MXPA04009739A - Derivados de quinolinona. - Google Patents

Derivados de quinolinona.

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Abstract

Los medicamentos incluyen un farmaco anti-cancer seleccionado de 5-FU o CPT-11 y un compuesto de la formula (I) o formula (II), un tautomero del compuesto, una sal farmaceuticamente aceptable del compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del tautomero en el tratamiento junto con un farmaco anti-cancer seleccionado de 5-FU o CPT-11. Los medicamentos se pueden usar como en el tratamiento del cancer. Tambien se proporciona el uso de un compuesto de la formula (I) o formula (II), y un tautomero del compuesto, una sal farmaceuticamente aceptable del compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del tautomero en el tratamiento del cancer en union con un farmaco anti-cancer seleccionado de 5-FU o CPT-11.

Description

DERIVADOS DE QUINOLINONA Campo de la Invención Esta invención se refiere en general al tratamiento de enfermedades caracterizadas por angiogénesis , incluyendo cáncer. De manera más especifica, la invención descrita en la presente se refiere al tratamiento de enfermedades caracterizadas por la actividad de las tirosina-cinasas del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular. La presente invención proporciona inhibidores de molécula pequeña de las tirosina-cinasas del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular, formulaciones farmacéuticas que contiene estos inhibidores, métodos para tratar pacientes con estas formulaciones farmacéuticas y métodos para preparar estas formulaciones farmacéuticas e inhibidores.
Antecedentes de la Invención Los capilares están en casi todos los tejidos del cuerpo humano y suministran a los tejidos con oxigeno y nutrientes, asi como remueven los productos de deshecho. Bajo condiciones típicas, no se dividen las células endoteliales que forman los capilares, y por lo tanto, los capilares normalmente no se incrementan ni en número ni en tamaño en un adulto humano. Bajo ciertas condiciones REF: 159175 normales, sin embargo, tal como cuando se daña un tejido o durante ciertas partes del ciclo menstrual, los capilares llegan a proliferar rápidamente. Este proceso de formación de nuevos capilares a partir de vasos -sanguíneos pre-existentes se conoce como angiogenesis o neovascularizacion . Ver, Folkman, J. Scientific American 275, 150-154 (1996) . La angiogénesis durante la curación .de heridas es un ejemplo de la neovascularizacion patofisiológica durante la vida del adulto. Durante la curación de heridas, los capilares adicionales proporcionan un suministro de oxígeno y nutrientes, promueven tejido de granulación, y ayudan en la remoción de los deshechos. Después de la terminación del proceso de curación, los capilares retroceden normalmente. Lymboussaki, A. "Vascular Endotelial Go th Factors and their Receptors in Embryos, Adults, and in Tumors" Academic Dissertation, University of Helsinki, Molecular/Cáncer Biology Laboratory and Department of Pathology, Haartman Institute, (1999) . La angiogénesis también juega un papel importante en el crecimiento de las células de cáncer. Se conoce que una vez que un conjunto de células de cáncer alcanza un cierto tamaño, aproximadamente de 1 a 2 mm de diámetro, las células de cáncer deben desarrollar un suministro sanguíneo, a fin de que el tumor crezca más puesto que la difusión no será suficiente para suministrar a la célula de cáncer el suficiente oxígeno y nutrientes. De esta manera, se espera que la inhibición de la angiogénesis cese el crecimiento de las células de cáncer. Las tirosina-cinasas del receptor (RTK) son polipéptidos trans-membrana que regulan el crecimiento y diferenciación de las células en desarrollo, el remodelado y la regeneración de tejidos adultos. Mustonen, T. et al., J. Cell Biology 129, 895-898 (1995); van der Geer, P. et al. Ann Rev. Cell Biol. 10, 251-337 (1994). Se conoce que los ligandos de polipéptidos conocidos como factores de crecimiento o citosinas activan las RTK. Las RTK de señalización comprenden la unión al ligando y un cambio en la conformación en el dominio externo del receptor que da por resultado su dimerización . Lymboussaki , A. "Vascular Endothelial Growth Factors and their Receptors in Embryos, Adults, and in Tumors" Academic Dissertation, University of Helsinki, Molecular/Cáncer Biology Laboratory and Department of Pathology; Haartman Institute, (1999) ; Ullrich, A. et al., Cell 61, 203-212 (1990). La unión del ligando a la RTK da por resultado la trans-fosforilación del receptor en los residuos específicos de la tirosina, y la subsiguiente activación de los dominios catalíticos para la fosforilación de. los sustratos citoplasmáticos . Id. Dos sub-familias de las RTK son específicas al endotelio vascular. Éstas incluyen la subfamilia del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y la subfamilia del receptor Tie . Las RTK de la clase III incluyen VEGFR-L, VEGFR-2, y VEGFR-3. Shibuya, M. et al., Oncogene 5, 519-525 (19.90); Terman, B. et al., Oncogene 6, 1677-1683 (1991); Aprelikova, O. et al.. Cáncer Res. 52, 746-748 (1992). Se han descrito que los miembros de la subfamilia de VEGF son capaces de inducir la "permeabilidad vascular y la proliferación de células endoteliales y se han identificado adicionalmente como un inductor principal de la angiogénesis y la vasculogénesis . Ferrara, N. et al., Endocrinol. Re . 18, 4-25 (1997). Se conoce que el VEGF se une de manera específica a las RTK incluyendo VEGFR-1 y VEGFR-2. DeVries, C. et al., Science 255, 989-991 (1992); Quinn, T. et al., Proc . Nati. Acad. Sci . 90, 7533-7537 (1993) . El VEGF estimula la migración y proliferación de las células endoteliales e induce la angiogénesis tanto in vitro como in vivo. Connolly, D. et al., J. Biol . Chem. 264, 20017-20024 (1989); Connolly, D. et al., J. Clin. Invest. 84, 1470-1478 (1989); Ferrara, N. et al., Endocrino. Re . 18, 4-25 (1997); Leung . D. et al., Science 246, 1306-1309 (1989); Plouet, J. et al., EMBO J 8, 3801-3806 (1989). Debido a que se conoce que la angiogénesis es crítica al crecimiento del cáncer y se controla por VEGF y VEGF-RTK: se han hecho esfuerzos sustanciales en desarrollar productos farmacéuticos que sean antagonistas de VEGF-RTK para inhibir, de este modo o retrasar de este modo la angiogénesis , y con la esperanza interferir o detener la proliferación del tumor. Se han reportado una amplia variedad de compuestos químicos y composiciones como que tienen actividad contra una o más de las VEGF-RTK. Los ejemplos incluyen derivados de quinolina tal como se describe en la WO 98/13350, derivados de aminonicotiamina (ver, por ejemplo WO 01/55114) , compuestos anti-sentido (ver, por ejemplo, WO 07/52904) , peptido-miméticos (ver, por ejemplo, WO 01/52875) , derivados de quinazolina (ver, por ejemplo, patente de los Estados Unidos No.' 6,258,951), anticuerpos monoclonales , (ver, por ejemplo, EP 1 086 705 Al), varias 5 , 10 , 15 , 20 -tetraril-porfirinas y 5 , 10 , 15-triaril-corroles (ver, por ejemplo WO 00/27379, derivados heterocíclicos de ácido alcanosulfónico y alcanocarboxílico (ver, por ejemplo DE19841985) , derivados de oxindolilquinazolina (ver, por ejemplo, WO 99/10349), derivados de 1 , 4-diazaantracina (ver, por ejemplo patente de los Estados Unidos No. 5,763,441), y derivados de cinnolina (ver, por ..ejemplo, WO 97/34876) y varios compuestos de indazol (ver, por ejemplo, WO 01/02369 y WO 01/53268) . Se han descrito recientemente varios compuestos sustituidos de indolilo en la WO 01/29025, WO 01/62251, y WO 01/62252, y se han descrito recientemente varios compuestos de bencimidazolilo en la WO 01/28993. Estos compuestos son capaces supuestamente de inhibir, modular y/o regular la transducción de señales de tirosina-cinasas tanto tipo receptor como no receptor. Algunos de los compuestos descritos contienen un fragmento de quinolona unido al grupo indolilo o bencimidazolilo. En varias referencias se describe la síntesis de derivados de 4 -hidroxi -quinolona y 4 -hidroxi -quinolina . Por ejemplo, Ukrainets et al. ha descrito la síntesis de 3-(bencimidazol -2 - il ) -4-hidroxi-2-oxo-l, 2 -dihidroquinolina .
Ukrainets, I. et al., Tet . Lett . 42, 7747-7748 (1995); Ukrainets, I. et al., Khímiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 2, 239-241 (1992) . Ukrainets también ha descrito la síntesis, actividad anti -convulsiva y anti-tiroide de otras 4 -hidroxi -quinolonas y tio-análogos tal como lH-2-oxo-3- (2-bencimidazqlil ) -4 -hidroxiquinolina . ,. Ukrainets, I. et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 1, 105-108 (1993); Ukrainets, I. et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 8, 1105-1108 (1993); Ukrainets, I. et al., Chem. Hetbencierocyclic Comp. 33, 600-604, (1997). La síntesis de varios derivados de quinolina se describe en la WO 97/48694. Estos compuestos se describen como que son capaces de unirse a receptores de hormonas nucleares y que son útiles para estimular la proliferación de osteoblastos y el crecimiento óseo. También se describe que los compuestos son útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades asociadas con familias de receptores de hormonas nucleares. En la O 92/18483 se describen varios derivados de quinolina en los cuales está sustituido el anillo de benceno de la quinolona con un grupo azufre. Estos compuestos se describen como que son útiles en formulaciones farmacéuticas y como medicamentos. Se han descrito derivados de quinolona y cuma-riña como que tienen una variedad de aplicaciones no relacionadas a medicina ni formulaciones farmacéuticas. Las referencias que describen la preparación de derivados de quinolona, para el uso en composiciones ¦ fotopolimerizables o para propiedades luminiscentes incluyen la patente de los Estados Unidos No. 5,801,212 emitida a Okamoto et al.; JP 8-29973; JP 7-43896; JP 6-9952; JP 63-258903; EP 797376; y DE 23 63 459. A pesar de la exploración de varias químicas para proporcionar .terapias de antagonistas de VEGF-RTK, existe la necesidad continua de compuestos que inhiban la proliferación de capilares, inhiban el crecimiento de tumores y/o inhiban la tirosina-cinasa del receptor de factor de crecimiento endotelial vascular y formulaciones farmacéuticas que contengan estos compuestos. También existe la necesidad de métodos para administrar estos compuestos y formulaciones farmacéuticas a pacientes en necesidad de los mismos.
Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona compuestos, formulaciones farmacéuticas que incluyen los compuestos, métodos para preparar las formulaciones farmacéuticas, y métodos para tratar pacientes con las formulaciones farmacéuticas y los compuestos. También se proporciona un método para tratar cáncer, que contiene administrar a un paciente un compuesto de la formula I, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero junto con un fármaco anti-cáncer seleccionado a partir de 5-FU (5-fluorouracilo) , o CPT-11 (irenotecan) . El compuesto de la fórmula 1 se puede seleccionar de- uno a cuatro grupos o modalidades de los grupos. La invención también proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero en el tratamiento de cáncer en unión con un fármaco anti-cáncer seleccionado a partir de 5-FU o CPT-11. El compuesto de la fórmula I se puede seleccionar a partir de uno a cuatro grupos o modalidades de los grupos. La invención también proporciona medicamentos que incluyen un. compuesto de la fórmula I, un tautómero del compuesto, una sal farmacéutrcamente aceptable del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero en el tratamiento de cáncer y un fármaco anti-cáncer seleccionado a partir de 5-FU o CPT-11. La invención proporciona además el uso de estos medicamentos. El compuesto de la fórmula I se puede seleccionar a partir de cualquiera de cuatro grupos" o modalidades de los grupos. La 'presente invención proporciona un primer grupo de compuestos que tienen la estructura I, la invención también proporciona tautómeros de' los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables del compuesto, sales farmacéuticamente aceptables de los tautómeros. La estructura I tiene la siguiente fórmula: donde, en el primer grupo de compuestos : Y se selecciona a partir de grupos -OR10, grupos -C(=0)-R1;L, grupos -NR1R13, grupos alquinilo sustituidos o insustituidos, grupos heterocicloalquilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos', grupos arilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos (alquil) (aril > aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo saturados, sustituidos o insustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o insustituidos, o grupos ariloxialquilo sustituidos o insustituidos; Z se selecciona a partir de los grupos 0, S o NR14; R1, R2, R3 y R4 pueden ser . los mismos o diferente y se seleccionan independientemente a partir de H, Cl , Br, F, I, -CN, -N02, -OH, grupos -0R1S, grupos -NR1SR17, grupos amidinilo sustituidos o insustituidos, grupos guanidinilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, grupos alquenilo sustituidos q insustituidos, grupos alquinilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos , grupos aminoalquilo sustituidos o insustituidos , grupos alquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos-, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupo (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos (heterociclil) (alquil) aminoalquilo) sustituidos o insustituidos, grupos (heterociclil) (aril) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, o grupos -C(=0)R18. R5, R6, R7 y R8 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de H, Cl , Br, F, I, -N02, -OH, grupos -OR19' grupos -NR20R21, grupos -SH, -SR22, grupos -S(=OR)R23, grupos -S(=0)2R24, grupos -CN, grupos amidinilo sustituidos o insustituidos, grupos guanidinilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, grupos alquenilo sustituidos o insustituidos, grupos alquinilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos, grupos -C(=0)R25, grupos aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilaminoalquilo, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos , grupos arilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos (alquil ) (aril ) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos (heterociclil) (alquil) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos (heterociclil) (aril) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o insustituidos, o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o insustituidos. R9 y R14 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de H, -OH, grupos alcoxi sustituidos o insustituidos, grupos ariloxi, grupos alquilamino sustituidos o insustituidos, grupos arilamino sustituidos o insustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o insustituidos, grupos diarilamino sustituidos o insustituidos, grupos (alquil) (aril) amino sustituidos o insustituidos, grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, grupos -C(=0)H, -C (=0) -alquilo o grupos -C (=0) -arilo; R10 se secciona de grupos arilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos C(=0)-arilo, grupos -C (=0) 0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) H (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) N (alquilo) 2, grupos -C (=0) N (arilo) 2, grupos -C (=0) N(alquil) (arilo) , -NH2, -NH (alquilo) , grupos NH(arilo), grupos - (alquilo) 2 , grupos -N (alquil) (arilo) , grupos -N(arilo)2, grupos -NH (heterociclilo) , grupos N (heterociclilo) 2 , grupos - (alquil) (heterociclilo) , grupos -N(aril) (heterociclilo), grupos -C (=0) H (heterociclilo) , grupos -C (=0) N (heterociclilo) 2 , grupos C (=0) N (alquil,) (heterociclilo), grupos C(=0)N(aril) (heterociclilo) sustituidos o insustituidos, o grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos; R11 se selecciona a partir de H, -NH2í grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos N(alquilo)2, grupos -N(arilo)2, grupos - (alquil (arilo) , grupos NH (heterociclilo) , grupos -N (heterociclilo) 2, grupos N(alquil) (heterociclilo), grupos -N(aril) (heterociclilo), grupos -O-alquilo, grupos 0-arilo, grupos heterocicliloicialquilo, o grupos arilo sustituidos o insustituidos. R12 se selecciona a partir de H, grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, o grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos; R13 se selecciona a partir de grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, *-'NH2/ grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos, grupos, grupos aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos, o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilamino sustituidos o insustituidos, grupos arilamino sustituidos o insus ituidos, grupos dialquilamino sustituidos o insustituidos, grupos diarilamino sustituidos o insustituidos, grupos (alquil) (aril) amino sustituidos o insustituidos', grupos -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, grupos -C ( =0) 0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) ,' grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) N (alquilo) 2/ grupos -C (=0) N(arilo) 2, grupos -C (=0)N (alquil) (arilo), grupos -C (=0) -heterociclilo , grupos -C (=0) 0-heterociclilo, grupos -C (=0) NH (heterociclilo) , grupos -C (=0) N (heterociclilo) 2/ grupos - C (=0) N (aril) (heterociclilo) , grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o insustituidos , grupos alcoxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclil'oxialquilo sustituidos o insustituidos, o grupos -C(=0)-N(alquil) (heterociclilo); R15 y R19 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos, -C(=0)H, grupos -C ( =0) -alquilo , grupos C(=0) -arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) H (alquilo) , grupos -C (=0)NH (arilo) , grupos -C (=0) (alquilo) 2, grupos C (=0) (arilo) 2 / grupos -C (=0) (alquil) (arilo) , grupos NH (heterociclilo) , grupos -N (het'erociclil) 2 grupos N(alquil) (heterociclilo), grupos -N(aril) (heterociclilo), grupos aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, diheterociclilaminoalquilo sustituido o insustituido, (heterociclil) (alquil) aminoalquilo sustituido o insust ituido, (heterociclil) (aril ) aminoalquilo sustituido o insustituido, grupos alcoxialquilo sustituidos o insustituidos , grupos hidroxialquilo sustituidos o insustituidos , grupos ariloxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o insustituidos ; R16 y R20 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos o grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos ; R17 y R21 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, grupos -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) (alquilo) 2 , grupos C (=0) (arilo) 2 , grupos -C (=0)N(alquil) (arilo), grupos C (=0) 0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos, grupos aminoalquilo, sustituidos o insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos dialquilamirioalquilo, sustituidos o insustituidos, grupos arilaminoalquilo, sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo, sustituidos o insustituidos , grupos (alquil) (aril) aminoalquilo, · grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0) -O-heterociclilo, grupos C (=0) NH (heterociclilo) , grupos -C (=0) -N (heterociclilo) 2, grupos -C (=0) N (aril) (heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diheterociclilamiñoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos (heterociclil) (alquil ) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos (heterociclil) (aril) aminoalquilo, sustituidos o insustituidos, grupos hidroxialquilo, sustituidos o insustituidos, grupos alcoxialquilo , sustituidos o insustituidos, grupos ariloxialquilo, sustituidos o insustituidos, grupos heterocicliloxialquilo, grupos -C ( =0) - (alquil ) (heterociclilo) sustituidos o insustituidos; R18, R23, R24 y R25 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, -NH2, grupos -NH (alquilo) , grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)2, grupos -N(arilo) , grupos -N(alquil) (arilo) , grupos -NH (heterociclilo) , - (heterociclil ) (alquilo) , grupos - (heterociclil) (arilo), grupos -N (heterociclilo) 2 , grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos o insus ituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, grupos ariloxi sustituidos o insustituidos, grupos heterocicliloxi , -NHOH, -N (alquil ) OH, grupos N(aril)OH, -N (alquil) O-alquilo, grupos -N (aril) O-alquilo, grupos - (alquil) O-arilo, o grupos - (aril) O-arilo; y R22 se selecciona a partir de grupos alquilo sustituidos o insustituidos , grupos arilo sustituidos o insustituidos , o grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos. La invención proporciona un segundo grupo de compuestos que incluyen compuestos que tienen la estructura I, tautómeros de los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los tautómeros. En el segundo grupo de compuestos: Y se selecciona a partir de grupos -OR10, grupos -C(=0)-R11, grupos -NR12R13, grupos alquinilo sustituidos o insustituidos, grupos heterocicloalquilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos (alquil) (aril ) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo saturados sustituidos o insustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o ínsustituidos , o grupos ariloxialquilo sustituidos o insustituidos ; Z se' selecciona a partir de los grupos O, S o NR14; R1, R2 , R3 y R4 pueden ser los mismos o diferente y se seleccionan independientemente a partir de H, Cl , Br, F, I, -CN, -N02, -OH, grupos -0R15, grupos -NR16R17, grupos amidinilo sustituidos o insustituidos, grupos guanidinilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios y terciarios sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, grupos alquenilo sustituidos o insustituidos, grupos alquinilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupo (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos, o grupo s-C(=0)R18. R5, R6, R1 y R8 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de H, Cl, Br, F, I, -N02, -OH, grupos -0R19' grupos -NR20R21, -SH, -SR22, grupos -S(=OR)R23, grupos -S(=0)2R24, -CN, grupos amidinilo sustituidos o insustituidos, grupos guanidinilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios y terciarios sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, grupos alquenilo sustituidos o insustituidos, grupos alquinilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, grupos heterocicilalquilo sustituidos o insustituidos, grupos C(=0)R25 sustituidos o insustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilaminoalquilo, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos (alquil) (aril ) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o insustituidos, o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o insustituidos. R9 se selecciona del grupo que consiste de -OH, grupos alcoxi sustituidos o insustituidos, grupos ariloxi sustituidos o insustituidos, -NH2, grupos alquilamino sustituidos o insustituidos, grupos, arilamino sustituidos o insustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o insustituidos, grupos diarilamino sustituidos o insustituidos, grupos (alquil) (aril) amino sustituidos o insustituidos, grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, -C(=0)H, grupos - C ( =0) -alquilo, o grupos -C (=0) -arilo; R10 se selecciona de grupos arilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos C(=0) -arilo, grupos -C (=0) 0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, - C(=0)NH2, grupos -C (=0) H (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) N (alquil) 2, grupos r-.C (=0) N (aril) 2, grupos C (=0)N(alquil) (arilo) , -NH2, -NH (alquilo) , -NH (arilo), grupos -N(alquil)2, -grupos -N(alquil) (arilo), grupos N(aril)2, grupos -C (=0) NH (heterociclilo, grupos C ( =0) N (heterociclil ) 2 , grupos C (=0) N (alquil ) (heterociclilo), grupos C (=0) (aril ) (heterociclilo) sustituidos o insustituidos, o grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos; R11 se selecciona a partir de H, -NH2, grupos - NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(aril)2, grupos - N(alquil) (arilo), grupos -NH (heterociclilo) , grupos (heterociclilo) 2 , grupos -N (alquil) (heterociclilo) , grupos ¦ -0-alquilo, grupos 0-arilo, grupos alquilo, o grupos arilo sustituidos, o insustituidos; R12 se selecciona a partir de H, grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, o grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos; R13 se selecciona a partir H, grupos alquilo sustituidos o insustituidos , grupos arilo sustituidos o insustituidos , grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, -OH, grupos alcoxi-, grupos ariloxi, -NH2, grupos alquilamino sustituidos o insustituidos, grupos, grupos arilamino sustituidos o insustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o insustituidos, grupos díarilamino, sustituidos o insustituidos, grupos (alquil) (aril)amino sustituidos o insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, grupos -C(=0)0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, -C(=0)NH2, grupos C (=0)NH(alquilo) , grupos -C (=0) H (arilo) , grupos C (=0)N (alquil) 2, grupos -C (=0),N(aril) 2, grupos C (=0)N (alquil) (arilo), grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilarainoalquilo, sustituidos o insustituidos, grupos diarilarainoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos (alquil) (arilo) aminoalquilo, grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0) -0-heterociclilo, grupos -C (=0) H (heterociclilo) , grupos -C (=0) - (heterociclilo) 2, grupos -C (=0) (aril) (heterociclilo) , grupos -C(=0)-N (alquil) (heterociclilo) , grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o insustituidos, o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o insustituidos; R14 se selecciona a partir de H, OH, grupos alcoxi sustituidos o insustituidos, grupos ariloxi sustituidos o insustituidos, -N¾, grupos alquilaraino sustituidos o insustituidos, grupos arilamino sustituidos o insustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o insustituidos, grupos diarilamino sustituidos o insustituidos, grupos (alquil ) (aril ) amino sustituidos o insustituidos, grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, o grupos -C(=0) arilo. R15 y R19 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, o grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo , grupos -C (=0) -arilo, grupos C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) N (alquil) 2 , grupos -C (=0) N (aril) 2 , grupos C (=0) N (alquil) (arilo), grupos aminoalquilo sustituidos o insustituidos,, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o insustituidos , grupos diarilaminoalquilo sustituidos o insustituidos', grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, diheterociclilaminoalquilo sustituido o insustituido, (heterociclil) (alquil) aminoalquilo sustituido o insustituido, (heterociclil) (aril ) aminoalquilo sustituido o insustituido, grupos alcoxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o insustituidos ; R16 y R20 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, o grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos ,- R17 y R21 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan a partir de H, grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, o grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, -C(=0) H2, grupos -C ( =0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) (alquil ) 2 / grupos -C (=0) N (aril) 2, grupos C (=0) N (alquil) (arilo) , grupos -C (=0) 0-alquilo, grupos C (=0) O-arilo, grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos, grupos aminoalquilo, sustituidos o insustituidos , grupos alquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo, sustituidos o insustituidos, grupos arilaminoalquilo', sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo, sustituidos o insustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo, grupos C (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0) -O-heterociclilo, grupos -C (=0) NH (heterociclilo) , grupos -C (=0) -N (heterociclil) 2, grupos -C (=0) (aril) (heterociclilo), grupos -C(=0)-N(alquil) (heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos hidroxialquilo, sustituidos o insustituidos, grupos alcoxialquilo, sustituidos o insustituidos, grupos ariloxialquilo , sustituidos o insustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o insustituidos; R18, R23, R24 y R25 pueden ser los mismos y diferentes y se seleccionan indepéndientemente a partir de H, -NH2, grupos -NH (alquilo) , grupos -NH(arilo), grupos -N(alquil)2, grupos -N(aril)2, grupos -N (alquil) (arilo) , grupos -NH (heterociclilo) , grupos -N (heterociclil) (alquilo), grupos - (heterociclil) (arilo) , grupos - (heterociclil) 2, grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, grupos ariloxi sustituidos o insustituidos , - HOH, -N (alquil) OH, grupos -N(aril)OH, -N (alquil ) O-alquilo, grupos -N (aril) O-alquilo, grupos -N (alquil) O-arilo, o grupos -N (aril ) O-arilo ; y R22 se selecciona a partir de grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o ' insustituidos, o grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos. La invención proporciona un tercer grupo de compuestos que incluyen compuestos que tienen la estructura I, tautomeros de los compuestos, sales f rmacéuticamente aceptables de los compuestos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los tautomeros. En el tercer grupo de compuestos: Y se selecciona a partir de -OH, SH, grupos alquiltio, grupos ariltio, grupos -OR10, grupos -C(=0)-Ri:L, grupos -NR12R13, -CN, grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos alquenilo sustituidos o insustituidos, grupos alquinilo sustituidos o insustituidos, grupos aralquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o' insustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o insustituidos , grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o insustituidos, o grupos ariloxialquilo sustituidos o insustituidos; Z se selecciona a partir de 0, S o grupos NR14; R1, R2, R3 y R4 pueden ser,, los mismos o diferente y se seleccionan independientemente a partir de H, Cl , Br, F, I, -CN, -N02, -OH, grupos -0R15, grupos -NR1SR17, grupos amidinilo sustituidos o insustituidos, grupos guanidinilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios y terciarios sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, grupos alquenilo sustituidos q insustituidos, grupos alquinilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupo (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos , o grupos -C(=0)R18. R5, R6, R7 y R8 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, Cl, Br, F, I,-N02, -OH, grupos -OR19, grupos -NR20R21, -SH, grupos -SR22, grupos -S(=0)R23, grupos -S(=0)2R24, -CN, grupos amidinilo sustituidos o insustituidos, grupos guanidinilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios y terciarios sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, grupos alquenilo sustituidos o insustituidos, grupos alquinilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilaminoalquilo, sustituidos o insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos C insustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos, grupos -C(=0)R25, grupos aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo, grupos hidroxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o insustituidos; R9 · y R14 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, -OH, grupos alcoxi sustituidos o insustituidos , grupos ariloxi sustituidos o insustituidos, -NH2, grupos alquilamino sustituidos o insustituidos, grupos arilamino sustituidos o insustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o insustituidos, grupos diarilamino sustituidos o insustituidos, grupos (alquil) (aril) amino sustituidos o insustituidos, grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, —C(=0)H, grupos -C ( =0) -alquilo o grupos -C (=0) -arilo; R10 se selecciona a partir de grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos C(=0) -arilo, grupos -C (=0) 0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0)NH (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) N (alquil ) 2 , grupos -C (=0) (aril) 2 , grupos C (=0) (alquil) (arilo) , -NH2, grupos - H (alquilo) , grupos -NH (arilo) , grupos -N(alquil)2í grupos - (alquil ) (arilo) , grupos -N(aril)2, grupos -C (=0) H (heterociclilo) , grupos -,C (=0) N (heterociclil) 2 , grupos C (=0) (alquil) (heterociclilo) , o grupos C(=0)N(aril) (heterociclilo) ; R11 se selecciona a partir de H, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos -NH (alquilo) , grupos -NH(arilo) , grupos -N (alquil) 2, grupos -N(arilo)2, grupos - (alquil) (arilo) , grupos alquilo sustituidos o insustituidos , grupos - H (heterociclilo) , grupos N (heterociclilo) 2, grupos -N- (alquil) (heterociclilo) sustituidos o insustituidos, o grupos arilo sustituidos o insustituidos ; R12 se selecciona a partir de H, grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, o grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos ; R13 se selecciona a partir H, grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos', -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos, grupos, grupos aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo, sustituidos o insustituidos, grupos (alquil) (aril ) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilamino sustituidos o insustituidos, grupos arilamino sustituidos o insustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o insustituidos, grupos diarilamino sustituidos o insustituidos, grupos (alquil) (aril) amino sustituidos o insustituidos., -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos C(=0)-arilo, grupos -C (=0) 0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) grupos -C (=0)NH (arilo) , grupos -C (=0) (alquil) 2 , grupos -C (=0) N (aril) 2, grupos C (=0) (alquil) (arilo) , grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0) -O-heterociclilo, grupos -C (=0) NH (heterociclilo) , grupos -C (=0) (heterociclilo) 2, grupos C (=0) (alquil ) (heterociclilo) , grupos C (=0) N (aril) (heterociclilo) sustituidos o insustituidos, grupos hetero'ciclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o 'insustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o insustituidos, o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o insustituidos; R15 y R19 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, o grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, grupos C(=0)NH2, grupos -C (=0) H (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) N (alquil) 2 , grupos -C (=0) (aril) 2 , grupos C (=0) (alquil) (arilo), grupos aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos , grupos arilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos (alquil ) (aril ) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, diheterociclilaminoalquilo sustituido o insustituido,' (heterociclil) (alquil) aminoalquilo sustituido o insustituido, (heterociclil) (aril) aminoalquilo sustituido o ' insustituido, grupos alcoxiálquilo sustituidos o insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o insustituidos ; R16 y R20 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, o grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos; R17 y R21 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan a partir de H, grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, o grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, -C(=0) H2, grupos -C (=0)NH (alquilo) , grupos -C (=0)NH (arilo) , grupos -C (=0) (alquil) 2, grupos -C (=0) N (aril) 2 , grupos C(=0) (alquil) (arilo) , grupos -C =0) 0-alquilo, grupos C (=0) O-arilo, grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos, grupos aminoalquilo, sustituidos o insustituidos , grupos alquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo, sustituidos o insustituidos, grupos arilaminoalquilo, sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo, sustituidos o insustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo, grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0) -O-heterociclilo, grupos -C (=0)NH (heterociclilo) , grupos -C (=0) -N (heterociclil ) 2, grupos -G (=0)N(alquil) (heterociclilo) , grupos C (=0) N (aril ) (heterociclilo) , grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, '.grupos hidroxialquilo , sustituidos o insustituidos, grupos alcoxialquilo, sustituidos o insustituidos, grupos ariloxialquilo, sustituidos o insustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o insustituidos; R18, R23, R24 y R25 pueden ser los mismos y diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, -NH2, grupos -NH (alquilo) , grupos -NH(arilo), grupos -N(alquil)2, grupos -N(aril)2, grupos -N (alquil) (arilo) , grupos -NH (heterociclilo) , - (heterociclil) (alquilo) , grupos - (heterociclil) (arilo) , grupos - (alquilo) 2 grupos N(arilo)2, grupos -N (alquil) (arilo) , grupos NH (heterociclilo) , grupos - (heterociclil) (alquilo) , grupos -N (heterociclil) (arilo) , grupos -N (heterociclilo) 2 , grupos alquilo sustituidos o insustituidos , grupos arilo sustituidos o insustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos o insustituidos, grupos ariloxi sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, -NHOH, N(alquil)OH, grupos -N(aril)OH, -N(alquil) O-alquilo, grupos -N(aril) O-alquilo, grupos -N (alquil) O-arilo, o grupos N (aril) O-arilo ; y R22 se selecciona de grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, o grupos heterociclilo sustituidos o insustit idos . En el tercer grupo de compuestos, al menos uno de R5, R6, R7 y R8 se selecciona de grupos amidinilo sustituidos o insustituidos, grupos guanidinilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos', grupos alquilaminoalquiló, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o ' insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos (alquil) (aril) minoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilalquilo 'sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o insustituidos, o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos -OR19 donde R19 se selecciona de grupos arilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos , grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos, -C(=0)H, grupos - -C (=0) -arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0)N(alquilo) 2/ grupos -C (=0) N (arilo) 2, grupos C (=0) N (alquil) (arilo), grupos aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilaminoalquilo, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos (alquil ) (aril ) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos (heterociclil) (alquil) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos (heterociclil) (aril) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o insustituidos, o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o insustituidos; grupos -NR20R21 donde R20 se selecciona de grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, grupos -NR2oR2i ¿;ON¿E R21 Se selecciona de grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) H (arilo) , grupos -C (=0) (alquilo) 2 , grupos -C (=0) N (arilo) 2 , grupos -C (=0) N (alquil) (arilo) , grupos -C ( =0) 0-alquilo , grupos C (=0) 0-arilo, grupos aminoalquilo sustituidos o insustituidos , grupos alquilaminoalquilo, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos (alquil) (aril ) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o insustituidos, o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o insustituidos; o grupos -C(=0)R25 donde R25 se selecciona de H, -NH2, grupos NH(alquilo), 'grupos -NH(arilo), grupos N(alquilo)2, grupos -N(arilo)2/ grupos -N (alquil (arilo) , grupos NH (heterociclilo) , grupos -N (heterociclil ) (alquilo) , grupos -N (heterociclil ) (arilo), grupos -N (heterociclilo) 2, grupos arilo sustituidos o insustituidos, grupos ariloxi sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos. La invención · proporciona un cuarto grupo de compuestos que tienen la estructura I, tautómeros de los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de los tautomeros . En el cuarto grupo de compuestos: Y se selecciona a partir de -OH, SH, grupos alquiltio, grupos ariltio, grupos "-OR10, grupos -C(=0)-R11, grupos -NR12R13 , -CN, grupos alquilo sustituidos o insustituidos , grupos alquenilo sustituidos o insustituidos , grupos alquinilo sustituidos o insustituidos, grupos aralquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilaminoalqüilo sustituidos o insustituidos, grupos dialquilamino'alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o' insustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o insustituidos, o grupos ariloxialquilo sustituidos o insustituidos Z se selecciona a partir de O, S o grupos NR14; R1, R2, R3 y R4 pueden ser los mismos o diferente y se seleccionan independientemente a partir de H, Cl , Br, F, I, -CN, -N02, -OH, grupos -ORls, ' grupos -NR16R17, grupos amidinilo sustituidos o insustituidos , grupos guanidinilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios y terciarios sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, grupos alquenilo sustituidos o insustituidos, grupos alquinilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilaminpalquilo sustituidos o insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupo (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos, o grupos -C(=0)R18. R5, Rs, R7 y R8 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, Cl , Br, F, I, -N02, -OH, grupos -OR19, grup"ps -NR20R21, -SH, grupos -SR22, grupos -S(=0)R23, grupos -S(=0)2R24, -CN, grupos amidinilo sustituidos o insustituidos, grupos guanidinilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios y terciarios sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, grupos alquenilo sustituidos o insustituidos, grupos alquinilo sustituidos o insustituidos', grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos , grupos alquilaminoalquilo, sustituidos o insustituidos , grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos- arilaminoalquilo sustituidos ' o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos (alquil) (aril.) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos, grupos -C(=0)R25, grupos. aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo, grupos hidroxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o insustituidos,, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o insustituidos ; R9 y R14 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, -OH, grupos alcoxi sustituidos o insustituidos, grupos ariloxi sustituidos o insustituidos,' -NH2, grupos alquilamino sustituidos o insustituidos, grupos arilamino sustituidos o insustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o insustituidos, grupos diarilamino sustituidos o insustituidos', grupos (alquil ) (aril) amino sustituidos o insustituidos, grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo o grupos -C (=0) -arilo; R10 se · selecciona a partir de grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos , grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos , grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos C(=0) -arilo, grupos -C (=0) 0-alquilo , grupos -C (=0) O-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) N (alquil) 2, grupos -C (=0) N (aril ) 2, grupos C (=0) N (alquil ) (arilo), -NH2, grupos -NH (alquilo) , grupos -NH (arilo), grupos -N(alquil)2, grupos -N (alquil) (arilo) , grupos -N(aril)2, grupos -C (=0) NH heterociclilo) , grupos -C (=0) (heterociclil) 2, grupos C ( =0) (alquil ) (heterociclilo), o grupos C(=0)N(aril) (heterociclilo) ; R11 se selecciona a partir de H, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos -NH (alquilo) , grupos -NH (arilo), grupos -N(alquil)2, grupos -N(arilo)2, grupos -N (alquil ) (arilo) , grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos -NH (heterociclilo) , grupos (heterociclilo) 2, grupos -N- (alquil) (heterociclilo) sustituidos o insustituidos, o grupos arilo sustituidos o insustituidos ; R12 se selecciona a partir de H, grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, o grupos heterociclilo sustituidos o insus ituidos; R13 se selecciona a partir H, grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos , grupos heterociclilo sustituidos ¦ o insustituidos, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos, ¦ grupos, grupos aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo , sustituidos o insustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilamino sustituidos o insustituidos, grupos arilamino sustituidos o insustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o insustituidos, grupos diarilamino sustituidos o insustituidos, grupos (alquil) (áril)amino sustituidos o insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos C(=0) -arilo, grupos -C (=0) 0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, - C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) H (arilo) , grupos -C (=0) N (alquil) 2, grupos -C (=0) (aril ) 2 , grupos C (=0) N (alquil ) (arilo), grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos - C (=0) -0-heterociclilo, grupos -C (=0) NH (heterociclilo) , grupos ' -C (=0) N (heterociclilo) 2 / grupos C (=0) (alquil ) (heterociclilo), grupos C (=0) N (aril) (heterociclilo) sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o insustituidos, o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o insustituidos; R15 y R19 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, o grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, grupos C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) (alquil) 2, grupos -C(=0)N(aril) 2, grupos C (=0) (alquil ) (arilo), grupos aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos (alquil) (aril ) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, diheterociclilaminoalquilo sustituido o insustituido, (heterociclil) (alquil) aminoalquilo sustituido o insustituido, (heterociclil) (aril) aminoalquilo sustituido o insustituido, grupos alcoxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o insustituidos ,- R16 y R20 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, o grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos; R17 y R21 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan a partir de H, grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, o grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0)N(alquil) 2/ grupos -C (=0) N (aril ) 2 , grupos C (=0) (alquil) (arilo) , grupos -C (=0) 0-alquilo, grupos C (=0) 0-arilo, grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos, grupos aminoalquilo, sustituidos o insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo, sustituidos o insustituidos, grupos arilaminoalquilo, sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo, sustituidos o insustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo, grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0) -0-heterociclilo, grupos -C (=0) H (heterociclilo) , grupos -C (=0) - (heterociclil) 2 , grupos -C (=0) N (alquil ) (heterociclilo) , grupos C (=0) N (aril) (heterociclilo) , grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos , grupos hidroxialquilo, sustituidos o insustituidos, ,.· grupos , alcoxialquilo, sustituidos o insustituidos, grupos ariloxialquilo, sustituidos o insustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o insustituidos; R18, R23, R24 y R25 pueden ser los mismos y diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, -NH2, grupos -NH (alquilo) , grupos -NH(arilo), grupos -N(alquil)2, .grupos -N(aril)2, grupos -N (alquil ) (arilo) , grupos -NH (heterociclilo) , -N (heterociclil) (alquilo), grupos -N (heterociclil ) (arilo), grupos -N((heterociclilo) 2 , grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos o insustituidos, grupos ariloxi sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, -NH0H, N (alquil) OH, grupos -N (aril) OH, - (alquil ) 0-alquilo, grupos - (aril ) O-alquilo, grupos -N (alquil) 0-arilo, o grupos N (aril) 0-aril'o; y R22 se selecciona de grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, o grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos. En el cuarto grupo de compuestos, al menos uno de R1, R2, R3 o R4 es un grupo -0R15 y R15 se selecciona a partir de grupos heterocicloalquilo sustituidos o insustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos aminoalquilo sustituido o insustituido, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilarainoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o .insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos (heterociclil ) (alquil ) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, o grupos (heterociclil) (aril) aminoalquilo sustituidos o insustituidos. Se proporcionan compuestos preferidos en cualquiera del primero, segundo o tercer grupos descritos anteriormente en los cuales Z es un -NR1 . También se proporcionan compuestos preferidos del cuarto grupo en los cuales Z es un grupo -NR10. Se proporcionan compuestos preferidos de acuerdo al primero, segundo, tercer y cuarto grupos de compuestos en los cuales Y es un grupo -OR10, un grupo -NR12R13, o un grupo alquinilo sustituido o insustituido. Se proporcionan otros compuestos preferidos del primero, segundo, tercer y cuarto grupos en los cuales R1 se proporciona a partir de H, grupos alcoxi sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos o insustituidos', grupos heterocicliloxi sustituidos o insustituidos, o grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos. Se proporcionan aún compuestos- del primero, segundo, tercer y cuartos grupos en los cuales R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de H, F, Cl, -N02, grupos heterociclilalcoxi sustituidos o insustituidos, y grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos. Se proporcionan aún compuestos del primero., segundo, tercer y cuarto grupos de los cuales R6 o R7 es un grupo alquilo. Los compuestos aún además preferidos del cuarto grupo son aquellos en los cuales Rs o R7 es un grupo -OR19 y R19 es un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo heterociclilo, o un grupo heterociclilalquilo. Se proporcionan compuestos preferidos del cuarto grupo de compuestos en los cuales R1 es ¦ un grupo -OR15 y R15 se selecciona a partir de grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sales armacéuticamente aceptables del aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos (alquil ) (aril ) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos , grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos , grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos (heterociclil ) (alquil ) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, o grupos (heterociclil) (aril) aminoalquilo. La invención también proporciona un método para tratar cáncer, que comprende administrar a un paciente un compuesto de la fórmula II, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero junto con un fármaco anti-cáncer seleccionado a partir de 5-FU o CPT-11. La invención también proporciona el uso de un compuesto de la fórmula II, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero en el tratamiento de cáncer en unión con un fármaco anti-cáncer seleccionado a partir de 5-FU o CPT-11. La invención también proporciona medicamentos que incluyen un compuesto de la fórmula II, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero en el tratamiento de cáncer y un fármaco anti-cáncer seleccionado a partir de 5-FU o CPT-11. La invención proporciona además el uso de estos medicamentos. La invención proporciona además compuestos que tienen una estructura II. La invención proporciona tautómeros de los compuestos, sales farmacéuticamente aceptable de los compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de los tautómeros. La. estructura II tiene la siguiente fórmula: en donde : Y se selecciona a partir H, -OH, grupos -0R10, -SH, grupos -SR11, grupos -NR12R13 , -CN, grupos -CN, -C(=0)-R14, grupos alquilo sustituidos o insustituidos , grupos alquenilo sustituidos o insustituidos, grupos alquinilo sustituidos o insustituidos', grupos aralquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituido o insustituido dialquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o insustituidos , grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos alcoxialquilo gota a gota ariloxialquilo sustituidos o insustituidos, o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o insustituidos. X1, X2, X3 y X4 se seleccionan a partir de C o N, y al menos uno de X1, X2, X3 y X4 es N,·' R1, R2, R3, R\ R5, R6, R7, y R8 pueden ser los' mismos o diferentes y se seleccionan independientemen e a partir de H, Cl , Br, F, I, -N02, -CN, -OH, -0R15, grupos -NR16R17, grupos -C(=0)R18, grupos -SH, -SR19, grupos -S(=0)R20, grupos S(=0)2R21, grupos amidinilo sustituidos o insustituidos, . grupos guanidinilo sustituidos. o insustituidos'/ grupos alquilo primarios, secundarios o terciario sustituidos o insustituidos, grupos ' arilo sustituidos o insustituidos, grupos alquenilo sustituidos o insustituidos, grupos alquinilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos (alquil) (aril ) aminoalquilo sustituidos o insustituidos. grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos , grupos aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o ,. insustituidos, grupos • ariloxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o insustituidos; R5 está ausente o es H si X1 es N; R6 está ausente o es H si X2 es N; R7 está ausente o es H si X3 es N; y R8 está ausente o es H si X4 es N; R9 se selecciona a partir de H, -OH, grupos alcoxi sustituidos o insustituidos, grupos ariloxi sustituidos o insustituidos, - H2, grupos alquilamino sustituidos o insustituidos, grupos arilamino sustituidos o insustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o insustituidos, grupos diarilamino sustituidos o insustituidos, grupos (alquil) (aril)amino sustituidos o insustituidos, grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, grupos -C(=0)H, -grupos C(=0)- alquilo, o grupos -C (=0) -arilo : R10 ' se selecciona a partir de grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos C(=0) -arilo, grupos -C (=0) ?-alquilc-,· grupos -C (=0) 0-arilo, - C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) H (arilo) , grupos -C (=0) N (alquilo) 2, grupos -C (=0) N (aril) 2, grupos - C (=0) N(alquil) (arilo) , -NH2 , -NH (alquilo) , grupos NH(arilo), grupos -N (alquilo) 2 , grupos - (alquil ) (arilo) , -¦ N(arilo)2, grupos -C (=0) NH (heterociclilo) , grupos C (=0) (heterociclilo) 2, grupos C (=0) N (alquil/) (heterociclilo) o grupos C(=0)N(aril) (heterociclilo) ; R11 y R19 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de grupos alquilo sustituidos o insustituidos , o grupos arilo sustituidos o insustituidos ; R12 se selecciona a partir de H, grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, o grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos; R13 se selecciona a partir H, grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilamino sustituidos o insustituidos, grupos arilamino sustituidos o insustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o insustituidos, grupos- diarilamino, sustituidos o insustituidos, grupos (alquil) (aril)amino sustituidos o insustituidos, -C(=0)H, grupos -C ( =0) -alquilo, grupos C(=0)-arilo, grupos -C (=0) 0-alquilo, grupos -C (=0) O-arilo , -C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) N (alquil) 2 , grupos -C (=0) N (aril) 2 , grupos C (=0) N (alquil) (arilo), grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0) -0-heterociclilo, grupos -C (=0) NH (heterociclilo) , grupos -C (=0) (heterociclil ) 2, grupos C (=0) (alquil ) (heterociclilo), ¡ grupos C (=0) (aril) (heterociclilo) , grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o' insustituidos; R14 se selecciona a partir de H, OH, grupos alcoxi grupos arilóxi, -NH2, grupos -NH (alquilo) , grupos NH (arilo), grupos - (alquilo) 2 , grupos -N(arilo)2, grupos -NH (alquil) (arilo) , grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, grupos - H (heterociclilo) , grupos - (N (heterociclilo) 2 , grupos - (alquil) (heterociclilo"), o grupos N(aril) (heterociclilo); R12 y R13 pueden unirse conjuntamente para formar un anillo que contiene N, saturado o insaturado, sustituido o insustituido, de 5 a 7 miembros; R15 se selecciona a partir de grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos o grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos, -C(=0)H, grupos -G (=0) -alquilo, grupos C(=0) -arilo, -C(=0) H2, grupos -C (=0) H (alquilo) , grupos -C (=0)NH (arilo) , grupos -C (=0) M (alquil ) 2 , grupos C (=0) N (aril) 2 , grupos -C (=0) N (alquil) (arilo) , grupos aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos (alquil) (aril ) minoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos (heterociclil) (alquil) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos (heterociclil) (aril) aminoalquilo sustituidos o insustituidos , grupos alcoxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o insus ituidos; o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o insustituidos'; R16 se selecciona a partir de H, grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, o grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos; R17 se selecciona a partir de H, grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, o grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos C(=0)-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0)NH (arilo) , grupos -C (=0) N (alquil) 2, grupos C(=0)N(aril)2, grupos -C (=0) N (alquil) (arilo) , grupos C (=0) 0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, grupos aminoalquilo, sustituidos o insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo, sustituidos o insustituidos, grupos arilaminoalquilo, sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo, sustituidos o insustituidos, grupos (aril) (alquil ) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos, , grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0) -0-heterociclilo, grupos -£ (=0) NH (heterociclilo) , grupos -C(=0)- (heterociclilo) 2, grupos -C (=0) N (alquil) (heterociclilo) , grupos -C (=0) -N (aril ) (heterociclilo) , grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos , grupos hidroxialquilo, sustituidos o insustituidos, grupos alcoxialquilo, sustituidos o insustituidos, grupos ariloxialquilo, sustituidos o insustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o insustituidos , -OH, grupos alcoxi sustituidos o insustituidos, grupos ariloxi sustituidos o' insustituidos, o grupos -NH2;' R16 y R17 pueden unirse conjuntamente para formar un anillo que contiene N, saturado o insaturado, sustituido o insustituido, de 5 a 7 miembros; y R18, R20 y R21 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, -NH2, NH (alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N (alquil) 2, grupos -N(aril)2, grupos - (alquil) (arilo) , grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo, sustituidos o insustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos o insustituidos, grupos ariloxi sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, -NHOH, N (alquil) OH, grupos -N (aril) OH, grupos - (alquil) 0-alquilo, grupos -N (aril ) 0-alquilo, grupos - (alquil) 0-arilo, o grupos -N(aril) 0-arilo. También se proporciona compuestos preferidos que tienen la estructura II, donde Y se selecciona a partir de H, -OH, grupos -0R10, o grupos -NR12R13. Se proporcionan aún otros compuestos preferidos que tienen la estructura II donde al menos uno de X1, X2, X3 y X4 es C y los sustituyentes correspondientes R5, Re, R7 y R8 son hidrógeno, y al menos uno de X1, X2, X3 y X4 es N, el resto del compuesto es consistente con cualquiera de los compuestos descritos anteriormente. Se proporcionan aún otros compuestos más preferidos de la estructura II en los cuales R6 o R7 es un grupo alquilo y el resto del compuesto es consistente con cualquiera de los compuestos descritos anteriormente. Se proporcionan aún otros compuestos de la estructura II en la cual R6 o R7 es un grupo -ORls y R15 es un grupo alquilo, arilo, heterociclilo o heterociclilalquilo y el resto de la molécula es consistente con cualquiera de los compuestos descritos anteriormente. Se proporcionan aún compuestos adicionales que tienen la formula de la estructura II en la cual R1 se selecciona a partir de H, grupos alcoxi sustituidos o insustituidos , grupos heterociclilalcoxi sustituidos o insustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos o insustituidos,, o grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos. Se proporcionan aún otros-', compuestos que tienen la estructura II en la cual R2 se selecciona de H, F, Cl , -N02, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, o grupos heterociclilalcoxi sustituidos o insustituidos. Se proporcionan formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención las cuales incluyen cualquiera de los compuestos descritos anteriormente en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. Se proporciona un método para tratar un paciente en necesidad de inhibidor de la tirosina-cinasa del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular que incluye administrar una cantidad efectiva de la formulación farmacéutica de acuerdo con la presente invención a un paciente en necesidad del mismo. Serán evidentes objetos, características y ventajas adicionales de la invención a partir de la siguiente descripción detallada.
