual foiadicionado 4,2 M de metóxido de sódio preparadorecentemente. 0 recipiente de reação foi vedado e aquecidopor 10 minutos a 140°C (microondas) . A mistura de reaçãofoi resfriada para temperatura ambiente e dividida entre IMácido clorídrico aquoso e cloreto de metileno. As camadasorgânica e aquosa foram separadas e a camada orgânica foiseca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuopara fornecer o composto 7,3 com 93% de rendimento.

0 composto 7,3 foi absorvido em acetonitrila contendo1% de água. 0 recipiente de reação foi vedado e aquecidopor 10 minutos a 1200C (microondas). A concentração invácuo forneceu o composto 7,4 com um rendimentoquantitativo.

0 composto 7,4 foi absorvido em acetal dedimetilacetamida dimetila e aquecido a 1400C por 5 minutos.

0 resfriamento para temperatura ambiente e concentração invácuo forneceram 7,5 como um sólido laranja, que foiimediatamente absorvido em uma solução de 5,0 Mdimetilamina em etanol. Acetil guanidina (1,5 equivalentes)foi adicionada e a mistura resultante foi aquecida a 140°Cpor 10 minutos. A mistura de reação bruta foi concentradaem vácuo e o sólido resultante 7,6, empregado sem purificação.

Brometo 7,6 foi absorvido em uma mistura de 1:1 dedimetoxietano e 2M carbonato de sódio aquoso. Ácido 6-metóxi-pirazin-2-il-borônico foi adicionado seguido porPd (dppf) Cl2. CH2Cl2. A mistura de reação foi aquecida a 120°Cpor 10 minutos (microondas) . Após resfriamento paratemperatura ambiente, as camadas foram separadas e a camadaorgânica foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio.Purificação por HPLC de fase inversa forneceu o composto 7.7.

EXEMPLO 8

Preparação de (R)-2-Amino-7-[5-(6-metóxi-pirazin-2-il-tiazol-4-il] -4-metil-7, 8-diidro-6H-pirido [4, 3-d] pirimidin-5-ona

<formula>formula see original document page 93</formula>

N.T.: Dizeres da figura: diceteno, acetil guanidina,pirrolidina

O composto 88 foi preparado conforme mostrado acima apartir de 5,4, a síntese do qual é fornecida no Exemplo 5.

O composto 5,4 é convertido em 88 seguindo-se oprocedimento geral do Exemplo 1, empregando os reagentes indicados.EXEMPLO 9

Compostos 2 -amino-7 , 8-diidro- 6H-pirido [4, 3 -d] pirimidin-5-ona representativos

Os compostos 2-amino-7 , 8-diidro-6H-pirido [4,3-d]pirimidin-5-ona representativos^são mostrados nas Tabelas1-5. Nas tabelas, m/z se refere ao íon molecular observadopor espectrometria de massa.

Tabela 1. Compostos 2-Amino-7 , 8-diidro-6H-pirido [4, 3 -d]pirimidin-5-ona representativos

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<table>table see original document page 107</column></row><table><table>table see original document page 108</column></row><table><table>table see original document page 109</column></row><table><table>table see original document page 110</column></row><table><table>table see original document page 111</column></row><table><table>table see original document page 112</column></row><table><table>table see original document page 113</column></row><table><table>table see original document page 114</column></row><table><table>table see original document page 115</column></row><table><table>table see original document page 116</column></row><table><table>table see original document page 117</column></row><table>Tabela 3

<table>table see original document page 118</column></row><table><table>table see original document page 119</column></row><table><table>table see original document page 120</column></row><table><table>table see original document page 121</column></row><table><table>table see original document page 122</column></row><table><table>table see original document page 123</column></row><table><table>table see original document page 124</column></row><table><table>table see original document page 125</column></row><table><table>table see original document page 126</column></row><table><table>table see original document page 127</column></row><table><table>table see original document page 128</column></row><table><table>table see original document page 129</column></row><table><table>table see original document page 130</column></row><table><table>table see original document page 131</column></row><table><table>table see original document page 132</column></row><table><table>table see original document page 133</column></row><table><table>table see original document page 134</column></row><table><table>table see original document page 135</column></row><table><table>table see original document page 136</column></row><table><table>table see original document page 137</column></row><table><table>table see original document page 138</column></row><table><table>table see original document page 139</column></row><table><table>table see original document page 140</column></row><table><table>table see original document page 141</column></row><table><table>table see original document page 142</column></row><table><table>table see original document page 143</column></row><table><table>table see original document page 144</column></row><table><table>table see original document page 145</column></row><table><table>table see original document page 146</column></row><table><table>table see original document page 147</column></row><table><table>table see original document page 148</column></row><table><table>table see original document page 149</column></row><table><table>table see original document page 150</column></row><table><table>table see original document page 151</column></row><table><table>table see original document page 152</column></row><table><table>table see original document page 153</column></row><table><table>table see original document page 154</column></row><table><table>table see original document page 155</column></row><table><table>table see original document page 156</column></row><table><table>table see original document page 157</column></row><table><table>table see original document page 158</column></row><table><table>table see original document page 159</column></row><table><table>table see original document page 160</column></row><table><table>table see original document page 161</column></row><table><table>table see original document page 162</column></row><table><table>table see original document page 163</column></row><table><table>table see original document page 164</column></row><table><table>table see original document page 165</column></row><table><table>table see original document page 166</column></row><table><table>table see original document page 167</column></row><table><table>table see original document page 168</column></row><table><table>table see original document page 169</column></row><table><table>table see original document page 170</column></row><table>

Quando do emprego do procedimento descrito no Exemplo10, determinados compostos nas Tabelas 1-5 mostraram teratividade inibidora de HSP90 em IC50 inferior a 25 μΜ.Alguns dos compostos possuem IC50 inferior a cerca de 10μΜ.