Descripción Detallada de la Invención La presente invención proporciona nuevos compuestos que actúan como antagonistas de las tirosina-cinasas del receptor, y de manera más particular, como inhibidores de la función de bFGF y/o VEGF-RTK. Los compuestos proporcionados en la presente se pueden formular en formulaciones farmacéuticas que son útiles en el tratamiento de pacientes con necesidad de un inhibidor de VEGF-RTK, especialmente, en modalidades particulares, para proporcionar composiciones y métodos para reducir la proliferación capilar en el tratamiento del cáncer. Se usan las siguientes abreviaciones y definiciones a todo lo largo de esta solicitud: "VEGF" es una abreviación que significa factor de crecimiento endotelial vascular. "RTK" es una abreviación- que significa tirosina-cinasa del receptor. "VEGF-RTK" es una abreviación que significa tirosina-cinasa del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular. "Flt-1" es una abreviación que significa tirosina-cinasa- 1 tipo fms, también conocida como receptor- 1 de factor de crecimiento endotelial vascular o "VEGFR1" . "KDR" es una abreviación que significa receptor que contiene el dominio de la inserción cinasa, también conocido como receptor-2 de factor de crecimiento endotelial vascular o "VEGFR2" . "bFGF" es una abreviación que significa factor básico de crecimiento de fibroblastos. "bFGFR" es una abreviación que significa receptor del factor básico de crecimiento de fibroblastos. En general, la referencia a un cierto elemento tal como hidrógeno o H se propone para incluir todos los isótopos de este elemento. Por ejemplo, si un grupo R se define que incluye hidrógeno o H, también incluye deuterio y tritio. ¦ La frase "alquilo insustituido" se refiere a grupos alquilo que no contienen heteroátomos . De esta manera, la frase incluye grupos alquilo de cadena recta tal como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo y similares. La frase también incluye isómeros de cadena ramificada de grupos alquilo de cadena recta, incluyendo de manera enunciativa y sin limitación, los siguientes que se proporcionan a manera de ejemplo: -CH(CH3)2, -CH(CH3) (CH2CH3) , -CH(CH2CH3)2, -C(CH3) 3, -C(CH2CH3)3, -C¾CH (CH3) 2 , CH2CH(CH3) (CH2CH3) , -CH2CH (CH2CH3) 2 , -CH2C(CH3)3, -CH2C (CH2CH3) 3, -CH(CH3)CH(CH3) (CH2CH3) , -CH2C¾CH (CH3) 3 , CH2CH2CH (CH3.) (CH2CH3)3, -CH2CH2CH(CH2CH3)2, -CH2CH2C (CH3) 3 , CH2CH2C (CH2CH3) 3 , -CH (CH3) CH2CH (CH3) 2 , -CH (CH3) CH (CH3) CH (CH3) 2 , CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3) (CH2CH3) , y otros. La frase también incluye grupos alquilos cíclicos tal como ciclopropilo , ciclobutilo, ' ciclopentilo, ciclohex lo, cicloheptilo y ciclooctilo y anillos sustituidos con grupos alquilo de cadena recta y ramificada como se define anteriormente. La frase también incluye grupos alquilo policíclicos tal como de manera enunciativa y sin limitación, adamantil-norbornilo, y biciclo [2.2.2] octilo y los anillos sustituidos con grupos alquilo de cadena recta y ramificada como se define anteriormente. De esta manera, la frase grupos alquilo insustituidos incluye grupos alquilo primarios, grupos alquilo secundarios, y grupos alquilo terciarios. Los grupos alquilo insustituidos se pueden unir a uno o más átomos de carbono, átomos de oxígeno, átomos de nitrógeno y/o átomos de azufre en el compuesto de origen. Los grupos alquilo insustituidos preferidos incluyen grupos alquilo de cadena recta y ramificada y grupos alquilo cíclicos que tienen de l a 20 átomos de carbono. Los grupos alquilo insustituidos más preferidos tienen de 1 a 10 átomos de carbono, en tanto que estos grupos más preferidos tienen de 1 a 5 átomos de carbono. Los grupos alquilo insustituido más preferidos incluyen grupos alquilo de cadena recta y ramificada que tienen de 1 a 3 átomos de carbono e incluyen metilo, etilo, propilo y -CH(CH3)2. La frase "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo insustituido como se- define anteriormente en el cual se reemplazan uno o más enlaces a un carbono (s) o hidrógeno (s) con un enlace a un átomo no de hidrógeno y no de carbono tal como de manera enunciativa y sin limitación, un átomo de halógeno en haluros tal como F, Cl , Br e I; y átomo de oxígeno en grupos tal como grupos hidroxilo, grupos alcoxi, grupos ariloxi y grupos éster, un átomo de azufre en grupos tal como grupos tiol, grupos sulfuro de alquilo y arilo, grupos sulfona, grupos sulfonilo y grupos sulfóxido; un átomo de nitrógeno en grupos tal como aminas, amidas, alquilaminas , dialquilaminas , arilaminas, alquilarilaminas , diarilaminas, N-óxidos, imidas, y enaminas; un átomo de silicio en grupos tal como en grupqs trialquilsililo, grupos dialquilarilsililo, grupos alquildiarilsililo, y grupos triarilsililo, y otros heteroátomos en otros varios grupos. Los grupos alquilo sustituidos también incluyen grupos en los cuales se reemplaza uno o más enlaces a un átomo (s) de carbono o nitrógeno por un enlace a un heteroátomo tal como oxígeno en grupos carbonilo, carboxilo y éster; nitrógeno en grupos tal como iminas, oximas, hidrazonas y nitrilos. Los grupos alquilo sustituidos preferidos incluyen, entre otros, grupos alquilo, en los cuales uno "b mas enlaces a un átomo de carbono o hidrógeno se reemplaza con uno o más enlaces a átomos de flúor. Un ejemplo de un grupo alquilo sustituido es el grupo trifluorometilo y otros grupos alquilo que contienen el grupo trifluorometilo . Otros grupos alquilo incluyen aquellos en los cuales uno o más enlaces a un átomo de carbono o hidrógeno se reemplaza por un enlace a un átomo de oxígeno tal que el grupo alquilo sustituido contenga un grupo hidroxilo, alcoxi, ariloxi o grupo heterocicliloxi . Aún otros grupos alquilo incluyen grupos alquilo que tienen un grupo amina, alquilamina, dialquilamina, arilamina, (alquil) (aril) amina, diarilamina, heterociclilamina, (alquil) (heterociclil) amina, (aril) (heterociclil) amina, o diheterociclilamina . La frase "arilo insustituido" se refiere a grupos arilo que no contienen heteroátomos . De esta manera, la frase incluye, de manera enunciativa y sin limitación, grupos tal como fenilo, bifenilo, antracenilo, naftenilo, a manera de ejemplo. Aunque la frase "arilo insustituido" incluye grupos que contienen anillos condensádos tal como naftaleno, y no incluyen grupos arilo que tienen otros grupos tal como grupos alquilo o halo unidos a uno de los miembros del anillo, como grupos arilo tal como tolilo, se consideran en la presente que son grupos arilo sustituidos como se describe posteriormente. Un grupo arilo insustituido preferido es fenilo. Los grupos arilo insustituidos pueden estar unidos a uno o más átomos de carbono, átomos de oxígeno, átomos de nitrógeno y/o átomos de azufre en el compuesto de origen, sin embargo. La frase "grupo arilo sustituido" tiene el mismo significado con respecto grupos arilo insustituidos que los grupos alquilo sustituidos tienen con respecto a grupos alquilo insustituidos. Sin embargo, un grupo alquilo sustituido también incluye grupos arilo en los cuales uno de los carbonos aromáticos se une a uno de los átomos no de carbono o no de hidrogeno descritos anteriormente y también incluye grupos arilo en los cuales uno o más carbonos aromáticos del grupo arilo está unido a un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido y/o insustituido como se define en la presente. Esto incluye arreglos de unión en los cuales se unen dos átomos de carbono del grupo arilo a dos átomos de un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo para definir un sistema de anillo fusionado (por ejemplo, dihidronaftilo o tetrahidronaftilo) . De esta manera, la frase "arilo sustituido" incluye, de manera enunciativa sin limitación, tolilo e hidroxifenilo entre otros. La frase "alquenilo insustituido" se refiere a grupos cíclicos y de cadena recta y ramificada tal como aquellos descritos con respecto a grupos alquilo insustituidos, como se define anteriormente, excepto que al menos un doble enlace existe entre dos átomos de carbono. Los ejemplos se incluyen de .tnárjera enunciativa y sin limitación -CH=C (H) (CH3) , -CH=C(CH3)2, - (CH3) =C (H) 2 , C (CH3) =C (H) (CH3) , -C (CH2CH3) =CH2, ciclohexenilo , ciclopentilo, ciclohexadienilo, butadienilo, pentadienilo y hexadienilo, entre otros . La frase "alquenilo sustituido" tiene el mismo significado con respecto a grupos alquenilo insustituidos que los grupos alquilo sustituidos tienen con respecto a grupos alquilo insustituidos. Un grupo alquenilo sustituido incluye grupos alquenilo en los cuales se une un átomo no de carbono o no de hidrógeno a un carbono doblemente unido a otro carbono y aquellos en los cuales uno de los átomos no de carbono o no de hidrógeno se une a un carbono no comprendido en un doble enlace a otro carbono. La frase "alquinilo insustituido" se refiere a grupos de cadena recta y ramificada tal como aquellos descritos con respecto a grupos alquilo insustituidos como se define anteriormente, excepto que al menos un triple enlace existe entre dos átomos de carbono. Los ejemplos incluyen, de manera enunciativa y sin limitación -C=C(H), -C=C(CH3), -C=C(CH2CH3) , -C(H2)C=C(H) , -C (H2) C=C (CH3) y -C (H) 2C=C (CH2CH3) , entre otros. La frase "alquinilo sustituido" tiene el mismo significado con respecto a grupos alquinilo insustituidos que los grupos alquilo sustituidos tienen con respecto a grupos alquilo insustituidos. Un grupo alquinilo sustituido incluye grupos alquinilo en los cuales un- átomo no de carbono o no de hidrogeno a un carbono triplemente unido a otro carbono y aquellos en los cuales un átomo no de carbono o no de hidrógeno se une a un carbono no comprendido en un triple enlace a otro carbono. La frase "aralquilo insustituido" se refiere a grupos alquilo insustituidos como se define anteriormente en los cuales un enlace de hidrógeno o carbono del grupo alquilo insustituido se reemplaza con un enlace a un grupo arilo como se define anteriormente. Por ejemplo, metil(-CH3) es un grupo alquilo insustituido . Si se reemplaza un átomo de hidrógeno del grupo metilo por un enlace a un grupo fenilo, tal como si el carbono de metilo estuviera unido a un carbono de benceno, entonces el compuesto es un grupo aralquilo insustituido (es decir, un grupo bencilo) . De esta manera, la frase incluye, de manera enunciativa y sin limitación, grupos tal como bencilo, difenilmetilo y 1-feniletilo ( -CH (CSH5) (CH3) ) entre otros. La frase "aralquilo sustituido" tiene el significado con respecto a grupos aralquilo insustituidos que los grupos arilo sustituidos tienen con respecto a grupos arilo insustituidos. Sin embargo, un grupo aralquilo sustituido también incluye grupos en los cuales un enlace de carbono o hidrógeno de la parte alquilo del grupo se reemplaza por un enlace a un átomo no de carbono o no de hidrogeno. Los ejemplos de grupos aralquilo sustituidos incluyen, de manera enunciativa y sin limitación CH2C (=0) (C6H5) y -CH2 (2-metilfenilo) , entre otros. La frase "heterociclilo insustituido" se refiere tanto a compuestos de anillo aromáticos y no aromáticos que incluyen compuestos de anillos monocíclicos, bicíclicos y monocíclicos tal como de manera enunciativa y sin limitación., quinuclidilo, que contiene 3 o más miembros de anillo de los cuales uno o más es un heteroátomo tal como de manera enunciativa y sin limitación N, 0, y S. Aunque la frase "heterociclilo insustituido" incluya anillos heterocíclicos condensados. tal como bencimidazolilo, no incluye grupos heterociclilo que tienen otros grupos tal como grupos alquilo o halo unidos a uno de los miembros de anillo como los compuestos tal como 2 -metilbencimidazolilo son grupos heterociclilo insustituidos . Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, de manera enunciativa y sin limitación: anillos de 3 a 8 miembros insaturados que continen de 1 a 4 átomos de nitrógeno tal como de manera enunciativa y sin limitación pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, dihidropiridilo , pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo (por ejemplo, 4H- 1 , 2 , 4 -triazolilo, 1H-1 , 2 , 3 -triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, etc) , tetrazolilo, (por ejemplo, lH-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc.); anillos de 3 a 8 miembros saturados que contienen dé 1 a 4 átomos de nitrógeno tal como de manera enunciativa y sin limitación, pirrolidinilo , imidazolidinilo , piperidinilo, piperazinilo; grupos heterocíclicos insaturados condensados que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno tal como de manera enunciativa y sin limitación, indolilo, isoindolilo, -indolinilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo; anillos de 3 a 8 miembros insaturados que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno tal como de manera enunciativa y sin limitación oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (por ejemplo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1 , 3 , 4 -oxadiazolilo, 1 , 2 , 5-oxadiazolilo, etc.); anillos de 3 a 8 miembros saturados qué contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno tal como de manera enunciativa y sin limitación, morfolinilo; grupos heterocíclicos condensados saturados que contienen de 1 a 2 átomos de oxigeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzoxazinilo (por ejemplo, 2H- 1 , 4-benzoxazinilo, etc.); anillos de 3 a 8 miembros insaturados que contienen de 1 a 3 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno tal como de manera enunciativa y sin limitación, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo (por ejemplo, 1 , 2 , 3 -tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1 , 3 , 4 -tiadiazolilo , 1 , 2 , 5-tiadiazolilo, etc.), anillos de 3 a 8 miembros saturados que contienen de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno tal como de manera enunciativa y sin limitación, tiadiazolilo; anillos de 3 a 8 miembros saturados o insaturados que contienen de 1 a 2 átomos de azufre tal como de manera enunciativa y sin limitación tienilo, dihidroditiinilo, dihidroditionilo, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano; anillos heterocíclicos condensados, saturados que contienen de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno tal como de manera enunciativa y sin limitación, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotiazinilo (por ejemplo, 2H-1,4-benzotiazinilo, etc.), dihidrobenzotiazinilo (por ejemplo 2H-3 , 4-dihidrobenzotiazinilo, etc.), anillos de 3 a 8 miembros insaturados que contienen átomos de oxígeno tal como de manera enunciativa y sin limitación furilo; anillos heterocíclicos condensados, insaturados que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno tal como benzodioxolilo (por ejemplo, 1 , 3 -benzodioxolilo, etc.); anillos de 3 a 8 miembros insaturados que contienen un átomo de oxígeno y de 1 a 2 átomos de azufre tal como de manera enunciativa y sin limitación, dihidrooxatiinilo, anillos de 3 a 8 miembros saturados que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 2 átomos de azufre tal como 1, 4-oxatiano; anillos condensados insaturados que contienen de a 2 átomos de azufre tal como benzotienilo, benzoditiinilo ; y anillos heterocíclicos condensados insaturados que contienen un átomo de oxígeno y de 1 a 2 átomos de oxígeno tal como benzoxatiinilo . El grupo heterociclilo también incluye aquellos descritos anteriormente en los cuales uno o más átomos de S en el anillo se une doblemente a uno o dos átomos de oxígeno (sulfóxidos y sulfonas) . Por ejemplo, los grupos heterociclilo incluyen tetrahidrotiofeno, óxido de tetrahidrotiofeno , 1,1-dióxido de ?· tetrahidrotiofeno . Los grupos heterociclilo preferidos contienen 5 o 6 miembros de anillo. Los grupos heterociclilo más preferidos incluyen morfolina, piperazina, piperidina, pirrolidina, imidazol, pirazol, 1 , 2 , 3-triazol , 1 , 2, 4 -triazol , tetrazol, tiomorfolina, tiomorfolina en la cual el átomo S de la tiomorfolina se une a uno o más átomos O, pirrol , homopiperazina, oxazolidin-2-ona, pirrolidin-2-ona, oxazol, quinuclidina, tiazol, isoxazol, _furano y tetrahidrofurano . La frase "heterociclilo sustituido" se refiere a un grupo heterociclilo insustituido como se refiere anteriormente en el cual uno de los miembros de anillo }se une a un átomo no de hidrógeno tal como se describe anteriormente con respecto a grupos alquilo sustituidos y grupos arilo sustituidos. Los ejemplos incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, 2 -metilbencimidazolilo , 5-metilbencimidazolilo, 5-clorobenztiazolilo, 1-metil-piperazinilo, y 2 -cloropiridilo entre otros. La frase "heterociclilalquilo insustituido" se refiere a grupos alquilo insustituidos como se define anteriormente en los cuales un enlace de hidrógeno o carbono del grupo alquilo insustituido se reemplaza con un enlace a un grupo heterociclilo como se define anteriormente. Por ejemplo, metil(-CH3) es un grupo alquilo insustituido. Si un átomo de hidrógeno del grupo metilo se reemplaza con un enlace a un grupo heterociclilo, tal como si el carbono del metilo se uniera al carbono 2 de piridina (uno de los carbonos unidos al N de la piridina) o los carbonos 3 o 4 de la piridina,, entonces el compuesto es un grupo heterociclilalquilo insustituido . La frase "heterociclilalquilo sustituido" tiene el mismo significado con respecto a grupos heterociclilalquilo insustituidos que los grupos arilalquilo sustituidos tienen con respecto a grupos aralquilo insustituidos. Sin embargo, un grupo heterociclilalquilo sustituido también incluye grupos en los cuales un átomo no de hidrógeno se une a un heteroátomo en el grupo heterociclilo del grupo heterociclilalquilo tal como de manera enunciativa y sin limitación, un átomo de nitrógeno en el anillo de piperidina de un grupo piperidinilalquilo . La frase "alquilaminoalquilo insustituido" se refiere a un grupo alquilo insustituido como se define anteriormente en el cual se reemplaza un enlace de carbono o hidrógeno por un enlace a un átomo de hidrógeno que se une a un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo insustituido como se define anteriormente. Por ejemplo, metil(-CH3) es un grupo alquilo insustituido. Si un átomo de hidrogeno del grupo metilo se reemplaza por un enlace a un átomo de nitrógeno que está unido a un átomo de hidrógeno y un grupo etilo, entonces el compuesto resultante es -CH2-N(H) (CH2CH3) que es un grupo alquilaminoalquilo insustituido. La frase "alquilaminoalquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilaminoalquilo insustituido como se define anteriormente excepto donde uno o más enlaces a un átomo de carbono o hidrógeno en uno o ambos de los grupos alquilo se reemplaza por un enlácela un átomo no de carbono o no de hidrógeno como se describe anteriormente con respecto a grupos alquilo sustituidos excepto que el enlace al átomo de nitrógeno en todos los grupos alquilaminoalquilo no califica por sí mismo todos los grupos alquilaminoalquilo como que están sustituidos. Sin embargo, los grupos alquilaminoalquilo sustituidos incluyen grupos en los cuales el hidrógeno^ unido al átomo de nitrógeno del grupo se reemplaza con un átomo no de carbono y no de hidrógeno. La frase ialquilaminoálquilo insustituido" se refiere a un grupo alquilo insustituido como se define anteriormente en el cual un enlace de carbono o un enlace de hidrógeno se reemplaza por un enlace a un átomo de hidrógeno que se une a dos grupos alquilo insustituidos similares o diferentes como se define anteriormente. La frase "dialquilaminoalquilo sustituido" se refiere a un 'grupo dialquilaminoalquilo insustituido como se define anteriormente en la cual uno o más enlaces a. un átomo de carbono o hidrógeno en uno o más de los grupos alquilo se reemplaza por un enlace a un átomo no de carbono y no de hidrógeno como se describe con respecto a grupos alquilo sustituidos. El enlace al átomo de nitrógeno en todos los grupos dialquilaminoalquilo no califica por sí mismo todos los grupos dialquilaminoalquilo como que están sustituidos.
La frase "heterocicliloxialquilo insustituido" se refiere a un grupo alquilo insustituido como se define anteriormente en el cual un enlace de carbono o un enlace de hidrógeno se reemplaza por un enlace a un átomo de oxígeno que se une a un grupo heterociclilo insustituido como se define anteriormente. La frase "heterocicliloxialquilo sustituido" se refiere a un grupo heterocicliloxia'lquilo insustituido como se define anteriormente en el cual un enlace a un grupo carbono o hidrógeno del grupo alquilo del grupo heterocicliloxialquilo se une a un átomo no de carbono y no de hidrógeno como se describe anteriormente con respecto a grupos alquilo sustituidos o en el cual el grupo heterociclilo del grupo heterocicliloxialquilo es un grupo heterociclilo sustituido como se define anteriormente. La frase "arilaminoalquilo insustituido" se refiere a un grupo alquilo insustituido como se define anteriormente en el cual un enlace de carbono o un enlace de hidrógeno se reemplaza por un enlace a un átomo de hidrógeno que se une a al menos un grupo arilo insustituido como se define anteriormente. La frase "arilaminoalquilo sustituido" se refiere a un grupo arilaminoalquilo insustituido como se define anteriormente, excepto en donde ya sea el grupo alquilo del grupo arilaminoalquilo es un grupo' alquilo sustituido como se define anteriormente o al grupo arilo del grupo arilaminoalquilo es un grupo arilo sustituido excepto que los enlaces al átomo de nitrógeno en todos los grupos arilaminoalquilo no califican por' sí mismo todos grupos arilaminoalquilo como que están sustituidos. Sin embargo, los grupos arilaminoalquilo sustituidos incluyen grupos en los cuales el hidrógeno unido al átomo de nitrógeno del grupo se reemplaza con un átomo no de carbono y no de hidrógeno . La frase "heterociclilaminoalquilo insustituido" se refiere a un grupo alquilo insustituido como se define anteriormente en el cual se reemplaza un enlace de carbono o de hidrógeno por un enlace a un átomo de nitrógeno que está unido a al menos un grupo heterocíclico insustituido como se define anteriormente. La frase "heterociclilaminoalquilo sustituido" se refiere a grupos heterociclilaminoalquilo insustituidos como se define anteriormente en los cuales el grupo heterociclilo es un grupo heterociclilo sustituido como se define anteriormente y/o el grupo alquilo es un grupo alquilo sustituido como se define anteritírmente . Los enlaces al átomo de nitrógeno en todos los grupos heterociclilaminoalquilo no califican por sí mismos todos los grupos heterociclilaminoalquilo como que están sustituidos. Sin embargo, los grupos heterocíclilaminoalquilo sustituidos incluyen grupos en los cuales el hidrógeno unido al átomo de nitrógeno de los grupos se reemplaza con un átomo no de carbono y no de hidrógeno . La frase "alquilaminoalcoxi insustituido" se refiere a un grupo alquilo insustituido como se define anteriormente' en el cual un enlace de carbono o hidrógeno se reemplaza por un enlace a un átomo de oxígeno que está unido al compuesto de origen y en el cual otro enlace de carbono o hidrógeno del grupo alquilo insustituido se une a un átomo de nitrógeno que está unido a un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo insustituido como se define anteriormente. La frase "alquilaminoalcoxi sustituido" se refiere a grupos alquilaminoalcoxi insustituidos como se define anteriormente en los cuales un enlace a un átomo de carbono o hidrógeno del grupo alquilo unido al átomo de oxígeno que se une al compuesto de origen se ^reemplaza por uno o más enlaces a átomos no de carbono y no de hidrogeno como se analiza anteriormente con respecto a grupos alquilo sustituidos y/o si el hidrógeno unido al grupo amino se une a un átomo no de hidrógeno y no de carbono y/o si el grupo alquilo unido a nitrógeno de la amina se une a un átomo no de carbono y no de hidrógeno como se describe anteriormente con respecto a grupos alquilo sustituidos. La presencia de la funcionalidad de amina y alcoxi en todos los grupos alquilaminoalcoxi no califica por sí misma todos los grupos como grupos alquilaminoalcoxi sustituidos. La , frase "dialquilaminoalcoxi insustituido" se refiere a un grupo alquilo insustituido como se define anteriormente en el cual un enlace de carbono o hidrógeno se reemplaza por un enlace a un átomo de oxígeno que se une al compuesto de origen y en el cual otro enlace de carbono o hidrógeno del grupo alquilo insustituido se une a un átomo de nitrógeno que se une a dos grupos alquilo insustituidos similares o diferentes como se define anteriormente. La frase "dialquilaminoalcoxi sustituido" se refiere a un grupo dialquilaminoalcoxi insustituido como se define anteriormente en el cual un enlace a un átomo de carbono o hidrógeno del grupo alquilo unido al átomo de oxígeno que se une al compuesto de origen se reemplaza por uno o más enlaces a un átomo no de carbono y no de hidrógeno como se analiza anteriormente con respecto a grupos alquilo sustituidos y/o si uno o más de los grupos alquilo unidos al nitrógeno de la amina se une a un átomo no de carbono y no de hidrógeno como se describe anteriormente con respecto a grupos alquilo sustituidos. La presencia de la funcionalidad de amina y alcox en todos los grupos dialquilaminoalcoxi no califica por sí mismo todos los grupos como grupos dialquilaminoalcoxi sustituidos. La frase "heterocicliloxi insustituido" se refiere a grupos hidroxilo (-0H) en los cuales el enlace al átomo de hidrógeno se reemplaza por un enlace a un átomo de anillo de un grupo heterociclilo sustituido de otra manera como se define anteriormente. La frase "heterocicliloxi sustituido" se refiere a un grupo hidroxilo (-0H) en el cual el enlace al átomo de hidrógeno se reemplaza por un enlace a un átomo de anillo de un grupo heterociclilo sustituido de otro modo como se define anteriormente. El término "protegido" -'.con respecto a grupos hidroxilo, grupos amina y grupos sulfhidrilo se refiere a formas de estas funcionalidades que están protegidas de reacción indeseable con un grupo protector conocido por los expertos en la técnica tal como aquellos expuestos en Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W. uts, P G. M. , John Wiley & Sons, New York, NY, (3a. Edición, 1999) que se pueden adicionar o remover usando los procedimientos expuestos en el mismo. Los ejemplos de grupos hidroxilo protegidos incluyen de manera enunciativa y sin limitación, éteres de sililo tal como aquellos obtenidos por reacción de un grupo hidroxilo con un reactivo tal como de manera enunciativa y sin limitación t-butildimetil-clorosilano, trimetilclorosilano, triisopropilclorosilano, trietilclorosilano , éteres metílicos y etílicos sustituidos tal como de manera enunciativa y sin limitación, metoximetil-éter, metiltiometil -éter, benciloximetil -éter, t-butoximetil-éter, 2 -metoxietoximetil -éter, tetrahidropiranil-éteres , 1-etoxietil-éte , alil-éter, bencil-éter, ésteres tal como de manera enunciativa y sin limitación benzoilformiato, formiato, acetato, tricloroacetato y trifluoroacetato % Los ejemplos de grupos amina protegidos incluyen de manera enunciativa y sin limitación amidas tal como formamida, acetamida, trifluoroacetamida y benzamida, imidas, tal como ftalimida, y ditiosuccinimida; y otros. Los ejemplos de grupos sulfhidrilo protegidos incluyen de manera enunciativa y sin limitación, tioéteres tal como S-bencil-tioéter, y S-4-picolil-tioéter; derivados de S-metilo sustituidos tal como hemitio, ditio y aminotio-acetales; y otros. Una "sal farmacéuticamente aceptable" que incluye una sal con una base inorgánica, una base orgánica, ácido inorgánico, ácido orgánico, o aminoácido básico o ácido. Como sales de bases inorgánica, la invención incluye, por ejemplo, metales alcalinos tal como sodio o potasio, metales alcalinotérreos tal como calcio y magnesio o aluminio; y amoniaco. Como sales de bases orgánicas, la invención incluye, por 'ejemplo, trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina y trietanolamina . Como sales de los ácidos inorgánicos,- la presente invención incluye, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrido, ácido nítrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. Como sales de ácidos orgánicos, la pre-sente invención incluye, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido bencensulfónico , y ácido p-toluensulfónico . Como sales de aminoácidos básicos, la presente invención incluye, por ejemplo, arginina, lisina y ornitina. Los aminoácidos ácidos incluyen, por ejemplo ácido aspártico y ácido glutámico. En general, la invención proporciona compuestos que tienen la estructura I. La invención también proporciona tautómeros de los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de los tautómeros. La estructura I tiene la siguiente fórmula: Los compuestos que tienen la estructura I son aquellos dentro de uno de cuatro grupos En el primer grupo de compuestos : Y se selecciona a partir de grupos -0R10, grupos - C(=0)-R11, grupos -NR12R13, grupos alquinilo sustituidos o insustituidos, grupos heterocicloalquilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diarilartiinoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos' (alquil) (aril ) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo saturados, sustituidos o insustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o •insustituidos, grupos hidro ialquilo sustituidos o insustituidos, o grupos ariloxialquilo sustituidos o insustituidos ; Z se selecciona a partir de los grupos 0, S o NR14; R1, R2, R3 y R4 pueden ser los mismos o diferente y se seleccionan independientemente a partir de H, Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, grupos -OR15, grupos -NR1SR17, grupos amidinilo sustituidos o insustituidos, grupos guanidinilo sustituidos Q insustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, grupos alquenilo sustituidos o insustituidos, grupos alquinilo sustituidos o insustituidos , grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos , grupos aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupo (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos (heterociclil) (alquil) aminoalquilo) sustituidos o insustituidos, grupos (heterociclil) (aril ) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, o grupos -C(=0)R18. R5, R6, R7 y R8 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de H, Cl, Br, F, I, -N02, -OH, grupos -0R19' grupos -NR20R21, grupos -SH, -SR22, grupos -S(=OR)R23, grupos -S(=0)2R24, grupos -CN, grupos amidinilo sustituidos o insustituidos, grupos guanidinilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, grupos alquenilo sustituidos o insustituidos, grupos alquinilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos, grupos -C(=0)R25, grupos aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilaminoalquilo, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos (alquil) (aril ) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos (heterociclil) (alquil ) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos (heterociclil) (aril) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o insustituidos, o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o insustituidos. R9 y R14 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de H, -OH, grupos alcoxi sustituidos o insustituidos, grupos, ariloxi, -NH2, grupos alquilamino · sustituidos o insustituidos, grupos arilamino sustituidos o insustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o insustituidos, grupos diarilamino sustituidos o insustituidos, grupos (alquil) (aril) amino sustituidos o insustituidos, grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, grupos -C(=0)H, -C (=0) -alquilo o grupos -C (=0) -arilo; R10 se secciona de grupos arilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos C(=0) -arilo, grupos -C (=0) 0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C ( =0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C ( =0) N (alquilo) 2 , grupos -C (=0) N (arilo) 2 , grupos C (=0)N(alquil) (arilo) , -NH2, -NH (alquilo) , grupos NH(arilo), grupos -N (alquilo) 2, grupos -N (alquil) (arilo) , grupos -N (arilo) 2, grupos -NH (heterociclilo) , grupos N (heterociclilo) 2 ; grupos -N (alquil) (heterociclilo) , grupos -N (aril) (heterociclilo) , grupos ' -C (=0) NH (heterociclilo) , grupos -C (=0) N (heterociclilo) 2, grupos C (=0) (alquil) (heterociclilo) , grupos C (=0) (aril) (heterociclilo) sustituidos o insustituidos, o grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos; R11 se selecciona a partir de H, -NH2, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos N(alquilo)2, grupos -N(arilo)2/ grupos - (alquil (arilo) , grupos NH (heterociclilo) , grupos -N (heterociclilo) 2 , grupos N(alquil) (heterociclilo), grupos -N(aril) (heterociclilo), grupos -0-alquilo, grupos 0-arilo, grupos heterocicliloxialquilo, o grupos arilo sustituidos o insustituidos . R12 se selecciona a partir de H, grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, o grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos; R13 se selecciona a partir de grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, -OH, grupos alcoxi,, grupos ariloxi, -NH2/ grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos, grupos, grupos aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos (alquil) (aril,) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilaraino sustituidos o insustituidos, grupos arilamino sustituidos o insustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o insustituidos, grupos diarilamino sustituidos o insustituidos, grupos (alquil) (aril) amino sustituidos o insustituidos, grupos -C(0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, grupos -C (=0) 0-alquilo, grupos, -C (=0) 0-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) H (arilo) , grupos -C (=0) N (alquilo) 2 , grupos -C (=0) N (arilo) 2/ grupos -C (=0) N (alquil') (arilo) , grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0) 0-heterociclilo, grupos -C (=0) NH (heterociclilo) , grupos -C (=0) N (heterociclilo) 2 , ' grupos C (=0)N(aril) (heterociclilo) , grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o insustituidos, o grupos -C(=0)-N (alquil) (heterociclilo) ; R15 y R19 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos C(=0) -arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) (alquilo) 2 , grupos C (=0) N (arilo) 2/ grupos -C (=0) N (alquil) (arilo) , grupos NH (heterociclilo) , grupos -N (heterociclil) 2/ grupos (alquil ) (heterociclilo) , grupos -N (aril) (heterociclilo) , grupos aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos Q, insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos (alquil) (aril ) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, diheterociclilaminoalquilo sustituido o insustituido, (heterociclil) (alquil) aminoalquilo sustituido o insustituido , (heterociclil) (aril) aminoalquilo sustituido o insustituido, grupos alcoxialquilo sustituidos o insustituidos , grupos hidroxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o insustituidos , grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o insustituidos ; R16 y R20 pueden ser los mismos^ o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos o grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos; R17 , y R21 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, grupos -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) H (alquilo) , grupos -C (=0) H (arilo) , grupos -C (=0) N (alquilo) 2 , grupos C (=0)N(arilo) 2, grupos -C (=0) N (alquil) (arilo) , grupos C (=0) 0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos, grupos aminoalquilo, sustituidos o insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos,. grupos dialquilaminoalquilo, sustituidos o insustituidos, grupos arilaminoalquilo, sustituidos o insustituidos , grupos diarilaminoalquilo, sustituidos o- insustituidos, grupos (alquil) (aril ) aminoalquilo, grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0) -O-heterociclilo, grupos C (=0) NH (heterociclilo) , grupos -C (=0) -N (heterociclilo) 2, grupos -C (=0) N (aril) (heterociclilo) , grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos (heterociclil) (alquil) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos (heterociclil) (aril) aminoalquilo, sustituidos o insustituidos, grupos hidroxialquilo , sustituidos o insustituidos, grupos alcoxialquilo, sustituidos o insustituidos, grupos ariloxialquilo, sustituidos o insustituidos, grupos he.terocicliloxialquilo, grupos -C (=0) -N (alquil) (heterociclilo) sustituidos o insustituidos; R18, R23, · R24 y R25 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, -NH2, grupos -NH (alquilo) , grupos -NH (arilo) , ' grupos -N(alquilo)2, grupos -N(arilo)2, grupos - (alquil ) (arilo) , grupos -NH (heterociclilo) , -N (heterociclil) (alquilo) , grupos -N(heterociclil) (arilo) , grupos - (heterociclilo) 2 , grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, grupos ariloxi sustituidos o insustituidos , grupos heterocicliloxi , -NHOH, - (alquil ) OH, grupos (aril) OH, - (alquil) O-alquilo, grupos -N (aril) O-alquilo, grupos -N (alquil) O-arilo, o grupos -N (aril) O-arilo; y R22 se selecciona a partir de grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, o grupos heterociclilo sustituidos o' insustituidos . En otras modalidades de la invención, los compuestos de la fórmula I anterior incluyen un segundo grupo de compuestos que tienen los sustituyentes descritos anteriormente : Y s'e selecciona a partir de grupos -OR10, grupos -C(=0)-Ri:l, grupos -NR12R13, grupos alquinilo sustituidos o insustituidos, grupos heterocicloalquilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo saturados sustituidos o insustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o insustituidos, o grupos ariloxialquilo sustituidos o insustituidos; Z se selecciona a partir de los grupos O, S o NR14; R1, R2, R3 y R4 pueden ser los mismos o diferente y se seleccionan independientemente a partir de H, Cl, Br, P, I, -CN, -N02, -OH, grupos -0R15, grupos -NR16R17, grupos amidinilo sustituidos o insustituidos, grupos guanidinilo sustituidos o . insustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios y terciarios sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, grupos alquenilo sustituidos o insustituidos, grupos alquinilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilamínoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupo (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos, o grupo s-C(=0)R18. R5, Rs, R7 y R8 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de H, Cl , Br, F, I, -N02, -OH, grupos -0R19' grupos -NR20R21, -SH, -SR22, grupos -S(=OR)R23, grupos -S(=0)2R24, -CN, grupos amidinilo sustituidos o insustituidos, grupos guanidinilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios y terciarios sustituidos o insustituidos , grupos arilo sustituidos o insustituidos, grupos alquenilo sustituidos o insustituidos, grupos alquinilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, grupos heterocicilalquilo sustituidos o insustituidos, grupos C(=0)R25 sustituidos o insustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilaminoalquilo, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o insustituidos, o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o insustituidos. R9 se selecciona del grupo que consiste de -OH, grupos alcoxi sustituidos o insustituidos, grupos ariloxi sustituidos o insustituidos, -NH2, grupos alquilamino sustituidos o insustituidos, grupos arilamino sustituidos o insustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o insustituidos', grupos diarilaraino sustituidos o insustituidos, grupos (alquil) (aril) amino sustituidos o insustituidos, grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, o grupos -C (=0) -arilo; R10 se selecciona de grupos arilo sustituidos o insustituidos , grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos , -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos C(=0) -arilo, grupos -C (=0) 0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C ( =0) N (alquil ) 2 , grupos -C (=0) N (aril) 2, grupos C(=0)N(alquil) (arilo) , -NH2, -NH (alquilo) , -NH (arilo), grupos - (alquil) 2, -grupos -N (alquil ) (arilo) , grupos N(aril)2, grupos -C (=0) H (heterociclilo, grupos C ( =0) N (heterociclil) 2 ; ' grupos C (=0) (alquil) (heterociclilo), grupos C(=0)N(aril) (heterociclilo) sustituidos o insustituidos, o grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos; R11 se selecciona a partir de H, -NH2, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(aril)2, grupos - (alquil) (arilo), grupos -NH (heterociclilo) , grupos (heterociclilo) 2, grupos -N (alquil ) (heterociclilo) , grupos -0-alquilo, grupos 0-arilo, grupos,, alquilo, o grupos arilo sustituidos o insustituidos; R12 se selecciona a partir de H, grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, o grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos ; . R13 se selecciona a partir H, grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos , grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos alquilamino sustituidos o insustituidos, grupos, grupos arilamino sustituidos o insustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o ,.· insustituidos, grupos diarilamino, sustituidos o insustituidos, grupos (alquil) (aril)amino sustituidos o insustituidos, -C(0)H, grupos -C ( =0) -alquilo , grupos -C (=0) -arilo , grupos -C(=0)0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, -C(=0)N¾, grupos C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos C (=0) N (alquil ) 2 , grupos -C (=0) N (aril) 2 , grupos C (=0) N (alquil,) (arilo) , grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilami'noalquilo sustituidos o insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilaminoalquilo , sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos (alquil) (arilo) aminoalquilo, grupos -c (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0) -0-héterociclilo, grupos -C ( =0) NH (heterociclilo) , grupos -C (=0) - (heterociclilo) 2, grupos -C ('=0) N (aril) (heterociclilo) , grupos -C(=0)- (alquil) (heterociclilo) , grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, ; grupos hidroxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o insustituidos, o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o insustituidos ,- R14 se selecciona a partir de H, OH, grupos alcoxi sustituidos o insustituidos, grupos ariloxi sustituidos o insustituidos, -NH2, grupos alquilaraino sustituidos o insustituidos, grupos arilamino sustituidos o insustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o insustituidos, grupos diarilamino , sustituidos o insustituidos, grupos (alquil) (aril)amino sustituidos o insustituidos, grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, o grupos -C(=0) arilo. R15 y R19 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, o grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, grupos C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) ,' grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) N (alquil) 2, grupos -C (=0) (aril ) 2 , grupos C (=0) (alquil) (arilo) , grupos aminoalquilo sustituidos o insustituidos, ' grupos alquilaminoalquilo sústituidos o insustituidos, , grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilaminóalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o insustituidos , grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, diheterociclilaminoalquilo sustituido o insustituido, (heterociclil) (alquil) aminoalquilo sustituido o insustituido, (heterociclil) (aril ) aminoalquilo sustituido o insustituido, grupos alcoxlalquilo sustituidos o insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o insustituidos ; R1S y R20 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, grupos alquilo sustituidos insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, o grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos; R17 y R21 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan a partir de H, grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, o grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, -C.