EXEMPLO 10

POTÊNCIA DE LIGAÇÃO DO INIBIDOR DE HSP90: ENSAIO DELIGAÇÃO TRF

Nesse exemplo, a potência de ligação dos inibidores deHSP90 é descrita, conforme medida por um ensaio de ligaçãode TRF.

Os ensaios de ligação de competição de TRF foramrealizados para determinar a potência de ligação (valoresde IC50) dos inibidores de HSP90. O domínio de ligação deATP de término N marcado His purificado (resíduos deaminoãcido 9-236) de HSP90a (HPS90a. GeneID: 3320;Seqüência de RNAm NM_00534 8) foi incubado por duas horas atemperatura ambiente e tampão de ligação (50 mM HEPES, 6 mMMgCl2, 20 mM KCl e 0,1% BSA) com radicicol biotinilado econcentrações progressivamente maiores dos compostos decompetição. Uma fração da mistura foi transferida paraplacas de captura (revestidas com estreptavidina) eincubadas por uma hora a temperatura ambiente. Após lavagemcom tampão de lavagem DELFIA, o anticorpo anti-his marcadocom európio foi adicionado e incubado por duas horas atemperatura ambiente, seguido por lavagem com tampãoDELFIA. Solução de melhoramento de DELFIA foi entãoadicionada. Após agitação branda por 10 minutos, as placasforam lidas em um VICTOR quanto às contagens de európio.

Observação: Os valores IC50 podem ser tambémdeterminados usando os métodos publicados nas seguintesreferências:

1. Carreras, C. W., A. Schirmer, e outros, (2003)."Filter binding assay for the. geldanamycin-heat shockprotein 90 interaction." Anal Biochem 317(1): 40-6;

2. Kim, J., S. Felts, e outros, (2004). "Developmentof a fluorescence polarization assay for the molecularchaperone HSP90." J Biomol Screen 9(5): 375-81; e

3. Zhou, V., S. Han, e Ouytod (2004). "A time-resolvedfluorescence resonance energy transfer-based HTS assay anda surface plasmon resonance-based binding assay for heatshock protein 90 inhibitors." Anal Biochem 331(2): 349-57.

Embora a modalidade preferida da invenção tenha sidoilustrada e descrita, será apreciado que várias alteraçõespodem ser feitas aqui, sem com isso fugir do espirito eescopo da invenção.

Documentos citados

As publicações que se seguem foram referidas norelatório descritivo

1. Beliakoff J, Bagatell R, Paine-Murrieta G, eoutros, (2003) Hormone-refractory breast câncer remainssensitive to the antitumor activity of heat shock protein90 inhibitors. Clin Câncer Res, 9, 4961-71.

2. Smith V, Hobbs S, Court W, e outros, (2002) ErbB2overexpression in an ovarian câncer cell Iine conferssensitivity to the HSP90 inhibitor geldanamycin. AnticancerRes, 22, 1993-9.

3. Solit D B, Zheng F F, Drobnjak M, e outros,(2002) 17-Allylamino-17-demethoxygeldanamycin induces thedegradation of androgen receptor and HER-2/neu and inhibitsthe growth of prostate câncer xenografts. Clin Câncer Res,8, 986-93.

4. Blagosklonny M V, Fojo T, Bhalla K N, e outros,(2001) The Hsp90 inhibitor geldanamycin selectivelysensitizes Bcr-Abl-expressing leukemia cells to cytotoxicchemotherapy. Leukemia, 15, 1537-43

5. Burger A M, Fiebig H H, Stinson S F, e outros,(2004) 17-(Allylamino)-17-demethoxygeldanamycin activity inhuman melanoma models. Anticancer Drugs, 15, 377-87.

6. Nakatani H, Kobayashi M, Jin T, e outros, (20 05)STI571 (Glivec) inhibits the interaction between c-KIT andheat shock protein 90 of the gastrointestinal stromal tumorcell line, GIST-T1. Câncer Sei, 96, 116-9.

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9. George P, Bali P, Cohen P, e outros, (2 004)Cotreatment with 17-allylamino-demethoxygeldanamycin and

FLT-3 kinase inhibitor PKC412 is highly effective againsthuman acute myelogenous leukemia cells with mutant FLT-3.Câncer Res, 64, 3645-52.

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17. Isaacs JS, Jung YJ, Mimnaugh EG, Martinez A,Cuttitta F, Neckers LMHsp90 regulates a von Hippel Lindau-independent hypoxia-inducible factor-1 alpha-degradativepathway. J Biol Chem. 2002 Aug 16;277(33):29936-44

18. Bonvini P, Gastaldi T, Falini B, Rosolen A.Nucleophosmin-anaplastic lymphoma kinase (NPM-ALK), a novelHsp90-client tyrosine kinase: down-regulation of NPM-ALKexpression and tyrosine phosphorylation in ALK(+) CD30(+)lymphoma cells by the Hsp90 antagonist 17-allylamino,17-demethoxygeldanamycin. Câncer Res . 2002 Mar 1;62(5) :1559-66

19. Georgakis GV, Li Y, Rassidakis GZ, Martinez-Valdez H, Medeiros LJ, Younes A. Inhibition of heat shockprotein 90 function by 17-allylamino-17-demetoxy-geldanamycin in Hodgkin1S lymphoma cells down-regulates Aktkinase, dephosphorylates extracellular signal-regulatedkinase, e induces cell cicle arrest and cell death. Clin.I Câncer Res. 2006 Jan 15;12(2) :584-90

20. Neckers L, Ivy, S. P. Heat shock protein 90.Current Opinion in Onclology 2003 Jan 15:419-424.

21. Bagatell R., Whitesell L. Altered Hsp90 functionin câncer: A unique therapeutic opportunity. MolecularCâncer Therapeutics 2004 3(8) :1021-1030.