(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, -C(=0)NH2/ grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) H (arilo) , grupos -C (=0) N (alquil).2, grupos -C (=0) N (aril) 2, grupos C (=0) N (alquil) (arilo) , grupos -C (=0) 0-alquilo, grupos C (=0) 0-arilo, grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos, grupos aminoalquilo, sustituidos o insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo, sustituidos o insustituidos, grupos arilaminoalquilo, sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo , sustituidos o insustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo, grupos -C ( =0) -heterociclilo, grupos -C (=0) -0-heterociclilo, grupos -C (=0) NH (heterociclilo) , grupos -C (=0) -N (heterociclil )2, grupos -C (=0) N (aril) (heterociclilo), grupos -C(=0)-N (alquil) (heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos hidroxialquilo, sustituidos o insustituidos, ,, grupos alcoxialquilo, sustituidos o insustituidos, grupos ariloxialquilo, sustituidos o insustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o insustituidos; R18, R23, R24 y R25 pueden ser los mismos y diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, -NH2, grupos -NH (alquilo) , grupos -NH(arilo), grupos -N(alquil)2, .grupos -N(aril)2/ grupos - (alquil) (arilo) , grupos -NH (heterociclilo) , grupos - (heterociclil ) (alquilo) , grupos - (heterociclil) (arilo) , grupos -N (heterociclil ) 2, grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, grupos ariloxi sustituidos o insustituidos, -NHOH, - (alquil) OH, grupos -N(aril)OH, -N (alquil) O-alquilo, grupos - (aril) O-alquilo, grupos -N (alquil) O-arilo, o grupos -N(aril) O-arilo; y R22 se selecciona a partir de grupos alquilo sustituidos o insustituidos , grupos arilo sustituidos o insustituidos , ? grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos. En otra modalidad, la presente invención proporciona un tercer grupo de compuestos que tienen la fórmula general I anterior con sustituyentes seleccionados de los siguientes: Y se selecciona a partir de -OH, SH, grupos alquiltio, grupos ariltio, grupos -OR10, grupos -C(=0)-Ri:L, grupos -NR12R13, -CN, grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos alquenilo sustituidos o insustituidos, grupos alquinilo sustituidos o insustituidos, grupos aralquilo sustituidos o -insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos (alquil ) (aril ) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos , grupos eterocicliloxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o insustituidos, o grupos ariloxialquilo sustituidos o insustituidos; Z se selecciona a partir de O, S o grupos NR14; R1, R2, R3 y R4 pueden ser los mismos o diferente y se seleccionan independientemente a partir de H, Cl , Br, F, I, -CN, -N02, -OH, grupos -0R15, grupos -NR^R17, grupos amidinilo sustituidos o insustituidos, grupos guanidinilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios y terciarios sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, grupos alquenilo sustituidos o insustituidos, grupos alquinilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupo (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterocic-lilalquilo sustituidos o insustituidos, o grupos -C(=0)R18. R5, . R6, R7 y R8 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, Cl, Br, F, I,-N02, -OH, grupos -OR19, grupos K'-NR20R21, -SH, grupos -SR22, grupos -S(=0)R23, grupos -S(=0)2R24, -CN, grupos amidinilo sustituidos o insustituidos , grupos guanidinilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios y terciarios sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, grupos alquenilo sustituidos o insustituidos, grupos alquinilo sustituidos o insustituidos, grupos heterbciclilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilaminoalquilo, sustituidos o insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos (alquil) (aril ) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos, grupos -C(=0)R25, grupos aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo, grupos hidroxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o insustituidos; R9 y R14 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, -OH, grupos alcoxi sustituidos o insustituidos, grupos ariloxi sustituidos o insustituidos, -NH2, grupos alquilamino sustituidos o insustituidos, grupos arilamino sustituidos o insustituidos , grupos dialquilámino sustituidos o insustituidos , grupos diarilamino sustituidos o insustituidos, grupos (alquil) (aril) atnino sustituidos o insustituidos, grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo o grupos -C (=0) -arilo; R10 se selecciona a partir de grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos C(=0) -arilo, grupos -C (=0) 0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) H (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) N (alquil) 2 , grupos -C (=0) N (aril) 2 , grupos C (=0) (alquil) (arilo), -NH2, grupos -NH (alquilo) , grupos -NH(arilo), grupos -N(alquil)2, grupos - (alquil) (arilo) , grupos -N(aril)2, grupos -C (=0) H (heterociclilo) , grupos -C (=0) N (heterociclil) 2 , grupos C (=0) (alquil ) (heterociclilo), o grupos C (=0)N (aril) (heterociclilo) ; R11 se selecciona a partir de H, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos -NH (alquilo) , grupos -NH(arilo) , grupos -N(alquil)2, grupos -N(arilo)2, grupos -N (alquil) (arilo) , grupos alquilo sustituidos o insustituidos', grupos -NH (heterociclilo) , grupos (heterociclilo) 2, grupos -N- (alquil) (heterociclilo) sustituidos o insustituidos, o grupos arilo sustituidos o insustituidos ; R12 se selecciona a partir de H, grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, o grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos ; R13" se selecciona a partir H, grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos, grupos, grupos aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo, sustituidos o insustituidos, grupos (alquil) (aril ) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilamino sustituidos o insustituidos, grupos arilamino sustituidos o insustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o insustituidos, grupos diarilamino sustituidos o insustituidos, grupos (alquil ) (aril ) amino sustituidos o insustituidos, -C(=0)H, grupos -G (=0) -alquilo, grupos C(=0) -arilo, grupos -C (=0) 0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) H (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) (alquil) 2 , grupos -C (=0) N (aril) 2 , grupos C (=0) N (alquil ) (arilo) , grupos -C (=0)' -heterociclilo, grupos -C (=0) -O-heterociclilo, grupos -C (=0) H (heterociclilo) , grupos -C (=0) N (heterociclilo) 2, grupos C (=0) N (alquil ) (heterociclilo), grupos C (=0) (aril ) (heterociclilo) sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos ariloxialquilo - sustituidos o insustituidos, o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o insustituidos; R15 y R19 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, o grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, grupos C(=0)NH2/ grupos -C (=0) H (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) N (alquil) 2, grupos -C (=0) N (aril) 2 , grupos C (=0) N (alquil ) (arilo), grupos aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o insustituidos , grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, diheterociclilaminoalquilo sustituido o insust ituido , (heterociclil) (alquil) aminoalquilo sustituido o insustituido , (heterociclil) (aril.) aminoalquilo sustituido o insustituido, grupos alcoxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o insustituidos R16 y R20 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, o grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos ; R17 y R21 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan a partir de H, grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, o grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, -C(=0)H, grupos -C ( =0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo , -C(=0)NH2, grupos -C (=0) H (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) N (alquil) 2, grupos -C (=Q) (aril ) 2 , grupos C (=0) N (alquil ) (arilo) , grupos -C (=0) 0-alquilo, grupos C (=0) 0-arilo, grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos, grupos aminoalquilo, sustituidos o insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos , grupos dialquilaminoalquilo, sustituidos o insustituidos, grupos arilaminoalquilo, sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo, sustituidos o insustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo, grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0) -O-heterociclilo, grupos -C (=0)NH (heterociclilo) , grupos -C (=0) -N (heterociclil) 2 , grupos -C (=0) N (alquil) (heterociclilo) , grupos C (=0) N (aril ) (heterociclilo) , grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, -grupos hidroxialquilo, sustituidos o insustituidos, grupos alcoxialquilo, sustituidos o insustituidos, grupos ariloxialquilo , sustituidos o insustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o insustituidos; R18, R23, R24 y R25 pueden ser los mismos y diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, -NH2, grupos -NH (alquilo) , grupos - H(arilo), grupos -N(alquil)2, grupos -N(aril)¾, grupos - (alquil ) (arilo) , grupos -NH (heterociclilo) , - (heterociclil ) (alquilo) , grupos - (heterociclil) (arilo) , grupos - (alquilo) 2 , grupos N(arilo)2, grupos -N(alquil) (arilo), grupos NH (heterociclilo) , grupos -N (heterociclil) (alquilo) , grupos -N(heterociclil) (arilo), grupos -N (heterociclilo) 2 , grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos o insustituidos, grupos ariloxi sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos , -NHOH, -N (alquil) OH, grupos -N(aril)0H, - (alquil) O-alquilo, grupos -N (aril) O-alquilo, grupos -N (alquil) O-arilo, o grupos N (aril ) 0-arilo ; y R22 se selecciona de grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, o grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos. En el tercer grupo de compuestos, al menos uno de R5, R6, R7 y R8 se selecciona de grupos amidinilo sustituidos o insustituidos, grupos guanidinilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilaminoalquilo, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos (alquil) (aril ) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o insustituidos, o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos insustituidos, grupos -OR19 donde R19 se selecciona de grupos arilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos, -C(=0)H, grupos '-C (=0) -arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) H (arilo) , grupos -C (=0) N (alquilo) 2 , grupos -C (=0) (arilo) 2, grupos C (=0) N (alquil ) (arilo), grupos aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilaminoalquilo, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos (heterociclil) (alquil ) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos (heterociclil) (aril) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o insustituidos, o grupos héterociclrloxialquilo sustituidos o insustituidos; grupos -NR20R21 donde R20 se selecciona de grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, grupos -NR20R21 donde R21 se selecciona de grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) H (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) N (alquilo) 2, grupos -C (=0) N (arilo) 2, grupos -C (=0)N (alquil') (arilo) , grupos -C (=0) 0-alquilo, grupos C (=0) O-arilo, grupos aminoalquilo sustituidos o insustituidos , grupos alquilaminoalquilo, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos (alquil) (aril) áminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o insustituidos, o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o insustituidos; o grupos -C(=0)R25 donde R25 se selecciona de H, -N¾ , grupos NH (alquilo), grupos -NH(arilo), grupos N(alquilo)2, grupos -N(arilo)2, grupos -N (alquil-(arilo) , grupos NH (heterociclilo) , grupos -N (heterociclil ) (alquilo) , grupos -N (heterociclil ) (arilo) , grupos -N (heterociclilo) 2 , grupos arilo sustituidos o insustituidos, grupos ariloxi sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos. En otra modalidad, la presente invención abarca compuestos que tienen la fórmula general I en la cual los sustituyentes descritos anteriormente definen un cuarto grupo de compuestos : Y se selecciona a partir de -OH, SH, grupos alquiltio, grupos ariltio, grupos -OR10, grupos -C(=0)-R11, grupos -N 12R13, -CN, grupos ·..· alquilo sustituidos o insustituidos , grupos alquenilo sustituidos o insustituidos , grupos alquinilo sustituidos o insustituidos, grupos aralquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos (alquil) (aril ) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o insustituidos, o grupos ariloxialquilo sustituidos o insustituidos; Z se selecciona a partir de 0, S o grupos NR14; R1, R2, R3 y R4 pueden ser 'los mismos o diferente y se seleccionan independientemente a partir de H, Cl , Br, F, I, -CN, -N02, -OH, grupos -OR15, grupos -NR16R17, grupos amidinilo sustituidos o insustituidos, grupos guanidinilo sustituidos o . insustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios y terciarios sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, grupos alquenilo sustituidos o insustituidos , grupos alquinilo sustituidos o insustituidos , grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o insustituidos., grupos alquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupo (alquil) (aril ) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos, o grupos -C(=0)R18. R5, R6 , R7 y R8 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, Cl, Br, F, I, -N02, -OH, grupos -0R19, grupos -NR20R21, -SH, grupos -SR22, grupos -S(=0)R23, grupos -S(=0)2R24, -CN, grupos amidinilo sustituidos o insustituidos, grupos guanidinilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios y terciarios sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, grupos alquenilo sustituidos o insustituidos, grupos alquinilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilaminoalquilo, sustituidos o insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos , grupos -C(=0)R25",' grupos aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo, grupos hidroxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o insustituidos; R9 y R14 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, -OH, grupos alcoxi sustituidos o insustituidos, grupos ariloxi sustituidos o insustituidos, -N¾, grupos alquilamino sustituidos o insustituidos, grupos arilamino sustituidos o insustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o insustituidos, grupos diarilamino sustituidos o insustituidos, grupos (alquil) (aril)amino sustituidos o insustituidos, grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo o grupos -C (=0) -arilo;. R10 se selecciona a partir de grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos C(=0) -arilo, grupos -C (=0) 0-alquilo, grupos -C (=0) O-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) N (alquil ) 2 , grupos -C (=0) N (aril) 2 , grupos C (=0) (alquil ) (arilo), - H2/ grupos -NH (alquilo) , grupos -NH(arilo), grupos -N(alquil)2, grupos -N(alquil) (arilo), grupos -N(aril)2, grupos -C (=0) NH (heterociclilo) , grupos -C (=0) (heterociclil) 2/ grupos C (=0) (alquil ) (heterociclilo), - o grupos C(=0)N(aril) (heterociclilo) ; R11 se selecciona a partir de H, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos -NH (alquilo) , grupos -NH(arilo), grupos -N(alquil)2, grupos -N(arilo)2/ grupos -N(alquil) (arilo), grupos alquilo sustituidos o insustituidos , grupos -NH (heterociclilo) , grupos (heterociclilo) 2 , grupos -N- (alquil) (heterociclilo) sustituidos o insustituidos, o grupos arilo sustituidos o insustituidos ; R12 se selecciona a partir de H, grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, o grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos; R13 se selecciona a partir H, grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, -OH, grupos alcoxi', grupos ariloxi, -NH2, grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos, grupos, grupos aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo , sustituidos o insustituidos, grupos (alquil) (aril ) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilamino sustituidos o insustituidos, grupos arilamino sustituidos o insustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o insustituidos, grupos diarilamino sustituidos o insustituidos, grupos (alquil) (aril) amino sustituidos o insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos C(=0)-arilo, grupos -C (=0) 0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) (alquil) 2, grupos -C (=0) (aril ) 2 , grupos C (=0) N (alquil ) (arilo) , grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0) -0-heterociclilo, grupos -C (=0) NH (heterociclilo) , grupos -C (=0) N (heterociclilo) 2 , grupos C (=0) N (alquil ) (heterociclilo), grupos C (=0) N (aril) (heterociclilo) sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o insustituidos, o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o insustituidos; R1S y R19 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos alquilo sustituidos o insustituidos , grupos arilo sustituidos o insustituidos , o grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, grupos C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) N (alquil) 2, grupos r,C (=0) N (aril) 2, grupos C (=0) (alquil) (arilo), grupos aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos (alquil) (aril ) aminoalquilo sustituidos o insustituidos , grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, diheterociclilaminoalquilo sustituido o insustituido, (heterociclil) (alquil) aminoalquilo sustituido o insustituido, (heterociclil ) (aril ) aminoalquilo sustituido o insustituido, grupos alcoxi'alquilo sustituidos o insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o insustituidos ; R16 'y R20 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupbs arilo sustituidos o insustituidos, o grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos; R17 y R21 pueden ser los -mismos o diferentes y se seleccionan a partir de H, grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, o grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) H (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) (alquil) 2/ grupos . -C (=0)N(aril) 2, grupos C (=0) N (alquil,) (arilo) , grupos -C (=0) 0-alquilo, grupos C (=0) 0-arilo, grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos, grupos aminoalquilo, sustituidos o insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo, sustituidos o insustituidos, grupos arilaminoalquilo, sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo, sustituidos o insustituidos, grupos (alquil) (aril ) aminoalquilo, grupos C (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0) -0-heterociclilo , grupos -C (=0) NH (heterociclilo) , grupos -C (=0) -N(heterociclil) 2, grupos -C ( =0) (alquil ) (heterociclilo) , grupos C(=0)N(aril) (heterociclilo), grupos ' heterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos hidroxialquilo, sustituidos o insustituidos, grupos alcoxialquilo, sustituidos o insustituidos, grupos ariloxialquilo, sustituidos o insustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o insustituidos ,- R18, R23 , R24 y R25 pueden ser los mismos y diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, - H2, grupos -NH (alquilo) , grupos -NH(arilo), grupos -N(alquil)2, grupos -N(aril)2/ grupos -N(alquil) (arilo), grupos -NH (heterociclilo) , -N (heterociclil) (alquilo) , grupos -N (heterociclil) (arilo) , grupos -N (heterociclilo) 2, grupos alquilo sustituidos o insust tuidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos o insustituidos, grupos ariloxi sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, -NHOH, (alquil) OH, grupos -N (aril) OH, - (alquil) O-alquilo, grupos - (aril) O-alquilo, grupos -N (alquil) O-arilo, o grupos N (aril) O-arilo; y R22 se selecciona de grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, o grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos. En el cuarto grupo de compuestos, al menos uno de R1, R2, R3 o R4 es un grupo -0R15 y R15 se selecciona a partir de grupos heterocicloalquilo sustituidos o insustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos aminoalquilo sustituido o insustituido, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o - insustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o insustituidos , grupos heterdciclilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos (heterociclil) (alquil ) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, o grupos (heterociclil) (aril ) aminoalquilo sustituidos o insustituidos. En el primero, segundo o tercer grupo de compuestos Z es de manera preferente un grupo -NR14, de manera más preferente en donde R14 es H. los compuestos preferidos del cuarto grupo incluyen aquellos compuestos en los cuales Z es un grupo -NR10, de manera más preferente en donde R10 es H. Y es de manera preferente un grupo -0R10, un grupo -NR12R13, o un grupo alquinilo sustituido o insustituido, o de manera más preferente es un grupo -NR12N13 en el primero, segundo, tercero y cuarto grupos de compuestos. En los compuestos más preferidos del primer grupo, Y es un grupo -NR12N13 y R12 es H. en los compuestos más preferidos del segundo y tercer grupos, Y es un grupo -NR12N13 y uno o ambos de R12 y R13 son H. Los otros compuestos preferidos del primero, segundo y tercer grupos incluyen aquellos donde Y se selecciona a partir de -N(CH3)2, -NH(CH3), -NH(CH2CH3), -N(CH2CH3)2, grupos -NH(arilo), grupos -N(arilo)2, -NHNH2, NHN(CH3)2, -N(CH3)NH(CH3) , grupos -NH (CH2) mNH2 , grupos -NH (CH2) mNH (alquilo) , grupos -NH (CH2) mN (alquilo) 2 / grupos N (alquil) (CH2)mNH2, grupos -N (alquil) (CH2) m-NH (alquilo) , grupos -N (alquil) (CH2) mN (alquilo) 2 grupos NH (CH2) n (heterociclilo) , grupos N (alquil) [ (CH2) n (heterociclilo) ] , grupos -NH(CH2)mOH, grupos -NH (CH2)mOCH3, -NHCH2CH (NH2)CH(CH3) 2,¾. -NH (2-aminociclohexilo) , -NH (ciclohexilo) , -NHOCH3, -NH (N-morfolinilo) , NH (quinuclidilo) , especialmente -NH (quinuclid-3 -ilo) , o grupos en donde R12 y R13 se unen para formar un anillo que contiene N de 5 o 6 miembros, saturado, sustituido o insustituido donde m es un número entero que varía de 2 a 4 tal como 2 , 3 , ó 4 y n es un número entero que varía de 0 a 3, tal como 0, 1, 2 ó 3. Los compuestos más preferidos del primero, segundo y tercer grupo también incluyen aquellos en los cuales Y se selecciona a partir de -NH (5-bencimidazolilo) , NH(CH2)2N(CH3)2, -NH(CH2)2OH, -NH(CH2) (4-imidazolilo) , NH(CH2) (3-imidazolilo) , -NH (CH2) (4 -piridilo) , -NH(CH2)(2-piridilo) , -NH(CH2) (3 -piridilo) , -NH(CH2)(2-tetrahidrofuranilo) , -NH (CH2) (4 -piperidinilo) , -NH(CH2)(3-piperidinilo) , -NH (CH2) 2 [2 - (N-metilpirrolidinilo) ] , NH(CH2)2 (2-pirrolidinilo) , -NH(CH2) [2 - (N-metilpirrolidinil ) ] , -NH (CH2) (2-pirrolidinilo) , -NH (3 -piperidinilo) , o -NH(3-pirrolidinilo) . Los compuestos preferidos del primero y segundo grupos incluyen aquellos compuestos donde R1, R2, R3, R4, Rs, R7, y R8 son todos H. otros cqmpuestos preferidos del primero, segundo, tercero y cuarto grupos incluyen aquellos donde R1 se selecciona a partir de H, grupos alcoxi sustituidos o insustituidos , grupos heterociclilalcoxi sustituidos o insustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, grupos alquil-, heterociclil - , o aril-aminqalquilo sustituidos o insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o", insustituidos, grupos (alquil) (aril ) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos alquil- o aril-aminoalcoxi sustituidos o insustituidos, grupos dialquilaminoalcoxi sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalcoxi sustituidos o insustituidos. Aún otros compuestos del primero, segundo, tercero y cuarto grupos incluyen aquellos en los cuales R1 se selecciona' . a partir de F, Cl, grupos alcoxi sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, grupos alquil-, heterociclil- o aril-aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos (alquil) (aril ) aminoalquilo sustituidos o insustituidos , grupos alquilaminoalcoxi sustituidos o insustituidos, grupos arilaminoalcoxi sustituidos o insustituidos, grupos dialquilaminoalcoxi sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalcoxi sustituidos o insustituidos o grupos (alquil) (aril,) aminoalcoxi sustituidos o insustituidos. Los ejemplos particulares incluyen: -OCH3, -OCH2CH2 (N-morfolinilo) , -N-morfolinilo, -N-ci,s-dialquilmorfolinilo, N- (4 -alquil ) piperazinilo, grupos -OCH2CH2N (alquil) 2 , grupos -OCH2CH2NH (alquilo) , -OCH2CH2NH2, grupos -OCH2CH2NH (arilo) , grupos -OCH2CH2N (aril) 2 , grupos -OCH2CH2N (alquil ) (arilo) , grupos alcoxi, -0 (4-piperidinilo) , grupos -0[4-(l-alquil ) piperidinilo] , grupos -O [3- (1-alquil) piperidinilo] , -O [3 -quinuclidinilo] , -OCH2 (2 -piridilo) , -0CH2 (4-piridilo) , -O ( 3 -pirrolidihilo) , o grupos -O [3- (1-alquil) pirrolidinilo] . Aún otros compuestos preferidos del primero, segundo, tercero y cuarto grupos incluyen aquellos en los cuales R2 se selecciona a partir de F, Cl, -N02, -0CH3, N-morfolinilo, -N-cis-dialquilmorfolinilo, -N- (4-alquil) piperazinilo, o -0CH2 (2-piridilo) . Otros compuestos preferidos del primero, segundo, tercero y cuarto grupos incluyen aquellos donde R2 se selecciona a partir de H, F, Cl, -N02, grupos heterociclilalcoxi sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos . Aún otros compuestos preferidos del primero, segundo, tercero y cuarto grupos incluyen aquellos donde R2 se selecciona a partir de F, Cl , -N02, grupos alcoxi sustituidos o insustituidos , grupos heterociclilalcoxi sustituidos o insustituidos, - grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, grupos alquil-, heterociclil- , y aril-aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos -dialquil- y diaril-aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilarilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos alquil- y aril-aminoalcoxi sustituidos o insustituidos, grupos dialquil- y diaril -aminoalcoxi sustituidos o insustituidos, grupos alquilarilaminoalcoxi sustituidos o insustituidos. Los compuestos aún preferidos adicionales del primero, segundo, tercero y cuarto grupos incluyen aquellos donde R6 es un grupo alquilo que tiene de uno a cuatro átomos de carbono. En otros compuestos preferidos del primero, segundo, tercero y cuarto grupos, R7 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los compuestos aún preferidos adicionales del cuarto grupo son aquellos en los cuales R6 ó R7 es un grupo -0R19 y R19 es un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo heterociclilo, o un grupo heterociclilalquilo . En aún otros compuestos preferidos del primero, segundo, tercero y cuarto grupos, R6 ó R7 es un grupo -OCH2 (CH2) q (heterociclilo) y q es ?,-' ?, 2, 3 ó 4, de manera más preferente, donde el grupo heterociclilo del grupo -OCH2 (CH) q (heterociclilo) es un heterociclo seleccionado de morfolina sustituida o insustituida, piperazina sustituida o insustituida , piperidina sustituida o insustituida, pirrolidina sustituida o insustituida, pirrol sustituido o insustituido , imidazol sustituido o insustituido, pirazol sustituido o. insustituido, 1 , 2 , 3 -triazol sustituido o insustituido, 1 , 2 , 4 -triazol sustituido o insustituido, tetrazol sustituido o insustituido,- tiomorfolina sustituida o insustituida, homopiperazina sustituida o insustituida, oxazolidin-2 -ona sustituida o insustituida, pirrolidin-2 -ona sustituida o insustituida, piridina sustituida o insustituida, oxazol sustituido o insustituido, isoxazol sustituido o insustituido, tiazol sustituido o insustituido, isotiazol sustituido o insustituido, furano sustituido o insustituido, tiofeno sustituido o insustituido, tetrahidrofurano sustituido o insustituido, tetrahidrotiofeno sustituido o insustituido, bencimidazol sustituido o insustituido, benzoxazol sustituido o insustituido, o benzotiazol sustituido o insustituido. En grupos que incluyen grupos heterociclilo el heterociclilo puede estar unido de varias maneras. Por ejemplo, en el grupo -OCH2 (CH2) q (heterociclilo) , el grupo heterociclilo puede estar unido a un carbono de metileno del grupo -OCH2(CH2)q del -OCH2 (CH2) q (heterociclilo) a través de varios miembros del anillo. A manera de ejemplo no limitante, donde q es 1 y el grupo heterociclilo es tetrahidrofurano, el grupo se puede representar por la fórmula -OCH2CH2 (tetrahidrofuranilo) que corresponde a las siguientes dos estructuras: ?? IV donde la estructura III representa el grupo que se puede referir como el grupo -OCH2CH2 (2 -tetrahidrofuranilo) y la estructura IV representa el grupo que se puede referir como el grupo -OCH2CH2 (3 -tetrahidrofuranilo) . Cuando el grupo heterociclilo es un heterociclo que contiene N, tal como de manera enunciativa y sin limitación, piperidina, piperazina, morfolina o pirrolidina, el heterociclo se puede unir al carbono de metileno a través de un átomo de carbono de anillo o a través de un átomo de nitrógeno en el anillo del heterociclo que contiene N. Ambos se prefieren. Donde el grupo heterociclilo es piperidina y q es 2 para el grupo -0CH2 (CH2) q (heterociclilo) , son posibles y preferidas las siguientes estructuras: V VI ?p VIH estructura V es un ejemplo de un grupo O (CH2) 3 (N-piperidinilo) o -O (C¾) 3 (1-piperidinilo) . La estructura VI es un ejemplo de un grupo -0(CH2)3-(2-piperidinilo) . La estructura VII es un ejemplo de un grupo -O (CH2) 3- (3 -piperidinilo) . La estructura VIII es un ejemplo de un grupo -O (CH2) 3 - (4-piperidinilo) . Donde el grupo heterociclilo es una piperazina y q es 1 para un grupo La estructura VI es un ejemplo de un grupo OCH2 (CH2) g (heterociclilo) ; son posibles y preferidas las siguientes estructuras: La estructura IX es un ejemplo de un grupo -O (CH2) 2- (2-piperazinilo) , y la estructura X es un ejemplo de un grupo -O (CH2) 2 ( 1-piperazinilo) ó -O (CH2) 2 (N-piperazinilo) . Donde el grupo heterociclilo es una morfolina y q es 1 para un grupo -OCH2 (CH2) q (heterociclilo) , son posibles y preferidas las siguientes estructuras: La estructura XI es un ejemplo de un grupo O (CH2) 2 (3 -mor^olinilo) , la estructura XII es un ejemplo de un grupo -O (CH2) 2 (4 -morfolinilo) o -O (CH2) 2 (N-morfolinilo) , la ' estructura XIII es un ejemplo ¾e un grupo -0(CH2)2(2- morfolinilo) . Se observará que donde el grupo es una pirrolidina, y q es 1, las estructuras disponibles incluyen -O (CH2) 2 ( 1 -pirrolidinilo) o -O (CH2) 2 (N-pirrolidinilo) , 0(CH2) 2 (2-pirrolidinilo) , y -O (CH2) 2 (3-pirrolidinilo) . Aún otros compuestos preferidos del primero, segundo, tercero y cuarto grupos incluyen aquellos donde al menos uno de. R5, R6, R7, y R8 es un grupo heterociclilo sustituido o insustituido, de manera más específica un grupo heterociclilo sustituido o insustituido que comprende al menos un átomo O ó N, de manera aún más particular un grupo heterociclilo sustituido o insustituido seleccionado de morfolina, piperazina, piperidina,, 1 , 2 , 3 -triazol , 1,2,4-triazol, tetrazol, pirrolidina, pirazol, pirrol, tiomorfolina, tiomorfolina en la cual el átomo S del grupo tiomorfolina se une a uno o más átomos O, homopiperazina, bencimidazol , oxazolidin-2-ona, pirrolidin-2 -ona, imidazol, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, tiofeno, furano, pirano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, o piridina. Otros compuestos preferidos del primero, segundo, tercero y cuarto grupos incluyen aquellos en los cuales al menos uno de R19 ó R21 se selecciona de grupo aminoalquilo sustituidos o insustituidos , grupos alquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos (alquil) (aril') aminoalquilo, o grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos, incluyen grupos: grupos CH2 (CH2) PNH2 , grupos -CH2 (CH2) PNH (alquilo) , grupos CH2 (CH2)pNH(arilo) , grupos -CH2 (CH2) PN (alquil ) 2, grupos CH2 (CH2) PN (aril) 2, grupos -CH2 (CH2) PN (alquil ) (arilo) , o grupos -CH2 (CH2) p (heterociclilo) , donde p es un número entero que varía de 0 a 4 y el grupo heterociclilo del grupo CH2 (CH2) p (heterociclilo) es un heterociclo que contiene N seleccionado a partir de morfolina sustituida o insustituida, pirrolidina sustituida o insustituida, piperazina sustituida o insustituida, piperidina sustituida o insustituida, pirrol sustituido o insustituido, imidazol sustituido O insustituido, pirazol sustituido o insustituido, 1 , 2 , 3 -triazol sustituido o insustituido, 1 , 2 , 4 -triazol sustituido o insustituido, tetrazol sustituido o insustituido, tiomorfolina sustituida o insustituida, homopiperazina sustituida o insustituida, oxazolidin-2-ona sustituida o insustituida, · pirrolidin-2 -ona sustituida o insustituida, piridina sustituida o insustituida, oxazol sustituido o insustituido, isoxazol sustituido o insustituido, tiazol sustituido o insustituido, isotiazol sustituido o insustituido, bencimizadol sustituido o insustituido, benzoxazol sustituido o insustituido, benzotiazol sustituido o insustituido. Los compuestos aún preferidos, adicionales de acuerdo con el primero, segundo, tercero, y cuarto grupos incluyen aquellos en los cuales R25 se selecciona de grupo arilo sustituidos o insustituidos , grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos - H2, grupos NH (alquilo) , grupos -N(alquil)2/ grupos -NH(arilo), grupos -N(aril)2, grupos -N(alquil) (arilo), grupos NH (heterociclilo) , grupos -N (heteroeiclilo) (alquilo) , grupos -N(heterociclil) (arilo) , grupos -N (heterociclil) 2 , o heterociclos - que contienen M. En estos compuestos, los heterociclos que contienen N se unen al átomo de carbonilo del grupo -C(=0)-R25 a través de ya sea un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono en los anillos de los heterociclos que contienen N. En compuestos más preferidos que se proporcionan, el heterociclo que contiene N del grupo R25 se selecciona a partir de morfolina sustituida o insustituida, pirrolidina sustituida o insustituida, piperazina sustituida o insustituida, piperidina sustituida o insustituida, pirrol sustituido o insustituido, imidazol sustituido o insustituido, pirazol sustituido o insustituido, 1,2,3-triazol sustituido o insustituido, 1 , 2 , -triazol sustituido o insustituido, tetrazol sustituido o insustituido, tiomorfolina sustituida o insustituida, homopiperazina sustituida o insustituida, oxazolidin-2-ona sustituida o insustituida, pirrolidin-2-ona sustituida o insustituida, piridina sustituida o insustituida, oxazol sustituido o insustituido, isoxazol sustituido o insustituido, tiazol sustituido o insustituido, isotiazol sustituido o insustituido, bencimizadol sustituido o insustituido, benzoxazol sustituido o insustituido, benzotiazol sustituido o insustituido. Los compuestos preferidos de acuerdo al primero, tercero y cuarto grupos de los compuestos también son aquellos donde R9 es H.
Los compuestos preferidos del cuarto grupo de compuestos incluyen aquellos donde R1 es un grupo -0R15 y R15 se selecciona de grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos , grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos (aril) (aril) minoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos (heterociclil) (alquil) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos (heterociclil) (aril) aminoalquilo sustituidos o insustituidos. — La invención proporciona un método para tratar cáncer, que comprende administrar a un paciente un compuesto de la formula I, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero junto con un fármaco anti-cáncer seleccionado de 5-FU o CPT-11. El compuesto de ' la fórmula 1 se puede seleccionar de uno a cuatro grupos o modalidades de los grupos. La invención también proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del ' compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero en el tratamiento de cáncer en unión con un fármaco anti -cáncer seleccionado a partir de 5-FU o CPT-11. El compuesto de la fórmula I se puede seleccionar de uno a cuatro grupos o modalidades de los grupos. La invención también proporciona medicamentos que incluyen un compuesto de la fórmula I, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero en el tratamiento de cáncer y un fármaco anti-cáncer seleccionado de 5-FU o CPT-11. La invención proporciona además el uso de estos medicamentos . El compuesto de la fórmula I se puede seleccionar a partir de cualquiera de los cuatro grupos o modalidades de los grupos. Otros inhibidores particularmente preferidos de VEGF-RTK son compuestos que tienen la estructura II, tautómeros de los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables . de los compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de los tautómeros. La -estructura II tiene la siguiente fórmula: En los compuestos que tienen la estructura II, Y se selecciona a partir de H, -OH, grupos -OR10, -SH, grupos - SR11, grupos -NR1R13, -CN, grupos -C(=0)-R14, grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos alquenilo sustituidos o insustituidos , grupos alquinilo sustituidos o insustituidos, grupos aralquilo sustituidos o insustituidos , grupos heterociclialquilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos , grupos arilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o insustituidos , grupos ¦' (alquil) (aril) aminoalquilo, grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o insustituidos', grupos alcoxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o insustituidos , o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o insustituidos . En los compuestos preferidos de la estructura II, Y se selecciona a partir de H, -0¾ grupos -0R9, o grupos -NR11R12. De manera más preferente, Y es un grupo -NR1:LR12. De manera aún más preferente, Y es un grupo -NR11R12 y tanto R11 como R12 son hidrógeno. En otros compuestos preferidos que tienen la estructura II, Y se selecciona de -N(CH3)2, NH(CH3), -NH(CH2CH3), -N(CH2CH3)2, grupos -NH (arilo) , grupos -N(aril)2, -NHNH2, -NHN (CH3) 2 , -N (C¾) NH (CH3) , grupos NH (CH2)mNH2, grupos -NH(CH2> mNH (alquilo) , grupos NH (CH2)mN (alquil) 2, grupos -N (alquil ) (CH2) mNH2 , grupos N(alquil) (CH2) m-NH (alquilo) , grupos N (alquil ) (CH2)mN (alquil) 2, grupos -NH (CH2) n (heterociclilo) , grupos -N(alquil) [ (CH2) n (heterociclilo) ] , grupos -NH(CH2)mOH, grupos -NH (CH2) mOCH3 , -NHCH2CH (NH2) CH (CH3) 2 , -NH(2-aminociclohexilo) , -NH (ciclohexilo) , -NHOCH3, -NH (N-morfolinilo) , -NH (quinuclidilo) , especialmente NH (quinuclid-3 -ilo) , y grupos en donde R11 y R12 se unen para formar un anillo que contiene N de 5 o 6 miembros, saturado, sustituido o insustituido donde m es 2, 3 ó 4 y n es 0, 1, 2 ó 3. Los compuestos aún más preferidos de este tipo son aquellos en los cuales Y se selecciona de -NH(5-bencimidazolilo) , -NH (CH2) 2N (CH3) 2, -NH(CH2)2OH, -NH(CH2)(4-imidazolilo) , -NH (CH2) (3 -imidazolilo) , -NH(CH2) (4-piridilo) , -NH(CH2) (2-piridilo) , -NH(CH2) (3-piridilo) , -NH(CH2) (2-tetrahidrofuranilo) , -NH (CH2) (4 -piperidinilo) , -NH(C¾)(3-piperidinilo) , -NH (CH2) 2 [2 - (N-metilpirrolidinilo) ] , NH (CH2) 2 (2 -pirrolidinilo) , -NH(CH2) [2 - (N-metilpirrolidinil ) ] , -NH (CH2) (2-pirrolidinilo) , -NH (3-piperidinilo) , o -NH(3-pirrolidinilo) . En los compuestos de la estructura II, X1, X2, X3 y X4 se seleccionan de C o N y al menos uno de X1, X2, X3 y X4 es N. en algunos compuestos preferidos de la estructura II, X1 es N, R5 está ausente o H, y X2, X3, y X4 son todos C. En otros compuestos preferidos de la estructura II, X2 es N, R6 está ausente o H, y X1, X3 y X4 son C. En otros compuestos preferidos de la estructura II, X3 es N, R7 está ausente o H, y X1, X2 y X4 son C. En aún otros compuestos preferidos de la estructura II, X4 es N, R8 está ausente o H, y X1, X2 y X3 son todos C. / En los compuestos de la estructura II, R1, R2 , R3, R4, R5, R6, R7, y R8 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, Cl, Br, F, I, -N02, -CN, -OH, grupos -OR15 grupos -NR16R17, grupos -C(=0)R13, -SH, grupos -SR19, grupos S(=0)R20, grupos S(=0)2R21, grupos' amidinilo sustituidos o insustituidos , grupos guanidilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, grupos alquenilo sustituidos o insustituidos , grupos alquinilo sustituidos o insustituidos , grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o insustituidos-, grupos alcoxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o insustituidos, o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o insustituidos. En los compuestos de la estructura II, R5 está ausente o es H si X1 es N, Rs está ausente o es H si X2 es N, R7 está ausente o es H si X3 es N, y R8 está ausente o es H si X4 es N. Algunos compuestos preferidos tienen la estructura ¦ II donde al menos uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6 , R7, o R8 es un grupo heterociclilo sustituido o insustituido, y en modalidades más particulares, un grupo heterociclilo sustituido o insustituido, seleccionado de morfolina, piperazina, piperidina, 1 , 2 , 3 -triazol , 1, 2 , 4-triazol , tetrazol, pirrolidina, pirazol, pirrol, tiomorfolina, homopiperazina, bencimidazol , oxazGlidin-2-ona, pirrolidin-2-ona, imidazol, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, tiofeno, furano, pirano, tetrahidrotiofeno , tetrahidrofurano, tetrahidropirano, y piridina. Aún otros compuestos aún preferidos que tienen la estructura II son aquellos en los cuales R1, R2, R3, y R4 son H. en algunas modalidades preferidas, R1 se selecciona a partir de H grupos alcoxi sustituidos o insustituidos , grupos heterociclialcoxi sustituidos o insustituidos , grupos heterocicliloxi sustituidos o . insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, grupos alquil-, heterociclil - , o aril -aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos (alquil) (aril ) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos alquil- o . aril-aminoalcoxi sustituidos o insustituidos, grupos dialquilaminoalcoxi sustituidos o insustituidos, o grupos diarilaminoalcoxi sustituidos o insustituidos. En otros compuestos preferidos, R1 se selecciona de F, Cl, grupos alcoxi sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, grupos alquil-, heterociclil- o aril-aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilaminoalcoxi sustituidos o insustituidos, grupos ar laminoalco' i sustituidos o insustituidos, grupos dialquilaminoalcoxi sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalcoxi sustituidos o .insustituidos o grupos (alquil) (aril ) aminoalcoxi sustituidos o insustituidos. Los ejemplos particulares incluyen -OCH3, -OCH2CH2 (N-morfolinilo) , -N-morfolinilo, -N-cis-dialquilmorfolinilo, N- (4 -alquil ) iperazinilo, grupos -OCH2CH2 (alquil) 2, grupos -OCH2CH2NH (alquilo) , -OCH2CH2NH2, grupos -OCH2CH2NH (arilo) , grupos -OCH2CH2N (aril) 2, grupos -OCH2CH2N (alquil ) (arilo) , grupos alcoxi, -O (4-piperidinilo) , grupos -0[4-(l-alquil ) iperidinilo] , grupos -O [3- (1-alquil) piperidinilo] , -0 [3 -quinuclidinilo] , -OCH2 (2 -piridiío) , -0CH2 (4 -piridilo) , -0 (3 -pirrolidinilo) , o grupos -O [3- (1-alquil) pirrolidinilo] , u otros grupos -O (heterociclilo) no listados en este párrafo. En otros compuestos que tienen la estructura II, R2 se selecciona a partir de F, Cl , -N02, -OCH3, -N-morfolinilo, -N-cis-dialquilmorfolinilo, -N-(4-alquil) piperazinilo, o -OCH2 (2 -piridilo) . En aún otros compuestos que tienen la estructura II, R2 se selecciona a partir de H, F, Cl, -N02, grupos heterociclilalcoxi sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos . Aún otros compuestos preferidos que tienen la estructura II incluyen aquellos donde R2 se selecciona a partir de F, Cl, -N02, grupos alcoxi sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, grupos alquil-, heterociclil- , y aril-aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos dialquil- y diaril -aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilarilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos alquil- y aril -aminoalcoxi sustituidos o insustituidos, grupos dialquil- y diaril-aminoalcoxi sustituidos o insustituidos, o grupos alquilarilaminoalcoxi sustituidos o insustituidos. En algunos compuestos preferidos que tienen la estructura II, al menos dos de X1, X2, X3 y X4 son C y los sustituyentes correspondientes R5, R6, R7, y R8 son hidrógeno, y al menos uno de X1, X2, X3 y X4 es N. en aún otros compuestos preferidos que tienen la estructura II, tres de R5, R6, R7, y R8 son hidrógeno y uno de X1, X2; X3 y X4 es N. En aún otros compuestos más preferidos de la estructura II, R6, R7, o tanto R6 como R7 son grupos alquilo tal como aquellos que tienen de dos a cuatro átomos de carbono. En aún otros compuestos preferidos de la estructura II, R6 ó R7, es un grupo -OR14 y R14 es un grupo alquilo, arilo, heterociclilo o heterociclilalquilo . En compuestos aún adicionales de la estructura II, R6 ó R7 es un grupo -OCH2 (CH2) q (heterociclilo) y q es 0, 1, 2, 3 ó 4. En compuestos más preferidos en los cuales R6 ó R7 es un grupo -0CH2 (CH2) q (heterociclilo) , el grupo heterociclilo del grupo -0CH2 (CH2) n (heterociclilo) es un heterociclo seleccionado de morfolina sustituida o insustituida,, piperazina sustituida o insustituida, piperidina sustituida o insustituida, pirrolidina sustituida o insustituida, pirrol sustituido o insustituido, imidazol sustituido o insustituido, pirazol sustituido o insustituido, 1 , 2 , 3 -triazol sustituido o insustituido, 1 , 2 , 4-triazol sustituido o insustituido, tetrazol sustituido o insustituido, tiomorfolina sustituida o insustituida, tiomorfolina sustituida o insustituida, en la cual el átomo S del grupo tiomorfolina se une a uno o más átomos O, homopiperazina sustituida o insustituida, oxazolidin-2-ona sustituida o insustituida, pirrolidin-2 -ona sustituida o insustituida, piridina sustituida o insustituida, oxazol sustituido o insustituido, isoxazol sustituido o insustituido, tiazol sustituido o insustituido, isotiazol sustituido o insustituido, furano sustituido o insustituido, tiofeno sustituido o insustituido, tetrahidrofur'ano sustituido o insustituido, tetrahidrotiofeno sustituido o insustituido, bencimidazol sustituido o insustituido, berizoxazol sustituido o insustituido, o benzotiazol sustituido o insustituido.
Los compuestos de la estructura II, 9 se selecciona de H, -OH, grupos- alcoxi sustituidos o insustituidos , grupos ariloxi sustituidos o insustituidos , grupos, -NH2, grupos alquilamino sustituidos o insustituidos, grupos arilamino sustituidos o insustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o insustituidos, grupos diarilamino sustituidos o insustituidos, grupos (alquil) (aril)amino sustituidos o insustituidos, grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, -C(=0)H, grupos, -C (=0) .-alquilo o grupos -C (=0) -arilo . Un grupo de los compuestos particularmente preferidos de la estructura II son aquellos en los cuales R9 es hidrógeno. En los compuestos de la estructura II, R10 se selecciona de grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos, grupos C(=0)H, grupos -C ( =0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, grupos -" C (=0) 0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, -C(=0)NH2, grupos - C (=0) H (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos C(=0)N(alquil)2, grupos -C (=0)N(aril) 2, grupos C (=0) (alquil) (arilo) , -NH2, grupos -NH (alquilo) , grupos - NH (arilo), grupos -N(alquil)2, grupos -N(alquil) (arilo) , grupos -N(aril)2, grupos -C (=0) H (heterociclilo) , grupos -C (=0) (heterociclilo) 2, grupos -C (=0) N (alquil) - (heterociclilo), o grupos -C (=0) N (aril ) (heterociclilo) ; En los compuestos de la estructura II, R11 y R19 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos alquilo sustituidos o insustituidos , grupos arilo sustituidos o insustituidos en tanto que R12 se selecciona a partir de H, grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, ó grupos heterociclilo - sustituidos o insustituidos. En los compuestos de la estructura II, R13 se selecciona a partir de H, grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilamino sustituidos o insustituidos, grupos arilamino sustituidos o insustituidos, grupos dialquilamino sustituidos o insustituidos, grupos diarilamino sustituidos o insustituidos, grupos (alquil ) (aril) amino sustituidos o insusti uidos , grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, grupos -C (=0) O-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C ( =0) H (arilo) , grupos -C (=0) N (alquil ) 2, grupos C (=0)N (aril) 2, grupos -C (=0) N (alquil) (arilo) , grupos -C(=0)-heterociclilo, grupos -C (=0) -0-heterociclilo, grupos C (=0) NH (heterociclilo) , grupos -C (=0) -N (heterociclil) 2, grupos -C (=0) (alquil) (heterociclilo) , grupos -C(=0)-N(aril) (heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o insustituidos, o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o insustituidos. R12 y R13 pueden unirse conjuntamente para formar un anillo que contiene N, sustituido o insustituido, saturado o insaturado, de- 5 a 7 miembros . En los compuestos de la estructura II, R14 se selecciona a partir de H, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos -NH (alquilo) , grupos -NH(arilo), grupos - (alquil) 2 / grupos -N(aril)2, grupos (alquil) (arilo) , grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituido o insustituido, grupos -NH (heterociclilo) , grupos -N (heterociclil) 2, grupos -N(alquil) (heterociclilo), o grupos -N(aril) (heterociclilo). En los compuestos de la estructura II, R1S se selecciona de grupos alquilo sustituidos o insustituidos , grupos arilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos, grupos C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, grupos -C(=0)NH2, grupos -C ( =0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) (alquil) 2, grupos -C (=0) (aril ) 2 , grupos C (=0) N (alquil ) (arilo), grupos aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo, grupos heterociclilalquilo sustituidos o insustituidos, diheterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, (heterociclil) (alquil) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, o grupos (heterociclil) (aril) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos ' o insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o insustituidos, o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o insustituidos.
En los compuestos de la estructura II, R15 se selecciona a' partir de H, grupos alquilo sustituidos o insust ituidos , grupos arilo sustituidos o insustituidos , o grupos heterociclilo sustituidos o ' insustituidos , en tanto que R17 se selecciona a partir de H, grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o insustituidos, -C(=0)H, grupos -C ( =0) -alquilo , grupos C(=0) -arilo, grupos -C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C ( =0) H (arilo) , grupos -C (=0)N(alquil) 2, grupos C (=0) N (aril) 2 grupos -C (=0) (alquil) (arilo), grupos C (=0) 0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, grupos aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos (aril) (alquil ) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos heter/Dciclilalquilo sustituidos o insustituidos, grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0) -0-heterociclilo, grupos -C (=0) NH (heterociclilo) '. grupos -C(=0)- (heterociclil) 2/ grupos -C (=0)N(alquil) (heterociclilo) , grupos -C (=0) -N (aril) (heterociclilo) , grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos o insustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos o insustituidos, o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o insustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos o insustituidos, grupos ariloxi sustituidos o insustituidos, o grupos -NH2. 16 y R17 pueden unirse con untamente para formar un anillo que comprende N, sustituido o insustituido, saturado o insaturado, de 5 a 7 miembros. Finalmente, en los compuestos de la estructura II, R18, R20, y R21 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, -NH2, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquil)2, grupos -N(aril)2, grupos -N(alquil) (arilo) , grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos o insustituidos, grupos ariloxi sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos b insustituidos, -NHOH, grupos -N (alquil ) OH, grupos -N (aril ) OH, grupos -N(alquil)0-alquilo, grupos - (aril) O-alquil , grupos -N (alquil) O-arilo, o grupos - (aril ) O-arilo . Los compuestos que tienen la estructura II pueden incluir aquellos en los cuales R18 se selecciona de grupos alquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilo sustituidos o insustituidos, grupos - H2, grupos NH(alquilo), grupos -N(alquil)2, grupos -NH(arilo), grupos -N(aril)2, grupos -N(alquil) (arilo), grupos NH (heterociclilo) , grupos -N (heterociclilo) (alquilo) , grupos - (heterociclil ) (arilo) , grupos - (heterociclil) 2 , o heterociclos que contienen N, y los heterociclos que contienen N se unen al átomo de carbonilo del grupo -C(=0)-,R18 a través de ya sea un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono en los anillos de los heterociclos que contienen N. En aún compuestos más preferidos en los cuales R18 es un heterociclo que contiene N, el heterociclo que contiene N del grupo R18 se selecciona de de morfolina sustituida o insustituida,' pirrolidina sustituida o insustituida, piperazina sustituida o insustituida, piperidina sustituida o insustituida, pirrol sustituido ó insustituido, imidazol sustituido o insustituido, pirazol sustituido o insustituido, 1, 2 , 3 -triazol sustituido . o insustituido, 1 , 2 , 4 -triazol sustituido o insustituido, tetrazol sustituido o insustituido, tiomorfolina sustituida o insustituida, homopiperazina sustituida o insustituida, oxazolidin-2-ona sustituida o insustituida, pirrolidin-2 -ona sustituida o insustituida, piridina sustituida o insustituida, oxazol sustituido o insustituido, isoxazol sustituido o insustituido, tiazol sustituido o insustituido, isotiazol sustituido o insustituido, bencimizadol sustituido o insustituido, benzoxazol sustituido o insustituido, o benzotiazol sustituido o insustituido.
Se proporcionan otros compuestos preferidos que tienen la estructura II, en los cuales R15 ó R17 se selecciona a partir de grupos aminoalquilo sustituidos o insustituidos , grupos alquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos arilarainoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o insustituidos', grupos diarilaminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos (alquil) (aril ) aminoalquilo sustituidos o insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o insustituidos que incluyen: grupos -CH2 (CH2) PN¾ , grupos -CH2 (CH2) PNH (alquilo) , grupos -CH2 (CH2) PNH (arilo) , grupos CH2 (CH2) pN (alquilo) 2 < grupos -CH2 (CH2) PN (arilo) 2 , grupos CH2 (CHpN (alquilo) (arilo) ó grupos -CH2 (CH2) p (heterociclilo) , donde p es un número entero que varía de 0 a 4 y el grupo heterocíclico del grupo -CH2 (CH2) p (heterociclil ) es un heterociclo que contiene N ' seleccionado a partir de morfolina sustituida o insustituida, pirrolidina sustituida o insustituida, piperazina sustituida o insustituida, piperidina sustituida o insustituida, pirrol sustituido o insustituido, imidazol sustituido o insustituido, pirazol sustituido o insustituido, 1 , 2 , 3 -triazol sustituido o insustituido, 1 , 2 , 4 -triazol sustituido o insustituido, tetrazol sustituido o insustituido, tiomorfolina sustituida o insustituida, homopiperazina sustituida o insustituida, oxazolidin-2 -ona sustituida o insustituida, pirrolidin-2-ona sustituida o insustituida , piridina sustituida o insustituida, oxazol sustituido o insustituido, isoxazol sustituido o insustituido, tiazol sustituido o insustituido, isotiazol sustituido o insustituido, bencimidazol sustituido o insustituido, benzoxazol sustituido o insustituido, benzotiazol sustituido o insustituido. La invención también proporciona un método para tratar cáncer, que comprende administrar a un paciente un compuesto de la fórmula II, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero, junto con un fármaco anti-cáncer seleccionado de 5-FU ó CPT-ll. La invención también proporciona el uso de un compuesto de la fórmula II, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o una sal farmacéuticamente del tautómero en el tratamiento de cáncer en unión con un fármaco anti-cáncer seleccionado de 5-Fu ó CPT-ll . La invención también proporciona medicamentos que incluyen un pompuesto de la fórmula II, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero en el tratamiento de cáncer y un fármaco anti-cáncer seleccionado de 5-FU ó CPT-ll. La invención proporciona además el uso de estos medicamentos .
Los compuestos de la estructura I se sintetizan fácilmente a partir de moléculas de inicio simples como se muestra en los siguientes Ejemplos. Los compuestos de la estructura I se pueden preparar en general usando benceno sustituido con nitrilo o grupos de ácido carboxílico además de otros grupos adicionales. Los compuestos de la estructura I se pueden sintetizar a partir de moléculas de inicio simples como se muestra en los Esquemas de Reacción 1-4 y se Ejemplifica en los Ejemplos. Como se muestra en el Esquema de Reacción 1, los compuestos de la estructura I se pueden preparar en general usando compuestos aromáticos sustituidos con amina y grupos de ácido carboxílico.
Esquema de Reacción 1 Como se muestra en el Esquema de Reacción 1, un compuesto aromático sustituido tal como un ácido 2-aminobenzoico, sustituido o insustituido se puede hacer reaccionar con un haluro de acilo tal como 2-(clorocarbonil) acetato de metilo para producir una amida que reaccionará con un 1 , 2-diaminobenceno sustituido o insustituido.' El producto resultante es un compuesto sustituido con 4-hidroxi de la estructura I. Un experto en la técnica reconocerá que se puede modificar el procedimiento expuesto en el Esquema de Reacción I para producir varios compuestos. En el Esquema de Reacción 2 se muestra un método para preparar compuestos 4-amino-sustituidos de la estructura I. Como se muestra en el Esquema de Reacción 2, compuestos aromáticos sustituidos con grupos amina y nitrilo se pueden usar para sintetizar compuestos 4-amino-sustituidos de la estructura I. Un compuesto tal como 2-cianoacetato de etilo se puede hacer reaccionar con etanol para producir clorhidrato de 3-etoxi-3-iminopropanoato de etilo. La reacción subsiguiente con una 1 , 2 -fenilendiamina sustituida o insustituida proporciona 2-bencimidazol-2-ilacetato de etilo sustituido o insustituido. La reacción de un 2-bencimidazol-2-ilacetato de etilo sustituido o insustituido con un compuesto aromático que tiene un grupo amina y nitrilo tal como 2 -aminobenzonitrilo sustituido o insustituido con una base tal como bis (trimetilsilil) mida de litio o un ácido de Lewis tal como tetracloruro de estaño proporciona el compuesto 4-amino sustituido o insustituido, de la estructura I .
Esquema de Reacción 2 El Esquema de Reacción 3 ilustra una ruta de síntesis general que permite la síntesis de compuestos de 4-dialquilamino y 4-alquilamino de la estructura I. Una inspección del Esquema de Reacción 3 muestra que los compuestos 4 -hidroxi-sustituidos de' la estructura I se pueden convertir en el derivado de 4 -cloro por reacción con oxicloruro de fósforo o cloruro de tionilo. El derivado de 4 -cloro entonces se puede hacer reaccionar con una alquilamina o dialquilamina para producir el derivado de 4-alquilamino o 4 -dialquilamino correspondiente. La desprotección da los compuestos de 4-alquilamino o 4-dialquilamino finales de la estructura I. Otros grupos que se pueden hacer reaccionar con el derivado de 4 -cloro de esta manera incluyen, de manera enunciativa ROH, RSH y CuCN.
Esquema de Reacción 3 (P = grupo protector) Como se muestra en el Esquema de Reacción 4, la síntesis de los compuestos de la estructura I que tienen H, grupo alquilo, grupo arilo, o grupo heterociclilo en la posición 4 se puede lograr usando un 2-bencimidazol-2-ilacetato sustituido o insustituido preparado como se muestra en los Esquemas de Reacción 2 y 3.
Esquema de Reacción 4 R" = H, alquilo arilo, heterociclilo Se / pueden usar diaminas heteroaromáticas precursores de los compuestos de la estructura II. síntesis de los compuestos de la estructura II, donde NH2 se representa en el Esquema de Reacción 5.
Esquema de Reacción 5 Se puede condensar un compuesto tal como cianoacetato de etilo con un heterociclo sustituido o insustituido que contiene dos grupos orto-amino tal como a, 2 -diaminopiridina sustituida o insustituida para obtener un 2-imidazolo [5, 4-b] piridin-2 -iletanonitrilo sustituido o insustituido, que se puede hidrolizar de manera subsiguiente en medio ácido para proporcionar un 2-imidazolo [5, 4-b] -piridin-2 -ilacetato de etilo sustituido o insustituido. Como una ruta alternativa, se puede obtener 2-imidazolo [5 , 4-b] piridin-2-ilacetato de etilo sustituido o insustituido a partir de un compuesto tal como la sal de clorhidrato de 3-etoxi-3 -iminopropanoato y una 1 , 2 -diaminopiridina sustituida o insustituida . La reacción de un 2 -imidazolo [5 , 4 -b] piridin-2-ilacetato de etilo sustituido o insustituido con un compuesto aromático que tiene un grupo amina y nitrilo tal como 2 -aminobenzonitrilo sustituido o insustituido con una base tal como bis (trimetilsilil ) amida de litio proporciona el compuesto sustituido o insustituido de la estructura II. La presente invención también proporciona composiciones que se pueden preparar al mezclar uno o más compuestos de la presente invención, o sales o tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, con portadores, excipientes, aglutinantes, diluyentes farmacéuticamente aceptables o similares, para tratar o mejorar una variedad de trastornos relacionados a la actividad de VEGF-RTK de manera más particular angiogénesis asociada con cáncer. Una dosis terapéuticamente efectiva se -refiere adicionálmente a aquella cantidad de uno o más compuestos de la presente invención suficiente para dar por resultado la mejora dé los síntomas del trastorno. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden fabricar por métodos bien conocidos en la técnica tal como procesos convencionales de granulación, mezclado, disolución, encapsulamiento, liofilización-, emulsionamiento o levigación, entre otros. Las composiciones pueden estar en la forma de, por ejemplo, gránulos, polvos, tabletas, cápsulas, jarabes, supositorios, inyecciones, emulsiones, elixires, suspensiones o soluciones. Las presentes composiciones se pueden formular por varias rutas de administración, por ejemplo, por administración oral, por administración transmucósica, por administración rectal o administración subcutánea así como inyección intratecal, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal , intranasal, intraocular o intraventricular . El compuesto o compuestos de la presente invención también se pueden administrar de una manera local, en lugar de una manera sistémica, tal como inyección como una formulación de liberación sostenida. Las siguientes formas de dosis se dan a manera de ejemplo y no se deben considerar como limitantes de la presente invención. Para la administración oral, bucal o sublingual, los polvos, suspensiones, gránulos, tabletas, pildoras, cápsulas, cápsulas de gelatina y cápsulas de núcleo sólido son aceptables como formas sólidas de dosis. Estas se pueden preparar, por ejemplo, al mezclar uno o más compuestos de la presente invención, o sales o tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, con al menos un aditivo o excipiente tal como almidón u otro · aditivo . Los aditivos o excipientes adecuados son sacarosa, lactosa, azúcar de celulosa, mannitol, maltitol, dextrano, sorbitol, almidón, agar, alginatos, quitinas, chitosanes, pectinas, goma de tragacanto, goma arábica, gelatinas, colágenos, caseína, albúmina, polímeros sintéticos o semi-sintéticos o glicéridos, metil-celulosa, hidroxipropilmetil -celulosa y/o polivinilpirrolidona . Opcionalmente, las formas de dosis orales pueden contener otros ingredientes para ayudar en la administración, tal como un diluyente inactivo, o lubricantes tal como estearato de magnesio, o conservadores tal como parabeno o ácido ascórbico, o antioxidantes tal como ácido ascórbico, tocoferol „, o cisteína, un agente desintegrante, aglutinantes, espesantes, amortiguadores, edulcorantes, agentes saborizantes o agentes perfumadores. Adicionalmente , se pueden adicionar bacterias colorantes o pigmentos para la identificación. Las tabletas y pildoras se pueden tratar adicionalmente con materiales adecuados de revestimiento conocidos en la técnica. Las, formas de dosis líquidas para la administración oral pueden estar en la forma de emulsiones, jarabes, elixires, suspensiones, "' suspensiones espesas y soluciones farmacéuticamente aceptables, que pueden contener un diluyente inactivo, tal como agua. Se pueden preparar formulaciones farmacéuticas como suspensiones o soluciones líquidas usando un líquido estéril, tal como de manera enunciativa y sin limitación, un aceite, agua, un alcohol y combinaciones de estos. Los agentes tensioactivos farmacéuticamente aceptables, agentes de suspensión, agentes emulsionadores, se pueden adicionar para la administración oral o parenteral . Como se señala anteriormente, las suspensiones puede incluir aceite. Este aceite incluye, de manera enunciativa y sin limitación aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, aceite de algodón, aceite de maguey y aceite de oliva. La preparación de la suspensión también puede contener esteres de ácidos grasos tal como oleato de etilo, miristato de isopropilo, glicéridos de ácidos grasos y glicéridos de ácidos grasos acetilados. Las formulaciones de suspensión pueden incluir alcoholes, tal como de manera enunciativa y sin limitación etanol, alcohol isopropílico, alcohol hexadecílico, glicerol y propilenglicol . También se pueden usar en las formulaciones ele suspensión éteres tal como de manera enunciativa y sin limitación, poli (etilenglicol ) , hidrocarburos de petróleo tal como aceite mineral y petrolato; y agua. Para la administración actual, las formulaciones farmacéuticas pueden se una aspersión o aerosol que contiene solventes apropiados y opcionalmente otros compuestos tal como de manera enunciativa y sin limitación estabilizadores, agentes antimicrobianos, antioxidantes, modificadores del pH, agentes tensioactivos, modificadores de la biodisponibilidad y combinaciones de estos. Un propulsor para una formulación de aerosol puede incluir aire comprimido, nitrógeno, dióxido de carbono, o un solvente de bajo punto de ebullición basado en hidrocarburo. El compuesto o compuestos de la presente invención se distribuyen de manera conveniente en la forma de una presentación de aspersión por aerosol a partir de un nebulizador o similar. En general, las formas de dosis inyectables incluyen suspensiones acuosas o suspensiones de aceite que se pueden preparar usando un agente humectante o dispersante adecuado y un agente de suspensión, Las formas inyectables pueden estar en fase de solución o en la forma de una suspensión, que se puede preparar con un solvente o diluyente. Los solventes o vehículos aceptables incluyen agua esterilizada, solución de Ringer, o solución salina acuosa isotónica. De manera alternativa, se pueden emplear aceites estériles como solventes o agentes de suspensión. De manera preferente, el aceite o ácido graso es no volátil, incluyendo aceites naturales o sintéticos, ácidos grasos, mono-, di- o tri -glicéridos .
Para inyección, la formulación farmacéutica puede ser un polvo adecuado para la reconstitución con una solución apropiada como se describe anteriormente. Los ejemplos de estos incluyen de manera enunciativa y sin limitación, polvos liofilizados, secados de forma rotatoria o secados por aspersión, polvos amorfos, gránulos, precipitados, o material en forma de partículas. Para inyección, las formulaciones pueden contener opcionalmente estabilizadores, modificadores del pH, agentes tensioactivos., modificadores de la biodisponibilidad y combinaciones de estos. Los compuestos se pueden formular para la administración parenteral , or inyección tal como inyección de bolo o infusión continua. Una forma de dosis unitaria por inyección puede estar en ampolletas o en recipientes de múltiples dosis. Para administración rectal, las formulaciones farmacéuticas pueden estar en la forma de un supositorio, un ungüento, un enema, una tableta, o una crema para liberación del compuesto de los intestinos, flexión sigmoidea y/o recto. Los supositorios rectales se preparan al mezclar uno o más compuestos de la presente' invención, o sales o tautómeros farmacéuticamente aceptables del compuesto, con vehículos aceptables, por ejemplo, manteca de cacao o polietilenglicol , que esta presente en una fase sólida a temperaturas normales de almacenamiento, y presente en una fase líquida a aquellas temperaturas adecuadas para liberar un fármaco dentro del cuerpo, tal como en el recto. También se pueden emplear aceites en la preparación de las formulaciones del tipo de gelatina ,, suave y supositorios. Se pueden emplear agua, solución salina, dextrosa acuosa y soluciones relacionadas de azúcar, y gliceroles, en la preparación de las formulaciones de suspensión que también pueden contener agentes de suspensión tal como pectinas, carbómeros, metil-celulosa, hidroxipropil -celulosa o carboximetil -celulosa, así como amortiguadores y conservadores . Además de aquellas formas de dosis representativas descritas anteriormente, los excipientes y portadores farmacéuticamente aceptables se conocen en general por aquellos expertos en la técnica y de esta manera se incluyen en la presente invención. Estos excipientes y portadores se describen, por ejemplo en "Remingtons Pharmaceutical Sciences" Mack Pub . Co., New Jersey (1991), que se incorpora en la presente como referencia. Las formulaciones de la presente invención se pueden diseñar para la acción corta, para la liberación rápida, para la acción larga y para la liberación sostenida como se describe posteriormente. De esta manera, las formulaciones farmacéuticas también se pueden formular para la liberación controlada o para una^' liberación lenta. Las presentes composiciones también pueden comprender, por ejemplo, núcelas o liposomas, o alguna otra forma encapsulada, se pueden administrar en una forma de liberación extendida para proporcionar un efecto de distribución y/o almacenamiento prolongado. Por lo tanto, las formulaciones farmacéuticas se pueden comprimir en gránulos o cilindros e implantar de forma intramuscular o subcutánea como inyecciones de depósito o como implantes tal como endoprótesis . Estos implantes pueden emplear materiales inertes conocidos tal como siliconas y polímeros biodegradables . Se pueden ajustar las dosis específicas dependiendo de las condiciones de ' 'la enfermedad, la edad, peso corporal, condiciones generales de salud, sexo, dieta del sujeto, intervalos de dosis, rutas de administración, velocidad de excreción y velocidades de fármacos. Cualquiera de las formas de dosis anteriores que contengan cantidades efectivas están bien dentro de los límites de la experimentación de rutina y por lo tanto estarán bien dentro del alcance de la presente invención. Una forma terapéuticamente efectiva puede variar dependiendo de la ruta de administración y la forma de dosis. El compuesto o compuestos preferidos de la presente invención es una formulación que exhibe un alto índice terapéutico. El índice terapéutico es la relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos que se puede expresar como la relación entre LD50 y ED50. La LD50 es la dosis letal a 50 % de la población y la ED50 es la dosis terapéuticamente efectiva en 50 % de la población. La LD5o y la ED50 se determinan por procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos de células animales o animales experimentales.
"Tratamiento" dentro del contexto de la presente invención, significa un alivio de los síntomas asociados con un trastorno o enfermedad, o cese del progreso o empeoramiento de estos síntomas, o prevención o profilaxis de trastorno o enfermedad. Por ejemplo, dentro del contexto del tratamiento de pacientes en necesidad de un inhibidor de VEGF-RTK, el tratamiento exitoso puede incluir una reducción de la proliferación de los capilares que alimentan a un tumor o tejido enfermo, un alivio de los síntomas relacionados al crecimiento canceroso o tumor, proliferación de capilares, o tejido enfermo o cese en la proliferación de capilares, o un cese en el progreso de la enfermedad tal como cáncer o en el crecimiento de células cancerosas. El tratamiento también puede incluir la administración de las formulaciones farmacéuticas de la presente invención en combinación con otras terapias. Por ejemplo, los compuestos y formulaciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar antes, durante o después del procedimiento quirúrgico y/o terapia de radiación. Los compuestos de la invención también se pueden administrar en unión con otros fármacos anti-cáncer incluyendo aquellos usados en terapia anti-sentido y génica. Por ejemplo, los compuestos de la invención se puede administrar en unión con fármacos anti-cáncer tal como 5-FU y/o CPT-11. Los efectos sinérgicos se observaron cuando se administraron 5-Fu y/o CPT-11 junto con compuestos de la presente invención tal como 4-amino-3- {5- [ (3S) -3- (dimetilamino) irrolidin-l-il] -1H-bencimidazol-2-il}quinolin-2- (1H) -ona. El método para tratar un paciente en necesidad de un inhibidor de la tirosina-cinasa del receptor del factor de crecimiento endotelxal vascular incluye la administración de una cantidad efectiva de una '.formulación farmacéutica de acuerdo a la invención a un paciente en necesidad del mismo. Un método para inhibir el crecimiento de tumor en un paciente incluye administrar una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente que tiene un tumor. Un método para inhibi la proliferación de capilares en un paciente que incluye administrar una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo a un paciente en necesidad. Un método para preparar formulaciones farmacéuticas incluye mezclar cualquiera de los compuestos descritos anteriormente con un portador farmacéuticamente aceptable y agua o una solución acuosa. La presente invención, descrita de esta manera en general, se entenderá más fácilmente con referencia a los siguientes ejemplos, se proporciona una manera de ilustración y no se proponen que sean limitantes de la presente invención Ej emplos Se usan las siguientes abreviaciones en los Ejemplos. ATP: Adenosina-trifosfato BSA: Albúmina de Suero Bovino DMA: N,N-Dimetilacetamida DMF: ?,?-Dimetilformamida dppf : 1 , 1 ' (difenilfosfino) ferroceno DTT : DL-Ditiotreitol EDTA Ácido etilen-diamina-tetracético EtOAc : Acetato de etilo EtOH: Etanol HBTU: Hexafluorofosfato de O-benzotriazol- 1-il- ?,?,?' ,?' -tetrametiluronio Valor de IC50. : La concentración de un inhibidor que provoca una reducción de 50 % en una actividad medida. LiHMDS: bis (trimetilsilil ) amida dé litio MeOH: Metanol NMP : N-metilpirrolidona THF : Tetrahidrofurano Los compuestos se nombran usando el Nomenclátor (V. 3.0 & v.5.0) de Cmemlnovation Software, Inc. y ACD/Name V. 4.53. Los varios materiales de inicio de aril -diamina usados para sintetizar los acetatos de bencimidazol se pueden obtener a partir de fuentes comerciales, preparados por los expertos conocidos en la técnica, o preparados por los siguientes métodos generales 1-15.
Método 1 Se colocó 2 , 4 -difluoronitrobenceno (1.0 equivalentes) en un matraz de fondo redondo, seco equipado con un condensador de hielo seco cargado con acetona y hielo seco. Se condensó amoniaco en ei matraz y la solución resultante se agitó a reflujo durante 7 horas. Un precipitado amarillo se formó en el espacio de 1 hora. Después de 7 horas, el condensador se removió y el amoniaco líquido se dejó evaporar durante varias horas. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (hexanos : acetato de etilo 85:15, producto a Rf = 0.32, contaminante a ' Rf = 0.51); GC/MS m/z 156.1 (M+) , Rf 11.16 minutos. La 5-fluoro-2 -nitrofenilamina resultante (1.0 equivalentes) y una amina (1.1 equivalentes), por ejemplo, N-metil -piperazina, se disolvieron en NMP y se adicionó trietilamina (2.0 equivalentes). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 3 horas. -La solución entonces se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con agua. El precipitado resultante se filtró y se secó bajo vacío para proporcionar el producto de 2-nitro-diamino. De manera alternativa, se puede obtener el mismo producto a partir de 5 -cloro-2 -nitrofenilamina comercialmente disponible bajo condiciones idénticas excepto calentando a 130°C durante 1-2 días. En los mismos ejemplos, el desplazamiento en ya sea 5-fluoro-2 -nitrofenilamina o 5-cloro-2 -nitrofenilamina se puede llevar a cabo en amina pura (5 equivalentes) a 100°C ó 130°C, respectivamente. El producto se aisló de una manera similar. LC/MS m/z 237.1 (MH+) , Rf 1.304 minutos . . La nitroamina (1.0 equivalentes) y y Pd al 10, %/C (0.1 equivalentes) se dispersaron en etanol anhidro a temperatura ambiente. El material de reacción se evacuó y subsiguientemente se rellenó con H2. La mezcla resultante entonces se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche. La solución resultante se filtró a través de Celita y se concentró bajo vacío para proporcionar el producto crudo que se usó sin purificación adicional.
Método 2 Se cargó un matraz de fondo redondo con 2,3-difluoro-6-nitrofenilamina (1 equivalente) y suficiente MP para hacer una suspensión espesa viscosa. Se adicionó una amina (5 equivalentes) , por ejemplo, N-metil-piperazina y la solución se calentó a 100 °C. Después de 2 horas, la solución se enfrío y se vertió en agua. El sólido amarillo brilloso que se formó se filtró y se secó. La nitroamina se redujo como en el Método 1 para proporcionar el producto crudo que se usó sin purificación adicional. LC/MS m/z 225.1 (MH+) R£ 0.335 minutos.
Método 3 A una solución de DMF 0.1 M de 1 , 3 -difluoro-2 -nitrobenceno se adicionó E 3 (2 equivalentes) seguido por una amina (1 equivalente), por ejemplo, morfolina. La mezcla se agitó durante 18 horas y luego se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. LC/MS m/z 227.2 (MH+) , R£ 2.522 minutos. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 , se filtraron y se concentraron. Se condensó el amoniaco en una bomba que contiene el producto crudo. La bomba se selló y se calentó a 100°C (sobre 28.12 kilogramos/era2. (400 libras/pulg2) ) . Después de 72 horas, la bomba se dejó enfriar y el amoniaco se evaporó para proporcionar un sólido rojizo. La ni roamina se redujo como en el Método 1 para proporcionar el producto crudo que se usó sin purificación adicional. LC/MS m/z 194.1 (MH+) , Rf 1.199 minutos .
Método 4 A una solución agitada de NMP que contiene NaH (1.3 equivalentes) se adicionó en alcohol (1.0 equivalentes) por ejemplo, 2 -metiloxietanol . La mezcla resultante entonces se agitó durante 30 minutos. Entonces se adicionó lentamente una suspensión espesa del 5-fluoro-2 -nitrofenilamina en NMP. La mezcla entonces se calentó a 100°C. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se enfrió y se adicionó agua. La mezcla entonces se filtró y el sólido capturado se lavó con agua y se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilorhexano 1:1). LC/MS m/z 213.2 (MH+) , Rf 2.24 minutos. La nitroamina se redujo como en el Método 1 para proporcionar el producto crudo que se usó sin purificación adicional. LC/MS m/z' 183.1 (MH+) , Rf 0.094 minutos .
Método 5 Se adicionó gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (1.1 equivalentes) a una solución agitada de 4-amino-3 -nitrofenol (1.0 equivalente), trifenilfosfina (1.1 equivalentes), y un alcohol, por ejemplo, N-(2-hidroxietil ) morfolina (1.0 equivalente), en tetrahidrofurano a 0°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. El - solvente se evaporó, y el producto se purificó por cromatografía en gel de sílice (CH2C12 rmetanol 98:2) para producir 4- (2-morfolin-4-iletoxi) -2 -nitrofenilamina como un aceite roj izo-café oscuro. LC/MS m/z 268.0 (MH+) , RE 1.01 minutos. .La nitroamina se redujo como en el Método 1 para dar el producto crudo que se usó sin purificación adicional. LC/MS M/z 238.3 (MH+) , Rf 0.295 minutos .
Método 6 A un matraz cargado con. 4 -amino-3 -nitrofenol (1 equivalente) , K2C03 (2 equivalentes) y 2-butanona se adicionó un dibromuro de alquilo, por ejemplo 1, 3-dibromopropano (1.5 equivalentes) . La mezcla resultante entonces se calentó a 80°C durante 18 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se filtró, se concentró y se diluyó con agua. La solución entonces se extrajo con CH2C12 (3 x) y las capas orgánicas combinadas se concentraron para dar un sólido que entonces se lavó con pentano LCMS m/z 275.1 (MH+) , Rf 2.74 minutos. Una solución de acetonitrilo del bromuro preparado anteriormente, una amina, por ejemplo, pirrolidina (5 equivalentes), CS2C03 (2 equivalentes) y Bu4NI (0.1 equivalentes) se calentó a 70°C durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró. El residuo se disolvió en CH2C12, se lavó con agua, y se concentró para dar la nitroamina deseada, 2-nitro-4- (3 -pirrolidin- 1-ilpropoxi) fen'ilamina . LCMS m/z 266.2 (MH+) , R£ 1.51 minutos. La nitroamina se redujo como en el Método 1 para proporcionar el producto crudo que ' se usó sin purificación adicional .
Método 7 A una suspensión de 6-cloro-3-nitropiridin-2-amina (1 equivalente) en acetonitrilo se adicionó una amina, por ejemplo morfolina (4 equivalentes). La mezcla de reacción resultante se agitó a 70°C durante 5 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida, el residuo se trituró con éter para proporcionar el compuesto deseado como un polvo amarillo brilloso. LC/MS m/z 225.0 (MH+) , Rf 1.79 minutos. La nitroamina se redujo como en el Método 1 para proporcionar el producto crudo que se usó sin purificación adicional . Método 8: Se disolvieron un fenol (1 equivalente) y 5-cloro-2-nitro-anilina (1 equivalente) en DMF, y se adicionó K2CO3 sólido (2 equivalentes) en una porción. La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, la mayoría de la DMF se destiló, y se adicionó agua al residuo para obtener un precipitado. El sólido se secó y se purificó por cromatografía en gel de sílice (MeOH/CH2Cl2 al 2-10 %) para dar 'el producto deseado. La nitroamina se redujo como en el método 1 para dar el producto crudo que se usó sin purificación adicional.
Método 9 : Además, la introducción del sustituyente anillo de béncimidazol no necesita estar limitada a las etapas tempranas de la síntesis y puede darse después de la formación de anillo de quinolinona'. Por ejemplo, el éster metílico crudo mostrado en la Figura anterior se disolvió en una mezcla 1:1 de EtOH y KOH al 30 % y se agitó durante la noche a 7.0 °C. La mezcla de reacción entonces se enfrío y se acidificó con HC1 1N para dar un precipitado. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó para obtener ácido 2- (4-amino-2 -oxo- 1 , 2 -dihidroquinolin-3 -il) -lH-bencimidazol -6-carboxílico, ácido 2 - (4 -amino-2 -oxo-3 -hidroxiquinolil) bencimidazol-6-carboxílico como un sólido café. LC/MS m/z: 321.1 (MH+) , Rf 2.26 minutos. Una mezcla de ácido 2- (4-amino-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-3-il) - lH-bencimidazol -6-carboxílico (1 equivalente) , la amina (1 equivalente) , EDC (clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida, 1.2 equivalentes) HOAT (l-hidroxi-7-azabenzotriazol , 1.2 equivalentes) y trietilamina (2.5 equivalentes) en DMF, se agitó a 23°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se concentraron. Se adicionó agua y el precipitado formado de esta manera se filtró completamente y se secó para dar el producto deseado. Los varios materiales de -inicio de ácido 2-amino-benzoico usados para sintetizar los anhídridos isatoicos se pueden obtener a partir de fuentes comerciales, se pueden preparar por métodos conocidos por un experto en la técnica, o se pueden preparar por los siguientes métodos generales 10-11. Los métodos generales de síntesis de anhídridos isatoicos se describen en J. Med. Chem. 1981, 24 (6), 735 y J. Heterocycl. Chem. 1975, 12(3) , 565.
Método 10 Se elaboraron los compuestos 1-3 usando procedimientos similares como se encuentra en la Patente de los Estados Unidos No. 4,287,341. El compuesto 3 se redujo usando condiciones normales de hidrogenación de PD al 10 % en NH4OH a 50°C durante 48 horas. El producto se precipitó al neutralizar con ácido acético glacial, filtrando, y lavando con agua y éter. Los rendimientos fueron aproximadamente 50 %. El compuesto se preparó de una manera similar a aquella descrita en la Patente de los Estados Unidos No. 5, 716, 993.
Método 11 1. Yodo, -j Yodo, Tratamiento con yodo de compuestos que contienen anilina: el tratamiento con yodo se realizó por un procedimiento similar como en J. Med. Chem. 2002, 44, 6, 917-922. El ,éster antranílico en EtOH se adicionó a una mezcla de sulfato de plata (1 equivalente) e I2 (1 equivalente) . La reacción se realizó típicamente después de 3 horas a temperatura ambiente. La reacción se filtró a través de Celita y se concentró. El residuo se tomó en EtOAc y se lavó con NaHC03 acuoso (3x) , agua (3x) , salmuera (lx) , se secó ( gS04) , se filtró y se concentró. El producto crudo (aproximadamente 5 g) se disolvió en MeOH (60-100 mi) , NaOH 6N (25 mi) , y agua (250 mi) . Las reacciones se hicieron típicamente después de calentar a 70-80°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (2x) , se neutralizó con HC1 acuoso, se filtró para recolectar los sólidos, y los productos sólidos se lavaron con agua. Los productos se secaron in vacuo. En varios casos, también se pueden introducir sustituciones en el anillo de quinolinona después del acoplamiento como se muestra en los métodos generales 12-15.
Método 12 X = l, Br, TfO La conversión de los haluros C-6 ó C-7 a un grupo ácido se logra usando procedimientos en las siguientes referencias - Koga, H. ; et al., Tet . Let., 1995, '36, 1, 87-90 y Fukuyama, t.; et al., J. Am. Chem. Soc, 1994, 116, 3125-3126.
Método 13 X = I, Br, TfO La conversión de los haluros C-6 ó C-7 a un grupo ciano se logró usando los procedimientos en la siguiente referencia - Anderson, B.A.; et al., J. Org. Chem. , 1998, 63, 8224-828.
Método 14 La conversión de los haluros C-6 ó C-7 a un grupo arilo se logró usando procedimientos normales de Suzuki o Stille tal como se describe posteriormente. Método de Suzuki: A un frasco de 1 dracma (4 mi) se adicionó secuencialmente la quinolona (1 equivalente) , ácido borónico (1.2-1.5 equivalentes) Pd(dppf)Cl2, Cl2CH2 (0.2 equivalentes), DMF (0.5 - 1 mi) y TEA (4 equivalentes). La reacción se enjuagó con argón, se tapó y calentó a 85°C durante 12 horas. Una vez hecha, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró con un disco de filtro de jeringa. La solución clara entonces se neutralizó con TFA (un pa de gotas) y se inyectó directamente en una HPLC preparativa. Los productos se liofilizaron a sequedad. Método de Stille: A un frasco de 1 dracma (4 mi) se adicionó secuencialmente la quinolona (1 equivalente) , reactivo de estaño (1.8 equivalentes) Pd(dppf)Cl2. Cl2CH2 (0.2 equivalentes), y DMF (0.5 - 1 mi) . La reacción se enjuagó con argón, se tapó y se calentó a 60-85°C durante 4 horas. Una vez hecha, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró con un disco de filtro de jeringa. La solución clara entonces se neutralizó con TFA (un par de gotas) y se inyectó directamente en HPLC preparativa. Los productos se liofilizaron a sequedad.
Método 15 , X' = F, Cl, I Y = NH, 0, S Se colocó una dihaloquinolona como una difluoroquinolona (12-15 mg) en un frasco de 1 dracma (2 mi) . Se adicionó NMP (seco y pre-purgado con argón durante 5 minutos) al frasco (0.5 mi). El reactivo de amina (40-50 mg) se adicionó luego. Si la amina fue una sal de HCl, la reacción se neutralizó con TEA (aproximadamente 1.2-1.5 equivalentes) . La reacción se purgó nuevamente con argón durante aproximadamente 5 segundos, y se tapó inmediatamente. La reacción se calentó típicamente en un bloque de calentamiento a 90-95°C durante 18 horas. La reacción se siguió por HPLC ó LCMS . Después de tomar muestras para HPLC, el frasco se purgó con argón nuevamente y se tapo. Algunos compañeros de acoplamiento tomaron 24 a 48 horas para alcanzar el término. Aminas menos nucleófilas tal como pirrol requirieron la adición de una base fuerte para alcanzar el término. En estos casos, se adicionó carbonato de cesio (2 equivalentes en base a la amina usada) a la reacción. Una vez hecha, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró con un disco de filtro de jeringa. La solución clara entonces se neutralizó con TFA (un par de gotas) y se inyectó directamente en una HPLC preparativa. Los productos se liofilizaron a sequedad. <. Ejemplo 1 2-Bencimidazol-2-ilacetato de etilo < Una solución de 1 , 2-fenilendiamina (1.0 equivalente) y clorhidrato de 3-etoxi-3-iminopropanoato de etilo (1.3 equivalentes) en etanol se agitó a 90°C durante la noche. La reacción se dejó' enfriar a temperatura ambiente y el solvente se removió in vacuo. Se adicionaron agua y CH2C12 al residuo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04 y el solvente se removió. El sólido recuperado se usó sin purificación. LC/MS m/z 205.2 ( H+) , Rf 1.44 minutos . 5- (4-Metilpiperazinil) -2 -nitrobencencarbonitrilo Se disolvieron 5-fluoro-,2 -nitrobencencarbonitrilo (1.02 equivalentes) y N-metilpiperazina (1.0 equivalente) en NMP. Se adicionó trietilamina (2.1 equivalentes), y la solución resultante se calentó a 100°C durante 1 hora. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en H20. Un precipitado que se formó se filtró para producir el producto deseado como un sólido verde. LC/MS m/z 247.3 (MH+) , Rf 1.46 minutos. 2 -Amino-5 - (4 -metilpiperazinil) bencencarbonitrilo Se adicionó 4- (4 -metilpiperazinil) -2-nitrobencencarbonitrilo (1.0 equivalente) en EtOAc . El matraz se purgó con nitrógeno, y se adicionó Pd al 10 %/C (0.1 equivalente) . El matraz se evacuó y se purgó con H2 tres veces. La mezcla resultante se agitó durante tres días a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de Celita y la almohadilla del filtro se lavó con EtOAc. El solvente se removió in vacuo para dar un sólido amarillo que se purificó por cromatografía en gel de sílice (MeOH : Et3 : EtOAc 5:1:95) para dar el producto deseado como un sólido amarillo. LC/MS m/z 271.3 (MH+) , Rf 0.95 minutos.
Método A . 4-Amino-3-bencimidazol-2-il-6- (4-metilpiperazinil) -hidroquinolin-2 -ona Se disolvieron 2-bencimidazol-2-ilacetato de etilo (1.1 equivalentes) y 2-amino-5- (4-metilpiperazinil) -bencencarbonitrilo (1.0 equivalente) en 1 , 2 -dicloroetano, y luego se adicionó SnCl4 (11 equivalentes) . La mezcla se calentó a reflujo durante la noche. Después del enfriamiento, la mezcla se concentró in vacuo. Se adicionó NaOH (3 M) al sólido, y la mezcla se calentó a 80°C durante 0.5 horas. El sólido se filtró y se lavó secuencialmente con H20, CH2C12 y acetona. LC/MS indicó que el producto estaba presente en la capa de acetona y el sólido. Estas fracciones se combinaron y purificaron por cromatografía en gel de sílice (MeOH al 5-10 % en CH2C12 con Et3N al 1 %) para dar el producto deseado. LC/MS m/z 375.4 (MH+) , Rf 1.65 minutos.
Ejemplo 2 6-Amino-2- (2 -morfolin-4-iletoxi) bencenocarbonitrilo Se adicionó 4- (hidroxietil) morfolina (1.02 equivalentes) a NaH (1.2 equivalentes) en MMP. Después de 10 minutos, se adicionó 6-amino-2-fluorobencencarbonitrilo (1.0 equivalente) en NMP. La mezcla resultante se calentó a 100°C durante 1 hora. La mezcla entonces se enfrió y se vertió en H20. La capa acuosa se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre a2S04, se filtraron y concentraron in vacuo para producir una goma café. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (MeOH : Et3N: EtOAc 5:1:95) para dar el producto deseado. LC/MS m/z 248.3 (MH+) , Rf 1.26 minutos . 4-Amino-3 -bencimidazol-2 -il-5- (2 -morfolin-4-iletoxi) hidro-quinolin-2 -ona El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 1, Método A usando 6-amino-2- (2-morfolin-4- iletoxi) bencencarbonitrilo. LC/MS m/z 406.4 (MH+) , Rf 1.67 minutos.
Ejemplo 3 4- (2-Morfolin-4-iletoxi) -2-nitrofenilamina Se adiciona gota azodicarboxilato de diisopropilo (1.1 equivalentes) a una solución agitada de 4-amino-3-nitrofenol (1.0 equivalentes) trifenilfosfina (1.1 equivalentes), y N- (2-hidroxietil)morfolina (1.0 equivalentes) , en THF a 0°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se dejó agitar durante 18 horas. El solvente se evaporó y el producto se purificó por cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2:MeOH 98:2) para producir un aceite roj izo-café oscuro. LC/MS m/z 268.0 (MH+) , RE 1.01 minutos. 4- (2 -Morfolin-4 -iletoxi) bencen-1 , 2 -diamina A una solución de 4- (2-morfolin-4-iletoxi) -2-nitrofenilamina (1.0 equivalente) en EtOH se adicionó Pd/C (0.1 equivalente) . El recipiente de reacción se purgó repetidamente con nitrógeno, luego se agitó bajo una atmósfera de ¦ hidrógeno (1 atmósfera) durante 18 horas. El producto se filtró a través de un tapón de Celita, y el tapón se lavó con EtOH. La diamina -se usó sin purificación. LC/MS m/z 238,3 (MH+) , Rf 0.295 minutos. 2- [5- (2 -morfolin-4 -iletoxi) bencimidazol-2 -il] acetato de etilo El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 1 usando 4- (2 -morfolin-4-iletoxi) benceno-1 , 2 -diamina . La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2 :MeOH :EtCAc 10:1:2) para producir un aceite rojizo-café oscuro. LC/MS m/z 334.4 (MH+) , Rf 1.08 minutos. 4-Amino-3- [5- (2-mor£olin-4-iletoxi) bencimidazol-2-il] -6-nitrohidroquinolin-2 -ona El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 1, Método A usando 2- [5- (2-morfolin-4-iletoxi) bencimidazol-2-il] acetato de etilo y 5-nitroantranilonitrilo . El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (MeOH al 5-10 % en CH2Cl2 con Et3N al 1 %) para dar el producto deseado. LC/MS m/z 451.2 (MH+) , Rf 1.89 minutos.
Ejemplo 4 4-Amino-5- (2 -morfolin-4-iletoxi) -3- [5- (2 -morfolin-4 -iletoxi) -bencimidazol -2 -il] hidroquinolin-2 -ona El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 1, Método A usando 2- [5- (2-morfolin-4-iletoxi) bencimidazol-2-il] acetato de etilo y 6-amino-2- (2-morfolin-4-iletoxi) bencencarbonitrilo. LC/MS m/z 535.4 (MH+) , Rf 1.44 minutos.
Ejemplo 5 Ácido 2- [ (etoxicarbonil) metil] bencimidazol-5-carboxílico El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 1 usando ácido 3 , 4 -diaminobenzoico . El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (MeOH:CH2Cl2 5:95) para dar el producto deseado como un sólido blanco a blanquecino. LC/MS m/z 249.1 (MH+) , R£ 1.35 minutos. 2 - [5- (N, N-dim'et ilcarbamoil) bencimidazol-2-il] acetato de etilo Se disolvió fel ácido 2- [ (etoxicarbonil) metil] bencimidazol-5-carbox£lico (1.0 equivalente) en THF. Se adicionaron HBTU (1.1 equivalente) y diisopropiletilamina (2.0 equivalente) seguido por dimetilamina (2.0 M en THF, 1.1 equivalente) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (MeOH:CH2Cl2 5:95) para dar el compuesto deseado. LC/MS m/z 276.2 ,(MH+) , Rf 1.18 minutos. [2 - (4 -amino-2 -oxo (3 -hidroquinolil) ) bencimidazol-5-il] -N, N- dime ilcarboxamida El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 1, Método A usando 2-[5-(N,N- dimet ilcarbamoil) bencimidazol-2-il] acetato de etilo y ' antranilonitrilo . El sólido resultante se recolectó por filtración y se lavó con agua seguido con acetona para dar el producto deseado como un sólidd' blanco. LC/MS m/z 348.3 (MH+) , Rf 1.87 minutos.
Ejemplo 6 4-Amino-3- [5- (morfolin-4 - ilcarbonil ) bencimidazol -2 -il] -hidroquinolin-2 -ona Se disolvió el ácido 2- [ (etoxicarbonil) metil] bencimidazol-5-carboxílico (1.0 equivalente) en THF. Se adicionaron HBTU (1.1 equivalente) y diisopropiletilamina (2.0 equivalentes) seguido por morfolina (1.1 equivalentes) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días y luego se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice (metanol al 5- 10 %/diclorometano) . Las fracciones que contienen el producto se concentraron y disolvieron en 1 , 2 -dicloroetano anhidro. Se adicionó antranilonitrilo (1.0 equivalente) seguido por SnCl (5.0 equivalentes) y la reacción se calentó a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se re-disolvió en NaOH (2 M) y se calentó a 90 °C durante 4 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, el sólido resultante se recolectó y se lavó con agua seguido por acetona para dar el producto deseado. LC/MS rtí/z 390.2 ( H+) , Rf 1.95 minutos .
Ejemplo 7 4 -Bromobenceno- 1 , 2 -diamina Una solución de 4-bromo-2-nitroanilina (1.0 equivalente) y SnCl2 (2.2 equivalentes) en EtOH se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de este tiempo, la solución se vertió en hielo, se llevó a pH de 10 con NaOH 2M y se extrajo con Et20. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 y se concentraron. El aceite café resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc : hexanos al 90-50 %) para proporcionar una sólido amarillo claro. LC/MS m/z 187.1 (MH+) , Rf 1.33 minutos. 2-Nitro-4- (2-tienil) fenilamina Se disolvieron 4-bromo-2-nitroanilina (1.0 equivalente) y Na2C03 (2.0 equivalentes) y Na2C03 (2.0. equivalentes) en DMF/H20 (5:1) a temperatura ambiente. Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 5 minutos y se adicionó PdCl2(dppf)2 (0.1 equivalentes). Después de la agitación a 23 °C durante aproximadamente 10 minutos, se adicionó ácido 2 -tiopeneborónico (1.1 equivalentes) en DMF y la reacción se calentó a 90°C durante 12 horas. Después de este tiempo, la solución se concentró y se dividió entre EtOAc y H20. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron bajo presión reduóida. El residuo negro resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc : hexanos al 0-20 %) para dar un sólido naranja. LC/MS m/z 221.1 (MH+) , Rf 2.67 minutos. 2 - [5- (2 -Tienil ) bencimidazol-2 -il] acetato de etilo Se dispersó 2-nitro-4- (2-tienil) fenilamina (1.0 equivalente) y Pd al 10 %/C (0.1 equivalente) en EtOH anhidro a temperatura ambiente. El matraz de reacción se evacuó y subsiguientemente se rellenó con H2. La mezcla resultante se dejó agitar bajo una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. Entonces se adicionó' clorhidrato de 3-etoxi -3 - iminopropanoato de etilo (2.0 equivalentes) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 12 horas. Después de ese tiempo, la solución,,se filtró a través de un tapón de Celita, se concentró, se disolvió en 50 mi de HC1 2N y se lavó con CH2Cl2. La capa acuosa se llegó a pH 12 con NH20H concentrado (acuoso) y se extrajo con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgS04 y se concentraron para dar un aceite café que se purificó en cromatografía en gel de sílice (MeOH : CH2C12 5:95) para proporcionar /un sólido amarillo. LC/MS m/z 287.1 (MH+) , Rf 1.98 minutos. 4-Amino-3- [5- (tienil) bencimidazol-2-il] hidroquinolin-2 -ona El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 1, el método A usando 2- [5- (2-tienil) bencimidazol-2 -il] acetato de etilo y antranilonitrilo . LC/MS m/z 359.2 ( H+) , Rf 2.68 minutos.
Ej emplo 8 5 -Fluoro-2 -nitrofenilamina Se colocó 2 , 4-difluoronitrobenceno (1.0 equivalente) en un matraz de fondo redondo, seco equipado con un condensador de hielo seco cargado con acetona/hielo seco. Se condensó amoniaco en eí matraz y la solución resultante se agitó a reflujo durante 7 horas. Se formó un precipitado amarillo en el espacio de 1 hora. Después de 7 horas, el condensador se removió y el amoniaco líquido se dejó evaporar durante varias horas. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (hexanos : EtOAc 85:15, producto a Rf = 0.32, contaminante a Rf = 0.51). GC/MS m/z 156.1 (M+) , Rf 11.16 minutos. 2-Nitro-5- [1- (1, 2 , 4 -triazolil ) ] fenil-amina Se calentaron a 100°C durante 1 hora 5-fluoro-2-nitrofenilamina (1.0 equivalente), 1H-1 , 2 , 4 -triazol (3.0 equivalente) y NaH (3.0 equivalentes) en NMP. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se vertió lentamente en agua con hielo. El precipitado resultante se filtró y se agitó bajo vacío para producir el producto deseado. El sólido resultante se recristalizó a partir de EtOH para dar el producto crudo como un sólido amarillo brilloso. LC/MS m/z 206.2 (MH+) , Rf 1.88 minutos. 2 -{ 5 - [1 , 2 , 4 -triazolil) ] bencimidazol -2-il }acetato de etilo El compuesto del título- se sintetizó como se describe en el Ejemplo 7 usando 2-nitro-5- [1- (1 , 2 , -triazolil) ] fenilamina. LC/MS m/z 272.1 (MH+) , Rf 1.19 minutos . 4-Amino-3- (5- [1,2, 4-triazolil) ] bencimidazol-2-il }hidro-quinolin-2 -ona El compuesto del' título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 1, Método A usando 2-{5- [1,2,4-triazolil ) bencimidazol-2 -il }acetato de etilo y antranilonitrilo . El sólido crudo se recolectó y se purificó por cromatografía en gel de sílice (CH2C12 :MeOH:Et3N 92:7:1). LC/MS m/z 344.3. (MH+) , Rf 2.01 minutos.