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23. Gao Z., Harrison S., e Duhl D. Beyond kinasesfor anticancer discovery: purine-binding enzymes andATPases. Annual Reports in Medicinal Chemistry 2003 38:194-202.

Claims

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de ser dafórmula (I):<formula>formula see original document page 176</formula>ou um estereoisômero, tautômero, salfarmaceuticamente aceitável, ou um pró-fármaco do mesmo,em que:Ra é selecionado do grupo consistindo em(1) hidrogênio,(2) halogênio,(3) hidroxila,(4) alcóxi C1-C6,(5) tiol,(6) alquiltiol C1-C6,(7) alquila C1-C6 substituída ou não substituída,(8) amino ou amino substituído,(9) arila substituída ou não substituída,(10) heteroarila substituída ou não substituída, e(11) heterociclila substituída ou não substituída;R é selecionado do grupo consistindo em(1) hidrogênio,(2) alquila C1-C6 substituída ou não substituída,(3) alquenila C2-C6 substituída ou não substituída,(4) alquinila C2-C6 substituída ou não substituída,(5) cicloalquila C3-C7 substituída ou nãosubstituída,(6) cicloalquenila C5-C7 substituída ou nãosubstituída,(7) arila substituída ou não substituída,(8) heteroarila substituída ou não substituída, e(9) heterociclila substituída ou não substituída;Rb é selecionado do grupo consistindo em(1) cicloalquila C3-C7 substituída ou nãosubstituída,(2) cicloalquenila C5-C7 substituída ou nãosubstituída,(3) arila substituída ou não substituída,(4) heteroarila substituída ou não substituída, e(5) heterociclila substituída ou não substituída; econtanto que quando Ra for amino, então Rb não seráfenila, 4-alquil-fenila, 4-alcóxi-fenila, ou 4-halo-fenila.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que Ra é hidrogênio.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que Ra é uma alquila C1-C6 ouhaloalquila C1-C6.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 3,CARACTERIZADO pelo fato de que Ra é metila.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que Rb é arila ou heteroarila.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 5,CARACTERIZADO pelo fato de que Rb é selecionado do grupoconsistindo em fenila, piridila, pirimidinila, pirazinila,indolila, tiazolila, e tienila.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que Rb é selecionado do grupoconsistindo em fenila substituída, piridila substituída,pirimidinila substituída, pirazinila substituída, indolilasubstituída, tiazolila substituída, e tienila substituída.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 7,CARACTERIZADO pelo fato de que fenila, piridila,pirimidinila, pirazinila, indolila, tiazolila, e tienilasão substituídas com arila substituída ou não substituídaou heteroarila substituída ou não substituída.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 7,CARACTERIZADO pelo fato de que fenila, piridila,pirimidinila, pirazinila, indolila, tiazolila, e tienilasão substituídas com halo.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 9,CARACTERIZADO pelo fato de que o halo é flúor.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R é selecionado do grupoconsistindo em hidrogênio, alquila não substituída, ealquila substituída.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 11,CARACTERIZADO pelo fato de que R é selecionado do grupoconsistindo em hidrogênio, benzila, 1-(4-metoxifenil)etila,metila, 3-aminopropila, e 2-metil-2-morfolinopropila.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de possuir a fórmula (Ia)em que R, Ra, e Rb foram definidos anteriormentepara a fórmula (I).

14. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de possuir a fórmula (II):<formula>formula see original document page 179</formula>ou um estereoisômero, tautômero, salfarmaceuticamente aceitável, ou um pró-fármaco do mesmo,em queη é 0 ou 1,onde Ra é selecionado do grupo consistindo em:(1) hidrogênio,(2) halogênio,(3) hidroxila,(4) alcóxi C1-C6,(5) tiol,(6) alquiltiol C1-C6,(7) alquila C1-C6 substituída ou não substituída,(8) amino ou amino substituído,(9) arila substituída ou não substituída,(10) heteroarila substituída ou não substituída, e(11) heterociclila substituída ou não substituída;onde R é selecionado do grupo consistindo em:(1) hidrogênio,(2) alquila Ci-C6 substituída ou não substituída,(3) alquenila C2-C6 substituída ou não substituída,(4) alquinila C2-C6 substituída ou não substituída,(5) cicloalquila C3-C7 substituída ou nãosubstituída,(6) cicloalquenila C5-C7 substituída ou nãosubstituída,(7) arila substituída ou não substituída,(8) heteroarila substituída ou não substituída, e(9) heterociclila substituída ou não substituída,onde, quando η for 1, X será C, Y será em cadaposição, independentemente selecionado de CQ1 e N, e Z seráselecionado de CR2 e N contanto que não mais de 3 grupos Ye Z são N, eonde, quando η é 0, X é C ou Ν, Y é em cadaposição, independentemente selecionado de CQ1, N, NQ2, O, eS contanto que não mais de 4 grupos XeY sejam N e NQ2 enão mais de 1 grupo Y seja S ou O;onde Q1 é em cada posição, independentementeselecionado do grupo consistindo em:(1) hidrogênio,(2) halogênio,(3) alquila Ci-C6 substituída ou não substituída,(4) alquenila C2-C6 substituída ou não substituída,(5) alquinila C2-C6 substituída ou não substituída,(6) cicloalquila C3-C7 substituída ou nãosubstituída,(7) cicloalquenila C5-C7 substituída ou nãosubstituída,(8) arila substituída ou não substituída,(9) heteroarila substituída ou não substituída,(10) heterociclila substituída ou não substituída,(11) amino substituído ou não substituído,(12) -OR3 ou -SR3(13) -C(O)R3, -CO2R3, -C(O)N(R3)2, -S(O)R3, -SO2R3,ou -SO2N(R3)2,(14) -OC(O)R3, -N(R3)C(O)R3, ou -N(R3)SO2R3,(15) -CN, e(16) -NO2;onde Q2 é em cada posição, independentementeselecionado do grupo consistindo em:(1) hidrogênio,(3) alquila Ci-C6 substituída ou não substituída,(4) alquenila C2-Ce substituída ou não substituída,(5) alquinila C2-C6 substituída ou não substituída,(6) cicloalquila C3-C7 substituída ou nãosubstituída,(7) cicloalquenila C5-C7 substituída ou nãosubstituída,(8) arila substituída ou não substituída,(9) heteroarila substituída ou não substituída, e(10) heterociclila substituída ou não substituída;onde R2 é selecionado do grupo consistindo em:(1) hidrogênio,(2) halogênio,(3) alquila Ci-C3 substituída ou não substituída, e(4) -OR3, -SR3, OU -NHR3;onde R3 é em cada posição, independentementeselecionado do grupo consistindo em:(1) hidrogênio,(2) alquila Ci-C6 substituída ou não substituída,(3) alquenila C2-C6 substituída ou não substituída,(4) alquinila C2-C6 substituída ou não substituída,(5) cicloalquila C3-C7 substituída ou nãosubstituída,(6) cicloalquenila C5-C7 substituída ou nãosubstituída,(7) arila substituída ou não substituída,(8) heteroarila substituída ou não substituída, e(9) heterociclila substituída ou não substituída,contanto que quando Ra for amino, então Χ, Υ, Z, eη em conjunto não formem grupo fenila, 4-alquil-fenila, 4-alcóxi-fenila, ou 4-halo-fenila.

15. Composto, de acordo com a reivindicação 14,CARACTERIZADO pelo fato de que Ra é hidrogênio.

16. Composto, de acordo com a reivindicação 14,CARACTERIZADO pelo fato de que Ra é alquila Ci-C6substituída ou não substituída.

17. Composto, de acordo com a reivindicação 16,CARACTERIZADO pelo fato de que Ra é metila.

18. Composto, de acordo com a reivindicação 14,CARACTERIZADO pelo fato de que um de Q1 ou Q2 é selecionadodo grupo consistindo em arila substituída ou nãosubstituída, heterociclila substituída ou não substituída,heteroarila substituída ou não substituída, cicloalquilaC3-C7 substituída ou não substituída, e cicloalquenila C5-C7substituída ou não substituída.

19. Composto, de acordo com a reivindicação 18,CARACTERI ZADO pelo fato de que a arila, heterociclila,heteroarila, cicloalquila C3-C7, e cicloalquenila C5-C7 éselecionado do grupo consistindo em fenila, piridila,pirazinila, pirimidinila, piridazinila, pirazolila,imidazolila, triazolila, indolila, oxadiazol, tiadiazol,furanila, quinolinila, isoquinolinila, isoxazolila,oxazolila, tiazolila, morfolino, piperidinila,pirrolidinila, tienila, ciclohexila, ciclopentila,ciclohexenila, e ciclopentenila.