Ejemplo 9 Método B N- (4 -Cloro-2 -cianofenil ) -2- (morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)acetamida Se adicionó LiHMDS (2.5 equivalentes) a 2- [5- (2-morfolin-4 -iletoxi) bencimidazol-2-il] acetato de etilo (1.0 equivalente) en THF a -78°C. Después de 1 hora, se adicionó 2 -amino-5 -clorobencencarbonitrilo (0.82 equivalentes) en THF. La reacción se dejó calentar a 23°C y se agitó durante la noche. La mezcla resultante se enfrió rápidamente con NH4C1 (solución saturada, acuosa) y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20 y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron in vacuo para producir un. sólido café. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc : hexano 5:1) para dar el producto deseado. LC/MS m/z 396.1 (MH+) , Rf 1.79 minutos. 4-amino-6-cloro-3- (5-morfolin-4 -ilbencimidazol-2 -il ) -hidroquinolin-2 -ona Se calentó N- (4-2-cianofenil) -2- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) acetamida (1.0 equivalente) en NaOMe (0.5 M en MeOH, 18 equivalentes) a 70°C durante 2 horas. La mezcla resultante se enfrió, y el sólido resultante se filtró y se lavó con agua para dar el producto deseado. LC/MS m/z 396.4 (MH+) , Rf 2.13 minutos.
Ejemplo 10 2 -Nitro-5-piperidilfenilamina El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 8 usando piperidina (3.0 equivalentes,'. el exceso actúa como base en lugar de NaH) . El producto deseado se obtuvo como un producto sólido cristalino amarillo. LC/MS m/z 222.2 (MH+) , Rf 2.53 minutos. 2- (5-piperidilbencimidazol-2-il) acetato de etilo El compuesto del título, se sintetizó como se describe en el Ejemplo 7 usando 2-nitro-5-piperidilfenilamina . El producto deseado se obtuvo como un aceite amarillo. LC/MS m/z 288.3 (MH+) , Rf 1.31 minutos. 4-amino-3 - (5-piperidilbencimidazol-2 -il) hidroquinolin-2-ona El compuesto del título se sintetizó como se describe en, el Ejemplo 9, Método B usando 2- (5-piperridilbencimidazol-2-il) acetato y antranilonitrilo . La amida cíclica se usó cruda en el", paso de ciclización de NaOMe. El producto deseado se obtuvo después de la purificación por cromatografía en gel de sílice (96.5:3.0:0.5 CH2C12 :MeOH:Et3N, Rf 0.2). LC/MS m/z 360.4 (MH+) , Re 1.83 minutos.
Ejemplo 11 [1- (3 -Amino-4 -nitrofenil ) pirrolidin-3 -il] dimetilamina El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 8 usando 3- (dimetilamino) irrolidina (3.0 equivalentes, se usó amina en exceso como la base en lugar de NaH) . LC/MS m/z 251.3 (MH+) , Rf 1.25 minutos. 2- (5- [3 (dimetilámino) pirrolidini] bencimidazol-2 -il jacetato de etilo El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 7 usando [1- (3-amino-4-nitrofenil) pirrolidin-3 -il] dimetilamina . El producto deseado se obtuvo como un aceite amarillo. LC/MS m/z 317.4 (MH+) , Rf 1.36 minutos., 2 - { 5- [3 - (Dimetilámino) pirrolidinil] bencimidazol-2 -il } -N- (4 -cloro-2-cianofenil) acetamida El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 9, Método B usando 2- {5- [3-(dimetilamino) pirrolidinil] bencimidazol-2-il}acetato de etilo. LC/MS m/z 423.4 ( H+) , Rf 1.67 minutos. 4-Amino-3- { 5-'[3 - (dimetilámino) pirrolidinil] bencimidazol-2-il } -6-clorohidroquinolon-2 -ona El compuesto del título' se sintetizó como se describe en el Ejemplo 9, Método B usando 2-{5-[3-(dimetilámino) pirrolidinil] bencimidazol-2 -il } -N- (4-cloro-2-cianofenil) acetamida. LC/MS m/z 423.4 (MH+) , Rf 1.71 minutos .
Ejemplo 12 2 - [5- (dimetilámino) bencimidazol-2 - il] acetato de etilo El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 7, usando (3-amino-4-nitrofenil ) dimetilamina . La película resultante café claro se purificó por cromatografía en gel de sílice (5:1:94 MeOH:Et3N:CH2Cl2) para dar el producto deseado. LC/MS m/z 248.3 (MH+) , Rf 1.24 minutos. 2- [5 -Dimetilamino) bencimidazol -2 - il] -N- (2-cianofenil) -acetamida El compuesto del título se sintetizó como s describe en el Ejemplo 9, Método B usando 2- [5 (dimetilamino) bencimidazol-2-il] acetato de etilo antranilonitrilo . LC/MS m/z 320.2 (MH+) , R£ 1.68 minutos. 4-Amino-3- ,[5- (dimetilamino) bencimidazol -2 - il] hidroquinolin-2 -ona El compuesto del título se sintetizó como s< describe en el Ejemplo 9, Método B usando 2- [5 (dimetilamino) bencimidazol-2-il] -N- (2 -cianofenil ) acetamida . LC/MS m/z 320.2 (MH+) , Rf 1.72 minutos.
Ejemplo 13- 2- (5-Cianobencimidazol-2-il) acetato de etilo El compuesto del título se sintetizó como si describe en el Ejemplo 7, usando -amino-3 -nitro benzonitrilo . LC/MS m/z 230.2 (MH+) ,- R£ 1.29 minutos. 2 - (4-Amino-2 -oxo-3 -hidroquinolil ) bencimidazol-5-carbonitrilo El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 9, Método B usando 2- (5-cianobencimidazol-2-il) acetato de etilo y antranilonitrilo (no se observó amida cíclica de modo que no se necesitó el paso de NaOMe) . LC/MS m/z 302.3 (MH+) , Rf 2.62 minutos.
Ejemplo 14 2 - (4 -Amino-2 -oxo-3 -hidroquinolil ) bencimidazol-5-carboxamida Se colocó en una bomba de vidrio 2 - (4 -amino-2 -oxo-3 -hidroquinolil) bencimidazol-5-carbonitrilo (1.0 equivalente), en EtOH, se enfrío a 0°C y se burbujeó HC1 (g) durante 15 minutos. La bomba entonces se selló, se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El solvente se removió in vacuo. El residuo se disolvió en EtOH en una bomba de vidrio y se enfrío á 0°C. Se burbujeó H3 (g) durante 15 minutos y la bomba se selló y se calentó a 80°C durante 5 horas. El solvente se removió in · vacuo y el producto crudo se purificó por HPLC de fase invertida. LC/MS m/z 319.2 (MH+) , Rf 1.70 minutos.
Ejemplo 15 4-Amino-3- [5-'(2-morfolin-4-iletoxi) -bencimidazol-2 il] hidroquinolin-2 -ona El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 9, Método B usando antranilonitrilo. La amida acíelica cruda se usó sin purificación en el paso de ciclización con NaOMe . El producto final crudo se purificó por HPLC de fase invertida ¦ (DMSO/TFA al 5 %) . LC/MS m/z 406.4 (MH+) , Rf 1.56 minutos.
Ejemplo 16 5-Morfolin-4 - il -2 -nitrofenilamina El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 8 usando morfolina (3.0 equivalentes de amina en exceso se usó como la base en lugar de NaH) . LC/MS m/z 224.1 (MH+) , Rf 1.89 minutos. 2- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) acetato de etilo El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 7 usando 5-morfolin-4-il-2-nitrofenilamina . El aceite amarillo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (CH2C12 :NeOH : Et3N 89.5:10:0.5) para producir el producto deseado como un sólido amarillo. LC/MS m/z 290.3 (MH+) , Rf 1.31 minutos, Método C 4-Hidroxi-3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -1-bencil-hidroquinolin-2 -ona A una solución de 2 - (5-m*orfolin-4 - ilbencimidazol -2- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) acetato de etilo (1.0 equivalente) en THF anhidro a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno se adicionó LiHMDS (1 N en THF, 3.1 equivalentes) y la solución se agitó durante 1 hora. Una solución de 1-bencilbenzo [d] 1 , 3 -oxazaperidroina-2 , 4 -diona (1.05 equivalentes) en THF anhidro entonces se adicionó gota a gota y la solución resultante se dejó calentar a 0°C durante 1 hora. La mezcla resultante se enfrío rápidamente con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se evaporó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con CH2C12 (4 veces) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se concentraron in vacuo y el material crudo se disolvió en tolueno, y se calentó a reflujo durante 16 horas. El tolueno se removió in vacuo y el material crudo se usó sin purificación adicional. El producto se obtuvo como un sólido blanco. LC/MS m/z 453.1 (MH+) , Rf 2.91 minutos. 4 -Hidroxi-3 - (5 -morfolin-4 -ilbencimidazol -2 -il) hidroquinolin-2 -ona Se disolvió 4-hidroxi-3- (5 -morfolin-4 -ilbencimidazol-2-il) -l-bencilhidroquinolin-2-ona cruda (1.0 equivalente) en ácido trifluorometanosulfónico y se calentó a 40°C durante 16 horas. La solución resultante se diluyó con agua y se neutralizó con NaOH 6 N (acuoso) , después de lo cual se formó un precipitado amarillo. El sólido crudo se aisló por centrifugación y se purificó por HPLC de fase invertida para producir el producto deseado como un sólido amarillo brillante. LC/MS m/z 363.3 (MH+) , Rf 1.77 minutos.
Ejemplo 17 N- [1 -' (3 -Amino-4 -nitrofenil ) pirrolidin-3 - il] (ter-butoxi) -carboxamida El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 8 usando 3- (ter-butoxicarbonilamino) pirrolidina (1.01 equivalentes) con diisopropiletilamina (2.0 equivalentes), como la base (en lugar de NaH) . El producto se obtuvo como un sólido cristalino, naranja. LC/MS m/z 323.3 (MH+) , Rf 2.53 minutos. 2-5- (3- [ (ter-butoxi) carbonilamino] pirrolidinil } -bencimidazol-2-il) acetato de etilo El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 7 usando N- [1- (3-amino-4-nitrofenil) pirrolidin-3 -il] (ter-butoxi) carboxamida . El producto se obtuvo como un sólido amarillo. LC/MS m/z 323.3 (MH+) , Rf 2.53 minutos. 3- [5- (3-aminopirrolidinil) bencimidazol -2 - il ] -4-hidroxi-hidroquinolin-2 -ona El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 16, Método C usando 2 - (5- {3 - [ (ter-butoxi ) carbonilamino] pirrolidinil }bencimidazol -2 -il ) acetato de etilo. El producto se obtuvo como un sólido amarillo después de la escisión del grupo bencilo (ver procedimiento en el Ejemplo 15). LC/MS m/z 362.3 (MH+) , R£ 1.55 minutos.
Ejemplo 18 (3-Amino-4-nitrofenil) [2- (dimetilamino) etil] metilamina El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 8 usando 1 , 1 , 4 -trimetiletilendiamina (1.01 equivalentes) con diisopropiletilamina (2.0 equivalentes) como la base (en lugar de NaH) . El producto se obtuvo como un sólido cristalino, amarillo brillante. LC/MS m/z 239.3 (MH+) , Rf 1.29 minutos. 2- (5- { [2- (dimetilamino) etil] metilamino}bencimidazol-2-il) acetato de etilo El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 7 usando (3-amino-4-nitrofenil) [2-(dimetilamino) etil] metilamina . El producto deseado se obtuvo como un aceite amarillo. LC/MS m/z 305.2 (MH+) , Rf 1.17 minutos. - (5- { [2 -Dimetilamino) etil] metilamino}bencimidazol-2 -il ) -4 -hidroxi-1 -bencilhidroquinolin-2 -ona El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 16, Método C usando 2-(5-{[2-(dimetilamino) etil] metilamino}bencimidazol-2 - il) acetato de etilo. El producto se obtuvo como un sólido amarillo pálido. LC/MS m/z 448.4 (MH+) , Rf 2.26 minutos. 3 - (5- { [2 -Dimetilamino) etil] metilamino}bencimidazol-2 -il ) -4 -hidroxihidroquinolin-2 -ona El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 16, Método C usando 3-(5-{ [2- (dimetilamino) etil] metilamino}bencimidazol-2-il) -4-hidroxi-l-bencilhidroquinolin-2-ona. El material crudo se purificó por HPLC de fase invertida para producir el producto como un sólido amarillo. LC/MS m/z 378.4 (MH+) , Rf 1.99 minutos.
Ejemplo 19 Método D 4-Cloro-3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -1-bencil-hidroquinolin-2 -ona Una solución de 4-hidroxi-3- (5-morfolin-4 -ilbencimidazol-2-il) -1 -bencilhidroquinolin-2 -ona (1.0 equivalentes) y POCl3 en un matraz -seco de fondo redondo se calentó a 80°C durante 2 horas. El P0C13 en exceso se removió in vacuo y el material crudo se enfrió rápidamente con agua. El material crudo se recolectó por filtración y purificó por cromatografía en gel< de sílice (MeOH:CH2Cl2 1:9). Se aisló 4 -cloro-3 - (5-morfolin-4 -ilbencimidazol-2 - il) -l-bencilhidroquinolin-2 -ona como un sólido rojo. LC/MS m/z 471.4 (MH+) , R£ 2.35 minutos. 4- [ (2 -Metoxietil ) amino] -3 - (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2 -il ) - l-bencilhidroquinolin-2 -ona Una solución de 4-cloro-3- (5-morfolin-4 -ilbencimidazol-2-il) -l-bencilhidroquinolin-2-ona (1.0 equivalente) y EtOH se trató con .2 -metoxietil-amina (10 equivalente) a temperatura ambiente. La solución resultante se calentó a reflujo durante 16 horas y luego se removió el solvente in vacuo. El producto crudo se trató con sonido en agua, se filtró, se trató con sonido en hexanos, y se filtró nuevamente. El producto crudo se usó sin purificación adicional. LC/MS m/z 510.4 (MH+) , Rf 2.20 minutos. 4- [ (2-Metoxietil) amino] -3- (morfolin^4-ilbencimidazol-2-il) hidroquinolin-2 -ona Se desbenciló 4- [ (2-metoxietil) amino] -3 - (5-morfolin-4 - ilbencimidazol -2 -il ) - l-bencilhidroquinolin-2 -ona usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16 para producir el compuesto del título. LC/MS m/z 420.2 (MH+) , Rf 1.57 minutos. Se produjo 4- [ (2-hidroxietil) amino] -3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) hidroquinolin-2 -ona como un producto secundario (ver posteriormente) . 4- [ (2-hidroxietil) amino] -3- ( 5 -morfolin-4 - ilbencimidazol -2 -il ) hidroquinolin-2 -ona El compuesto del título se obtuvo como un producto lateral de la desbencilación de 4- [ (2 -metoxietil ) amino] -3-(5-morfolin-4 -ilbencimidazol -2 -il) -l-bencilhidroquinolin-2 -ona usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16 y se aisló por HPLJC de fase invertida como un sólido amarillo. LC/MS m/z 406.2 (MH+) , Rf 1.39 minutos.
Ejemplo 20 4- (Metoxiamino) -3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -1-bencilhidroquinolin-2 -ona El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 19, Método D usando O-metilhidroxilamina . El producto se usó sin purificación adicional . 4- (Metoxiamino) -3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -hidroquinolin-2 -ona El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo después de la desbencilaci'ón de 4 - (metoxiamino) -3 - (5-morfolin-4 -ilbencimidazol -2 -il) -1-bencilhidroquinolin-2 -ona usando el procedimiento del título descrito en el Ejemplo 16. LC/ S m/z 392.2 (MH+) , Rf 1.82 minutos.
Ejemplo 21 ter-Butil-3-{ [3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -2-oxo-l-bencil -4 -hidroquinolil] aminojpiperidina-carboxilato El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 19, Método D usando 1-ter-butoxicarbonil-3-aminopiperidina. El producto se usó sin purificación. 3- (5-Morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -4- (3 -piperidilamino) -hidroquinolin-2 -ona El producto se obtuvo como un sólido amarillo después de la desbencilación de ter-butil-3- { [3- (5-morfolin- 4-ilbencimidazol-2-il) -2-oxo-l-bencil-4-hidroquinolil] -aminojpiperidina-carboxilato usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. El grupo t-butoxicarbonilo se removió bajo condiciones de reacción. LC/MS m/z 445.4 (MH+) , Rf 1.73 minutos . ' Ejemplo 22 ter-Butil-3- { [3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -2-oxo-l-bencil -4-hidroquinolil] aminojmetil) piperidina-carboxilato El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 19, Método D usando 1-ter-butoxicarbonil -3 -aminometilpiperidina . El producto se usó sin purificación adicional. 3- (5-Morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -4- [ (3 -piperidilmetil) -amino) hidroquinolin-2-ona El compuesto del título. ¾e obtuvo como un sólido amarillo después de la desbencilación de ter-butil-3- ( { [3-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -2-oxo-l-bencil-4-hidroquinolil] aminojmetil) piperidina-carboxilato usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. LC/MS m/z 459.6 (MH+) , Rf 1.71 minutos.
' Ejemplo 23 4 - { [2 - (Dimetilamino) etil] amino} -3 - ( 5-morfolin-4- il-bencimidazol-2 -il) -l-bencilhidroquiriolin-2 -ona El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 19, Método D usando 1,1-dimetiletilendiamina . El producto se usó sin purificación. 4- { [2- (Dimetilamino) etil] amino} -3- (5-morfolin-4 -ilbencimidazol-2 -il) -hidroquinolin-2 -ona El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo después de la desbencilación de 4-{[2- (dimetilamino) etil] amino} -3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -l-bencilhidroquinolin-2-ona usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. LC/MS m/z 433.4 (MH+) , Rf 1.55 minutos .
Ejemplo 24 3- (5-Morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -4- [ (oxolan-2-ilmetil) amino] -1-bencilhidroquinoliri-2 -ona El compuesto del título se sintetizó come? se describe en el Ejemplo 19, Método D usando 2-aminometiltetrahidrofurano . El producto sé usó sin purificación . 3- (5-Morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -4- [ (oxolan-2-ilmetil) amino] -hidroquinolin-2 -ona El compuesto del título ee obtuvo como un sólido amarillo después de la desbencilación de 3 - (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -4- [ (oxolan-2-ilmetil) amino] -1-bencilhidroquinolin-2 -ona usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. LC/MS m/z 446.5 (MH+) , Rf 2.19 minutos.
Ejemplo 25 4- { [2-Metilamino) etil] amino} -3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2 -il ) - l-bencilhidroquinolin-2-ona El compuesto del título, se sintetizó como se describe en el Ejemplo 19, Método D usando 1-ter-butoxicarbonil-l-metiletilendiamina. El producto se usó sin purificación. 4- { [2-Metilamino) etil] amino} -3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2 -il) hidroquinolin-2 -ona El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo después de la desbencilación de 4-{[2-metilamino) etil] amino} -3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -l-bencilhidroqüinolin-2 -ona usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. El grupo t-butoxicarbonilo se remueve bajo las condiciones de reacción. LC/MS m/z 419.4 (MH+) , Rf 1.50 minutos .
Ejemplo 26 ter-Butil-3 - { [3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -2-oxo-l-bencil -4 -hidroquinolil] amino}pirrolidina-carboxilato El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 19, Método D usando 1-ter-butoxicarbonil-3-aminopirrolidina. El producto se usó sin purificación. ' . 3- (5-Morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -4- (pirrolidin-3 -ilamino) hidroquinolin-2 -ona El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo después de la desbencilación de ter-butil -3 -{ [3 - (5 -morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -2-oxo-l-bencil-4-hidroquinolil] amino}pirrolidina-carboxilato usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. LC/MS m/z 431.4 (MH+) , Rf 1.50 minutos.
Ejemplo 27 4- [ ( (2S) -2-Amino-4-metilpentil) amino] -3- (5-mor£olin-4-ilbencimidazol-2 -il ) - 1 -bencilhidroquinolin-2 -ona El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 19, Método D usando (2S) -2-ter-butoxicarbonilamino-4 -metilpentilamina . El producto se usó sin purificación. 4- [ ( (2S) -2-Amino-4-metilpentil).amino] -3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol -2 -il ) hidroquinolin-2 -ona El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo después de la desbencilación de 4- [ ( (2S) -2-amino-4-metilpentil) amino] -3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -1-bencilhidroqui.nolin-2 -ona usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. LC/MS m/z 461.4 (MH+) , Rf 1.78. minutos .
Ejemplo 28 4- [ ( (2S) -2-amino-3-metilbutil) amino] -3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -1 -bencilhidroquinolin-2 -ona t-Butoxicarbonil-protegida El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 19, Método D usando (2S)-2-ter-butoxicarbonilamino-3-metilbutilamina. El producto se usó sin purificación. 4- [ ( (2S) -2-Amino-3-metilbutil) amino] -3- (5-morfolin- -ilbencimidazol -2 -il ) hidroquinolin-2 -ona El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo después de la desbencilación de 4- [ ( (2S) -2-amino-3-metilbutil) amino] -3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2 -il) -1-bencilhidroquinolin-2-ona usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. El , grupo t-butoxicarbonilo se remueve bajo condiciones de reacción. LC/MS m/z 447.5 (MH+) , Rf 2.96 minutos.
Ejemplo 29 4-Amino-3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il) -1-bencilhidroquinolin-2 -ona El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 19, Método D usando amoniaco en un tubo sellado de vidrio. El producto se usó sin purificación. 4 -Amino-3- (5-morfolin-4-ilbencimidazol-2 -il) hidroquinolin-2-ona El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo después de la desbencilación de 4-amino-3- (5-morfol in- 4 - ilbencimidazol -2 - il ) - 1 -bencilhidroquinol in-2 -ona usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16 y purificación por HPLC de fase invertida. LC/MS m/z 362.3 (MH+) , Rf 1.61 minutos.
Ejemplo 30 3 -Bencimidazol -2 -il-4 -hidroxi -l-benc-ilhidroquinolin-2 -ona El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 16, Método C usando 2-bencimidazol-2-ilacetato de etilo. El producto se obtuvo como un sólido blanco y se usó sin purificación adicional. LC/MS m/z 368.4 (MH+) , Rf 2.99 minutos. 3- (Bencimidazol-2-il) -4-cloro-l-bencilhidroquinolin-2-ona El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 19, Método D usando 3-bencimidazol-2-il- 4 -hidroxi -1 -bencilhidroquinolin-2 -ona. El producto crudo se usó sin purificación adicional.
Ejemplo 31 3 -Bencimidazol -2 - il-4 - (metilamino) hidroquinolin-2 -ona El compuesto del título bencilado se sintetizó como se describe en el Ejemplo 19, Método D usando metilamina y. 3 - (bencimidazol-2-il) -4-cloro-l-béncilhidroquinolin-2-ona . El producto se obtuvo después de la desbencilación como un sólido amarillo usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. LC/ S m/z 291.3 (MH+) , R£ 1.64 minutos.
Ejemplo 32 3 -Bencimidazol-2 -il -4 - (etilamina) hidroquinolin-2 -ona El compuesto del título bencilado se sintetizó como se describe en el Ejemplo 19, Método D usando etilamina y 3-bencimidazol-2-il) -4 -cloro-l-bencilhidroquinolin-2 -ona . El compuesto . del título se obtuvo después de la desbencilación como un sólido amarillo usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. LC/MS m/z 305.3 (MH+) , Rf 2.01 minutos.
Ejemplo 33 3-Bencimidazol-2-il-4- [ (oxolan-2-ilmetil) amino] - sintetizó usando ) -4-cloro- l-bencilhidroquinolin-2 -ona . El compuesto del título se obtuvo después de la desbencilación como un sólido amarillo usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16.. LC/MS m/z 361.2 (MH+) , Rf 1.74 minutos.
Ejemplo 34 3 -Bencimidazol -2 - il -4 - [ (4-piperidilmetil) amino] -hidroquinolin-2 -ona El compuesto del título, protegido, se sintetizó como se describe en el Ejemplo 19, Método D usando 1- ter-butoxicarbonil -4 -aminometilpiperidina y 3- (bencimidazol-2-il) - 4 -cloro-1 -bencilhidroquinolin-2 -ona . El compuesto del título se obtuvo después de la desbencilación como un sólido amarillo usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. LC/MS m/z 374.3 (MH+) , Rf 1.29 minutos .
Ejemplo 35 3 -Bencimidazol -2 -il-4 - [ (4 -fluorofenil) amino] hidroquinolin-2 -ona El compuesto del título- bencilado se sintetizó como se describe en el Ejemplo 19, Método D usando 4-fluroanilina y 3- (bencimidazol-2-il) -4-cloro-l-bencilhidroquinolin-2 -ona . El compuesto del título se obtuvo después de la desbencilación como un sólido amarillo usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. LC/MS m/z 371.2 (MH+) , Rf 1.92 minutos.
Ejemplo 36 3-Bencimidazol-2 -il-4- (metoxiamino) hidroquinolin-2 -ona El compuesto del título bencilado se sintetizó como se describe en el Ejemplo 19, Método D usando O-metilhidroxiamina y 3- (bencilmidazol-2-il) -4-cloro-l-bencilhidroquinolin-2 -ona . El compuesto del título se obtuvo después de la desbencilacion como un sólido amarillo usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. LC/MS m/z 307.3 (MH+) , Rf 1.77 minutos.
Ejemplo 37 3 -Bencimidazol -2 - il - - (bencimidazol-6-ilamino) hidroquinolin-2 -ona El compuesto del título^ bencilado se sintetizó como se describe en el Ejemplo 19, Método D usando 5-aminobencimidazol y 3 - (bencimidazol-2 -il) -4-cloro- 1-bencilhidroquinolin-2 -ona . El compuesto del título se obtuvo después de la desbencilacion como un sólido amarillo usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. LC/MS m/z 393.4 (MH+) , Rf 1.41 minutos.
Ejemplo 38 3 -Bencimidazol-2 -il-4- (fenilamina) hidroquinolin-2-ona El compuesto del título bencilado se sintetizó como se describe en el Ejemplo 19, Método D usando anilina y 3- (bencimidazoi-2-il) -4-cloro-l-bencilhidroquinolin-2-ona. El compuesto del título se obtuvo después de la desbencilación como un sólido amarillo usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. LC/MS m/z 353.4 (MH+) , R£ 2.38 minutos.
Ejemplo 39 3 -Bencimidazol - 2- Ü- 4- (quinuclidin- 3 - ilamino ) hidroquinolin-2 -ona El compuesto del título bencilado se sintetizó como se describe en el Ejemplo 19, Método D usando 3 -aminoquinuclidina y 3- (bencimidazol-2-il) -4-cloro-l-bencilhidroquinolin-2-ona. El compuesto del título se obtuvo después de la desbencilación como un sólido amarillo usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. LC/MS m/z 386.4 (MH+) , Rf 1.82 minutos .
Ejemplo 0" 3-Bencimidazol-2-il-4- [ (imidazol-5-ilmetil) amino] -hidroquinol in- 2 -ona El compuesto del título bencilado se sintetizó como se describe en el Ejemplo 19, Método D usando 4-aminometil-lH-imidazol y 3- (bencimidazol-2-il) -4-cloro-l-bencilhidroquinolin-2 -ona . El compuesto del título se obtuvo después de la desbencilación como un sólido amarillo usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. LC/MS m/z 357.4 (MH+) , R£ 1.34 minutos.
' Ejemplo 41 3 -Bencimidazol -2 - il -4 - (morfolin-4- ilamino) hidroquinolin-2-ona El compuesto del título bencilado se sintetizó como se describe en el Ejemplo 19, Método D usando 4-aminomorfolina y 3- (bencimidazol -2 -il ) -4-cloro-l-bencilhidroquinolin-2-ona . El compuesto del título se obtuvo después de la desbencilación como un sólido amarillo usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. LC/MS m/z 362.4 (MH+) , Rf 1.42 minutos.
Ejemplo 42 3 -Bencimidazol -2 -il-4 -hidracinohidroquinolin-2 -ona El compuesto del título bencilado se sintetizó como se describe en el Ejemplo 19, Método D usando hidracina y 3- (bencimidazol-2 -il) -4-cloro-l-bencilhidroquinolin-2-ona.
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo después de , la desbencilación usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. LC/MS m/z 292.3 (MH+) , RE 1.19 minutos .
Ejemplo 43 3-Benciinidazol-2 -il-2 -oxohidroquinolina-4 -carbonitrilo Se disolvió 3-ben'cimidazol-2-il-4-cloro-l-bencilhidroquinolin-2 -ona (1 equivalente) en DMA, y se adicionó CuCN (10 equivalentes) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante la noche. La mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente, se adicionó agua, y el precipitado naranja se removió por filtración. El sólido se trató con una solución de FeCl3 hidratado a 70 °C durante 1 hora. La suspensión se centrifugó y la solución se removió. El sólido restante se lavó con HC1 6N (2 veces) , Na2Co3 saturado (2 veces) , agua (2 veces) y se liofilizó. El polvo resultante se disolvió en 1 mL de ácido tríflico y se calentó a 60 °C durante la noche. La mezcla resultante se enfrió a 0°C y se adicionó lentamente agua. Se adicionó gota a gota LiOH saturado a la suspensión a pH 8, luego el sólido se sintetizó y se lavó con agua (3 veces) . La purificación por HPLC de fase invertida del producto deseado. LC/MS m/z 287.1 (MH+) , Rf 1.89 minutos.
Ejemplo 44 2- (5, 6-dimetilbencimidazol-2-il) acetato de etilo El compuesto del título bencilado se sintetizó como se describe en el Ejemplo 1, usando 4.5-dimetilbencenq-1,2 -diamina. El aceite amarillo crudo se purificó primero por cromatografía en gel de sílice (CH2C12 :MeOH :Et3N 96.5:3.0:0.5) y luego por recristalización a partir de tolueno para producir el compuesto del título como un sólido amarillo pálido LC/MS m/z 233.1 (MH+) , Rf 1.73 minutos. 3 - (5, 6-Dimetilbencimidazol-2-il) - -hidroxi-1-bencilhidroquinolin-2 -ona El compuesto del título, se sintetizó como se describe en el Ejemplo 16, Método C usando 2- (5,6-dimetilbencimidazol-2-il) acetato de etilo. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2:MeOH 98.5:11.5) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo. LC/MS m/z 396.2 (MH+) , Rf 3.60 minutos. 3- (5, 6-Dimetilbencimidazol-2-il) -4-cloro-l-bencil-hidroquinolin-2 -ona El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 19, Método D usando 3- (5, 6-dimetilbencimidazol-2 -il) -4 -hidroxi - 1-bencilhidroquinolin-2 -ona. El compuesto del título se obtuvo como un sólido naranja-amarillo. LC/MS m/z 414.2 (MH+) , Rf 2.47 minutos. 3-{ [3- (5, 6-dimetilbencimidazol-2-il) -2-oxo-l-bencil-4-hidroquinolil] aminojpiperidina-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se sintetizó como se describe en el' Ejemplo 19, Método D usando 1-ter-butoxicarbonil-3 -aminopiperidina. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2:MeOH 99:1) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo. LC/MS m/z 578.5 (MH+) , Rf 3.05 minutos. 3- (5, 6-Dimetilbencimidazol-2-il) -4- (3 -piperidilamino) -hidroquinolin-2-ona Se desbenciló el 3- { [3- (5, 6-dimetilbencimidazol-2-il) -2 -oxo-l-bencil-4-hidroquinolil] amino}piperidina-carboxilato de ter-butil como se describe en el Ejemplo 16. El material crudo se purificó por HPLC de fase invertida para producir el compuesto del 'título como un sólido amarillo claro. LC/MS m/z 388.4 (MH+) , Rf 1.61 minutos.
Ejemplo 45 3H- Imidazo [4 , 5-b] piridin-2- ilacetonitrilo Se calentaron a 185°C durante 30 minutos cianoacetato de etilo (1.5 equivalentes) y 2,3-diaminopiridina (1 equivalente) . La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el. sólido negro se trituró con éter. El producto deseado se obtuvo de esta manera como un polvo café oscuro.. LC/MS m/z 159.1 (MH+) , Rf 0.44 minutos . 3H- Imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -ilacetato de etilo Se dispersó .3H-imidazo [4.5-b] iridin-2-ilacetonitrilo en EtOH, y se burbujeó HC1 gaseoso durante 3 horas. La suspensión inicialmente pareció disolverse pero se empezó a formar un precipitado casi inmediatamente. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se adicionó cuidadosamente a una solución fría, saturada de NaHC03. También se adicionó NaHC03 sólido para llevar el pH a un valor de 7.6. La fase acuosa entonces se extrajo con EtOAc, y los extractos orgánicos se secaron (Na2S04) . Después de la evaporación del solvente bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (MeOH al 10 % en CH2C12 con Et3N al 1 %) que proporciona el producto deseado como un sólido café claro. LC/MS m/z 206.1 (MH+) , Rf 0.97 minutos. 4 -Amino-3 - (3H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -il) guiñolin-2 (1H) -ona Se adicionó LiHMDS (3.0 equivalentes) a 3H-imidazo [4.5-b] piridin-2 -ilacetato (1.0 equivalente) en THF a -78°C. Después ,de 20 minutos, se adicionó una solución de 2-aminobencenocarbonitrilo (1.1 equivalentes) en THF. La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 3 horas y luego se sometió a reflujo durante la npche. La mezcla se enfrió a 0°C y se enfrió rápidamente con una solución de NH4C1 saturada, acuosa. Se formó un precipitado, se filtró completamente y se lavó repetidamente con éter para producir el compuesto del título como un sólido café claro. LC/MS m/z 278.2 (MH+) , Rf 1.82 minutos .
Ejemplo 46 6-Morfolin- - il -3 -nitropiridin-2 -amina Se adicionó morfolina (4 equivalentes) a una suspensión de 6-cloro-3-nitropiridin-2-amina (1 equivalente) en CH3CN, y la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 5 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se trituró con éter para dar el compuesto del título deseado como un polvo amarillo brilloso. LC/MS m/z 225.0 (MH+) , Rf 1.79 minutos. (5-Morfolin-4-il-3H-imidazo [4.5-b]piridin-2-il) acetato de etilo A una solución de 6-cloro-3-nitropiridin-2-amina (1.0 equivalente) en EtOH se adicionó Pd/C (0.1 equivalente) .; El recipiente de reacción se purgó repentinamente con hidrógeno y luego se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atmósferá) durante 18 horas. Se adicionó clorhidrato de 3-etoxi-3-iminopropanoato de etilo (2.0 equivalentes) en una porción, y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de un tapón de Celita y el tapón se lavó con EtOH. Después de la evaporación del solvente bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (MeOH al 5 % en CH2C12 con Et3N al 1 %) que proporciona el producto deseado como un sólido café. LC/MS m/z 291.3 ( H+) , R£ 1.71 minutos . 4 -Amino-3- (5-morfolin-4-il-3H-imidazó [4 , 5-b] piridin-2-il) quinolin-2 (1H) -ona El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 45, Método E usando 2- (5-morfolin-4-ilimidazolo [5 , 4 -b] piridin-2-il] acetato de etilo y 2-aminobencenocarbonitrilo, con un procedimiento de tratamiento modificado. Después del enfriamiento rápido con una solución de cloruro de amonio, acuosa, saturada, las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc . En el reposo, se formó un sólido se precipitó de los extractos orgánicos. El precipitado, un sólido café oscuro, precipitó y se secó. La purificación por cromatografía de fase invertida dio el producto deseado como un sólido rojizo. LC/MS m/z 363.2 (MH+) , Rf 2.20 minutos.
Ejemplo 47 4-Amino-5- [ (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -3- (3H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-il) quinolin-2 (1H) -ona Se adicionó LiHMDS (3.0 equivalentes) a 3H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -ilacetato de etilo (1.0 equivalente) en THF a -7'8°C. Después de 20 minutos, se adicionó una solución de 2 -amino-6- [ (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] benzonitrilo (1.1 equivalentes) . ¦ La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas y luego se calentó a 60 °C durante la noche. La mezcla se enfrió a 0°C y se enfrió rápidamente con una solución de NH4C1 saturada, acuosa. La fase acuosa se extrajo con CH2C12 (5 veces) y los extractos orgánicos se recolectaron, se secaron (Na2S04) y se concentraron. El producto crudo se purificó por HPLC. LC/MS m/z 391.2 (MH+) , Rf 2.35 minutos.
Ejemplo 48 {5- [3- (dimeti lamino) irrolidin-l-il] 3H-imidazo [4, 5-b] iridin-2 -il -acetato de etilo . Se disolvieron 6-cloro-3-nitro-2-aminopiridina (1.0 equivalente) y 3 - (dimetilamino) pirrolidina (1.1 equivalente) en CH3CN y se adicionó diispropiletilamina (2.0 equivalente) .. La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante la noche . La solución se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente se evaporó. El residuo se trituró con éter y agua y se secó bajo vacío (LC/MS m/z 252.2 (MH+) , Rf 1.09 minutos) . El producto aislado (1.0 equivalente) y Pd al 10 %/C (0.1 equivalente) se dispersó en EtOH anhidro a temperatura ambiente. El matraz de~> reacción se evacuó y se rellenó subsiguientemente con H2. La mezcla resultante se dejó agitar bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche. Entonces se adicionó clorhidrato" de 3-etoxi-3-iminopropanoato de etilo (2.0 equivalente) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante la noche. La solución entonces se filtró a través de Celita y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se suspendió en CH2C12 y se adicionó NH40H concentrado hasta que se logr un pH de 11. El NH4C1 formado esta manera se filtró completamente. Las dos fases se separaron, y la fase orgánica se secó (Na2S0 ) . La evaporación del solvente y la trituración del residuo con éter dio un polvo verde claro. LC/MS m/z 318.1 (MH+) , f minutos 1.11. 4 -Amino-3 - (5 - [3 - (dimetilamino) pirrolidin- 1 - il] -3H-imidazo [ , 5-b] piridin-2-il } guiñolin-2 (1H) -ona Se adicionó LiHMDS (3.5:· equivalentes) a {5-[3-dimetilamina) pirrolidin-l-il] -3H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-iljacetato de etilo (1.0 equivalente) en THF a -40°C. Después de 10 minutos, se adicionó una solución de 2-aminobencenonitrilo (1.1 equivalentes) en THF. La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora y luego se calentó a 60°C durante la noche.
La mezcla se enfrío a temperatura ambiente y se enfrió rápidamente con NH4C1 (acuoso, saturado) . La fase acuosa se extrajo con CH2C12 (5 veces). El producto salió de la solución orgánica durante las extracciones. La evaporación del solvente bajo presión reducida dio un sólido café que se trituró repetidamente con eOH y ..acetona para obtener un polvo amarillo verdoso. LC/ S m/z 390.2 (MH+) , Rf 1.48 minutos .
Ejemplo 49 2- (4 -Etilpiperazinil ) -6-nitrobencencarbonitrilo Se disolvieron en DMF 2,6-dinitrobencenpcarbonitrilo (1.0 equivalente) y etilpiperazina (3.6 equivalente). La solución resultante se calentó a 90°C durante 2 horas. %a solución se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en H20. Se formó un precipitado que se filtró para producir el producto deseado como un sólido café. LC/MS m/z 260.1 (MH+) , R£ 1.69 minutos. 6-Amino-2 - (4 -etilpiperazinil) bencencarbonitrilo Se disolvió 2- (4-etilpiperazinil) -6-nitrobencenca'rbonitrilo (1.0 equivalente) en EtOH y EtOAc. El matraz se purgó con N2 y se adicionó Pd al 10 %/C (0.1 equivalente) . El matraz se evacuó y se purgó con H2 tres veces. La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de Celita y la almohadilla del filtro se lavó con EtOAc . El solvente se removió in vacuo para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo. LC/ S m/z 231.2 (MH+) , Rf 1.42 minutos . 4-Amino-3- (lH-bencimidazol-2-il) -5- (4-etilpiperazin-l-il) quinolin-2 (1H) -ona Se adicionó t-BuLi (3.1 equivalentes) a 2-bencimidazol -2 -ilacetato de etilo (1.0 equivalente) y 6-amino-2- (4-etilpiperazinil) bencencarbonitrilo (1.0 equivalente) en THF a 0°C. La reacción se agitó durante la noche. La mezcla resultante se enfrió rápidamente con NH4C1 (acuoso, saturado) y se extrajo con EtOAC. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20 y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron in vacuo para producir un sólido café. Un material crudo se trituró con CH2C12 y ' MeOH para proporcionar un sólido café claro. LC/MS m/z 389.1 (MH+) , Rf 1.80 minutos.
Ejemplos 50-154 Los 2-aminobenzonitrilos o materiales de inicio de anhídrido isatoico usados para sintetizar los Ejemplos 50-154 son fácilmente reconocibles por un experto en la técnica. Ya sea que estuvieron comercialmente disponibles o se sintetizaron siguiendo los ejemplos mostrados anteriormente (por ejemplo, Ejemplos 1, 2 y 49). El anhídrido 6-cloro-l- (fenilmetil) -2H-3 , l-benzoxazina-2 , 4 (1H) -diona se sintetizó siguiendo los métodos generales de síntesis de anhídridos isatoicos descritos en J. Med. Chem. 1981, 24 (6), 735 y J. Heterocycl . Chem. 1975, 12(3), 565. Los acetatos de bencimidazol se formaron al hacer reaccionar aril -diaminas con clorhidrato de 3-etoxi-3-iminopropanoato de etilo como se muestra en el Ejemplo 1. Las diaminas necesarias usadas en la síntesis también son fácilmente reconocibles por un experto en la técnica y se pueden utilizar siguiendo los Métodos 1-9. Los anhídridos isatoicos se acoplaron con los acetatos de bencimidazol usando los métodos C y D. Los 2-aminobenzonitrilos se acoplaron con los acetatos de bencimidazol usando el método D, el método de acoplamiento del Ejemplo 49, o procedimiento general expuesto posteriormente.
Método E- Se adicionó LiHMDS (3-4 equivalentes) al acetato de bencimidazol (1.0 equivalentes) en THF (a una temperatura constante que varía de -78°C a 0°C) . Después de 10 minutos, se adicionó entonces una solución del 2 -aminobenzonitrilo (1.1 equivalentes) en THF. La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 1-3 horas y luego se calentó a aproximadamente 40°C - 65°C (1 hora a 12 horas) . La mezcla se enfrió a 0°C y se enfrió rápidamente con NH4C1 (acuoso, saturado) . La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 ó EtOAc, y los extractos orgánicos se recolectaron, se secaron (Na2S04) , y se filtraron. La evaporación del solvente bajo presión reducida y purificación del residuo por cromatografía en gel de sílice o HPLC proporcionó los productos de 4 -amino-quinolinona .