20. Composto, de acordo com a reivindicação 19,CARACTERIZADO pelo fato de que um de Q1 ou Q2 é selecionadodo grupo consistindo em (2-hidróxi-etilamino)-pirazin-2-ila, lH-pirazol-4-ila, l-metil-lH-pirazol-4-ila, 1-metil-lH-pirazol-4-ila, 2-(5-metil-piridin-2-il-fenila, 2,3-diflúor-fenila, 2,3-dimetóxi-fenila, 2 , 4-diflúor-fenila,- 2,4-dimetóxi-fenila, 2,4-dimetóxi-pirimidin-5-ila, 2,5-diflúor-fenila, 2,6-diflúor-fenila, 2 , 6-dimetil-piridin-3-ila, 2-acetamidofenila, 2-aminocarbonilfenila, 2-amino-pirimidin-5-ila, 2-cloro-4-metóxi-pirimidin-5-ila, 2-cloro-- 5 -flúor-piridin-3-ila, 2-cloro-fenila, 2-cloro-piridin-3-ila, 2-cloro-piridin-4-ila, 2-diflúor-3-metoxifenila, 2-etil-fenila, 2-etóxi-tiazol-4-ila, 2-flúor-3-metóxi-fenila,- 2 - flúor-3-metilfenila, 2-flúor-4-metil-fenila, 2-flúor-5-metóxi-fenila, 2-flúor-5-metilfenila, 2-flúorfenila, 2-flúor-piridin-3-ila, 2-hidroximetil-3-metoxifenila, 2-hidroximetilfenila, 2-isoquinolin-4-ila, 2-metóxi-5-trifluormetil-fenila, 2-metóxi-fenila, 2-metóxi-piridin-3-ila, 2-metóxi-pirimidin-4-ila, 2-metóxi-tiazol-4-ila, 2-metil-fenila, 2-metil-piridin-3-ila, 2-oxo-1,2-diidro-piridin-3-ila, 2-fenoxifenila, 2-piridin-3-ila, 2-pirimidin-5-ila, 2-trifluormetoxifenila, 2-trifluormetoxi-fenila, 3,4-dimetóxi-fenila, 3,5-dimetil-isoxazol-4-ila,-3,6-dimetil-pirazin-2-ila, 3-acetamidofenila, 3-aminocarbonilfenila, 3-bromo-fenila, 3-cloro-pirazin-2-ila,-3-cianofenila, 3-dimetilaminofenila, 3-etóxi-fenila, 3-etil-4-metil-fenila, 3-etinil-fenila, 3-flúor-6-metóxi-piridin-2-ila, 3-flúorfenila, 3-flúor-pirazin-2-ila, 3-metanossulfonamidofenila, 3-metoxicarbonilfenila, 3-metoxifenila, 3-metóxi-pirazin-2-ila, 3-metil-3H-iraidazo[4,5-b]pirazin-5-ila, 3-metilfenila, 3-metil-piridin-2-ila, 3-trifluormetoxifenila, 3-trifluormetilfenila, 4,5-dimetóxi-pirimidin-2-ila, 4-amino--5 -flúor-pirimidin-2 -ila, 4-cloro-2,5-dimetóxi-fenila, 4-cloro-2-flúor-fenila, 4-cloro-2-metóxi-5-metil-fenila, 4-cloro-piridin-3-ila, 4-diflúor-2-metil-fenila, 4-etóxi-5-flúor-pirimidin-2-ila, 4-etóxi-pirimidin-2-ila, 4-etóxi-pirimidin-5-ila, 4-etil-lH-pirazol-3-ila, 4-flúor-2-metóxi-fenila, 4-flúor-2-metil-fenila, 4-flúorfenila, 4-metóxi-5-metil-pirimidin-2-ila, 4-metóxi-piridin-3-ila, 4-metóxi-pirimidin-2-ila, 4-metóxi-pirimidin-5-ila, 4-metil-fenila,-4-metil-piridin-2-ila, 4-metil-piridin-3-ila, 4-pirrolidin-l-il-pirimidin-2-ila, 5,6-dimetóxi-pirazin-2-ila, 5-acetil-tiofen-2-ila, 5-amino-6-etóxi-pirazin-2-ila, 5-amino-6-metóxi-3-metil-pirazin-2-ila, 5-amino-6-metóxi-piridin-2-ila, 5-cloro-4-metóxi-pirimidin-2-ila, 5-cloro-6-metóxi-pirazin-2-ila, 5-dimetilamino-6-metóxi-pirazin-2-ila, 5-f lúor-2-metoxifenila, 5-flúor-4-metóxi-pirimidin-2-ila, 5-flúor-6-metóxi-pirazin-2-ila, 5-flúor-piridin-2-ila, 5-metóxi-piridin-3-ila, 5-metóxi-tiofen-2-ila, 5-trifluormetil-pirimidin-2-ila, 6-acetil-piridin-2-ila, 6-cloro-pirazin-2-ila, 6-etóxi-pirazin-2-ila, 6-etóxi-piridin-2-ila, 6-flúor-piridin-2-ilaf 6-flúor-piridin-3 -ila, 6-hidróxi-piridin-2-ila, 6-metóxi-5-metilamino-pirazin-2-ila, 6-metóxi-5-metil-pirazin-2-ila, 6-metóxi-pirazin-2-ila, 6-metóxi-piridin-2-ila, 6-metóxi-piridin-3-ila, 6-metilamino-pirazin-2-ila, 6-metil-piridin-2-ila, 5-amino-6-(2,2,2-trifluoretoxi)pirazin-2-ila, e 6-trifluormetil-piridin-2-il.

21. Composto, de acordo com a reivindicação 14,CARACTERIZADO pelo fato de possuir a fórmula (IIa):<formula>formula see original document page 185</formula>ou um tautômero, sal farmaceuticamente aceitável,ou um pró-fármaco do mesmo, em que Ra, R, Χ, Υ, Z, enforam definidos anteriormente para a fórmula (II).

22. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de possuir a fórmula (III) :<formula>formula see original document page 185</formula>ou um estereoisômero, tautômero, salfarmaceuticamente aceitável, ou um pró-fármaco do mesmo,em queRa é selecionado do grupo consistindo em:(1) hidrogênio,(2) halogênio,(3) hidroxila,(4) alcóxi C1-C6,(5) tiol,(6) alquiltiol C1-C6,(7) alquila Ci-C6 substituída ou não substituída,(8) amino ou amino substituído(9) arila substituída ou não substituída,(10) heteroarila substituída ou não substituída, e(11) heterociclila substituída ou não substituída;R4 é hidrogênio ou alquila C1-C6 substituída ou nãosubstituída;R5 é hidrogênio, alquila, alcóxi, ou halo;cada um de R6, R7, R8, e R9 é independentementeselecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila,alcóxi, halo, arila substituída ou não substituída, eheteroarila substituída ou não substituída; ouou estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamenteaceitável, ou um pró-fármaco do mesmo, e contanto quequando Ra é amino e R6, R7, R8, e R9 são hidrogênio, então R5não é hidrogênio, alquila, alcóxi ou halo.

23. Composto, de acordo com a reivindicação 22,CARACTERIZADO pelo fato de que Ra é hidrogênio.

24. Composto, de acordo com a reivindicação 22,CARACTERIZADO pelo fato de que Ra é alquila C1-C6substituída ou não substituída.

25. Composto, de acordo com a reivindicação 24,CARACTERIZADO pelo fato de que Ra é metila.

26. Composto, de acordo com a reivindicação 25,CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é selecionado do grupoconsistindo em hidrogênio, benzila, 1-(4-metoxifenil)etila,metila, 3-aminopropila, e 2-metil-2-morfolinopropila.

27. Composto, de acordo com a reivindicação 26,CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é hidrogênio.

28. Composto, de acordo com a reivindicação 22,CARACTERIZADO pelo fato de que R5 é hidrogênio ou flúor.

29. Composto, de acordo com a reivindicação 22,CARACTERIZADO pelo fato de que R7, R8, e R9 sãoindependentemente hidrogênio.

30. Composto, de acordo com a reivindicação 22,CARACTERI ZADO pelo fato de que R6 é selecionado do grupoconsistindo em arila substituída e heteroarila substituída.

31. Composto, de acordo com a reivindicação 30,CARACTERIZADO pelo fato de que a arila e a heteroarila sãoselecionadas do grupo consistindo em furanila, pirrolila,fenila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila,pirazolila, imidazolila, triazolila, indolila, oxadiazol,tiadiazol, quinolinila, isoquinolinila, isoxazolila,oxazolila, tiazolila, e tienila.

32. Composto, de acordo com a reivindicação 31,CARACTERIZADO pelo fato de que R6 é selecionado do grupoconsistindo em (2-hidróxi-etilamino)-pirazin-2-ila, IH-pirazol-4-ila, l-metil-lH-pirazol-4-ila, 1-metil-lH-pirazol-4-ila, 2-(5-metil-piridin-2-il-fenila, 2,3-diflúor-fenila, 2,3-dimetóxi-fenila, 2,4-diflúor-fenila, 2,4-dimetóxi-fenila, 2,4-dimetóxi-pirimidin-5-ila, 2,5-diflúor-fenila, 2,6-diflúor-fenila, 2,6-dimetil-piridin-3-ila, 2-acetamidofenila, 2-aminocarbonilfenila, 2-amino-pirimidin--5-ila, 2-cloro-4-metóxi-pirimidin-5 -ila, 2-cloro-5-flúor-piridin-3-ila, 2-cloro-fenila, 2-cloro-piridin-3-ila, 2-cloro-piridin-4-ila, 2-diflúor-3-metoxifenila, 2-etil-fenila, 2-etóxi-tiazol-4-ila, 2-flúor-3-metóxi-fenila, 2-flúor-3-metilfenila, 2-flúor-4-metil-fenila, 2-flúor-5-metóxi-fenila, 2-flúor-5-metilfenila, 2-flúorfenila, 2-flúor-piridin-3-ila, 2-hidroximetil-3-metoxifenila, 2-hidroximetilfenila, 2-isoquinolin-4-ila, 2-metóxi-5-trifluormetil-fenila, 2-metóxi-fenila, 2-metóxi-piridin-3-ila, 2-metóxi-pirimidin-4-ila, 2-metóxi-tiazol-4-ila, 2-metil-fenila, 2-metil-piridin-3-ila, 2-oxo-1,2-diidro-piridin-3-ila, 2-fenoxifenila, 2-piridin-3-ila, 2-pirimidin-5 -ila, 2-trifluormetoxifenila, 2-trifluormetoxi-fenila, 3,4-dimetóxi-fenila, 3,5-dimetil-isoxazol-4-ila,-3,6-dimetil-pirazin-2 -ila, 3-acetamidofenila, 3-aminocarbonilfenila, 3-bromo-fenila, 3-cloro-pirazin-2-ila,-3-cianofenila, 3-dimetilaminofenila, 3-etóxi-fenila, 3-etil-4-metil-fenila, 3-etinil-fenila, 3-flúor-6-metóxi-piridin-2-ila, 3-flúorfenila, 3-flúor-pirazin-2-ila, 3-metanossulfonamidofenila, 3-metoxicarbonilfenila, 3-metoxifenila, 3-metóxi-pirazin-2-ila, 3-metil-3H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-ila, 3-metilfenila, 3-metil-piridin-2-ila, 3-trifluormetoxifenila, 3trifluormetilfenila, 4,5-dimetóxi-pirimidin-2-ila, 4-amino-5-flúor-pirimidin-2 -ila, 4-cloro-2,5-dimetóxi-fenila, 4cloro-2 - flúor-fenila, 4-cloro-2-metóxi-5-metil-fenila, 4cloro-piridin-3 -ila, 4-diflúor-2-metil-fenila, 4-etóxi-5flúor-pirimidin-2-ila, 4-etóxi-pirimidin-2-ila, 4-etóxi-pirimidin-5-ila, 4-etil-lH-pirazol-3-ila, 4-flúor-2-metóxi-fenila, 4-flúor-2-metil-fenila, 4-flúorfenila, 4-metóxi-5-metil-pirimidin-2 -ila, 4-metóxi-piridin-3-ila, 4-metóxi-pirimidin-2-ila, 4-metóxi-pirimidin-5-ila, 4-metil-fenila,- 4-metil-piridin-2-ila, 4-metil-piridin-3-ila, 4-pirrolidin-l-il-pirimidin-2-ila, 5,6-dimetóxi-pirazin-2-ila, 5-acetil-tiofen-2-ila, 5-amino-6-etóxi-pirazin-2-ila, 5-amino-6-metóxi-3-metil-pirazin-2-ila, 5-amino-6-metóxi-piridin-2-ila, 5-cIoro-4-metóxi-pirimidin-2-ila, 5-cloro-6-metóxi-pirazin-2-ila, 5-dimetilamino-6-metóxi-pirazin-2-ila, 5-flúor-2-metoxifenila, 5-flúor-4-metóxi-pirimidin-2-ila, 5-flúor-6-metóxi-pirazin-2-ila, 5-flúor-piridin-2-ila, 5-metóxi-piridin-3-ila, 5-metóxi-tiofen-2-ila, 5-trifluormetil-pirimidin-2-ila, 6-acetil-piridin-2-ila, 6-cloro-pirazin-2-ila, 6-etóxi-pirazin-2-ila, 6-etóxi-piridin-2-ila, 6-flúor-piridin-2-ila, 6-flúor-piridin-3-ila, 6-hidróxi-piridin-2-ila, 6-metóxi-5-metilamino-pirazin-2-ila, 6-metóxi-5-metil-pirazin-2-ila, 6-metóxi-pirazin-2-ila, 6-metóxi-piridin-2-ila, 6-metóxi-piridin-3-ila, 6 -metilamino-pirazin-2 -ila, 6-metil-piridin-2-ila, 5-amino-6 -(2,2,2-trifluoretoxi)pirazin-2-ila, e 6-trifluormetil-piridin-2-il.