Ejemplo Nombre LC/MS m/z(MH+) 50 4-amino-3- {5- [ (3S) -3- 389.4 (dimetilamino) pirrolidin-l-il] -1H- bencimidazol-2-il}quinolin-2 (1H) -ona 51 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 420 3- ( lH-bencimidazol-2 - il ) -6-cloroquinolin- 2(lH)-ona 52 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 420 3- (lH-bencimidazol-2-il) - 6-cloroquinolin- 2 (1H) -ona 53 3- (lH-bencimidazol-2-il) -4- [ (3R) -3- 374.2 (dimetilamino) pirrolidin-l-il] quinolin- 2(lH)-ona Ejeitplo Nombre LC/MS m/z (MH+) 54 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-cloro-4- [ (3R) -3- 408.1 (dimetilamino) pirrolidin-l-il] quinolin- 2(lH)-ona 55 4-amino-3- [5- (4-etilpiperazin-l-il) -1H- 403.2 bencimidazol-2-il] -l-metilquinolin-2 (??) - ona 56 4-amino-3- (6-piperazin-l-il-lH- 361.2 bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona 57 4-amino-3- [6- (piridin-4-ilmetil) -1H- 368.2 bencimidazol -2 - il] quinolin-2 (1H) -ona 58 4-amino-3- {5-[(3R,5S)-3, 5-dimetilpiperazin- 389.4 1-il] -lH-bencimidazol-2-il}q inolin-2 (1H) - ona 59 4-amino-3- [5- ( -metilpiperazin- 1- il) -1H- 375.2 bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona 60 4-amino-3 - (6-metil-5-morfolin-4-il-lH- 376 bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona 61 4-amino-3 - {5- [ (l-metilpiperidin-3-il) oxi] - 390.1 ' lH-bencimidazol-2-il}quinolin-2 (1H) -ona 62. 4-amino-3 -{5-[(2R,6S)-2, 6-dimetilmorfolin- 408.2 4 - il] -6 -fluoro-lH-bencimidazol-2 - il }quinolin-2 (1H) -ona Ejemplo Nombre LC/MS m/z(MH+) 63 4-amino-3-{5 - [ ( -1-met ilpirrolidin-3 - 376.2 il) oxi] -lH-bencimidazol-2-il'}quinolin- 2 (1H) -ona 64 4 -amino- 3 - { 5 - [4-metil- 1 , 4 -diazepan-1- il ) - 389.2 lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona 65 4-amino-3- {5- [ (3R) -3- 389.2 (dimetilamino) irrolidin-l-il] -1H- bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona 66 4-amino-6-cloro-3- (5- [ (3R) -3- 423 (dimetilamino) pirrolidin-l-il] -1H- bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona 67 (4 - [2 - ( -amino-2-oxo-l , 2 -dihidroquinolin-3 - 447.2 il) -lH-bencimidazol-6-il] piperazin- 1- il}acetato de etilo 68 4-amino-3- {6- [metil (l-metilpiperidin-4- 403.1 il) amino] -lH-bencimidazol-2-il}quinolin- 2 (1H) -ona 69 3- [6- (4-acetilpiperazin-l-il) -1H- 403.3 bencimidazol-2-il] -4-aminoquinolin-2 (1H) - ona 70 4 -amino- 3- [6- (1, 4 ' -bipiperidin- 1 ' -il) -1H- 443.3 bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona Ejemplo Nombre LC/MS m/z( H+) 71 ácido 2- (4-amino-2-oxo-l, 2 -dihidroquinolin- 321.2 3 -il ) -lH-bencimidazol-6-carboxílico 72 4-amino-5- (metiloxí) -3- [6- (4- 405.3 metilpiperazin- 1-il ) -lH-bencimidazol -2 - il] quinolin-2 (1H) -ona 73 4 -amino-3 - {6- [4 - (1-metiletil) piperazin-1- 403.3 il] -lH-bencimidazol-2-il}quiholin-2 (1H) -ona 74 ácido (4- [2- (4-amino-2-oxo-l, 2- 419.2 dihidroquinolin-3 -il) -lH-bencimidazol-6- il] iperazin- 1-il ) acético 75 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 386.1 3- (lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona 76 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 - ilamino] - 386.1 3- (lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona 77 4-amino-3- [5- (4 -etilpiperazin- 1-il) -1H- 389.1 bencimidazol-2 -il] quinolin-2 '(1H) -ona 78 4-amino-3- (5-{ (2S, 5S) -2- 433.3 [ (dime ilamino) metil] -5-metilmorfolin-4- il) -lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1?) -ona 79 4-amino-6-cloro-3- [5- (4 -metilpiperazin-1- 409.2 il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona Ejertplo Nombre LC/MS m/z (MH+) 80 4-amino-6-cloro-3-{5- [ (3S) -3- 423.1 (dime ilamino) irrolidin-l-il] -1H- bencimidazol -2 -il }quinolin-2.(1H) -ona 81 4-amino-6-cloro-3-{5- [ (3S) -3- 457.2 (dimetilamino) irrolidin-l-il] -1H- bencimidazol -2-il }quinolin-2 (1H) -ona 82 4-amino-5, 6-dicloro-3- [5- (4-metilpiperazin- 443.2 1-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) - ona 83 4-amino-3- (lH-bencimidazol -2 -il ) -6- 384.2 [ (piridin-2-ilmetil) oxi] quinolin-2 (1H) -ona 84 4-amino-3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- 390.1 [ (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] quinolin- 2(lH)-ona 85 4-amino-3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- 362.2 morfolin-4-ilquinolin-2 (1H) -ona 86 4-amino-3- (lH-bencimidazol-2-il) -5- [ (1- 390.2 metilpiperidin-3-il) oxi] quinolin-2 (1H) -ona 87 4-aminb-3- (lH-benc midazol-2 -il) -5- 384.1 [ (piridin-2 -ilmetil) oxi] quinolin-2 (1H) -ona 88 4-amino-3- (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol- 469.2 2-il) -5- [ (piridin-4-ilmetil) oxi] quinolin- 2 (1H) -ona Ejernplo Nombre LC/ S m/z (MH+) 89 4-amino-3- (lH-bencimidazol-2-il) -5- 307.1 (metiloxi) quinolin-2 (1H) -ona 90 4-amino-3- (5-metil-lH-bencimidazol-2-il) -5- 321.1 (metiloxi) quinolin-2 (1H) -ona 91 4-amino-3- {5- [ (2R, 6S) -2, 6 -dimetilmorfolin- 420.2 4-il] 7lH-bencimidazol-2-il}-5- (metiloxi) quinolin-2 (1H) -ona 92 4-amino-3- (lH-bencimidazol-2-il) -5- 362.2 morfolin-4-ilquinolin-2 (1H) -ona 93 4-amino-3- (lH-bencimidazol-2-il) -5- 390.2 [ (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] quinolin- 2(lH)-ona 94 4-amino-3- (lH-bencimidazol-2-il) -5- (4- 375.1 metilpiperazin-l-il) quinolin-2 (1H) -ona 95 4 -amino-5 , 6 -dicloro-3 - (5-rtiorfolin-4 -il - 1H- 430 bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona 96 3 - {5- [ (2-morfolin-4-iletil) oxi] -1H- 391.3 benciraidazoi-2-il) quinolin-2 (1H) -ona 97 4-amino-3- {5- [ (3-pirrolidin-l- 404 ilpropil) oxi] -lH-bencimidazol-2- il }quinolin-2 (1H) -ona 98 4-amino-3- {5- [ (3-morfolin-4-ilpropil) oxi] - 420.4 lH-bencimidazol-2-il}quinolin-2 (1H) -ona Ejemplo Nombre LC/MS m/z (MH+) 99 4 -amino-6-fluoro-3- (5-morfolin-4-il-lH- , 380 bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona 100 4-amino-3- {5- [3- (dimetilamino) pirrolidin-1- 407 il] -lH-bencimidazol-2-il } -6-'fluoroquinolin- 2(lH)-ona 101 4-amino-3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- 295 fluoroquinolin-2 (1H) -ona 102 4 -amino-3 - (6 -fluoro-5-morfolin-4 -il -1H- 380 bencimidazol -2 -il ) quinolin-2 (1H) -ona 103 4-amino-3- {5- [ (tetrahidrofuran-2 - 377 ilmetil) oxi] -lH-bencimidazol-2-il}quinolin- 2(lH)-ona 104 4 -amino-6-fluoro-3 - (6-fluoro15-morfolin-4- 398 il-lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona 105 4-amino-3- [6-fluoro-5- (4-metilpiperazin-l- 393 il) -lH-bencimidazol -2 - il] quinolin-2 (1H) -ona 106 4 -amino-3 - (5- { [2- (metiloxi) e il] oxi } - 1H- 351 bencimidazol-2 -il) quinolin-2 (1H) -ona 107 4 -amino-3 - [4 , 6-difluoro-5- (4 - 411 metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2 - il] quinolin-2 (1H) -ona Ejenplo Nombre LC/ S m/z (MH+) 108 4 -amino-3 - { 5- [3- (dimetilamino) -pirrolidin- 407.1 l-il] -lH-bencimidazol-2-il} -5- fluoroquinolin-2 (1H) -ona 109 4-amino-5-fluoro-3- [5- (4 -metilpiperazin- 1- 393.1 il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona 110 4-amino-5-cloro-3- [5- (4-metilpiperazin-l- 409.1 il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona 111 4 -amino-3 - { 5- [3- (dimetilamino) pirrolidin-1 - 407.1 il] -6-fluoro-lH-bencimidazol-2 -il }quinolin- 2 (1H) -ona 112 4 -amino- 5-cloro-3 - { 5- [3- 423.1 (dimetilamino) pirrolidin-l-il] -1H- bencimidazol -2 -il }quinolin-2 (1H) -ona 113 4-amino-6-cloro-3- {5- [3- 441 (dimetilamino) pirrolidin-l-il] -6-fluoro-lH- bencimidazol-2-il}quinolin-2 (1H) -ona 114 4-amino-5- [ (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilmorfolin-4- 391.2 il] -3- (3H-imidazo [4, 5-b] piridin-2- il) quinolin-2 (1H) -ona 115 4 -amino-3 - ( 6-1iomorfolin- -il-1H- 378.4 bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona 116 4-amino-3- [5- (4-ciclohexilpiperazin-l-il) - 443.1 lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona Ejemplo Nombre LC/MS m/z (MH+) 117 4-amino-3- {6- [3- (dietilamino) pirrolidin-1- 417.1 il] -lH-bencimidazol-2-il}quinolin-2 (1H) -ona 118 4-amino-3- [6- (4-piridin-2-ilpiperazin-l- 438.3 il) - lH-bencimidazoi-2 - il] quinolin-2 ( 1H) -ona 119 4-amino-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -3H- 376.3 imidazo [4 , 5-b] piridin-2-il] quinolin- 2 (1H) ona 120 4 -amino- 6-cloro-3 - [5- (4-metilpiperazin-l- 410.2 il) -lH-imidazo [4, 5-b]piridin-2-il] quinolin- 2 (1H) -ona 121 2- (4-amino-2 -oxo-1 , 2-dihidroquinolin-3-il) - 431.3 N-metil-N- (l-metilpiperidin-4-il) -1H- bencimidazol -5-carboxamida 122 4-amino-3- (5-{ [4- (1-metiletil) piperazin-1- 431.3 il] carbonil } - lH-bencimidazol-2 -il) quinolin- 2 (1H) -ona 123 4-amino-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -1H- 420.2 bencimidazol-2-il] -6-nitroquinolin-2 (1H) - ona 124 -amino-3- [5- (1,4 ' -bipiperidin-11 - 471.1 ilcarbonil) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin- 2(lH)-ona Ejenplo Nombre LC/MS m/z (MH+) 125 4-amino-3- (5- [ (4-metilpiperazin-l- 403.3 il) carbonil] -lH-bencimidazol-2-il}quinolin- 2 (1H) -ona 126 4-amino-3- [5- (l-oxidotiomorfolin-4-il) -1H- 394.5 bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona 127 3- {5- [ (4-acetilpiperazin-l-il) carbonil] -1H- 431.3 bencimidazol-2-il} -4-aminoquinolin-2 (1H) - ona 128. 4-amino-3- (5- { [ (3R) -3- 417.4 (dimetilamino) pirrolidin-l-±'l] carbonil } -1H- bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona 129 4-amino-3- (5- { [ (3S) -3- 417.4 (dimetilamino) pirrolidin-l-il] carbonil } -1H- bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona 130 4-amino-3- (5-{ [4- (dimetilamino) iperidin-1- 431.4 il] carbonil } -lH-bencimidazol-2 -il) uinolin- 2(lH)^pna 131 2- (4-amino-5-fluoro-2-oxo-l, 2- 353.2 dihidroquinol in- 3 -il ) - lH-bencimidazol - 6 - carboxilato de metilo 132 4-amino-3- [5- (1,3' -bipirrolidin-1 ' -il) -1H- 415.5 bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona Ejemplo Nombre LC/MS m/z (MH+) 133 4-amino-3- [5- (piridin-3-iloxi) -1H- 370.2 bencimidazol -2 -il] quinolin-2 (1H) -ona 134 4-amino-5, 6-bis (metiloxi) -3- [5- (4- 435.5 metilpiperazin- 1-il ) -lH-bencimidazol -2 - il] quinolin-2 (1H) -ona 135 2- (4-amino-2-oxo-l , 2 -dihidrojquinolin-3 -il) - 405.3 N- [2- (dimetilamino) etil] -N-metil-lH- bencimidazol - 5 - carboxamida 136 2- (4-amino-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-3-il) - 417.2 N-metil-N- (l-metilpirrolidin-3-il) -1H- bencimidazol -5 -carboxamida 137 4 -amino-3 - { 5- [ (5-metil -2 , 5- 415.2 diazabiciclo [2.2.1] hepto-2-il) carbonil] -1H- bencimidazol -2 -il }quinolin-2 (1H) -ona 138 4-amino-3- {5 - [ (4-ciclohexilpiperazin-l- 471.6 il) carbonil] -lH-bencimidazol-2-il}quinolin- 2(lH)-ona 139 4-amino-3- {5- [ (2-piperidin-l-iletil) amino] - 403.2 lH-bencimidazol-2-il}quinolin-2 (1H) -ona 140 4-{ [2- (4-amino-2-oxo-l, 2-dihidro-quinolin- 447.3 3-il) -lH-bencimidazol-5-il] - aminojpiperidin-l-carboxilato de etilo Ejerrplo Nombre LC/MS m/z (MH+) 141 4-amino-3- [5- ( { (5R) -5- 405.2 [ (metiloxi)metil]pirrolidin-3-il}amino) -1H- bencimidazol -2 -il] quinolin-2 (1H) -ona 142 4-amino-3- {5- [ (piridin-2-ilmetil) amino] -1H- 383.2 bencimidazol -2 - il }quinolin-2 (1H) -ona 143 4-amino-3- [5- (piperidin-3-ilamino) -1H- 375.2 bencimidazol-2 -il] quinolin-2 (1H) -ona 144 -amino-5-fluoro-3 - { 5- [ (piridin-2 - 401.3 ilmetil) amino] -lH-bencimidazol-2- il }quinolin-2 (1H) -ona 145 4 - { [2- (4-amino-5-fluoro-2-ox'o-l, 2-dihi- 465.5 droquinolin-3-il) -lH-bencimidazol-5-il] - amino}piperidin-l-carboxilato de etilo 146 4-amino-5-fluoro-3- [5- (piperidin-3- 393.3 ilamino) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin- 2 (1H) -ona • 147 4-amino-3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- 357.1 broraoquinolin-2 (1H) -ona 148 4-amino-3- (lH-bencimidazol-2-il) -7- 357.1 broraoquinolin-2 (1H) -ona 149 4 -amino-3- (5-bromo-lH-bencimidazol-2- 357.1 il) quinolin-2 (1H) -ona Ejemplo Nombre LC/MS m/z (MH+) 150 N, N-dimetil-2 - (2 -oxo- 1 , 2 -dihidro-quinolin- 333.1 3 - il) -lH-bencimidazol -5-carboxamida 151 4 -amino-3 - (5-tien-2 -il -IH-bencimidazol-2 - 359.2 il ) quinolin-2 (1H) -ona 152 2- (4 -amino-2 -oxo-1 , 2-dihidroquinolin-3-il) - 384.1 N, N-dimetil-lH-bencimidazol -5-sulfonamida 153 4-amino-6-yodo-3- [5- (4-metil'piperazin- 1- 501.1 il) -lH-bencimidazol -2 -il] quinolin-2 (1H) -ona 154 4-amino-3 - (5- {2- [ (dimetilamino) metil] - 419.2 morfolin-4-il } -lH-bencimidazol-2 il ) quinolin-2 (1H) -ona Ejemplos 155-270 Los' Ejemplos 155 a 270 mostrados en la siguiente Tabla se sintetizan usando los métodos descritos anteriormente tal como los Métodos 1-15 y aquellos expuestos en los Esquemas de Reacción y otros Ejemplos o se modificaron como es evidente para un experto en la técnica, usando materiales comercialmente disponibles.
Ejemplo Nombre LC/MS m/z (MH+) 155 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2 .2.2] oct-3 -ilamino] -3- 547 (IH-bencimidazol -2 -il) -7-cloro-6- yodoquinolin-2 (1H) -ona 156 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2 .2.2] oct-3-ilamino] -3- 431 (lH-bencimidazol-2-il) -6 -nitroquinolin- 2 (1H) -ona 157 4- [ (3R) -l-azabiciclo [2 .2.2] oct-3-ilamino] -3- 401 (lH-bencimidazol -2 -il ) -6-metilquinolin- 2 (1H) -ona 158 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2 .2.2] oct-3 -ilamino] -3- 422 ( lH-bencimidazol -2 -il ) -6, 7-difluoroquinolin- 2 (1H) -ona 159 4 - [ (3S) -1-azabiciclo [2 .2.2] oct-3 -ilamino] -3- 421 (lH-bencimidazol-2 -il) -7-cloroquinolin- 2 (1H) -ona 160 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2 .2.2] oct-3 -ilamino] -3- 465 (lH-bencimidazol-2 -il) -6-bromoquinolin- 2 (1H) -ona 161 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2 .2.2] oct-3-ilamino] -3- 411 (lH-bencimidazol-2-il) -2-oxo-l, 2- dihidroquinolin-6-carbonitrilo Ejerrplo Nombre LC/ S m/z (MH+) 162 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- 404 ( lH-bencimidazol-2 -il) -6-fluoroquinolin- 2 (1H) -ona 163 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oc - 3 - ilaraino] -3- 447 ( lH-bencimidazol-2 -il) -6,7- bis (metiloxi) quinolin-2 (1H) -ona 164 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct -3 -ilaraino] -3- 455 ( lH-bencimidazol-2 -il) -6, 7 -dicloroquinolin- 2 (1H) -ona -165 1- [4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct -3 - 531 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro- 2 -oxo- 1 , 2 -dihidroquinolin-7-il] piperidin-4 - carboxamida 166 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oc - 3 - ilamino] -3- 478 (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- [ (3- hidroxipropil ) amino] quinolin-2 (1H) -ona 167 4 - [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oc -3 -ilamino] -3- 448 (lH-bencimidazol-2-il) -7- (dimetilamino) -6- fluoroquinolin-2 (1H) -ona 168 4 - [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3 - ilamino] -3- 404 (lH-bencimidazol-2-il) -5-fluoroquinolin- 2 (1H) -ona Ejerrplo Nombre LC/MS m/z (MH+) 176 1- [4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 531 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro- 2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-7-il] piperidin-3- carboxamida 177 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -ilamino] -3- 401 (lH-bencimidazol-2-il) -5-metilquinolin- 2 (1H) -ona 178 6- (3-acetilfenil) -4- [ (3R) -1-aza- 506 biciclo[2.2.2] oct - -ilaminoI-3- (3H-imidazo- [4 , 5-b] piridin-2 - il ) quinolin-2 (1H) -ona 179 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -ilamino] -3- 421 ( lH-bencimidazol-2 -il) -5-cloroquinolin- 2 (1H) -ona 180 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct -3 -ilamino] -6- 491 fluoro-3- (3H-imidazo [4, 5-b] piridin-2-il) -7- morfolin-4 -ilquinolin-2 (1H) -ona . 181 4 - [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- ilamino] -3- 460 (lH-bencimidazol-2-il) -7- (ci lopropilamino) - 6-fluoroquinolin-2 (1H) -ona 182 N-{3- [4- [ (3R) -l-azabiciclo[2.2.2]oct-3- 521 ilamino] -3- (3H-imidazo [4 ( 5-b] piridin-2-il) - 2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-6- il] fenil }acetamida Ejerriplo Nombre LC/MS m/z(MH+) 183 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- 503 (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- (4- metilpiperazin-l-il) quinolin-2 (1?) -ona 184 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -6- 472 fluoro-7- (lH-imidazol-l-il) -3- (3H-imidazo- [4 , 5-b] iridin-2-il) quinolin-2 (1H) -ona 185 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino].-3- 525 (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- [ (2- piridin-2-iletil) amino] quinolin-2 (1H) -ona 186 4- [ (3S) -1-azabiciclo [ 2.2.2] oct-3-ilamino] -3- 488 (lH-benciitiidazol-2-il) -6-fluoro-7-piperidin- 1- ilquinolin-2 (1H) -ona 187 6 -cloro- 3 - (3H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2 - 298 il) quinolin-2 (1H) -ona 188 1- [4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 - 560 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro- 2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-7-il] iperidin-4- carboxilato de etilo 189 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- 519 (lH-bencimidazol-2-il) -6- (l-benzotien-2- il) quinolin-2 (1H) -ona Ejerrplo Nombre LC/MS m/z ( H+) 190 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] ct-3 -ilamino] -3- 474 ( 1H-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- pirrolidin-l-ilquinolin-2 (1H) -ona 191 4- [ (3R) -l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino] -3- 532 (3H-imidazo [4 , 5-b]piridin-2-il) -6- [2- (trifluorometil) fenil] quinolin-2 (1H) -ona 192 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- 494 (3H-imidazo [4 , 5-b]piridin-2-il) -6- [2- (metiloxi) fenil] quinolin-2 (1H) -ona 193 1- [4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2."2] oct-3- 560 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro- 2 -oxo- 1 , 2 -dihidroquinolin-7-il] piperidin-3 - carboxilato de etilo 194 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -ilamino] -3- 491 (lH-bencimidazol-2-il) -6- (4- etilfenil) quinolin-2 (1H) -ona 195 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -ilamino] -3- 476 (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- [ (2- metilpropil) amino] quinolin-2 '(1H) -ona 196 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- 401 ( 1H- encimidazol-2 -il) -5-metilquinolin- 2(lH)-ona Ejettplo Nombre LC/MS m/z(MH+) 197 4- [ (3R) -l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino] -6- 532 (2 , 4-diclorofenil) -3- (3H-imidazo [4,5- b] piridin-2-il) quinolin-2 (1H) -ona 198 4 - [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -ilamino] -3- 531 (lH-bencimidazol-2-il) -6- [3- (t ifluorometil) fenil] quinoí:j.n-2 (1H) -ona 199 3- (lH-bencimidazol-2-il) -4- 305 (dimetilamino) quinolin-2 (1H) -ona 200 4-hidroxi-3- (lH-imidazo [ , 5-f] quinolin-2- 329 il) quinolin-2 (1H) -ona 201 4 -hidroxi-3 - ( lH-imidazo [4 , 5-b] piridin-2 - 279 il) quinolin-2 (1H) -ona 202 ácido 4 - [4 - [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 - 525 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -5-fluoro- 2 -oxo- 1 , 2 -dihidroquinolin-6-?1] benzoico 203 4- [4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 - 524 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2 -il) -5-fluoro- 2 -oxo-1 , 2 -dihidroquinolin-6-il] benzamida 204 N- { 3 - [4 - [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 - 538 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -5-fluoro- 2 -oxo-1, 2 -dihidroquinolin-6- il] fenil }acetamida Ejerrplo Nombre LC/MS m/z (MH+) 205 ácido 3- [4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 525 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -5-fluoro- 2 -oxo-1 , 2 - dihidroquinolin- 6- il] benzoico 206 ácido 4- [4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 - 525 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-fluoro- 2 -oxo- 1 , 2 -dihidroquinolin- 6- il] benzoico 207 N-{3- [4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 538 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2 -il) -7-fluoro- 2 -oxo1! , 2 -dihidroquinolin- 6- il] fenil jacetamida 208 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- 511 (lH-bencimidazol-2-il) -7-cloro-6- (2- metilfenil) quinolin-2 (1H) -ona 209 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct -3 -ilamino] -3- 411 (lH-bencimidazol-2-il) -2-oxo-l , 2- dihidroquinolin- 7 -carbonitrilo 210 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -ilamino] -3- 417 (lH-bencimidazol-2-il) -7- (metiloxi) quinolin- 2(lH)-ona 211 4- [4- [ (3R) -l-azabiciclo[2.2.2]oct-3- . 506 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -2-oxo-l, 2- dihidroquinolin-7-il] benzamida Ejettplo Nombre LC/ S m/z(MH+) 212 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -ilamino] - 3- 434 (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- (metiloxi) quinolin-2 (1H) -ona 213 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- 464 (lH-bencimidazol-2-il) -6 -cloro-7- (dimetilamino) quinolin-2 (1H) -ona 214 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] det-3 -ilamino] -3- 555 (lH-bencimidazol-2-il) -7- (dimetilamino) -6- yodoquinolin-2 (1H) -ona 215 ácido 3- [4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 573 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -7- (1H- imidazol-l-il) -2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-6- il] benzoico 216 ácido 4- [4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- 590 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2- il) -2-oxo-7- piperidin-l-il-1, 2-dihidroquinolin-6- il] benzoico 217 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct- 3 - ilamino] -3- 571 (lH-bencimidazol-2 -il) -7- (metiloxi) -6- [4- (metilsulfonil) fenil] quinolin-2 (1H) -ona 218 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct- 3 -ilamino] -3- 401 (lH-bencimidazol-2 -il) -8-metilquinolinr 2 (1H) -ona Ejemplo Nombre LC/MS m/z (MH+) 219 4- [ (3 Si) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -ilamino] -3- 422 (lH-bencimidazol-2-il) -6, 7-difluoroquinolin- 2(lH)-ona 220 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-metil-4- 374 (piperidin-3-ilamino) quinolin-2 (1H) .-ona 221 4- [ (3S) - l-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -ilamino] -3- 493 (lH-bencimidazol-2-il) -6- [2- (metiloxi) fenil] quinolin-2 (1H) -ona 222 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- 493 (lH-béncimidazol-2-il) -6- [3- (metiloxi) fenil] quinolin-2 (1H) -ona 223 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6, 7-difluoro-4- 396 (piperidin-4 -ilamino) quinolin-2 (1H) -ona 224 3 - (lH-bencimidazol-2-il) -6, 7-difluoro-4 - 382 (pirrolidin-3-ilamino) quinolin-2 (1H) -ona 225 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6 -cloro- 4- [ (3- 439 morfolin-4-ilpropil) amino] quinolin-2 (1H) -ona 226 6 -eloro-3 - (5 -morfolin-4-il-lH-bencimidazol - 480 2-il) -4- (piperidin-4-ilamino) quinolin-2 (1H) - ona 227 6 -cloro- 3- (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol- 494 2-il) -4- [ (piperidin-2- ilmetil) amino] quinolin-2 (1H) -ona Ejenplo Nombre LC/MS m/z (MH+) 228 4- [ (3S) - 1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -6- 506 cloro-3 - (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2- il) quinolin-2 (1H) -ona 229 6-cloro-3 - (5-morfolin- -il-lH-bencimidazol- 480 2-il) -4- (piperidin-3 -ilamino) quinolin-2 (1H) - ona 230 6-cloro-4- { [2- (dimetilamino) etil] amino} -3- 468 (5 -morfolin-4 -il - lH-bencimidazol-2 - il) quinolin-2 ( 1H) -ona 231 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 - ilamino] -6- 506 cloro-3 - (5 -morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2- i1) quinolin-2 (1H) -ona 232 6 -cloro-3 - (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol- 494 2-il) -4- [ (piperidin-3- ilmetil) amino] quinolin-2 (1H) -ona 233 6-cloro-3 - ( 5-morfolin- -il -lH-bencimidazol - 494 2-il) -4- [ (piperidin- - ilmetil) amino] quinolin-2 (1H) -ona 234 4 - { [ ( IR, 2R) -2 -aminociclohexil] amino} -6- 494 cloro-3 - (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2- il) quinolin-2 (1H) -ona Ejeirplo Nombre LC/MS m/z( H+) 235 4- [ ( -aminociclohexil) amino] -6-cloro-3- (5- 494 mo folin-4 -il- ??-bencimidazol-2- il) quinolin- 2 (1H) -ona 236 4- { [ (2S) -2-amino-3-metilbut±l] amino} -6- 482 cloro-3 - (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2- il) quinolin-2 (1H) -ona 237 4- ( { [4- (aminometil) fenil] metil }amino) -6- 516 cloro-3 - ( 5-morfolin-4 -il -??-bencimidazol-2 - il) quinolin-2 (1H) -ona 238 6 -cloro-3 - (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol - 480 2-il) -4- [ (pirrolidin-2- ilmetil) amino] quinolin-2 (1H) -ona 239 4- { [ (IR) -1- (aminometil) propil] amino} -6- 468 cloro-3 - (5-morfolin-4 -il -lH-bencimidazol-2- il) quinolin-2 (1H) -ona 240 4- { [ (1S) -2-amino-l- (fenilmetil) etil] amino} - 530 6-cloro-3 - (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol- 2 -il) quinolin-2 (1H) -ona 241 6-cloro-4- { [3- (4 -metilpiperazin-1- 537 il) propil] amino} -3- (5-morfolin-4-il-lH- bencimidazol-2-il) quinolin-¾,(lH) -ona Ejerrplo . ombre LC/MS m/z (MH+) 242 6 -cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol- 570 2-il) -4-{ [1- (fenilmetil) iperidin-4 il] amino} uinolin-2 (1H) -ona 243 6-cloro-3- (5-morfolin-4 -il- lH-bencimidazol- 524 2-il) -4- [ (3-morfolin-4- ilpropil) amino] quinolin-2 (1H) -ona 244 6 -cloro-3- (5-mor olin-4 -il-??-bencimidazol - 508 2-il) -4- [ (2-piperidinrl- iletil) mino] quinolin-2 (1H) -ona 245 6-cloro-3 - (5-morfolin-4 -il-lH-bencimidazol - 488 2-il) -4- [ (piridin-3 - ilmetil ) amino] quinolin- 2(lH)-ona 246 6-cloro- - { [3- (lH-imidazol-1- 505 il ) propil] amino} -3 - (5-morfolin-4 -il - 1H- bencimidazol-2 -il) quinolin-2 (1H) -ona 247 6-cloró-3- (5-morfolin-4-il-??-bencimidazol- 488 2-il) -4- [ (piridin-4-ilmetil) mino] quinolin- 2 (1H) -ona 248 6-cloro-4- { [2- (metilamino) etil] amino} -3- (5- 454 morfolin- -il-lH-bencimidazol -2-il) quinolin- 2 (1H) -ona Ejenplo Nombre LC/MS m/z (MH+) 249 6-cloro-4-{ [ (2-metil-l-piperidin-4-il-lH- 624 bencimidazol-5-il) metil] atnino} -3- (5- morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) quinolin- 2 (1H) -ona 250 6 -cloro-3- (5-morfolin-4-il-ltt-bencimidazol- 494 2-il) -4- [ (2-pirrolidin-l- iletil) amino] quinolin-2 (1H) -ona 251 6 -cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol- 466 2-il) -4- (pirrolidin-3 - ilamino) quinolin- 2 (1H) -ona 252 4- { [ (IR, 2R) -2 -aminociclohexil] amino} -6- 507 cloro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -1H- bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona 253 4- [ (4 -aminociclohexil) amino] -6-cloro-3- [5- 507 (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2- il] quinolin-2 (1H) -ona 254 4- ( { [4- (aminometil) fenil] metil }amino) -6- 529 cloro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -1H- bencimidazol-2 -il] quinolin-2 (1H) -ona 255 6-cloro-4- { [2- (metilamino) etil] amino} -3- [5- 467 (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2- il] quinolin-2 (1H) -ona Ejenplo Nombre LC/MS m/z (MH+) 256 6-cloro-3- [5- (4 -metilpipera^in- 1 -il ) -1H- 550 bencimidazol-2-il] -4-{ [3- (4 -metilpiperazin- 1-il) propil] amino}quinolin-2 (1H) -ona 257 6-cloro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -1H- 583 bencimidazol-2-il] -4- { [1- (fenilmetil) - piperidin-4 - il] amino}quinolin-2 (1H) -ona 258 6-cloro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -1H- 507 benciiriidazol-2-il] -4- [ (2-pirrolidin-l- iletil) amino] quinolin-2 (1H) -ona 259 6-cloro-3- [5- (4-metilpiperaz'in-l-il) -1H- 479 bencimidazol-2-il] -4- (pirrolidin-3 - ilaraino) quinolin-2 (1H) -ona 260 6-cloro-3- [5- (4 -metilpiperazin- 1 - il ) -1H- 493 bencimidazol -2 -il] -4- (piperidin-4 - ilamino) quinolin-2 (1H) -ona 261 6 -cloro- 3- (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol- 508 2-il) -4- [ (2-piperidin-2- iletil) amino] quinolin-2 (1H) -ona 262 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -ilamino] -7- 506 cloro-3 - (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2- il) quinolin-2 (1H) -ona Ejenplo Nombre ' LC/ S m/z (MH+) 263 7 -cloro- 3- (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol- 480 2-il) -4- (piperidin-3-ilamino) quinolin-2 (1H) - ona 264 6-cloro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -1H- 507 bencimidazol-2 -il] -4- [ (piperidin-2 - ilmetil) amino] quinolin-2 (lH)-ona 265 6-cloro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -1H- 493 bencimidazol-2-il] -4-{ [ (2S) -pirrolidin-2 - ilmetil] amino} quinolin-2 (1H) -ona 266 6-cloro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -1H- 493 bencimidazol-2-il] -4-{ [ (2R) -pirrolidin-2 - ilmetil] amino} quinolin-2 (1H) -ona 267 6-cloro-4- ({ [ (2S) -l-etilpirroildin-2- 521 il] metil}amino) -3- [5- (4-metilpiperazin-l- il) - lH-bencimidazol-2 -il] quinolin-2 ( 1H) -ona 268 6-cloro-4- ({ [ (2R) - l-etilpirrolidin-2 - 521 il] metil}amino) -3- [5- (4-metilpiperazin-l- il) - lH-bencimidazol-2 -il] quinolin-2 (1H) -ona 269 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2 ] oct-3- ilamino] -3- 493 (lH-bencimidazol-2-il) -6- [4- (metiloxi) fenil] quinolin-2 (1H) -ona Ejenplo Nombre LC/MS m/z (MH+) 270 6- (3-aminofenil) -4- [ (3S) -1- 478 azabiciclo [2.2.2] oct-3 -ilamino] -3- (1H) - bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona Procedimientos de Ensayo Ensayos In vitro para tirosina-cinasas de receptor La actividad de cinasa se varias proteína-tirosina-cinasas se puede medir al proporcionar ATP y un substrato adecuado que contenga péptido o proteína-tirosina, y al valorar la transferencia de la porción de fosfato al residuo de tirosina. Las proteínas recombinantes que corresponden a los dominios citoplasmáticos de los receptores de flt-1 (VEGFR1) , KDR (VEGFR2) y bFGF se expresaron en células de insecto, Sf9, usando un sistema de expresión de Baculovirus (InVitrogen) y se purificó vía interacción con anticuerpo Glu (para construcciones marcadas con Glu-epítope) o por cromatografía con iones metálicos (para construcciones marcadas con His6) . Para cada ensayo, los compuestos de prueba se diluyeron en serie en DMSO, luego se mezclaron con un amortiguador apropiado de reacción de cinasa más ATP. Se adicionaron el substrato de péptido biotinilado apropiado y la proteína-cinasa para dar un volumen final de 100 µL/ las reacciones se incubaron durante 1-2 horas a temperatura ambiente y se detuvieron por la adición de 50 µ]1? de EDTA 45 mM, Hepes 50 mM, pH 7.5. La mezcla de reacción detenida (75 µ!!.) se transfirió a una placa de microtítulo revestida con estreptavidina (Boehringer Mannheim) y se incubó durante 1 hora. El producto peptídico fosforilado se midió con el sistema de fluorescencia resuelto en tiempo DELFIA (Wallac) , usando un anticuerpo PT66 anti-fosfotirosina marcado con Eu con modificación que el amortiguador de DELFIA se complementó con MgCl2 1 mM para la dilución del anticuerpo. La fluorescencia resuelta en tiempo se leyó en el fluorómetro DELFIA Wallac 1232. La concentración de cada compuesto para la inhibición de 50 % (IC50) se calculó por regresión lineal usando el programa de cómputo de análisis de datos XL Fit. Se valoraron Flt-1, KDR y bFGFR-cinasas en Hepes pH 7.0, MgCl2 2 mM, MnCl2 10 mM, NaF ,1 mM, 1 mg/ml de BSA, ATP 2µ? y biotin-GGGGQDGKDYIVLPI 0.42 µ?. Se adicionaron Flt-1, KDR y bFGFR-cinasas a 0.1 0.05 µg/mlí o 0.1 µg/ml, respectivamente. Cada uno de los siguientes compuestos se sintetiza y analiza usando los procedimientos descritos anteriormente: 3- {5- [2- (etilanilino) etoxi] -lH-bencimidazol-2 -il } -4 -hidroxi-2 (1H) -quinolinona; 3- [5- (4-aminofenoxi) - lH-bencimidazol -2 -il] -4-hidroxi-2 (1H) -quinolinona; 3-{6-[[2-(dimetilamino) etil] (metil) amino] - lH-bencimidazol -2 -il } -4 - I hidroxi-2 (1H) -quinolinona; 4-hidroxi-3- [5- (4-morfolinil) -1H bencimidazol-2-il] -2 (1H) -quinolinona; 3- [5- (3-amino-l pirrolidinil) -lH-bencimidazol-2-il] -4-hidroxi-2 (1H) -quinolinona; N, N-dimetil-2 - (2-oxo-l, 2-dihidro-3 -quinolinil) lH-bencimidazol- 5-carboxamida; 3-{¾- [2- (4 -morfolinil ) etoxi] lH-bencimidazol-2 -il} -2 (1H) -quinolinona; 3 - {5- [3 (diimetilamino) -1-pirrolidinil] -lH-bencimidazol-2-il} -2 (1H) -quinolinona; 3- (lH-bencimidazol-2 -il ) -2 -oxo-1 , 2 -dihidro-4 quinolinocarbonitrilo ; 4-amino-3- {5- [2- (4 -morfolinil) etoxi] lH-bencimidazol-2 -il } -2 (1H) -quinolinona; 4-amino-3 - [6- (4 morfolinil) -lH-bencimidazol-2-il] -2 (1H) -quinolinona; 4 amino-3- [6- (3-amino-l-pirrolidinil) -lH-bencimidazol-2 -il] -2 ( 1H) -quinolinona ; 2 - (4-amino-2 -oxo-1 , 2 -dihidro-3 quinolinil) -lH-bencimidazol-5-carboñitrilo; 2- (4-amino-2 oxo-1 , 2 -dihidro-3 -quinolinil ) -N, N-dimetil-lH-bencimidazol -5-carboxamida ,· 4-amino-3- {5- [3- (dimetilamino) -l-pirrolidinil] lH-bencimidazol -2 -il } -2 (1H) -quinolinona; 2 - (4 -amino-2 -oxo 1 , 2 -dihidro-3-quinolinil) -lH-bencimidazol-6-carboximidamida; 4-amino-3- [5- (4 -morfolinilcarbonil) -lH-bencimidazol-2-il] -2 (1H) -quinolinona; 4 -amino-3- [5- (1H-1 , 2 , 4 - riazol-l-il) -1H bencimidazol-2-il] -2 (1H) -quinolinona; 4-amino-3- [5 (dimetilamino) -lH-bencimidazol-2-il] -2 (1H) -quinolinona; 4 amino-3- [5- (1-piperidinil) -lH-bencimidazol-2-il] -2 (1H) -quinolinona; 4-amino-3- [5- (2-tienil) -lH-bencimidazol-2-il] 2 (1H) -quinolinona; 4-amino-3- {5- [3-.(l-pirrolidinil) propoxi] lH-bencimidazol-2-il} -2 (1H) -quinolinona; 4-amino-3- {5- [3- (4 morfolinil) propoxi] -lH-bencimidazol-2-il} -2 (1H) -quinolinona; 4-amino-3- [5- (3, 5-dimetil -1-piperazinil) -lH-bencimidazol-2 -il] -2 (1H) -quinolinona; 4 -amino-3 - [5- (2 , 6-dimetil-4 morfolinil) -lH-bencimidazol -2- il] -2 (1H) -quinolinona; 4 amino-3- [5- (4-metil-l-piperazinil) -lH-bencimidazol-2-il] -2 (1H) -quinolinona; 4-amino-3- (lH-bencimidazol-2-il) -6 [hidroxi (oxido) amino] -2 (1H) -quinolinona; 4-amino-3- (1H bencimidazol-2 -il) -5- [2 - (4-morfolinil) etoxi] -2 (ÍH) -quinolinona; 4-amino-3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- (4 -metil-l piperazinil) -2 (1H) -quinolinona; 4-amino-3- ( lH-bencimidazol 2-il) -5- [ (l-metil-3-piperidinil) oxi]-2(lH) -quinolinona; 4 amino-6-cloro-3- [5- (4-morfolinil) -lH-bencimidazol-2-il] -2 (1H) -quinolinona; 4-amino-6-cloro-3- {5- [3- (dimetilamino) -1 pirrolidinil] -lH-bencimidazol-2-il-2 (1H) -quinolinona; 4 amino-6- [hidroxi (oxido) amino] -3 - {5- [2 - (4-morfolinil) etoxi] -lH-bencimidaz'ol-2 -il } -2 (1H) -quinolinona; 4-amino-5- [2- (4 morfolinil) etoxi] -3- {5- [2- (4-morfolinil) etoxi] -1H-bencimidazol-2-il}-2 (1H) -quinolinona; 4 -amino-3- (1H bencimidazol -2 - il ) -6- (2-piridinilmetoxi) -2 (1H) -quinolinona; 4-amino-6-fluoro-3- [5- (4-morfolinil) -lH-bencimidazol-2-il] -2 (1H) -quinolinona; 4-amino-3- {5- [3- (dimetilamino) -1 pirrolidinil] -lH-bencimidazol-2 -il } -6-fluoro-2 (1H) -quinolinona; 3- (lH-bencimidazol-2 -il) -4- [ (tetrahidro-2 furanilmetil) amino] -2 (1H) -quinolinona; 3 - (IH-bencimidazol -2 il) -4- (metilamino) -2 (1H) -quinolinona ; 3- (lH-bencimidazol-2 il) -4- (etilaraino) -2 (1H) -quinolinona; 3- (lH-bencimidazol -2 il) -4- { [2- (l-metil-2-pirrolidinil) etil] amino} -2 (1H) -quinolinona; ( 3- (lH-bencimidazol -2 -il) -4- [ (4 piperidinilmetil) amino] -2 (1H) -quinolinona; 3- (1H bencimidazol-2-il) -4- (4-fluoroanilino) -2 (1H) -quinolinona; 4 ( 1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -ilamino) -3- (lH-bencimidazol-2 il) -2 (1H) -quinolinona; 3- (lH-bencimidazol-2-il) -4- (1H bencimidazol -6 - ilamino) -2 (1H) -quinolinona; 4-anilino-3- (1H bencimidazol-2-il) -2 (1H) -quinolinona; 3- (lH-bencimidazol-2 il) -4- (metoxiamino) -2 (1H) -quinolinona; 3- {lH-bencimidazol-2 il) -4- [ (lH-imidazol-5-ilmetil) amino] -2 (1H) -quinolinona; 3 (lH-bencimidazol-2-il) -4- (4 -morfolinilamino) -2 (1H) -quinolinona; 3- (lH-bencimidazol-2-il) -4 -hidrazino-2 (1H) quinolinona; 4 - (1 -azabiciclo [2.2.2] oct-3 - ilamino) -3 - (1H bencimidazol-2-il) -2 (1H) -quinolinona; 4- (1 azabiciclo [2.2.2] oct-3 -ilamino) -3 - (lH-bencimidazol-2-il) -2 (1H) -quinolinona; 4- [ (2-metoxietil) amino] -3- [6- (4 morfolinil) -lH-bencimidazol-2-il] -2 (1H) -quinolinona; 4- [ (2 hidroxietil) amino] -3- [5- (4-morfolinil) -lH-bencimidazol-2-il] -2 (1H) -quinolinona; 4- (metoxiamino) -3- [5- (4-morfolinil) lH-bencimidazól-2-il] -2 (1H) -quinolinona; 3- [5- (4 morfolinil) -lH-bencimidazol-2-il] -4- (3-piperidinilamino) -2 (1H) -quinolinona; 3- [5- (4-morfolinil) -lH-bencimidazol -2 il] -4- [ (3 -piperidinilmetil) amino] -2 (1H) -quinolinona; 4-{[2- (dimetilamino) etil] amino} -3- [5- (4-morfolinil) -1H-bencimidazol-2-il] -2 (1H) -quinolinona; 3- [5- (4-morfolinil) lH-bencimidazol-2-il] -4- [ (tetrahidro-2-furanilmetil) amino] -2 (1H) -quinolinona; 4- { [2- (metilamino) etil] amino} -3- [5- (4 morfolinil) -lH-bencimidazol-2-il] -2 (1H) -quinolinona; 3- [5 (4-morfolinil) -lH-bencimidazol-2-il] -4- (3-pirrolidinilamino) -2 (1H) -quinolinona; 4 - [ (2 -amino-4 metilpentil) amino] -3- [5- (4-morfolinil) -lH-bencimidazol -2 -il] -2 (1H) -quinolinona; 4- [ (2-amino-3 -metilbutil ) amino] -3- [5 (4-morfolinil) -lH-bencimidazol-2-il] -2 (1H) -quinolinona; 3 "(5, 6-dimetil-lH-bencimidazol-2-il) -4- (3 -piperidinilamino) -2 (1H) -quinolinona; 4- [ (2-aminociclohexil) amino] -3- [5- (4 morfolinil) -lH-bencimidazol-2-il] -2 (1H) -quinolinona; 4- [ (2 aminociclohexil ) amino] -3- [5- (4-morfolinil) -lH-bencimidazol-2 -il] -2 (1H) -quinolinona; 3 - (lH-bencimidazol-2-il) -4 hidroxibenzo [g] quinolin-2 (1H) -ona ; , 4-amino-3 - (3H imidazo [4, 5-b] piridin-2-il) quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- (5 morfolin-4-il-3H-imidazo [4, 5 -b] iridin-2 - il ) quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-5- [ (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] -3- (3H imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -il) quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3 - {5 [3- (dimetilamino)pirrolidin-l-il] -3H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-il}quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- {5- [ (3S) -3 (dimetilamino) pirrolidin-l-il] -lH-bencimidazol-2-il}quinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2 -il) -6-cloroquinolin-2 (1H) -ona; - [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] bencimidazol-2-il) -6-cloroquinolin-2 (1H) -ona; 3- (1H bencimidazol-2-il) -4- [ (3R) -3- (dimetilamino) pirrolidin-1-il] quinolin-2 (1H) -ona; (lH-bencimidazol-2-il) -6-cloro [ (3R) -3 - (dimetilamino) irrolidin-1-il] quinolin-2 (1H) -ona 4-amino-3- [5- (4-etilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] -1-metilquinolin-2 (1H) -ona; amino-3- (6-piperazin-l-il-lH bencimidazol-2 -il) quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3 - [6- (piridin 4-ilmetil) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino 3- {5- [ (3R, 5S) -3 , 5-dimetilpiperazin-l-il] -lH-bencimidazol-2 -il }quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- (6-metil 5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona; 4 amino-3 - { 5- [ ( l-metilpiperidin-3-il ) oxi] -lH-bencimidazol -2 -il }quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- {5- [ (2R, 6S)-2,6 dimetilmorfolin-4-il] -6-fluoro-lH-bencimidazol-2-il }quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- {5- [ (l-metilpirrolidin-3 il) oxi] -lH-bencimidazol-2-il}quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3 [5- (4-metil-l , 4-diazepan-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona; 4 -amino-3- { 5- [ (3R) -3· (dimetilamino) pirrolidin- 1- il] -lH-bencimidazol -2-il }quinolin-2 (1H) -ona; 4 -amino-6 -cloro-3 - {5- [ (3R) -3- (dimetilamino) pirrolidin-1-il] -lH-bencimidazol-2-il }quinolin-2 (1H) -ona; -{4- [2- (4-amino-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-3-il) -lH-bencimidazol-6-il]piperazin-l-iljacetato de etilo; 4-amino-3- {6- [metil (l-metilpiperidin-4 il) amino] -lH-bencimidazol-2-il}quinolin-2 (1H) -ona; 3- [6- (4 acetilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] -4 -aminoquinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- [6- (1,4· -bipiperidin- 1 ' -il) -1H bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona; ácido 2- (4-amino-2 oxo-1 , 2-dihidroquinolin-3- i1) - ??-bencimidazol -6-carboxí1ico; 4-amino-5- (metiloxi) -3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2 -il] quinolin-2 (1H) -ona; -amino-3 - { 6 - [4- (1 metiletil) piperazin-l-il] -lH-bencimidazol-2-il }quinolin-2(lH)-ona; ácido {4- [2- (4 -amino-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-3 il) -lH-bencimidazol-6-il] iperazin-¾-il } acético; 4- [ (3S) -1 azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3R) -1 -azabiciclo [2.2.2] oct-3 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona; 4 amino-3- [5- (4-etilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- (5- { (2S, 5S) -2 [ (dimetilamino) metil] -5-metilmorfolin-4-il } - lH-bencimidazol -2-il) quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-6-cloro-3- [5- (4 metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona; 4 -amino-6 -cloro-3 - {5- [ (3S) -3 -'(dimetilamino) pirrolidin 1-il] -??-bencimidazol -2-il }quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-5, 6 dicloro-3- {5- [ (3S) -3- (dimetilamino)pirrolidin-l-il] -1H-bencimidazol-2-il}quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-5, 6-dicloro-3 [5- (4 -metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- [ (piridin-2 ilmetil) oxi] quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- (lH-bencimidazol 2-il) -6- t (2R, 6S) -2, 6-dimetilmorfolin-4 -il] quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- (lH-bencimidazol-2 -il) -6-morfolin-4 ilquinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- ( lH-bencimidazol -2 - il ) -5 [ (l-metilpiperidin-3-il) oxi] quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3 (lH-bencimidazol-2-il) -5- [ (piridin-2 -ilmetil) oxi] quinolin-2 (1H) -ona; 4-ámino-3- (5 -morfolin-4 -il-lH-bencimidazol-2-il) 5- [ (piridin-4-ilmetil) oxi] quinolin-2 (1H) -ona ; 4-amino-3 (lH-bencimidazol-2-il) -5- (metiloxi) quinolin-2 (1H) -ona; 4 amino-3- (5-metil-lH-bencimidazol-2-il) -5- (metiloxi) quinolin-2 (1H) -ona; 4 -amino-3 -{ 5 - [ (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4-il] lH-bencimidazol-2 -il } -5- (metiloxi) quinolin-2 (1H) -ona; 4 amino-3- ( lH-bencimidazol -2 -il ) -5-morfolin-4-ilquinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- (lH-bencimidazol-2-il) -5- [ (2R, 6S) -2 , 6 dimetilmorfolin-4-il] quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3 - (1H bencimidazol-2-il) -5- (4-metilpiperazin-l-il) quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-5, 6-dicloro-3- (5-morfolin-4 -il-lH-bencimidazol 2-il) quinolin-2 (1H) -ona; 3- {5- [ (2-morfolin-4-iletil) oxi] -1H bencimidazol-2-il }quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- (5- [ (3 pirrolidin- 1-ilpropil) oxi] -lH-bencimidazol-2- il }quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- {5- [ (3-morfolin-4-ilpropil) oxi] -1H bencimidazol-2-il }quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-6-fluoro-3 - (5 morfolin-4-il'-lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona; 4 amino-3- {5- [3 - (dimetilamino) pirrolidin-l-il] -1H-bencimidazol-2-il} -6-fluoroquinolin-'2 (1H) -ona; 4-amino-3 (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoroquinolin-2 (1H) -ona; 4-amino- 3- (6-fluoro-5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) quinolin- 2 (1H) -ona; 4 -amino-3- {5 - [ (tetrahidrofuran-2-ilmetil) oxi] -1H-bencimidazol-2-il }quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-6-fluoro-3- (6-fluoro-5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- [6-fluoro-5- (4-metilpiperazin-l-il) -1H-bencimidazol -2 -il] quinolin-2 (1H) -ona ; 4 -amino-3 - (5- { [2 - (metiloxi) etil] oxi } -lH-bencimidazol-2 -il) quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- [4 , 6-difluoro-5- (4-metilpiperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona; 4 -amino-3 -{ 5- [3 - (dimetilamino) pirrolidin-l-il] -lH-bencimidazol-2-il } -5-fluoroquinolin-2 (1H) -ona; -4-amino-5-fluoro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-5-cloro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il ) -1H-bencimidazol -2 -il] quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3 - { 5 - [3 - (dimetilamino) pirrolidin-l-il] -6-fluoro-lH-bencimidazol-2-il }quinolin-2 (1H) -ona; 4 -amino-5-cloro-3- { 5- [3 - (dimetilamino) pirrolidin-l-il] -1H-bencimidazol -2 -il }quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-6-cloro-3 - {5-[3 (dimetilamino) pirrolidin-l-il] -6-fluoro-lH-bencimidazol -2-il }quinolin-2 (1H) -ona; · 4 -amino-5 - [ (2R, 6S) -2 , 6-dimetilmorfolin-4 -il] -3- (3H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2 -il) quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- (6-tiomorfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- [5- (4-ciclohexilpiperazin-1-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- {6- [3- (dietilamino) pirrolidin- 1 -il] -1H-bencimidazol-2-il}quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- [6- (4-piridin-2-ilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -3H-imidazo [4 , 5-b] iridin-2-il] quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino -6-cloro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-il] quinolin-2 (1H) -ona; 2- (4-amino-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-3 -il) -N-metil-N- (l-metilpiperidin-4 -il ) -1H-bencimidazol-5-carboxamida; 4-amino-3- (5- { [4-(l-metiletil ) piperazin-1 -il] carbonil } -lH-bencimidazol -2 -il) quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2 -il] -6-nitroquinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3-[5- (1 , ' -bipiperidin-1 ' -ilcarbonil) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- {5- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonil] -lH-bencimidazol-2-il}quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- [5- (l-oxidotiomorfolin-4-il) -lH-benciraidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona; 3- {5- [ (4-acetilpiperazin-l-il) carbonil] -lH-bencimidazol-2-il } -4 -aminoquinolin-2 (1H) -ona; 4 -amino-3 - (5- { [ (3R) -3 - (dimetilamino) pirrolidin-1 -il] carbonil } -lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3 - (5-{[(3S)-3 - (dimetilamino)pirrolidin-l-il] carbonil } -lH-bencimida.zol-2-il) quinolin-2 (1H) ona; 4-amino-3- (5- { [4- (dimetilamino) iperidin-l-il] carbonil} - lH-bencimidazol -2 -il) quinolin-2 (1H) -ona; 2- (4-amino-5-fluoro-2 -oxo- 1, 2 -dihidroquinolin-3 -il) -lH-bencimidazpl-6-carboxilato de metilo; 4-amino-3- [5- (1, 3 ' -bipirrolidin-11 -il) -1H-bencimidazol-2 -il] quinolin-2 (1H) -ona; 4-araino-3- [5- (piridin-3-iloxi) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-5 , 6 -bis (metiloxi) -3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -1H-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona; 2- (4 -amino-2 -oxo- 1 , 2 -dihidroquinolin-3-il) -N- [2- (dimetilamino) etil] -N-metil-lH-bencimidazol-5-carboxamida; 2- (4 -amino-2 -oxo- 1 , 2-dihidroquinolin-3-il) -N-metil-N- (l-metilpirrolidin-3-il) -1H-bencimidazol-5-carboxamida; 4-amino-3- {5- [ (5-metil-2 , 5-diazabiciclo [2.2.1] hept-2-il) carbonil] -lH-bencimidazol-2 -il }quinolin-2.(lH) -ona; 4-amino-3- {5- [ (4 -ciclohexilpiperazin-1-il) carbonil] - lH-bencimidazol -2 -il }quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- {5- [ (2 -piperidin-l-iletil) am.ino] -lH-bencimidazol-2-il }quinolin-2 (1H) -ona; etil 4- { [2- (4 -amino-2 -oxo- 1 , 2-dihidroquinolin-3 -il) -lH-bencimidazol-5-il] amino}piperidin-1-carboxilato; 4-amino-3- [5- ( { (5R) -5- [ (metiloxi)metil]pirrolidin-3-il}amino) -lH-bencimidazol-2 -il] quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- {5- [ (piridin-2-ilmetil) amino] -lH-bencimidazol-2-il}quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- [5- (piperidin-3 - ilamino) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-5-fluoro-3- {5- [ (piridin-2-ilmetil) amino] -lH-bencimidazol-2-il}quinolin-2 (1H) -ona; 4-{ [2- (4-amino-5-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-3-il) -1H-bencimidazol-5-il] amino}piperidin-l-carboxilato de etilo; 4-amino-5-fluoro-3- [5- (piperidin-3 -ilamino) - lH-bencimidazol -2 -il] quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- (lH-bencimidazol-2-il) -6 bromoquinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- (lH-bencimidazol-2-il) -7 bromoquinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- (5-bromo-lH-bencimidazol 2-il) quinolin-2 (1H) -ona; N, -dimetil -2 - (2-oxo-l, 2 dihidroquinolin-3 -il) -lH-bencimidazol-5-carboxamida; 4 amino-3- (5-tien-2-il-lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona; 2- (4 -amino-2 -oxo-1 , 2-dihidroquinolin-3-il) -?,?-dimetil lH-bencimidazol-5-sulfonamida; 4-amino-6-yodo-3- [5- (4 metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2 -il] quinolin-2 (1H) -ona; 4-amino-3- (5- {2- [ (dime ilamino) metil] morfolin-4-il} -1H bencimidazol -2 - il ) quinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3R) -1 azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-cloro-6-yodoquinolin-2 (1H) -ona; 4-[(3R)-l azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-nitroquinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-metilquinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 - ilamino] -3- (1H-bencimidazol-2-il) -6, 7-difluoroquinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3S) 1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-cloroquinolin-2 (1H) -ona; -[ (3R) - 1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-bromoquinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (1H-bencimidazol-2 -il ) -2 -oxo- 1 , 2 -dihidroquinolin-6-carbonitrilo; 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -ilamino] -3- (1H-bencimidazol-2-il) -6-fluoroquinolin-2 (1H) -ona; 4-[(3S)-l azabiciclo [2.2.2] oct-3 -ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -6 , 7-bis (metiloxi) quinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3R) -1 azabiciclo [2.2.2] oct -3 -ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -6, 7-dicloroquinolin-2 (1H) -ona; 1- [4- [ (3S) -1 azabiciclo [2.2.2] oct -3 -ilamino] -3- (ÍH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-2 -oxo- 1 , 2 -dihidroquinolin-7- il] piperidin-4 -carboxamida; 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3 (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- [ (3-hidroxipropil) amino] quinolin-2 (1H) -ona; 4- [(3S)-l azabiciclo [2.2.2] oct-3- ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-(dimetilamino) -6-fluoroquinolin-2 (1H) -ona; 4-[(3R)-l azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -5-fluoroquinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 ilamino] -3 - (lH-bencimidazol-2-il) -6-'(4-nitrofenil) quinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3S) l-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3-.