33. Composto, de acordo com a reivindicação 22,CARACTERIZADO pelo fato de possuir a fórmula (IIIa):<formula>formula see original document page 189</formula>ou um tautômero, sal farmaceuticamente aceitável,ou Um pró-fármaco do mesmo, em que Ra, R4, Χ, Υ, Z, e η sãoconforme definido anteriormente para a fórmula (III) econtanto que, quando Ra for amino e R6, R7, R8, e R9 foremhidrogênio, então R5 não será hidrogênio, alquila, alcóxiou halo.

34. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de possuir a fórmula (IV):<formula>formula see original document page 190</formula>ou um estereoisômero, tautômero, salfarmaceuticamente aceitável, ou um pró-fármaco do mesmo,em que:R4 é hidrogênio ou alquila Ci-C6 substituída ou nãosubstituída,R5 é hidrogênio ou halo,é selecionado do grupo consistindo emhidrogênio, halo, arila substituída ou não substituída, eheteroarila substituída ou não substituída.

35. Composto, de acordo com a reivindicação 34,CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é selecionado do grupoconsistindo em hidrogênio, benzila, 1-(4-metoxifenil)etila,metila, 3-aminopropila, e 2-metil-2-morfolinopropila.

36. Composto, de acordo com a reivindicação 35,CARACTERIZADO pelo fato de que R5 é hidrogênio ou flúor.

37. Composto, de acordo com a reivindicação 34,CARACTERIZADO pelo fato de que R6a é selecionado do grupoconsistindo em arila substituída e heteroarila substituída.

38. Composto, de acordo com a reivindicação 37,CARACTERIZADO pelo fato de que arila e heteroarila sãoselecionadas do grupo consistindo em furanila, pirrolila,fenila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila,pirazolila, imidazolila, triazolila, indolila, oxadiazol,tiadiazol, quinolinila, isoquinolinila, isoxazolila,oxazolila, tiazolila, e tienila.

39. Composto, de acordo com a reivindicação 38,CARACTERIZADO pelo fato de que Rsa é selecionado do grupoconsistindo em (2-hidróxi-etilamino)-pirazin-2-ila, IH-pirazol-4-ila, l-metil-lH-pirazol-4-ila, 1-metil-lH-pirazol-4-ila, 2-(5-metil-piridin-2-il-fenila, 2,3-diflúor-fenila, 2,3-dimetóxi-fenila, 2,4-diflúor-fenila, 2,4-dimetóxi-fenila, 2,4-dimetóxi-pirimidin-5-ila, 2,5-diflúor-fenila, 2,6-diflúor-fenila, 2,6-dimetil-piridin-3-ila, 2-acetamidofenila, 2-aminocarbonilfenila, 2-amino-pirimidin-- 5-ila, 2-cloro-4-metóxi-pirimidin-5-ila, 2-cloro-5-flúor-piridin-3-ila, 2-cloro-fenila, 2-cloro-piridin-3-ila, 2-cloro-piridin-4-ila, 2-diflúor-3-metoxifenila, 2-etil-fenila, 2-etóxi-tiazol-4-ila, 2-flúor-3-metóxi-fenila, 2-flúor-3-metilfenila, 2-flúor-4-metil-fenila, 2-flúor-5-metóxi-fenila, 2-flúor-5-metilfenila, 2-flúorfenila, 2-flúor-piridin-3-ila, 2-hidroximetil-3-metoxifenila, 2-hidroximetilfenila, 2-isoquinolin-4-ila, 2-metóxi-5-trifluormetil-fenila, 2-metóxi-fenila, 2-metóxi-piridin-3-ila, 2-metóxi-pirimidin-4-ila, 2-metóxi-tiazol-4-ila, 2-metil-fenila, 2-metil-piridin-3-ila, 2-oxo-1,2-diidro-piridin-3-ila, 2-fenoxifenila, 2-piridin-3-ila, 2-pirimidin-5 -ila, 2-trifluormetoxifenila, 2-trifluormetoxi-fenila, 3,4-dimetóxi-fenila, 3 , 5-dimetil-isoxazol-4-ila,-3,6-dimetil-pirazin-2 -ila, 3-acetamidofenila, 3-aminocarboniIfenila, 3-bromo-fenila, 3-cloro-pirazin-2-ila,-3-cianofenila, 3-dimetilaminofenila, 3-etóxi-fenila, 3-etil-4-metil-fenila, 3-etinil-fenila, 3-flúor-6-metóxi-piridin-2-ila, 3-flúorfenila, 3-flúor-pirazin-2-ila, 3-metanossulfonamidofenila, 3-metoxicarbonilfenila, 3-metoxifenila, 3-metóxi-pirazin-2-ila, 3-metil-3H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-ila, 3-metilfenila, 3-metil-piridin-2-ila, 3-trifluormetoxifenila, 3-trifluormetilfenila, 4,5-dimetóxi-pirimidin-2-ila, 4-amino--5 - flúor-pirimidin-2 -ila, 4-cloro-2,5-dimetóxi-fenila, 4-cloro-2-flúor-fenila, 4-cloro-2-metóxi-5-metil-fenila, 4-cloro-piridin-3-ila, 4-diflúor-2-metil-fenila, 4-etóxi-5-flúor-pirimidin-2 -ila, 4-etóxi-pirimidin-2-ila, 4-etóxi-pirimidin-5-ila, 4-etil-lH-pirazol-3-ila, 4-flúor-2-metóxi-fenila, 4-flúor-2-metil-fenila, 4-flúorfenila, 4-metóxi-5-metil-pirimidin-2-ila, 4-metóxi-piridin-3-ila, 4-metóxi-pirimidin-2-ila, 4-metóxi-pirimidin-5-ila, 4-metil-fenila,-4-metil-piridin-2-ila, 4-metil-piridin-3-ila, 4-pirrolidin--l-il-pirimidin-2-ila, 5,6-dimetóxi-pirazin-2-ila, 5-acetil-tiofen-2-ila, 5-amino-6-etóxi-pirazin-2-ila, 5-amino-6-metóxi-3-metil-pirazin-2-ila, 5-amino-6-metóxi-piridin-2-ila, 5-cloro-4-metóxi-pirimidin-2-ila, 5-cloro-6-metóxi-pirazin-2-ila, 5-dimetilamino-6-metóxi-pirazin-2-ila, 5flúor-2-metoxifenila, 5-flúor-4-metóxi-pirimidin-2-ila, 5flúor-6-metóxi-pirazin-2-ila, 5-flúor-piridin-2-ila, 5metóxi-piridin-3-ila, 5-metóxi-tiofen-2-ila, 5-trifluormetil-pirimidin-2-ila, 6-acetil-piridin-2-ila, 6-cloro-pirazin-2-ila, 6-etóxi-pirazin-2-ila, 6-etóxi-piridin-2-ila, 6-flúor-piridin-2-ila, 6-flúor-piridin-3-ila, 6-hidróxi-piridin-2-ila, 6-metóxi-5-metilamino-pirazin-2-ila, 6-metóxi-5-metil-pirazin-2-ila, 6-metóxi-pirazin-2-ila, 6-metóxi-piridin-2-ila, 6-metóxi-piridin-3-ila, 6-raetilamino-pirazin-2-ila, 6-metil-piridin-2-ila, 5-amino-6-(2,2,2-trifluoretoxi)pirazin-2-ila, e 6-trifluormetil-piridin-2-il.

40. Composto, de acordo cora a reivindicação 34,CARACTERIZADO pelo fato de possuir a fórmula (IVa):<formula>formula see original document page 193</formula>ou um tautômero, sal farmaceuticamente aceitável,ou um pró-fármaco do mesmo, em queR4, R5, e R6a são conforme definido anteriormentepara a fórmula (IV).

41. Composto, de acordo com a reivindicação 14,CARACTERIZADO pelo fato de possuir a fórmula (V):<formula>formula see original document page 194</formula>em que R10 e R11 são independentemente Q1, e Ra, R,Q1, e Q2 são conforme definido anteriormente para a fórmula(II) ·

42. Composto, de acordo com a reivindicação 41,CARACTERIZADO pelo fato de possuir a fórmula (Va):<formula>formula see original document page 194</formula>em que R10 e R11 são independentemente Q1, e Ra, R,Q1, e Q2 são conforme definido anteriormente para a fórmula(V) .

43. Composto ou estereoisômero, tautômero, ou salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com areivindicação 1, CARACTERI ZADO pelo fato de que éselecionado das Tabelas 1-5.

44. Composição, CARACTERIZADA pelo fato de quecompreende um veículo farmaceuticamente aceitável e umcomposto de qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5,-6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,-22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36,-37, 38, 39, 40, 41, 42 ou 43.

45. Composição, de acordo com a reivindicação 44,CARACTERIZADA pelo fato de que compreende adicionalmentepelo menos um agente adicional, selecionado do grupo consistindo em irinotecan, topotecan, gemcitabina,imatinib, trastuzumab, 5-fluorouracil, leucovorina,carboplatina, cisplatina, taxanos, tezacitabina,ciclofosfamida, vinca alcalóides, geftinib, vatalanib,sunitinib, sorafenib, erlotinib, dexrazoxano, antraciclinase rituximab.

46. Método para tratamento de uma condição pormodulação da atividade de HSP90, CARACTERIZADO pelo fato deque compreende administração a um ser humano ou animal queprecise de tal tratamento, de uma quantidade eficaz de umacomposição da reivindicação 44.

47. Método, de acordo com a reivindicação 46,CARACTERIZADO pelo fato de que a condição é câncer.

48. Uso de um composto de qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,-14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28,-29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42 ou-43, CARACTERIZADO pelo fato de ser para fabricação de ummedicamento para tratamento de uma condição em um serhumano ou animal modulação da atividade de HSP90.

49. Uso, de acordo com a reivindicação 48,CARACTERIZADO pelo fato de que a condição é câncer.

50. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de ser para o uso no tratamento docâncer.

51. Método para preparação do composto dareivindicação 1 de formula (I) ou um estereoisômero,tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, ou um pró-fármaco do mesmo, CARACTERI ZADO pelo fato de quecompreende:(a) reação de um composto da fórmula (I) com umácido para formar um sal de adição de ácido; ou(b) reação de um sal de adição de ácido da fórmula(I) para formar um composto de base livre da fórmula (I) ;ou(c) reação de um composto intermediário da fórmula(VI) com guanidina ou um derivado de guanidina<formula>formula see original document page 196</formula>onde Ra, R, e Rb são conforme definido para afórmula (I) e W é 0 ou NR'R" onde R1 e R" sãoindependentemente H ou alquila para formar um composto dafórmula (I).

52. Composto intermediário, de acordo com areivindicação 51, CARACTERIZADO pelo fato de que possui a fórmula (VI).

53. Composto intermediário, de acordo com areivindicação 52, CARACTERIZADO pelo fato de que Ra émetila.

54. Composto intermediário, de acordo com areivindicação 52, CARACTERIZADO pelo fato de possuir afórmula (VII)<formula>formula see original document page 197</formula>em que:R é conforme definido para a fórmula (VI) ;R5 é hidrogênio ou halo; e R6a é selecionado dogrupo consistindo em halo, arila substituída ou nãosubstituída, e heteroarila substituída ou não substituída.