(lH bencimidazol-2-il) -7- { [2- (dimetilamino) etil] amino} -6-fluoroquinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- (lH-imidazol-1-il) quinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- [4- (metiloxi) fenil] quinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3S) -1 azabiciclo [2.2.2] oct -3 -ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7-morfolin-4-ilquinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3R) -1 azabiciclo [2.2.2 ] oct-3 -ilamino] -6 , 7-difluoro-3- (3H-imidazo [4 , 5-b] iridin-2-il) quinolin-2 (1H) -ona; 4-[(3R)-l azabiciclo [2.2.2] oct-3 -ilamino] -3- (ÍH-bencimidazol-2-il) -6- (3 -nitrofenil) quinolin-2 (1H) -ona; l-[4-[(3S)-l-azabiciclo [2.2.2] oct-3 - ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-2 -oxo-1 , 2 -dihidroquinolin-7-il] piperidin-3 -carboxamida; 4 - [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -ilamino] -3 - (lH-bencimidazól-2-il) -5-metilquinolin-2 (1H) -ona; 6- (3-acetilfenil) - - [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -ilamino] -3- (3H-imidazo [4', 5-b] piridin-2-il) quinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3S) - 1- azabiciclo [2.2.2] oct-3 -ilamino] -3 - (lH-bencimidazol-2 -il) -5-cloroquinolin-2 (1H) -ona; 4 - [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] - 6-fluoro-3- (3H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2 - il ) - 7-morfolin-4 -ilquinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -7- (ciclopropilamino) -6-fluoroquinolin-2 (1H) -ona; N-{3-[4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -ilamino] -3- (3H) -imidazo [4,5-b] iridin-2 -il) -2 -oxo-1 , 2 -dihidroquinolin-6 -il] fenil }acetamida; 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7- (4-metilpiperazin-l-il) quinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 - ilamino] -6-fluoro-7- (lH-imidazol-1-il) -3- (3H) -imidazo[4, 5-b] piridin-2- il) quinolin-2 (lH) -ona; 4-[ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -ilamino] -3- (lH-bencimidazol- 2- il) -6-fluoro-7- [ (2 -piridin-2-iletil) amino] quinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-i.lamino] - 3- (1H-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7-piperidin-l-ilquinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-3- (3H-imidazo [4, 5-b] iridin-2-il) quinolin- 2 (1H) -ona; 1- [4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct -3 -ilamino] -3- (1H) -bencimidazol-2-il) -6-fluoro-2-oxo-l , 2-dihidroquinolin-7-il] piperidi'n-4 -carboxilato de etilo; 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -ilamino] -3 - (lH-bencimidazol -2 - il) -6- (l-benzotien-2-il) quinolin-2 (1H) -on ; 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -6-fluoro-7-pirrolidin-l-ilquinolin-2 (1H) -ona; 4-[(3R)-l-azabiciclo[2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (3H-imidazo [4, 5-b]piridin-2-il) -6- [2- (trifluorometil) fenil] quinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -ilamino] -3- (3H-imidazo [4,5-b] piridin-2-il) -6- [2- (metiloxi) fenil] quinolin-2 (1H) -ona; 1- [4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (1H-bencimidazol -2 -il) -6-fluoro-2 -oxo-1* 2 -dihidroquinolin-7 -il] piperidin-3 -carboxilato de etilo; 4-[(3R)-l-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -ilamino] -3 - (lH-bencimidazol-2 -il) -6 - (4-etilfenil) quinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -ilamino] -3 - (lH-bencimidazol-2 - il) -6-fluoro- - [ (2-metilpropil) amino] quinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct -3 -ilamino] -3 - (lH-bencimidazol-2-il) - 5-metilquinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -6- (2 , 4-diclorofenil) -3- (3H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-il) quinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- [3-(trifluorometil) fenil] quinolin-2 (1H) -ona; 3-(lH-bencimidazol-2-il) -4- (dimetilamino) quinolin-2 (1H) -ona; 4-hidroxi-3- (lH-imidazo [4, 5-f] quinolin-2 -il) quinolin-2 (1H) -ona; 4-hidroxi-3- (lH-imidazo [4, 5-b] piridin-2-il) quinolin- 2(lH)-ona; ácido 4- [4- [ (3R) - 1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) - 5-fluoro-2 -oxo- 1 , 2 -dihidroquinolin-6-il] benzoico; 4- [4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -5-fluoro-2 -oxo-1 , 2 -dihidroquinolin-6-il] benzamida ; N-{3-[4- [ (3R) -1 -azabiciclo [2.2.2] oct-3 -ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -5-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-6-il] fenil }acetamida; ácido3 - [4 - [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -5-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-6-il] benzoico; ácido 4-[4[(3R)-l-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-fluoro-2 -oxo- 1 , 2 -dihidroquinolin-6-il] benzoico; N-{3-[4-[ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2 - il ) -7- fluorp-2 -oxo-1 , 2 -dihidroquinolin-6-il] fenil }acetamida; 4 - [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -7^,cloro-6- (2-metilfenil) quinolin-2 (1H) -ona; 4-[(3R)-l-azabiciclo [2.2.2] oct -3 -ilamino] -3 - ( lH-bencimidazol-2 -il) -2-oxo-1 , 2-dihidroquinolin-7-carbonitrilo; 4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oc -3 - ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -7-(metiloxi) quinolin-2 (1H) -ona; 4- [4- [ (3R) - 1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -2 -oxo-1 , 2- dihidroquinolin-7-il] benzamida; 4- [(3R)-i azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (lH-bencimidazol -2 -il) -6- fluoro-7- (metiloxi) quinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3R) -1 azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- ( lH-bencimidazol -2 - il) -6- cloro-7- (dimet ilamino) quinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3R) -1 azabiciclo [2.2.2] oct- 3 -ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) - 7- (dimetilamino) -6 -yodoquinolin-2 (1H) -ona; ácido 3-[4-[(3R)-l azabiciclo [2.2.2] oct-3- ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -7- ( lH-imidazol - 1-il) -2 -oxo-1 , 2-dihidroquinolin- 6-il] benzoico ; ácido 4- [4- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (1H bencimidazol-2-il) -2 -???-7-piperidin-l-il-l , 2- dihidroquinolin-6-il]benzoico; 4-[(3R)-l azabiciclo [2.2.2] oct -3 - ilamino] - 3 - (lH-bencimidazol-2 - il ) - 7- (metiloxi) -6- [4- (metilsulfonil) fenil] quinolin-2 (1H) -ona; 4 [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct -3 - ilamxno] -3- (lH-bencimidazol- 2-il) -8-metilquinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3S) -1 azabiciclo [2.2.2] oct - 3 - ilamino] - 3 - (lH-bencimidazol-2 -il) - 6, 7-difluoroquinolin-2 (1H) -ona; 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6 metil-4- (piperidin-3-ilamino) quinolin-2 (1H) -ona; 4-[(3S)-l ' azabiciclo [2.2.2] oct-3 -ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) - 6- [2- (metiloxi) fenil] quinolin-2 (1H) -ona; 4 - [ (3S) -1 azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -3- (lH-bencimidazol-2-il) -6- [3- (metiloxi) fenil] quinolin-2 (1H) -ona; 3- (lH-bencimidazol -2 il) -6, 7 -difluoro-4 - (piperidin-4 -ilamino) quinolin-2 (1H) -ona; 3- (lH-bencimidazol-2-il) -6, 7-difluoro-4- (pirrolidin-3 - ilamino) quinolin-2 (1H) -ona; 3- (lH-bencimidazol-2 -il) -6 cloro-4- [ (3-morfolin-4-ilpropil) amirio] quinolin-2 (1H) -ona; 6 cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) -4- (piperidin-4-ilamino) quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH bencimidazol 2-il) -4- [ (piperidin-2-ilmetil) amino] quinolin- 2 (1H) -ona; 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] -6 cloro-3 - (5 -morfolin-4 -il -lH-bencimidazol-2 -il) quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) 4- (piperidin-3-ilamino) quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-4- { [2 (dimetilaraino) etil] amino} -3- (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3R) -1 azabiciclo [2.2.2] oct -3 -ilamino] -6-cloro-3- (5-morfolin-4 -il-lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-3- (5 morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) -4- t (piperidin-3 -ilmetil) amino] quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-3- (5-morfolin-4 il-lH-bencimidazol-2-il) -4- [ (piperidin-4-ilmetil) amino] quinolin-2 (1H) -ona; 4- { [ (IR, 2R) -2 aminociclohexil] amino} -6-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (4 aminociclohexil) amino] -6-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol -2 -il) quinolin-2 (1H) -on ; 4 - { [ (2S) -2-amino-3 metilbutil] amino} -6-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona 4- ({ [4 (aminometil) fenil] metiljamino) -6^cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-3- (5 morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) -4- [ (pirrolidin-2 -ilmetil) amino] quinolin-2 (1H) -ona; 4- { [ (1 ) -l- (aminometil) propil] amino} -6-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona; 4- { [ (1S) -2-amino-l- (fenilmetil) etil] amino} -6-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-4- { [3- (4-metilpiperazin-l-il) ropil] amino} -3- (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol -2 - il ) quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) -4- { [1- (fenilmetil) piperidin-4-il] amino}quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) -4- [ (3 -morfolin-4-ilpropil) amino] quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) -4- [ (2-piperidin-l-iletil) amino] quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro - 3- (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) -4- [ (piridin-3-ilmetil) amino] quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-4- { [3 - (1H-imidazol-l-il) propil] amino} -3- (5-morfolin-4 -il-lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-3- (5-morfolin- 4-il-lH-bencimidazol-2-il) -4- [ (piridin-4-ilmetil) amino] quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-4- { [2-(metilamino) etil] amino} -3 - (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-4-{ [ (2 -metil-l-piperidin-4-il-lH-bencimidazol-5-il) metil] amino}-3- (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol -2 - il ) quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) -4- [ (2 -pirrolidin-1 -iletil) amino] quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) -4- (pirrolidin-3-ilamino) quinolin-2 (1H) -ona; 4- { [ (IR, 2R) -2 -aminociclohexil] amino} -6-cloro-3 [5- (4 -metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona; 4- [ ( -aminociclohexil) amino] -6-cloro-3- [5- (4 metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -bna ,· 4 - ( { [4 - (aminometil) fenil] metil }amino) - 6-cloro-3 - [5- (4 metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-4- { [2- (metilamino) etil] amino} -3- [5- (4 metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2 -il] quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2 il] -4- { [3 - (4 -metilpiperazin-lil) propil] amino}quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) - lH-bencimidazól -2 il] -4- { [1- (fenilmetil) iperidin-4-il] amino}quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2 il] -4- [ (2-pirrolidin-l-iletil) amino] quinolin-2 (1H) -ona; 6 cloro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] -4-(pirrolidin-3 -ilamino) quinolin-2 (1H) -ona; 6 -cloro-3- [5- (4 metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] -4- (piperidin-4 -ilamino) quinolin-2 (1H) -ona; 6 -cloro-3 - (5-morfolin-4-il-lH bencimidazol-2-il) -4- [ (2-piperidin-2-iletil) amino] quinolin-2 (1H) -ona; 4- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-31 -ilamino] -7 cloro-3 - (5 -morfolin-4 - il - lH-bencimidazol -2 - il ) quinolin-2(lH)-ona; 7-cloro-3- (5-morfolin-4-il-lH-bencimidazol-2-il) 4- (piperidin-3 -ilamino) quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-3- [5- (4 metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] -4- [ (piperidin-2 -ilmetil) amino] quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol -2 -il] -4- { [ (2S) -pirrolidin-2-ilmetil] amino}quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-3- [5-(4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] -4-{ [ (2R) -pirrolidin-2-ilmetil] amino}quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-4-({ [ (2S) -l-etilpirrolidin-2-il]metil}amino) -3- [5- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2 -il] quinolin-2 (1H) -ona; 6-cloro-4 - ( { [ (2R) -l-etilpirrolidin-2 -il] metil }amino) -3 -[5- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-bencimidazol-2-il] quinolin-2(lH)-ona; 4 - [ (3S) - 1 -azabiciclo [2.2.2] oct -3 -ilamino] -3 - (1H-l-bencimidazol-2-il) -6- [4- (metoxi) fenill] quinoli-2 (1H) -ona; y 6- (3-aminofenil) -4 [ (3S) - 1 -azabiciclo [2.2.2] oct-3 -ilamino] -3 - (??-bencimidazol -2 -il) quinolin-2 (1H) -ona . Cada uno de los compuestos anteriores exhibió un valor de IC50 de menos de 10 µ? con respecto a VEGFR1 , VEGFR2 y bFGF . Se debe entender que los compuestos orgánicos de acuerdo a la invención exhiben el fenómeno de tautomerismo . Puesto que las estructuras químicas dentro de la especificación sólo pueden representar las formas tautoméricas posibles, se debe entender que la invención abarca cualquier forma tautomérica de la estructura redactada. Se entiende que la invención no se limita a las modalidades expuestas en la presente para ilustración, sino que abarca todas las formas de las mismas como vengan dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Claims (23)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un medicamento caracterizado porque comprende: un fármaco anti-cáncer seleccionado a partir de 5-FU, o CPT-11 y un compuesto de la fórmula I, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero I en donde , Y se selecciona a partir de grupos -0R10, grupos -C(=0)-R11, grupos -NR12R13, grupos alquinilo sustituidos e insustituidos , grupos heterocicloalquilo sustituidos e insustituidos , grupos alquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos , grupos arilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos e insustituidos', grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos 5. e insustituidos, grupos heterociclilo saturados, sustituidos e insustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos e insustituidos, o grupos ariloxialquilo sustituidos e insustituidos ; 0 Z se selecciona a partir de los grupos O, S o NR14; R1, R2, R3 y R4 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, Cl , Br, F, I, -CN, -N02, -OH, grupos -0R15, grupos -NR16R17, grupos amidinilo sustituidos e insustituidos, grupos guanidinilo 5 sustituidos e insustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, grupos alquenilo sustituidos e insustituidos, grupos alquinilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos e 0 ??eµ????????ß , grupos aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos dialquilamnoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos e 5 insustituidos, grupo (alquil ) (aril) aminoalquilo sustituidos e insustituidos , grupos heterociclilalquilo sustituidos e insustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos (heterociclil) (alquil ) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos (heterociclil) (aril) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, o grupos -C(=0)R18. R5, R6, R7 y R8 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de H, Cl , Br, F, I, -N02/ -OH, grupos -0R19' grupos -NR20R21, grupos -SH, -SR22, grupos -S(=OR)R23, grupos -S(=0)2R24, grupos -CN, grupos amidinilo sustituidos e insustituidos, grupos guanidinilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, grupos alquenilo sustituidos e insustituidos, grupos alquinilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos e insustituidos, grupos -C(=0)R25, grupos aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilaminoalquilo, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos (alquil) (aril ) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos (heterociclil) (alquil) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos (heterociclil) (aril) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos e insustituidos, y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos e insustituidos. R9 y R14 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de H, -OH, grupos alcoxi sustituidos e insustituidos, grupos ariloxi, -NH2, grupos alquilamino sustituidos e insustituidos, grupos arilamino sustituidos e insustituidos, grupos dialquilamino sustituidos e insustituidos, grupos diarilamino sustituidos e insustituidos, grupos (alquil) (aril)amino sustituidos e insustituidos, grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, grupos -C(=0)H, -C (=0) -alquilo o grupos -C (=0) -arilo; R10 se secciona de grupos arilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos/, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, grupos -C (=0) 0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) (alquilo) 2, grupos -C (=0) (arilo) 2, grupos -C(=0)N(alquil) (arilo) , -NH2 , -NH (alquilo) , grupos - H(arilo), grupos -N (alquilo) 2 , grupos -N(alquil) (arilo) , grupos -N(arilo)2/ grupos -NH (heterociclilo) , grupos -N (heterociclilo) 2 , grupos - (alquil) (heterociclilo) , grupos -N(aril) (heterociclilo) , grupos -C (=0) NH (heterociclilo) , grupos -C (=0) N (heterociclilo) 2 , grupos -C (=0) N (alquil) -(heterociclilo), grupos -C (=0) N (aril) (heterociclilo) sustituidos e insustituidos , y grupos heterociclilalquilo sustituidos e insustituidos ; R11 se selecciona a partir de H, -NH2/ grupos -NH (alquilo) , grupos -NH(arilo), grupos N(alquilo)2( grupos -N(arilo)2/ grupos -N(alquil) (arilo) , grupos -NH-(heterociclilo) , grupos - (heterociclilo) 2, grupos -N-(alquil) (heterociclilo) , grupos - (aril) (heterociclilo) , grupos -0-alquilo, grupos 0-arilo, grupos heterocicliloxialquilo , o grupos arilo sustituidos e insustituidos . R12 se selecciona a partir de H, grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, y grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos; R13 se selecciona a partir de grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos heterociclilalquilo sustituidos e insustituidos, grupos, grupos aminoalquilb sustituidos e insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilamino sustituidos e insustituidos, grupos arilamino sustituidos e insustituidos, grupos dialquilamino sustituidos e insustituidos, grupos diarilamino sustituidos e insustituidos, grupos (alquil) (aril)amino sustituidos e insustituidos, grupos -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, grupos -C (=0) 0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, -C(=0) H2/ grupos -C (=0) H (alquilo) , grupos -C (=0) H (arilo) , grupos -C (=0) (alquilo) 2 , grupos -C (=0) N (arilo) 2 , grupos -C (=0) N (alquil) (arilo), grupos -C.(=,0) -heterociclilo, grupos -C (=0) 0-heterociclilo, grupos -C (=0)NH (heterociclilo) , grupos -C (=0)N (heterociclilo) 2, grupos -C(=0)N- (aril) (heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos e insustituidos, o grupos -C(=0)-N(alquil) (heterociclilo) ; R15 y R19 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos e insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) H (arilo) , · grupos -C (=0) N (alquilo) 2, grupos -C (=0) N (arilo) 2/ grupos -C (=0) N (alquil) (arilo) , grupos -NH (heterociclilo) , grupos -N (heterociclil) 2 , grupos -N(alquil) (heterociclilo) , grupos - (aril ) (heterociclilo) , grupos aminoalquilo sustituidos ¾ insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos (alquil) (aril ) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, diheterociclilaminoalquilo sustituido o insustituido, (heterociclil) (alquil) aminoalquilo sustituido o insustituido, (heterociclil) (aril) artiinoalquilo sustituido o insustituido, grupos alcoxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos e insustituidos; R16 y R20 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos o grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos; R17 y R21 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente a pa'rtir de H, grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, grupos -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) N (alquilo) 2, grupos -C(=0)N(arilo)2, grupos -C (=0)N(alquil) (arilo) , grupos -C (=0) 0-alqui'lo, grupos -C (=0) 0-arilo, grupos heterociclilalquilo sustituidos e insustituidos, grupos aminoalquilo, sustituidos e -insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo, sustituidos e insustituidos, grupos arilaminoalquilo, sustituidos e insustituidos, grupos diarilaminoalquilo, sustituidos e insustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo, grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0) -0-heterociclilo, grupos - C (=0) NH (heterociclilo) , grupos -C (=0) -N (heterociclilo) 2, grupos -C (=0) (aril) (heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos diheterocicli,laminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos (heterociclil) (alquil) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos (heterociclil) (aril) aminoalquilo, sustituidos e insustituidos, grupos hidroxialquilo, sustituidos e insustituidos, grupos alcoxialquilo, sustituidos e insustituidos, grupos ariloxialquilo, sustituidos e insustituidos, grupos heterocicliloxialquilo , grupos -C ( =0) -N (alquil) (heterociclilo) sustituidos e insustituidos ; R18,' R23 , R24 y R25 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, -NH2, grupos -NH (alquilo) , grup'os - H(arilo), grupos -N(alquilo)2, grupos -N (arilo) 2 , grupos -N (alquil) (arilo) , grupos -NH (heterociclilo) , -^ (heterociclil) (alquilo), grupos - (heterociclil ) (arilo), grupos - (heterociclilo) 2, grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, grupos ariloxi sustituidos e insustituidos, grupos heterocicliloxi , -NHOH, -N (alquil ) OH, grupos -N(aril)0H, -N (alquil) 0-alquilo, grupos - (aril) 0-alquilo, grupos -N (alquil) 0-arilo, o grupos - (aril) O-arilo; y R22 se selecciona a partir de grupos alquilo sustituidos e insustituidos, . grupos arilo sustituidos e insustituidos, y grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos .
2. Un medicamento caracterizado porque comprende: un fármaco anti-cáncer seleccionado a partir de 5-FU, o CPT-11 y un compuesto de la fórmula I, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero en donde , Y se selecciona a partir de grupos -OR10, grupos -C(=0)-R1:L, grupos -NR12R13, grupos alquinilo sustituidos e insustituidos, grupos heterocicloalquilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos e insustituidos , grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilo saturados sustituidos e insustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos e insustituidos, o grupos ariloxialquilo sustituidos e insustituidos ; Z se selecciona a partir de los grupos 0, S o NR14; R1, R2, R3 y R4 pueden ser los mismos o diferente y se seleccionan independientemente a partir de H, Cl , Br, F, I, -CN, -N02, -OH, grupos -0R15, grupos -NR16R17, grupos amidinilo sustituidos e insustituidos, grupos guanidinilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios y terciarios sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, grupos alquenilo sustituidos e insustituidos, grupos alquinilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos,, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos diarilamirioalquilo sustituidos e insustituidos, grupo (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos e insustituidos, o grupo s-C(=0)R18. R5, R6, R7 y R8 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de H, Cl , Br, F, I, -N02, -OH, grupos -OR19' grupos -NR20R21, -SH, -SR22, grupos -S(=OR)R23, grupos -S(=0)2R2\ -CN, grupos amidinilo sustituidos e insustituidos , grupos guanidinilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios y terciarios sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, grupos alquenilo sustituidos e insustituidos, grupos alquinilo sus-tituidos e insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, grupos heterocicilalquilo sustituidos e insustituidos, grupos -C(=0)R25 sustituidos e insustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilaminoalquilo, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos (alquil) (ari'l) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos e insustituidos, y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos e insustituidos. R9 se selecciona del grupo que consiste de -OH, grupos alcoxi sustituidos e insustituidos, grupos ariloxi sustituidos e insustituidos, - H2, grupos alquilamino sustituidos e insustituidos, grupos arilamino sustituidos e insustituidos, grupos dialquilamino sustituidos e insustituidos, grupos diarilamino sustituidos e insustituidos, grupos (alquil) (aril) amino sustituidos e insustituidos, grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, o grupos -C (=0) -arilo; R10 se selecciona de grupos arilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos C(=0) -arilo, grupos -C (=0) 0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, -C(=0)NH2/ grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0)N(alquil) 2, grupos -C (=0) (aril) 2 , grupos C (=0)N(alquil) (arilo) , -NH2, -NH (alquilo) , -NH(arilo), grupos -N(alquil)2/ -grupos -N (alquil ) (arilo) , grupos N (aril) 2, grupos -C (=0) NH (heterociclilo, grupos C (=0)N (heterociclil) 2, grupos -C (=0) N (alquil ) - (heterociclilo), grupos -C (=0)N(aril) (heterociclilo) sustituidos e insustituidos, y grupos · heterociclilalquilo sustituidos e insustituidos; R11 se selecciona a partir de H, -NH2, grupos - NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(aril)2í grupos -N (alquil ) (arilo) , grupos -NH (heterociclilo) , grupos N (heterociclilo) 2/ grupos -N(alquil) (heterociclilo) , grupos -0-alquilo, grupos 0-arilo, grupos alquilo, o grupos arilo sustituidos e insustituidos; R12 se selecciona a partir de H, grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, y grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos; R13 se selecciona a partir H, grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos,., grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -N¾, grupos alquilamino sustituidos e', insustituidos, grupos, grupos arilamino sustituidos e insustituidos, · grupos dialquilamino sustituidos e insustituidos, grupos diarilamino , sustituidos e insustituidos, grupos (alquil) (aril)amino sustituidos e insustituidos, -C(0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, grupos -C(=0)0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, -C(=0)N¾, grupos C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos C (=0) N (alquil) 2, grupos -C (=0) N (aril ) 2 , grupos C (=0)N (alquil) (arilo) , grupos ' heterociclilalquilo sustituidos e insustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilaminoalquilo, sustituidos e insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos (alquil) (arilo) aminoalquilo, grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0) -0-heterociclilo, grupos -C (=0)NH (heterociclilo) , grupos -C (=0) -N (heterociclilo) 2, grupos -C (=0) N (aril ) (heterociclilo) , grupos -C(=0)- (alquil) (heterociclilo) , grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos e insustituidos, ' grupos alcoxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos e insustituidos, y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos e insustituidos; R14 se selecciona a partir de H, OH, grupos alcoxi sustituidos e insustituidos, grupos ariloxi sustituidos e insustituidos, - H2, grupos alquilamino sustituidos e insustituidos, grupos arilamino sustituidos e insustituidos, grupos dialquilamino sustituidos ,.e insustituidos, grupos diarilamino sustituidos e insustituidos, grupos (alquil) (aril)amino sustituidos e insustituidos, grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, o grupos -C(=0) arilo. R15 y R19 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, y grupos heterociclilo sustituidos 'e insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos e insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) rarilo, grupos C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) (alquil ) 2 , grupos -C(=0)N(aril)2, grupos -C (=0) (alquil) (arilo) , grupos aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos , grupos dialquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, diheterociclilaminoalquilo sustituido o insustituido, (heterociclil) (alquil) aminoalquilo sustituido o insustituido, (heterociclil) (aril ) aminoalquilo sustituido o insustituido, grupos alcoxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos e insustituidos,; R15 y R20 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, y grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos ; R17 y R21 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan a partir de H, grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, y grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) H (arilo) , grupos -C(=0)N (alquil) 2, grupos -C (=0) (aril) 2, grupos C(=0)N(alquil) (arilo) , grupos -C (=0) 0-alquilo, grupos C (=0) 0-arilo, grupos heterocicli alquilo sustituidos e insustituidos , grupos aminoalquilo, sustituidos e insustituidos , grupos alquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo, sustituidos e insustituidos, grupos arilaminoalquilo, sustituidos e insustituidos, grupos diarilarainoalquilo, sustituidos e insustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo, grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0) -0-heterociclilo, grupos -C (=0) NH (heterocicliio) , grupos -C (=0) -N (heterociclil) 2, grupos -C (=0) N (aril ) (heterociclilo) , grupos -C(=0)-N (alquil) (heterociclilo) , grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos hidroxialquilo, sustituidos e insustituidos, grupos alcoxialquilo, sustituidos e insustituidos, grupos ariloxialquilo , sustituidos e insustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos e insustituidos; R18,' R23, R24 y R25 pueden ser los mismos y diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, -NH2, grupos -NH (alquilo) , grupos -NH(arilo), grupos -N(alquil)2, grupos -N(aril)2, grupos -N(alquil) (arilo) , grupos -NH (heterociclilo) , grupos -N(heterociclil) (alquilo) , grupos -N (heterociclil) (arilo) , grupos - (heterociclil) 2, grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, grupos ariloxi sustituidos e insustituidos, -NHOH, -N (alquil) OH, grupos -N(aril)OH, -N (alquil) O-alquilo, grupos -N (aril) O-alquilo, grupos -N (alquil) O-arilo, o grupos -N (aril ) 0-ari,lo y R22 se selecciona a partir de grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupps arilo sustituidos e insustituidos, y grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos .
3. Un medicamento caracterizado porque comprende: un fármaco anti -cáncer seleccionado a partir de 5-FU, o CPT-11 y un compuesto de la fórmula I, un tautómero del compuesto, una sal farmacéu icamente aceptable del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero I en donde , Y se selecciona a partir de -OH, SH, grupos alquiltio, grupos ariltio, grupos -OR10, grupos -C(=0)-Ri:L, grupos -NR12R13, -CN, grupos alquilo sustituidos e insustituidos , grupos alquenilo sustituidos e insustituidos, grupos alquinilo sustituidos e insustituidos, grupos aralquilo sustituidos e insustituidos , grupos heterociclilalquilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos (alquil) (aril ) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos e insustituidos , grupos hidroxialquilo sustituidos e ' insustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos e insustituidos, o grupos ariloxialquilo sustituidos e insustituidos; Z se selecciona a partir de O, S o grupos NR14; R1, R2, R3 y R4 pueden ser los mismos o diferente y se seleccionan independientemente a partir de H, Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, grupos -OR15, grupos -NR16R17, grupos amidinilo sustituidos e insustituidos, grupos guanidinilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios y terciarios sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, grupos alquenilo sustituidos e insustituidos, grupos alquinilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos diarilaminóalquilo sustituidos e insustituidos, grupo (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos e insustituidos, y grupos -C(=0)R18. R5, R6, R7 y R8 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, Cl, Br, F, I,-N02, -OH, grupos -OR19, grupos -NR20R21, -SH, grupos -SR22, grupos -S(=0)R23, grupos -S(=0)2R24, -CN, grupos amidinilo sustituidos e insustituidos , grupos guanidinilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios y terciarios sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, grupos alquenilo sustituidos e insustituidos, grupos alquinilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilaminoalquilo, sustituidos e insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos e insustituidos, grupos -C(=0)R25, grupos aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo, grupos hidroxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos e insustituidos; R9 y R14 pueden ser los mismos o diferentes y ¦ se seleccionan independientemente a partir de H, -OH, grupos alcoxi sustituidos e insustituidos, grupos ariloxi sustituidos e insustituidos, -NH2, grupos alquilamino sustituidos e insustituidos, grupos- arilamino sustituidos e insustituidos, grupos ' dialquilamino sustituidos e insustituidos, grupos diarilamino sustituidos e insustituidos, grupos (alquil) (aril) amino sustituidos e insustituidos, grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo o grupos -C (=0) -arilo; R10 se selecciona a partir de grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos,, grupos heterociclilalquilo sustituidos e insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos -C(=0) -arilo, grupos -C (=0) 0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) H (alquilo) , grupos -C (=0) H (arilo) , grupos -C (=0) (alquil) 2 , grupos -C (=0) (aril) 2, grupos C (=0) N (alquil ) (arilo) , -NH2, grupos -NH (alquilo) , grupos -NH (arilo), grupos -N(alquil)2, grupos -N (alquil ) (arilo) , grupos -N(aril)2, grupos -C (=0) H (heterociclilo) , grupos -C (=0)N(heterociclil) 2, grupos -C (=0) N (alquil) - (heterociclilo), o grupos -C (=0) N (aril ) (heterociclilo) ; R11 se selecciona a partir de H, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos -NH (alquilo) , grupos -NH (arilo), grupos - (alquil) 2/ grupos -N(arilo)2, grupos - (alquil) (arilo) , grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos -NH (heterociclilo) , grupos (heterociclilo) 2, grupos -N- (alquil) (heterociclilo) sustituidos e insustituidos, o grupos arilo sustituidos e insustituidos; R12 se selecciona a partir de H, grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, y grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos',- R13 se selecciona a partir H, grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2/ grupos heterociclilalquilo sustituidos e insustituidos, grupos, grupos aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos diarilaminoalquilo, sustituidos e insustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilamino sustituidos e insustituidos, grupos arilamino sustituidos e insustituidos, grupos dialquilamino sustituidos e insustituidos, grupos diarilamino sustituidos e insustituidos, grupos (alquil) (aril) amino sustituidos e insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos C(=0) -arilo, grupos -C (=0) 0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) H (alquilo) , grupos -C (=0) H (arilo) , grupos -C (=0)N (alquil) 2> grupos ^.C (=0) N(aril) 2, grupos C (=0)N(alquil) (arilo) , grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0) -0-heterociclilo, grupos -C (=0) H (heterociclilo) , grupos -C (=0) (heterociclilo) 2· grupos C (=0) N (alquil ) (heterociclilo) , · grupos C (=0) ? (aril) (heterociclilo) sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos e insustituidos, y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos e insustituidos; R15 y R19 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, y grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos e insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, grupos C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) H (arilo) , grupos -C (=0)N (alquil) 2/ grupos -C (=0) (aril) 2, grupos C (=0) (alquil) (arilo) , grupos aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos dialquilami-noalquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos (alquil) (aril) minoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, diheterociclilaminoalquilo sustituido o insustituido, (heterociclil) (alquil) aminoalquilo sustituido o insustituido, (heterociclil) (aril) aminoalquilo sustituido o insustituido, grupos alcoxialquilo sustituidos e insustituidos , grupos hidroxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos e insustituidos'/ grupos heterocicliloxialquilo sustituidos e insustituidos; R16 y R20 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, y grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos; R17 y R21 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan a partir de H, grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, y grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) H (arilo) , grupos -C (=0) N (alquil) 2, grupos -C (=0) N (aril ) 2 , grupos C (=0) N (alquil) (arilo) , grupos -C (=0) 0-alquilo, grupos C (=0) 0-arilo, grupos heterociclilalquilo sustituidos e insustituidos, grupos aminoalquilo, sustituidos e insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo, sustituidos e insustituidos, grupos arilaminoálquilo, sustituidos e insustituidos, grupos diarilaminoalquilo, sustituidos e insustituidos', grupos (alquil) (aril) aminoalquilo, grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0) -0-heterociclilo, grupos -C (=0) NH (heterociclilo) , grupos ' -C (=0) - (heterociclil) 2, grupos -C (=0) (alquil) (heterociclilo), grupos C (=0) N (aril) (heterociclilo) , grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos hidroxialquilo, sustituidos e insustituidos, grupos alcoxialquilo, sustituidos e insustituidos, grupos ariloxialquilo, sustituidos e insustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos e insustituidos; R18, R23, R24 y R25 pueden ser los mismos y diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, -NH2, grupos -NH (alquilo) , grupos -NH(arilo), grupos -N(alquil)2, grupos -N(aril)2, grupos -N(alquil) (arilo) , grupos -NH (heterociclilo) , -N (heterociclil ) (alquilo) , grupos - (heterociclil) (arilo) , grupos - (alquilo) 2 , grupos N(arilo)2, grupos - (alquil) (arilo) , grupos NH (heterociclilo) , grupos -N (heterociclil) (alquilo) , grupos - (heterociclil) (arilo), grupos - (heterociclilo) 2 , grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos e insustituidos, grupos ariloxi sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, -NHOH, (alquil) OH, grupos - (aril) OH, - (alquil) 0-alquilo, grupos - (aril ) O-alquilo, grupos -N(alquil) O-arilo, o grupos (aril) O-arilo; y R22 se selecciona de grupos alquilo sustituidos e insustituidos , grupos arilo sustituidos e insustituidos, y grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos; y en donde además al menos uno de R5, R5, R7 y R8 se selecciona de grupos amidinilo sustituidos e ¦ insustituidos, grupos guanid nilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilaminoalquilo, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos diarilarainoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos e ' insustituidos , grupos hidroxialquilo sustituidos -\e insustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos e insustituidos, y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos - OR19 donde R19 se selecciona de grupos arilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos e insustituidos'/ -C(=0)H, grupos -C (=0) -arilo, -C(=0)N¾, grupos -C ( =0) H (alquilo) , grupos -C (=0) H (arilo) , grupos -C(=0)N (alquilo) a, grupos -C (=0) (arilo) 2 , grupos C (=0) N (alquil) (arilo) , grupos aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilaminoalquilo, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos (alquil) (aril ) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos (heterociclil) (alquil ) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos (heterociclil) (aril) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos e insustituidos, y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos e insustituidos; grupos -NR20R21 donde R20 se selecciona de grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, grupos -NR20R21 donde R21 se selecciona de grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) H (arilo) , grupos -C (=0) N (alquilo) 2 , grupos -C (=0) N (arilo) 2/ grupos -C (=0) (alquil) (arilo) , grupos -C (=0) 0-alquilo, grupos C (=0) 0-arilo, grupos aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos alqurlaminoalquilo, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilaminoalqu'ilo sustituidos e insustituidos, grupos diarilaminoálquilo sustituidos e insustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos e insustituidos, y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos e insustituidos; o grupos -C(=0)R25 donde R25 se selecciona de H, -NH2, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos N(alquilo)2, grupos -N(arilo)2, grupos -N (alquil (arilo) , grupos NH (heterociclilo) , grupos - (heterociclil) (alquilo) , grupos - (heterociclil ) (arilo), grupos -N (heterociclilo) 2 , grupos arilo sustituidos e insustituidos, grupos ariloxi sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos.
4. El medicamento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque Y se selecciona del grupo que consiste de grupos -0R10, grupos -NR12R13, y grupos alquinilo sustituidos e insustituidos.
5. El medicamento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque Z es un grupos -NR14.
6. El medicamento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo que consiste de -H, grupos alcoxi sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos e insustituidos , grupos heterocicliloxi sustituidos e insustituidos, y grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos.
7. El medicamento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo que consiste de H, F, Cl, -·?02, grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, y grupos heterociclilalcoxi sustituidos e insustituidos.
8. El medicamento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R6 ó R7 es un grupo alquilo .
9. El medicamento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R6 ó R7 es un grupo -OR19 y R19 es un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo ' heterociclilo, o un grupo heterociclilalquilo .
10. Un medicamento caracterizado porque comprende: un fármaco anti-cáncer seleccionado a partir de 5-FU, o CPT- 11 y un compuesto de la fórmula I, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero I en donde, Y se selecciona a partir de -OH, SH, grupos alquiltio, grupos ariltio, grupos -OR10, grupos -C(=0)-Ri:L, grupos -NR12R13, -CN, grupos alquilo sustituidos e insustituidos , grupos alquenilo sustituidos e insustituidos , grupos alquinilo sustituidos e insustituidos, grupos aralquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterocicli.lo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos e insustituidos , grupos alcoxialquilo sustituidos e insustituidos, o grupos ariloxialquilo sustituidos e insustituidos; Z se selecciona a partir de 0, S o grupos NR14; R1, R2 , R3 y R4 pueden ser los mismos o diferente y se seleccionan independientemente a partir de H, Cl , Br, F, I, -CN, -N02, -OH, grupos -0R15, grupos -NR16R17, grupos amidinilo sustituidos e insustituidos, grupos guanidinilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios y terciarios sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, grupos alquenilo sustituidos e insustituidos, grupos alquinilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupo (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos e insustituidos, o grupos -C(=0)R18. R5, R6, R7 y R8 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, Cl, Br, F, I, -N02, -OH, grupos -0R19, grupos -NR20R21, -SH, grupos -SR22, grupos -S(=0)R23, grupos -S(=0)2R24, -CN, grupos amidinilo sustituidos e insustituidos, grupos guanidinilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios y terciarios sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, grupos alquenilo sustituidos e insustituidos, grupos alquinilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilaminoalquilo, sustituidos e insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos e insustituidos', grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos e insustituidos, grupos -C(=0)R25,- grupos aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo, grupos hidroxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos e insustituidos; R9 y R14 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, -OH, grupos alcoxi sustituidos e insustituidos, grupos ariloxi sustituidos e insustituidos, - ?2, grupos alquilamino sustituidos e insustituidos, grupos arilamino sustituidos e insus ituidos , grupos dialquilamino sustituidos e insustituidos , grupos diarilamino sustituidos e insustituidos, grupos (alquil) (aril) amino sustituidos e insustituidos, grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo o grupos -C (=0) -arilo; R10 se selecciona a partir de grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos e insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos C(=0) -arilo, grupos -C (=0) 0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) H (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) (alquil) 2, grupos -C (=0) N (aril) 2, grupos C (=0) N (alquil) (arilo) , -NH2, grupos -NH (alquilo) , grupos -NH(arilo), grupos -N(alquil)2, grupos - (alquil) (arilo) , grupos -N(aril)2, grupos -C (=0) NH (heterociclilo) , grupos -C (=0) (heterociclil) 2, grupos C (=0) (alquil) (heterociclilo), o grupos C (=0) (aril) (heterociclilo) ; R11 se selecciona a partir de H, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2/ grupos -NH (alquilo) , grupos -NH(arilo), grupos -N(alquil)2, grupos -N(arilo)2, grupos - (alquil) (arilo) , grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos -NH (heterociclilo) , grupos N (heterociclilo) 2, grupos -N- (alquil) (heterociclilo) sustituidos e insustituidos , o grupos arilo sustituidos e insustituidos; R12 se selecciona a partir de H, grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, y grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos; R13 se selecciona a partir H, grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos heterociclilalquilo sustituidos e insustituidos, grupos, grupos aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos diarilaminoalquilo, sustituidos e insustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilamino sustituidos e insustituidos, grupos arilamino sustituidos e insustituidos, grupos dialquilamino sustituidos e; insustituidos, grupos diarilamino sustituidos e insustituidos, grupos (alquil) (aril) amino sustituidos e insustituidos, -C(=0)H, grupos -¾ (=0) -alquilo, grupos C(=0) -arilo, grupos -C (=0) 0-alquilo, grupos -C (=?) 0-arilo, -C(=0) H2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) N (alquil) 2, grupos -C (=0) N (aril) 2 , grupos - C (=0)N (alquil ) (arilo) , grupos -C (=0)' -heterociclilo, grupos - C (=0) -O-heterociclilo, grupos -C (=0) H (heterociclilo) , grupos -C (=0) (heterociclilo) 2 , grupos C (=0) N (alquil ) (heterociclilo), grupos C (=0) N (aril) (heterociclilo) sustituidos e, insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos. ariloxialquilo sustituidos e insustituidos, y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos e insustituidos; R15 y R19 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, y grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, grupos , heterociclilalquilo sustituidos e insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=Q) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, grupos C(=0)NH2, grupos -C (=0)NH (alquilo) , grupos -C (=0) H (arilo) , grupos -C (=0) N (alquil ) 2, grupos -C (=0) N (aril) 2, grupos C (=0) N (alquil) (arilo) , grupos aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos e insustituidos , grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos e insustituidos , diheterociclilaminoalquilo sustituido o insustituido, (heterociclil) (alquil) aminoalquilo sustituido o insustituido, (heterociclil) (aril) aminoalquilo sustituido o insustituido, grupos alcoxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos ariloxiaíquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos e insustituidos; R16 y R20 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, y grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos ; R17 y R21 pueden ser los -mismos o diferentes y se seleccionan a partir de H, grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, y grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, -C(=0)N¾, grupos -C (=0) H (alquilo) , grupos -C (=0) H (arilo) , grupos -C (=0)N (alquil) 2/ grupos -C (=0)N(aril) 2, grupos C(=0)N (alquil/) (arilo) , grupos ~C (=0) 0-alquilo, grupos C (=0) 0-arilo, grupos heterociclilalquilo sustituidos e insustituidos, grupos aminoalquilo, sustituidos e insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos , grupos dialquilaminoalquilo, sustituidos e insustituidos , grupos arilaminoalquilo, sustituidos e insustituidos, grupos diarilaminoalquilo, sustituidos e insustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo, grupos -G (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0) -O-heterociclilo, grupos -C (=0)NH (heterociclilo) , grupos -C (=0) -N (heterociclil) 2, grupos -C (=0) (alquil) (heterociclilo) , grupos C (=0) (aril) (heterociclilo) , grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos hidroxialquilo, sustituidos e insustituidos, grupos alcoxialquilo, sustituidos e insustituidos, -grupos ariloxialquilo, sustituidos e insustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos e insustituidos; R18, R23, R24 y R25 pueden ser los mismos y diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, -NH2, grupos - H (alquilo) , grupos - H(arilo), grupos -N(alquil)2, grupos -N(aril)2, grupos -N (alquil ) (arilo) , grupos -NH (heterociclilo) , -N (heterociclil ) (alquilo) , grupos -N (heterociclil) (arilo) , grupos -N (heterociclilo) 2 , grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos e insustituidos, grupos ariloxi sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, -NHOH, -N(alquil)OH, grupos -N(aril)0H, - (alquil) O-alquilo, grupos -N (aril) O-alquilo, grupos -N (alquil) 0-arilo, o grupos N (aril) O-arilo; y R22 se selecciona de grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos , y grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, y en donde además al menos uno de R1, R2, R3 o R4 es un grupo -0R15 y R15 se selecciona a partir de grupos heterocicloalquilo sustituidos &¦ insustituidos, grupos dialquilamino sustituidos e insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos aminoalquilo sustituido o insustituido, grupos diarilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos (heterociclil) (alquil ) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, o grupos (heterociclil) (aril) aminoalquilo sustituidos e insustituidos.
11. Un medicamento caracterizado porque comprende: un fármaco anti-cáncer seleccionado a partir de 5-FU, o CPT-11 y un compuesto de la fórmula II, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del tautornero H en donde : Y se selecciona a partir ti, -OH, grupos -OR10, -SH, grupos -SR11, grupos -NR12R13, -CN, grupos -CN, -C(=0)-R14, grupos alquilo sustituidos e insustituidos , grupos alquenilo sustituidos e insustituidos, grupos alquinilo sustituidos e insustituidos, grupos aralquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituido o insustituido dialquilamino'alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos e' insustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos e insustituidos , grupos alcoxialquilo gota a gota ariloxialquilo sustituidos e insustituidos, y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos e insustituidos. X1, X2, X3 y X4 se seleccionan a partir de C y N, en donde al menos uno de X1, X2, X3 o X4 es N; R1,, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, Cl, Br, F, I, -N02, -,CN, -OH, -0R15, grupos -NR16R17, grupos -C(=0)R18, grupos -SH, -SR19, grupos -S(=0)R20, grupos grupos amidinilo sustituidos e insustituidos, grupos guanidinilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios o terciario sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, grupos alquenilo sustituidos e insustituidos', grupos alquinilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos e ' insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos e' insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos e insustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos ariloxialquil,o sustituidos e insustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos e insustituidos; R5 está ausente o es H si X1 es N; R6 está ausente o es H si X2 es N; R7 está ausente o es H si X3 es N; y R8 está ausente o es H si X4 es N; R9 se selecciona a partir de H, -OH, grupos alcoxi sustituidos e insustituidos, grupos ariloxi sustituidos e insustituidos, -N¾, grupos alquilamino sustituidos e " insustituidos, grupos arilamino sustituidos e insustituidos, grupos dialqúilamino sustituidos e insustituidos, grupos diarilamino sustituidos e insustituidos, grupos (alquil) (aril)amino sustituidos e' insustituidos, grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, grupos -C(=0)H, -grupos C (=0) - alquilo, o grupos -C (=0) -arilo : R10 se selecciona a partir de grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos e insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos C(=0) -arilo, grupos -C (=0) 0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, - C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) (alquilo) 2 / grupos -C (=0) (aril) 2 , grupos C(=0)N(alquil) (arilo) , -N¾, -NH (alquilo) , grupos NH(arilo), grupos -N (alquilo) 2, grupos - (alquil) (arilo) , -N(arilo)2, grupos -C (=0) H (heterociclilo) , grupos C (=0) N (heterociclilo) 2, grupos C (=0) N (alquil) (heterociclilo) o grupos C (=0)N (aril) (heterociclilo) ; R11 y R19 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de grupos alquilo sustituidos e insustituidos, o grupos arilo sustituidos e insustituidos ; R12 se selecciona a partir de H, grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, y grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos; R13 se selecciona a partir H, grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, -OH, grupos alcoxi-, grupos ariloxi, -NH2, grupos heterociclilalquilo sustituidos e insustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos (alquil) (aril,) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilamino sustituidos e insustituidos, grupos arilamino sustituidos e insustituidos , grupos dialquilamino sustituidos e insustituidos, grupos diarilamino, sustituidos e insustituidos, grupos (alquil) (aril) amino sustituidos e insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos C(=0) -arilo, grupos -C (=0) O-alquilo,' grupos -C (=0) 0-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) N (alquil ) 2 , grupos -C (=0)N(aril) 2, grupos C (=0) N (alquil) (arilo), grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0) -0-heterociclilo, grupos -C (=0) H (heterociclil) , grupos -C (=0) (heterociclil) 2, grupos C (=0) (alquil) (heterociclilo), grupos C (=0) (aril) (heterociclilo) , grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, ... grupos hidroxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos e insustituidos; R14 se selecciona a partir de H, OH, grupos alcoxi grupos ariloxi, -NH2, grupos -NH (alquilo) , grupos NH(arilo), grupos - (alquilo) 2< grupos -N(arilo)2, grupos -NH(alquil) (arilo), grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, grupos -NH (heterociclilo) , grupos - (N (heterociclilo) 2í grupos - (alquil) (heterociclilo), o grupos N(aril) (heterociclilo) ; R12 y R13 pueden unirse conjuntamente para formar un anillo que contiene N, saturado o insaturado, sustituido o insustituido, de 5 a 7 miembros; R15 se selecciona a partir de grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, y grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos e insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos C(=0) -arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) H (alquilo) , grupos -C (=0) H (arilo) , grupos -C (=0)N (alquil) 2, grupos C (=0)N(aril)2, grupos -C (=0) N (alquil } (arilo) , grupos aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos e' insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos (alquil) (aril ) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos (heterociclil) (alquil ) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos (heterociclil) (aril) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos e insustituidos; o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos e insustituidos; R16 se selecciona a partir de H, grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos , y grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos; " R17 se selecciona a partir de H, grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, OH, grupos alcoxi sustituidos e insustituidos, grupos ariloxi sustituidos e insustituidos, -NH2, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) N (alquil ) 2, grupos -C (=0) (aril) 2, grupos C (=0) N (alquil ) (arilo) , grupos -C (-O) 0-alquilo, grupos C (=0) 0-arilo, grupos aminoalquilo, sustituidos e insustituidos, grupos alquilaminoálquilo sustituidos e insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo, sustituidos e insustituidos, grupos arilaminoalquilo, sustituidos e insustituidos, grupos diarilaminoalquilo, sustituidos e insustituidos, grupos (aril) (alquil) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos e insustituidos,, grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0) -O-heterociclilo, grupos -C (=0) NH (heterociclilo) , grupos C (=0) -N (heterociclilo) 2, grupos C (=0)N(alquil) (heterociclilo) , grupos -C(=0)-N(aril) (heterociclilo) , grupos "'. heterociclilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos hidroxialquílo, sustituidos e insustituidos, grupos alcoxialquilo, sustituidos e insustituidos, grupos ariloxialquilo, sustituidos e insustituidos, y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos e insustituidos; R16 y R17 pueden unirse conjuntamente para formar un anillo qué contiene N, saturado o insaturado, sustituido o insustituido, de 5 a 7 miembros; y R18, R20 y R21 pueden ser l'os mismos o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, -NH2/ NH (alquil), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquil)2, grupos -N(aril)2, grupos -N (alquil) (arilo) , grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo, sustituidos e insustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos e insustituidos, grupos ariloxi sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, -NHOH, N(alquil)OH, grupos -N(aril)OH, grupos -N (alquil) 0-alquilo, grupos -N (aril ) 0-alquilo, grupos -N (alquil ) 0-arilo, o grupos -N(aril)0-arilo.
12. El uso de un medicamento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 en el tratamiento de cáncer.
13. El uso de un compuesto de la fórmula I , un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o una sal farmacéu icamente aceptable del tautómero en el tratamiento de cáncer en unión con un fármaco anti-cáncer seleccionado a partir de 5-FU o CPT-11 I en donde, Y se selecciona a partir de grupos -OR10, grupos -C(=0)-R1:L, grupos -NR12R13, grupos alquinilo sustituidos e insustituidos , grupos heterocicloalquilo sustituidos e insustituidos , grupos alquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclrlo saturados, sustituidos e insustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos e insust ituidos , o grupos ariloxialquilo sustituidos e insustituidos; Z se selecciona a partir de los grupos 0, S o NR14 ; R1, R2, R3 y R4 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, Cl , Br, F, I, -CN, -N02, -OH, grupos -0R15, grupos -NR16R1 , grupos amidinilo sustituidos e insustituidos, grupos guanidinilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, grupos alquenilo sustituidos e insustituidos, grupos alquinilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupo (alquil ) (aril ) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos e insustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos (heterociclil ) (alquil ) aminoalquilo) sustituidos e insustituidos, grupos (heterociclil) (aril) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, o grupos -C(=0)R18. R5, R6, ? y R8 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de H, Cl, Br, F, I, -N02, -OH, grupos -OR19' grupos -NR20R21, grupos -SH, -SR22, grupos -S(=OR)R23, grupos -S(=0)2R24, grupos -CN, grupos amidinilo sustituidos e insustituidos , grupos guanidinilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, grupos alquenilo sustituidos e insustituidos, grupos alquinilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos e insustituidos, grupos -C(=0)R25, grupos aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilaminoalquilo, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos e- insustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos (heterociclil) (alquil) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos (heterociclil) (aril) aminoalquilo sustituidos e insustituidos', grupos hidroxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos e insustituidos, y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos e insustituidos . R9 y R14 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de H, -OH, grupos alcoxi sustituidos e insustituidos, grupos ariloxi, -NH2, grupos alquilamino sustituidos e insustituidos, grupos arilamino sustituidos e insustituidos, grupos dialquilamino sustituidos e insustituidos, grupos diarilaraino sustituidos e insustituidos, grupos (alquil) (aril) araino sustituidos e insustituidos, grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, grupos -C(=0)H, - C (=0) -alquilo o grupos -C (=0) -arilo? R10 se secciona de grupos arilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos ¦ C (=0) -arilo, grupos -C (=0) 0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, - C(=0)NH2, grupos -C(=0) NH (alquilo), grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) (alquilo) 2, grupos -C (=0) N(arilo) 2, grupos - C (=0)N (alquil') (arilo) , -NH2, -NH (alquilo) , grupos NH(arilo), grupos -N (alquilo) 2 , grupos -N(alquil) (arilo) ,- grupos -N(arilo)2, grupos -NH (heterociclilo) , grupos (heterociclilo) 2/ grupos - (alquil ) (heterociclilo) , grupos -N(aril) (heterociclilo) , grupos -C (=0) NH (heterociclilo) , grupos -C (=0)N (heterociclilo) 2, grupos C (=0) (alquil) (heterociclilo) , - grupos C (=0)N(aril) (heterociclilo) sustituidos e insustituidos, y grupos heterociclilalquilo sustituidos e insustituidos,- R11 se selecciona a partir de H, - H2, grupos -NH (alquilo), grupos -NH(arilo), grupos N(alquilo)2, grupos -N(arilo)2/ grupos -N (alquil (arilo) , grupos NH (heterociclilo) , grupos -N (heterociclilo) 2/ grupos (alquil) (heterociclilo) , grupos - (aril ) (heterociclilo) , grupos -O-alquilo, grupos - O-arilo, grupos heterocicliloxialquilo, o grupos arilo sustituidos e insustituidos . R12 se selecciona a partir de H, grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, y grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos; R13 - se selecciona a partir de grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos heterociclilalquilo sustituidos e insustituidos, grupos, grupos aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilamino sustituidos e insustituidos, grupos arilamino sustituidos e insustituidos, grupos dialquilamino sustituidos e insustituidos, grupos diarilamino sustituidos e insustituidos, grupos (alquil) (¼ril) amino sustituidos e insustituidos, grupos -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, grupos -C (=0) O-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) H (alquilo) , grupos -C (=0)NH (arilo) , grupos -C (=0) N (alquilo) 2 , grupos -C (=0) N (arilo) 2, grupos -C (=0) (alquil) (arilo) , grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0) O-heterociclilo, grupos -C (=0) H (heterociclilo) , grupos -C (=0) N (heterociclilo) 2, grupos C (=0) N (aril ) (heterociclilo) , grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, ' grupos hidroxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos e insustituidos, o grupos -C (=0) -N (alquil) (heterociclilo) ; R15 y R19 pueden ser los mismos o diferentes y se. seleccionan independientemente a partir de grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos e insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos C(=0) -arilo, -C(=0)NH2/ grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0)NH (arilo) , grupos -C (=0) N (alquilo) 2 , grupos C (=0) (arilo) 2, grupos -C (=0) N(alquil) (arilo) , grupos NH (heterociclilo) , grupos -N (heterociclil) 2, grupos N (alquil) (heterociclilo) , grupos - (aril ) (heterociclilo) , grupos aminoalquilo sustituidos e insustituidos , grupos alquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos diarilaminoalquilo. sustituidos e", insustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, diheterociclilaminoalquilo sustituido o insustituido, (heterociclil) (alquil) aminoalquilo sustituido o insustituido, (heterociclil) (aril) aminoalquilo sustituido o insustituido, grupos alcoxialquilo sustituidos e insustituidos', grupos hidroxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilóxialquilo sustituidos e insustituidos; R16 y R20 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos o grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos ; R17 y R21 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, grupos alquilo sustituidos e insustituidos , grupos arilo sustituidos e insustituidos', grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, grupos -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, -C(=0)NH2, grupos -C(«=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) N (alquilo) 2 , grupos C(=0)N(arilo)2, grupos -C (=0) (alquil) (arilo) , grupos C (=0) 0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, grupos heterociclilalquilo sustituidos e insustituidos, grupos aminoalquilo, sustituidos e insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo, sustituidos e insustituidos, grupos arilaminoalquilo, sustituidos e insustituidos, grupos diarilarainoalquilo, sustituidos e insustituidos, grupos (alquil) (aril ) aminoalquilo , grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0) -0-heterociclilo, grupos C (=0)NH (heterociclilo) , grupos -C (=0) -N (heterociclilo) 2, grupos -C (=0) N (aril ) (heterociclilo) , grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos (heterociclil) (alquil) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos (heterocdclil ) (aril) aminoalquilo, sustituidos e insustituidos, grupos hidroxialquilo, sustituidos e insustituidos, grupos alcoxialquilo, sustituidos e insustituidos, grupos ariloxialquilo, sustituidos e insustituidos, grupos heterocicliloxialquilo, grupos -C (=0) -N (alquil) (heterociclilo) sustituidos e insustituidos ; R18, R23, R24 y R25 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, -NH2, grupos -NH (alquilo) , grupos -NH (arilo), grupos -N(alquilo)2, grupos -N(arilo)2, grupos -N(alquil) (arilo) , grupos -NH (heterociclilo) , -N (heterociclil) (alquilo) , grupos - (heterociclil ) (arilo), grupos -N (heterociclilo) 2, grupos alquilo sustituidos e insustituidos , grupos arilo sustituidos e insustituidos , -OH, grupos alcoxi sustituidos e insustituidos , grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos , grupos ariloxi sustituidos e insustituidos, grupos heterocicliloxi , -NHOH, -N (alquil) OH, grupos N(aril)OH, - (alquil) O-alquilo, grupos -N (aril ) O-alquilo, grupos -N (alquil) 0-arilo, o grupos - (aril) O-arilo; y R22 se selecciona a partir de grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, y grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos .
14. El uso de un compuesto de la fórmula I, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero en el tratamiento de cáncer en unión con un fármaco anti-cáncer seleccionado a partir de 5-FU o CPT-11 I en donde , Y s,e selecciona a partir de grupos -OR10, grupos -C(=0)- 11, grupos -NR12R13, grupos alquinilo sustituidos e insustituidos , grupos heterocicloalquilo sustituidos e insustituidos , grupos alquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos e insus ituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos (alquil ) (aril) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilarainoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilo saturados sustituidos e insustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos e insustituidos, o grupos ariloxialquilo sustituidos e insustituidos; Z se selecciona a partir de los grupos 0, S o NR14; R1, R2, R3 y R4 pueden ser los mismos o diferente y se seleccionan independientemente a partir de H, Cl, Br, F, I, -CN, -N02/ -OH, grupos -0R15, grupos -NRieR17, grupos amidinilo sustituidos e insustituidos , grupos guanidinilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios y terciarios sustituidos e insustituidos, grupos arilo , sustituidos e insustituidos, grupos alquenilo sustituidos e insustituidos, grupos alquinilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupo (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos e insustituidos, o grupo s-C(=0)R18. R5, R6, R1 y R8 pueden ser' los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de H, Cl, Br, F, I, -N02, -OH, grupos -OR19' grupos -NR20R21, -SH, -SR22, grupos -S(=OR)R23, grupos -S(=0)2R24, -CN, grupos amidinilo sustituidos e insustituidos, grupos guanidinilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios y terciarios sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, grupos alquenilo sustituidos e insustituidos , grupos alquinilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, grupos heterocicilalquilo sustituidos e insustituidos, grupos C(=0)R25 sustituidos e insustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilaminoalquilo, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos e insustituidos, y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos e insustituidos. R9 se selecciona del grupo que consiste de -OH, grupos alcoxi sustituidos e insustituidos, grupos ariloxi sustituidos e insustituidos, - H2/ grupos alquilamino sustituidos e insustituidos, grupos arilamino sustituidos e insustituidos, grupos dialquilamino sustituidos e insustituidos, grupos diarilamino sustituidos e insustituidos, grupos (alquil) (aril) amino sustituidos e insustituidos, grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, o grupos -C (=0) -arilo; R10 se selecciona de grupos arilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos C(=0)-arilo, grupos -C (=0) 0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) N (alquil ) 2, grupos -C (=0)N(aril) 2, grupos C (=0)N (alquil) (arilo) , -NH2í -NH (alquilo) , -NH (arilo), grupos -N(alquil)2, -grupos -N(alquil) (arilo) , grupos N(aril)2/ grupos - (=0) H (heterociclilo, grupos C (=0) (heterociciil) 2( grupos C(=0)N(alquil) (heterociclilo) , ' grupos C(=0)N(aril) (heterociclilo) sustituidos e insustituidos, y grupos heterociclilalquilo sustituidos e insustituidos; R11 se selecciona a partir de H, -NH2, grupos -NH (alquilo), grupos -NH (arilo) , grupos -N(aril)2, grupos - (alquil) (arilo) , grupos -NH (heterociclilo) , grupos (heterociclilo) 2, grupos - (alquil) (heterociclilo) , grupos -0-alquilo, grupos 0-arilo, grupos alquilo, o grupos arilo sustituidos e insustituidos; R12 se selecciona a partir de H, grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, y grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos ,- R13 se selecciona a partir H, grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos alquilamino sustituidos e insustituidos, grupos, grupos arilamino sustituidos e insustituidos, grupos dialquilamino' sustituidos e insustituidos, grupos diarilamino, sustituidos e insustituidos, grupos (alquil) (aril) amino sustituidos e ' insustituidos, -C(0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, grupos -C(=0)0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, -C(=0)NH2, grupos C (=0) H (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos C (=0) N (alquil) 2, grupos -C (=0) (aril) 2 , grupos C (=0) N (alquil) (arilo) , grupos heterociclilalquilo sustituidos e insustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilaminoalquilo, sustituidos e insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, · grupos (alquil) (arilo) aminoalquilo, grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0) -0-heterociclilo , grupos -C (=0)NH (heterociclilo) , . grupos -C (=0) -N (heterociclilo) 2, grupos -C (=0) (aril ) (heterociclilo) , grupos -C(=0)- (alquil) (heterociclilo) , grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos e insustituidos, " grupos alcoxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos e insustituidos, y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos e insustituidos ; R14 se selecciona a partir' de H, OH, grupos alcoxi sustituidos e insustituidos, grupos ariloxi sustituidos e insustituidos, -NH2, grupos alquilamino sustituidos e insustituidos, grupos arilamino sustituidos e insustituidos, grupos dialquilamino sustituidos e insustituidos, grupos diarilamino sustituidos e insustituidos, grupos (alquil) (aril ) atnino sustituidos e insustituidos, grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, -C.(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, o grupos -C(=0) arilo. R15 y R19 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, y grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos e insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo , grupos C(=0)NH2, grupos -C (=0) H (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) N (alquil ) 2 , grupos -C (=0)N(aril) 2, grupos C (=0)N (alquil) (arilo), grupos aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos (alquil) (aril ) minoalquilo sustituidos e insustituidos , grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, diheterociclilaminoalquilo sustituido o insustituido, (heterociclil) (alquil) aminoalquilo sustituido o insustituido, (heterociclil ) (aril ) aminoalquilo sustituido o insustituido, grupos alcoxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos e insustituidos R16 y R20 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos,, y grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos; R17 y R21 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan a partir de H, grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, y grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo , -C(=0)NH2r grupos -C (=0) H (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) N (alquil) 2/ grupos -C (=0) N (aril) 2 , grupos C (=0)N (alquil), (arilo) , grupos -C (=0) 0-alquilo, grupos C (=0) 0-arilo, grupos heterociclilalquilo sustituidos e insustituidos, grupos aminoalquilo, sustituidos e insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo , sustituidos e insustituidos, grupos arilaminoalquilo, sustituidos e insustituidos, grupos diarilaminoalquilo, sustituidos e insustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo, grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0) -0-heterociclilo, grupos -C (=0) NH (heterociclilo) , grupos -C (=0) -N (heterocicli1) 2, grupos -C (=0) N (aril) (heteroci.clilo), grupos -C(=0)-N(alquil) (heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos . e insustituidos, grupos hidroxialquilo , sustituidos e insustituidos, grupos alcoxialquilo, sustituidos e insustituidos, "'grupos ariloxialquilo, sustituidos e insustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos e insustituidos; R18, R23, R24 y R25 pueden ser los mismos y diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, -NH2, grupos -NH (alquilo) , grupos -NH(arilo), grupos -N(alquil)2, grupos -N(aril)2, grupos -N (alquil) (arilo) , grupos -NH (heterociclilo) , grupos -N (heterociclil) (alquilo) , grupos -N (heterociclil ) (arilo) , grupos -N (heterociclil) 2 , grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, grupos ariloxi sustituidos e insustituidos, -NH0H, -N(alquil)OH, grupos -N (aril) OH, -N (alquil ) 0-alquilo, grupos -N (aril ) 0-alquilo, grupos - (alquil) 0-arilo, o grupos - (aril ) O-arilo ; y R22 se selecciona a partir de grupos alquilo sustituidos e insustituidos , grupos arilo sustituidos e insustituidos , y grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos,.
15. El uso de un compuesto de la fórmula I, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero en el tratamiento de cáncer en unión con un fármaco anti-cáncer seleccionado a partir de 5-FU o CPT-11 I en donde, Y se selecciona a partir de -OH, SH, grupos alquiltio, grupos ariltio, grupos -OR10, grupos -C (=0) -R11, grupos -NR12R13, -CN, grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos alquenilo sustituidos e insustituidos, grupos alquinilo sustituidos e insustituidos, grupos aralquilo /sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos e, insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos e ' insustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos e insustituidos, o grupos ariloxialquilo sustituidos e insustituidos; Z se selecciona a partir de O, S o grupos NR14; R1, R2, R3 y R4 pueden ser los mismos o diferente y se seleccionan independientemente a partir de H, Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, grupos -OR15, grupos -NR16R17, grupos amidinilo sustituidos e insustituidos, grupos guanidinilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios y terciarios sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, grupos alquenilo sustituidos e insustituidos, grupos alquinilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos e insustituidos , grupos alquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupo (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos e insustituidos, y grupos -C(=0)R18. R5, R6, R7 y R8 pueden ser' los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, Cl, Br, F, I,-N02, -OH, grupos -OR19, grupos -NR20R21, -SH, grupos -SR22, grupos -S(=0)R23, grupos -S(=0)2R24, -CN, grupos amidinilo sustituidos e insustituidos, grupos guanidinilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios y terciarios sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, grupos alquenilo sustituidos e insustituidos, grupos alquinilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilaminoalquilo, sustituidos e insustituidos > grupos dialquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos e insustituidos, grupos -C(=0)R25, grupos aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo, grupos hidroxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos alcoxialquilo- sustituidos e insustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos e, insustituidos; R9 y R14 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, -OH, grupos alcoxi sustituidos e insustituidos, grupos ariloxi sustituidos e insustituidos, -NH2, grupos alquilamino sustituidos e insustituidos, grupos arilamino sustituidos e insustituidos, grupos dialquilamino sustituidos e insustituidos, grupos diarilamino sustituidos e insustituidos, grupos (alquil) (aril) amino sustituidos e insus ituidos, grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo o grupos -C (=0) -arilo; R10 se selecciona a partir de grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos e insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos C(=0) -arilo, grupos -C (=0) ?-alquilo.,· grupos -C (=0) 0-arilo, -C(=0) H2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) N (alquil) 2/ grupos -C (=0) N (aril) 2, grupos C (=0)N(alquil) (arilo) , -NH2, grupos -NH (alquilo) , grupos -NH(arilo), grupos -N(alquil)2, grupos - (alquil ) (arilo) , grupos -N(aril)2, grupos -C (=0) NH (heterociclilo) , grupos -C (=0) N (heterociclil) 2, grupos C (=0) (alquil) (heterociclilo), o grupos C (=0) N (aril) (heterociclilo) ; R11 se selecciona a partir de H, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, - H2í grupos -NH (alquilo) , grupos -MH(arilo), grupos -N(alquil)2/ grupos -N(arilo>2/ grupos - (alquil) (arilo) , grupos alquilo sustituidos e insustituidos , grupos -NH (heterociclilo) , grupos ' (heterociclilo) 2 , grupos -N- (alquil) (heterociclilo) sustituidos e insustituidos, o grupos arilo sustituidos e insustituidos ; R12 se selecciona a partir de H, grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, y grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos ; R13 se selecciona a partir H, grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos heterociclilalquilo sustituidos e insustituidos, grupos, grupos aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos diarilaminoalquilo, sustituidos e insustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilamino sustituidos e insustituidos, grupos arilamino sustituidos e insustituidos, grupos dialquilamino sustituidos e insustituidos, grupos diarilamino sustituidos e insustituidos, grupos (alquil) (aril)amino sustituidos e insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos C(=0)-arilo, grupos -C (=0) 0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) H (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) N (alquil) 2, grupos -C (=0) (aril) 2 , grupos C (=0) (alquil) (arilo), grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0) -0-heterociclilo, grupos -C (=0) NH (heterociclilo) , grupos -C ( =0) (heterociclilo) 2 , grupos C (=0) N (alquil) (heterociclilo), ' grupos C (=0) N (aril) (heterociclilo) sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos e insustituidos, y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos e insus ituidos; R15 y R19 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, y grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos e insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, grupos C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) N (alquil) 2 , grupos -C (=0) N (aril) 2, grupos C (=0) N (alquil) (arilo), grupos aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos , grupos dialquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, diheterociclilaminoalquilo sustituido o insustituido , (heterociclil) (alquil) aminoalquilo sustituido o insustituido, (heterociclil) (aril) aminoalquilo sustituido o insustituido, grupos alcoxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos e insustituidos', grupos heterocicliloxialquilo sustituidos e insustituidos; R16 y R20 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, y grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos; R17 y R21 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan a partir de H, grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, y grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C(=0)N (alquil) 2, grupos -C (=0)N(aril) 2, grupos C (=0) N (alquil) (arilo) , grupos -C =0) 0-alquilo, grupos C (=0) 0-arilo, grupos heterociclilalquilo sustituidos e insustituidos, grupos aminoalquilo, sustituidos e insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo, sustituidos e insustituidos, grupos ari1aminoalquilo, sustituidos e insustituidos, grupos diarilaminoalquilo, sustituidos e insustituidos,, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo, grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0) -0-heterociclilo, grupos -C (=0) NH (heterociclilo) , grupos -C (=0) -N (heterociclil) 2, grupos -C (=0) N (alquil) (heterociclilo) , grupos C (=0) N (aril) (heterociclilo) , grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, . grupos hidroxialquilo, sustituidos e insustituidos, grupos alcoxialquilo, sustituidos. e insustituidos, grupos ariloxialquilo, sustituidos e insustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos e' insustituidos; R18, R23, R24 y R25 pueden ser los mismos y diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, -NH2/ grupos -NH (alquilo) , grupos -NH(arilo), grupos -N(alquil)2, grupos -N(aril)2, grupos -N (alquil) (arilo) , grupos - H (heterociclilo) , -N (heterociclil ) (alquilo) , 'grupos -N(heterociclil) (arilo) , grupos -N (alquilo) 2 , grupos N(arilo)2, grupos - (alquil) (arilo) , grupos NH (heterociclilo) , grupos - (heterociclil ) (alquilo) , grupos - (heterociclil) (arilo) , grupos - (heterociclilo) 2, grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos e insustituidos, grupos ariloxi sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, - HOH, N(alquil)OH, grupos -N(aril)OH, -KKalquil) O-alquilo, grupos -N (aril) O-alquilo, grupos - (alquil) 0-arilo, o grupos (aril) O-arilo; y R22 se selecciona de grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, y grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos; y donde al menos uno de R5, R6, R7 y R8 se selecciona de grupos amidinilo sustituidos e insustituidos, grupos guanidinilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilaminoalquilo, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos e insustituidos , grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos e insustituidos, y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos -0R19 donde R19 se selecciona de grupos arilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos e insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) H (alquilo) , grupos -C (=0)NH (arilo) , grupos -C (=0)N (alquilo) 2 grupos -C (=0)N(arilo) 2, grupos -C (=0) N (alquil) (arilo) , grupos aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilaminoalquilo, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos e- insustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos' diheterociclilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos (heterociclil) (alquil) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos (heterociclil) (aril) aminoalquilo sustituidos e insustituidos-, grupos hidroxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos alcoxialquilo ' sustituidos e insustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos e insustituidos , y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos e insustituidos ; grupos -NR20R21 donde R20 se selecciona de grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, grupos -NR20R21 donde R21 se selecciona de grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) H (alquilo) , grupos -C (=0) H (arilo) , grupos -C (=0) N (alquilo) 2, grupos -C (=0)N(arilo) 2, grupos -C (=0) (alquil ) (arilo), grupos -C (=0) 0-alquilo, grupos C (=0) 0-arilo, grupos aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilaminoalquilo, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos e - insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos (alquil) (aril ) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos e insustituidos, y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos e insustituidos; o grupos -C(=0)R25 donde R25 se selecciona de H, -NH2, grupos NH(alquilo) , grupos -NH(arilo), grupos N(alquilo)2, grupos -N(arilo)2, grupos ¦ - (alquil (arilo) , grupos NH (heterociclilo) , grupos -N (heterociclil ) (alquilo) , grupos -N(heterociclil) (arilo) , grupos - (heterociclilo) 2, grupos arilo sustituidos e insustituidos, grupos ariloxi sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos.
16. El uso de conformidad con la reivindicación 15, en donde Y se selecciona del grupo que consiste de grupos -OR10, grupos -NR12R13, y grupos alquinilo sustituidos e insustituidos.
17. El uso de conformidad con la reivindicación 15, en donde Z es un grupos -NR14.
18. El medicamento de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo que consiste de -H, grupos alcoxi sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos e insustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos e insustituidos, y grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos.
19. El uso de conformidad con la reivindicación 15, en donde R2 se selecciona del 'grupo que consiste de H, F, Cl , -N02, grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, y grupos heterociclilalcoxi sustituidos e insustituidos.
20. El uso de conformidad con la reivindicación 15, en donde R6 ó R7 es un grupo alquilo.
21. El medicamento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R6 ó R7 es un grupo -OR19 y R13 es un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo heterociclilo, o un grupo heterociclilalquilo .
22. El uso de un compuesto de la fórmula I, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero en el tratamiento de cáncer en unión con un fármaco anti-cáncer seleccionado a partir de 5-FU o CPT-11 I en donde , Y se selecciona a partir de -OH, SH, grupos alquiltio, grupos ariltio, grupos -0R10, grupos -C (=0) -R11, grupos -NR12R13, -CN, grupos alquilo sustituidos e insustituidos , grupos alquenilo sustituidos e insustituidos , grupos alquinilo sustituidos e insustituidos, grupos aralquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos e - insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos alcox alquilo sustituidos e insustituidos, o grupos ariloxialquilo sustituidos e insustituidos; Z se selecciona a partir de O, S o grupos NR14; R1, R2, R3 y R4 pueden ser los mismos o diferente y se seleccionan independientemente a partir de H, Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, grupos -OR15, grupos -NR1SR17, grupos amidinilo sustituidos e insustituidos, grupos guanidinilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios y terciarios sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, grupos alquenilo sustituidos e insustituidos, grupos' alquinilo sustituidos e: insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupo (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos e insustituidos, o grupos -C(=0)R18. R5, R6, R7 y R8 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, Cl , Br, F, I, -NO2, -OH, grupos -0R19, grupos -NR20R21 , -SH, grupos -SR22, grupos -S(=0)R23, grupos -S(=0)2R24, -CN, grupos amidinilo sustituidos e insustituidos, grupos guanidinilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios y terciarios sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, grupos alquenilo sustituidos e insustituidos, grupos alquinilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilaminoalquilo, sustituidos e insustituidos, grupos dialquilami^noalquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos e insüstituidos , grupos diarilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos e insustituidos, grupos -C(=0)R25, grupos aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo, grupos hidroxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos e insustituidos'; R9 y R14 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, -OH, grupos alcoxi sustituidos e insustituidos, grupos ariloxi sustituidos e insustituidos, -NH2, grupos alquilamino sustituidos e insustituidos, grupos arilamino sustituidos e insustituidos, grupos dialquilamino sustituidos e insustituidos, grupos diarilamino sustituidos e insustituidos, grupos (alquil) (aril) amino sustituidos e insustituidos, grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, -C(=0)H, grupos -C ( =0) -alquilo o grupos -C (=0) -arilo; R10 se selecciona a partir de grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos e insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos C(=0) -arilo, cjrupos -C (=0) 0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) H (arilo) , grupos -C (=0) N (alquil ) 2 , grupos .¾ (=0) (aril) 2 , grupos C (=0) N (alquil) (arilo), -NH2, grupos -NH (alquilo) , grupos -NH(arilo), grupos -N(alquil)2, grupos - (alquil ) (arilo) , grupos -N(aril)2, grupos -C (=0) H (heterociclilo) , grupos -C (=0) (heterociclil) 2, grupos C (=0) N (alquil) (heterociclilo) , o grupos C(=0)N(aril) (heterociclilo) · R11 se selecciona a partir de H, -OH, grupos alcoxi, . grupos ariloxi, - H2, grupos -NH (alquilo) , grupos -NH(arilo), grupos -N(alquil)2, grupos -N(arilo)2, grupos -N (alquil) (arilo) , grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos -NH (heterociclilo) , grupos N (heterociclilo) 2 grupos -N- (alquil) (heterociclilo) sustituidos e insustituidos, o grupos arilo sustituidos e insustituidos; R12 se selecciona a partir de H, grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, y grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos; R13 se selecciona a partir H, grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, ' -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -N¾, grupos heterociclilalquilo sustituidos e insustituidos, grupos, grupos aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos diarilaminoalquilo, sustituidos e insustituidos, grupos (alquil ) (aril ) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilamino sustituidos e. insustituidos, grupos arilamino sustituidos e insustituidos, grupos dialquilamino sustituidos e. insustituidos, grupos diarilamino sustituidos e insustituidos, grupos (alquil) (aril) amino sustituidos e insustituidos, -C(=0)H, grupos -G (=0) -alquilo, grupos C(=0)-arilo, grupos -C (=0) 0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, -C(=0) H2, grupos -C ( =0) H (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) (alquil ) 2 , grupos -C (=0)N(aril) 2, grupos C (=0) N (alquil) (arilo) , grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0) -O-heterociclilo, grupos -C (=0) NH (heterociclilo) , grupos -C (=0) N (heterociclilo) 2 grupos C (=0) N (alquil) (heterociclilo) , grupos C(=0)N(aril) (heterociclilo) sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilatninoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos e insustituidos, y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos e insustituidos; R15 y R19 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, y grupos heterociclilo sustituidos -e insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos e insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo , grupos C(=0)NH2, grupos -C (=0) H (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) N (alquil) 2, grupos -C (=0) N (aril) 2, grupos C(=0)N(alquil) (arilo) , grupos aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos , grupos dialquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, diheterociclilaminoalquilo sustituido o insustituido, (heterociclil) (alquil) aminoalquilo sustituido o insustituido, (heterociclil) (aril) aminoalquilo sustituido o insustituido, grupos alcoxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos e insustituidos, ¦ grupos ariloxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos e insustituidos; R16 y R20 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, y grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos.; R17 y R21 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan a partir de H, grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, y grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo , grupos -C (=0) -arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) NH (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C(=0)N(alquil)2, grupos -C (=0)N(aril) 2, grupos C(=0)N(alquil) (arilo) , grupos -C (=0) 0-alquilo, grupos C (=0) O-arilo, grupos heterociclilalquilo sustituidos e insustituidos , grupos aminoalquilo, sustituidos e insustituidos , grupos alquilarainoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo, sustituidos e insustituidos, grupos arilarainoalquilo, sustituidos e insustituidos, grupos diarilaminoalquilo, sustituidos e insustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo, grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0) -0-heterociclilo, grupos -C (=0) NH (heterociclilo) , grupos -C (=0) -N (heterociclil) 2 , grupos -C (=0)N(alquil) (heterociclilo) , grupos C(=0)N(aril) (heterociclilo), grupos , heterociclilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos hidroxialquilo, sustituidos e insustituidos, grupos alcoxialquilo, sustituidos e insustituidos, grupos ariloxialquilo, sustituidos e insustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos e insustituidos; R18, R23, R24 y R25 pueden ser los mismos y diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, -NH2, grupos -NH (alquilo) , grupos -NH(arilo), grupos - N(alquil)2, grupos -N(aril)2í grupos - (alquil ) (arilo) , grupos -?? (heterociclilo) , - (heterociclil) (alquilo) , grupos -N (heterociclil) (arilo) , grupos -N (heterociclilo) 2/ grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos e insustituidos, grupos ariloxi sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, -NHOH, - (alquil) OH, grupos -N (aril) OH, -N (alquil) O-alquilo, grupos -N(aril) O-alquilo, grupos - (alquil ) O-arilo, o grupos N (aril) O-arilo; y ' R22 se selecciona de grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, y grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, y en donde además al menos uno de R1 , R2 , R3 o R4 es un grupo -OR15 y R15 se selecciona a partir de grupos heterocicloalquilo sustituidos e insustituidos, grupos dialquilamino sustituidos e insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos aminoalquilo sustituido o insustituido, grupos diarilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos (alquil) (aril ) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos., grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos (heterociclil) (alquil) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, o grupos (heterociclil) (aril) aminoalquilo ¦ sustituidos e insustituidos .
23. El uso de un compuesto de la fórmula II, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero en el tratamiento de cáncer en unión con un fármaco anti-cáncer seleccionado a partir de 5-FU o CPT-ll en donde : Y se selecciona a partir H, -OH, grupos -OR10, -SH, grupos -SR11, grupos -NR12R13, -CN, grupos -CN, -C(=0)-R14, grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos alquenilo sustituidos e insustituidos, grupos alquinilo sustituidos e insustituidos, grupos aralquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos e insustituidos, grupos alqúilaminoalquilo sustituido o insustituido dialquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos e ' insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos e insustituidos , grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos , grupos arilo sustituidos e insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos alcoxialquilo gota a gota ariloxialquilo sustituidos e insustituidos, y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos e insustituidos. X1, X2, X3 y X4 se seleccionan a partir de C y N, en donde al menos uno de X1, X2> X3 ? X4 es N; R1, R2, R3, R4, R5, Re, R7, y R8 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, Cl , Br, F, I, -N02, -CN, -OH, -0R15, grupos -NR16R17, grupos -C(=0)R18, grupos -SH, -SR19, grupos -S(=0)R20, grupos grupos amidinilo sustituidos e insustituidos, grupos guanidinilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios o terciario sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, grupcTs alquenilo sustituidos e insustituidos, grupos alquinilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos (alquil ) (aril ) aminoalquilo sustituidos e insustituidos , grupos heterociclilalquilo sustituidos e insustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos e , insustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos e insustituidos; R5 está ausente o es H si X1 es N; R6 está ausente o es H si X2 es N; R7 está ausente o es H si X3 es N; y R8 está ausente o es H si X4 es N; R9 se selecciona a partir de H, -OH, grupos alcoxi sustituidos é insustituidos, grupos ariloxi sustituidos e insustituidos, -NH2/ grupos alquilamino sustituidos e insustituidos, grupos arilamino sustituidos e insustituidos, grupos dialquilamino sustituidos e insustituidos, grupos diarilamino * sustituidos e insustituidos, grupos (alquil) (aril) amino sustituidos e insustituidos, grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, grupos -C(=0)H, -grupos C(=0)-alquilo,.o grupos -C (=0) -arilo : R10 se selecciona a partir de grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos e insustituidos , -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos C(=0)-arilo, grupos -C (=0) O-alquilo,' grupos -C (=0) 0-arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0)NH (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) (alquilo) 2 , grupos -C (=0) N (aril ) 2, grupos -C(=0)N(alquil) (arilo) , -NH2, -NH (alquilo) , grupos NH(arilo), grupos -N (alquilo) 2, grupos - (alquil) (arilo) , -N(arilo)2, grupos -C (=0) H (heterociclilo) , grupos C (=0) N (heterociclilo) 2 , grupos C (=0) (alquil ) (heterociclilo) o grupos C(=0)N(aril) (heterociclilo) ; R11 y R19 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de grupos alquilo sustituidos e insustituidos, o grupos arilo sustituidos e insustituidos; R12 se selecciona a partir de H, grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos,, '· y grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos; R13 se selecciona a partir H, grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2/ grupos heterociclilalquilo sustituidos e insustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilamino sustituidos e insustituidos, grupos arilamino sustituidos e insustituidos, grupos dialquilamino sustituidos e insustituidos, grupos diarilamino, sustituidos e insustituidos, grupos (alquil) (aril) amino sustituidos e insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos C(=0)-arilo, grupos -C (=0) 0-alquilo, grupos -C (=0) 0-arilo, -C(=0)N¾, grupos -C (=0) H (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) (alquil) 2, grupos -C (=0) N (aril ) 2 , grupos C (=0) (alquil') (arilo) , grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos -C (=0) -0-heterociclilo, grupos -C (=0) NH (heterociclil) , grupos -C (=0) N (heterociclil) 2/ grupos C (=0) N (alquil) (heterociclilo) , grupos C (=0)N(aril) (heterociclilo) , grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos e insustituidos; R14 se selecciona a partir de H, OH, grupos alcoxi grupos ariloxi, -NH2, grupos -NH (alquilo) , grupos NH(arilo), grupos -N (alquilo) 2 / grupos -N(arilo)2, grupos -NH (alquil) (arilo) , grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, grupos -NH (heterociclilo) , grupos - (N (heterociclilo) 2, grupos -N(alquil) (heterociclilo), o grupos N(aril) (heterociclilo); R12 y R13 pueden unirse conjuntamente para formar un anillo que contiene N, saturado o insaturado, sustituido o insustituido, de 5 a 7 miembros; R15 se selecciona a partir de grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, y grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos e insustituidos, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos C(=0) -arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) H (alquilo) , grupos -C (=0)NH (arilo) , grupos -C (=0) N (alquil ) 2 , grupos C (=0)N(aril) 2/ grupos -C(=0) N (alquil) (arilo) , grupos aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos e ^ insustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos (alquil) (aril) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos (heterociclil) (alquil) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos (heterociclil) (aril ) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos e insustituidos , grupos ariloxialquilo sustituidos e insustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos e insustituidos; o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos e insustituidos; R16 se selecciona a partir de H, grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos, y grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos; R17 se selecciona a partir de H, grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo sustituidos e insustituidos', grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, OH, grupos alcoxi sustituidos e insustituidos, grupos ariloxi sustituidos e insustituidos , -NH2, -C(=0)H, grupos -C (=0) -alquilo, grupos -C (=0) -arilo, -C(=0)NH2, grupos -C (=0) H (alquilo) , grupos -C (=0) NH (arilo) , grupos -C (=0) N (alquil) 2, grupos -C (=0)N(aril) 2, grupos C (=0)N(alquil) (arilo) , grupos -C (=0) 0-alquilo, grupos C (=0) 0-arilo, grupos aminoalquilo, sustituidos e insustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos dialquilaminoalquilo, sustituidos e insustituidos, grupos arilaminoa.lquilo, sustituidos e insustituidos, grupos diarilaminoalquilo, sustituidos e insustituidos, grupos (aril) (alquil) aminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos e insustituidos,, grupos -C (=0) -heterociclilo, grupos -C(=0)-O-heterociclilo, grupos -C (=0) NH (heterociclilo) , grupos C (=0) -N (heterociclilo) 2, grupos C (=0) N (alquil) (heterociclilo), grupos -C(=0)- (aril ) (heterociclilo) , grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos e insustituidos, grupos hidroxialquilo, sustituidos e insustituidos, grupos alcoxialquilo, sustituidos 'Ve insustituidos, grupos ariloxialquilo, sustituidos é insustituidos, y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos e insustituidos; R16 y R17 pueden unirse conjuntamente para formar un anillo que contiene N, saturado o insaturado, sustituido o insustituido, de 5 a 7 miembros; y R18, R20 y R21 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de H, -NH2, NH(alquil), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquil)2/ grupos -N(aril)2, grupos -N(alquil) (arilo) , grupos alquilo sustituidos e insustituidos, grupos arilo, sustituidos e insustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos e insustituidos, grupos ariloxi sustituidos e insustituidos, grupos heterociclilo sustituidos e insustituidos, - HOH, N(alquil)OH, grupos -N(aril)0H, grupos -N (alquil) 0-alquilo, grupos -N (aril) 0-alquilo, grupos - (alquil) 0-arilo, o grupos -N(aril) 0-arilo.
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