CN108516973A - 3-苯并噻唑-1-(3-二甲氨基)丙基喹啉-4-酮衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有通式(Ⅰ)的3‑苯并噻唑‑1‑(3‑二甲氨基)丙基喹啉‑4‑酮衍生物:
Description
技术领域
本发明涉及有机化学及药物化学技术领域,具体涉及3-苯并噻唑-1-(3-二甲氨基)丙基喹啉-4-酮类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
肝癌是死亡率最高的癌症之一,目前全球的肝癌患者,特别是中国及其他发展中国家的肝癌患者正呈逐年上升的趋势,严重危害人们的生命健康。因此,如何研发出更多高效低毒的抗肝癌化合物,是当前广大药物化学、有机化学等相关工作者的面临的巨大挑战。
4-喹啉酮类化合物具有广泛生物活性,目前临床上大量使用的喹诺酮类抗菌药中,大部分均属于4-喹啉酮类化合物,2009年,中国药科大学的尤启冬课题组以诺氟沙星、依诺沙星、洛美沙星等为原料,合成了3-苯并噻唑-1-乙基基喹啉-4-酮化合物A,并发现这些化合物具有很强的抗肿瘤及拓扑异构酶抑制活性(J.Med.Chem.2009,52,5649–5661)。但由于这些化合物溶解性普遍比较差,目前还没发现它们对这些化合物的后续药用研究报道。
由于该课题组成员发展的合成方法只能以现有的喹诺酮药物及其衍生物为原料,使得他们没法对4-喹啉酮环上的取代基进行更多的结构修饰,以获得溶解性更好、类药性更佳的化合物,才能提高这些化合物能在后期进一步发展到临床应用的可能性。
发明内容
本发明提供了一种3-苯并噻唑-1-(3-二甲氨基)丙基喹啉-4-酮类化合物及其制备方法和应用,该类化合物可阻滞细胞周期,诱导癌细胞凋亡,在体内外均显示良好的抗肿瘤活性。
为实现上述目的,本发明的技术方案为:
具有通式(Ⅰ)的3-苯并噻唑-1-(3-二甲氨基)丙基喹啉-4-酮衍生物:
其中:R为H、卤素、烷基、烷氧基或卤烷素。
本发明还进一步提供了具有通式(Ⅰ)的3-苯并噻唑-1-(3-二甲氨基)丙基喹啉-4-酮衍生物的制备方法,包括以下步骤:
S1.在搅拌条件下,向反应容器中加入邻氨基苯硫酚、和二苯醚,在氮气或惰性气体保护下,加热至210~230℃,回流反应1.5~2.5h;反应结束后冷却至室温,析出固体,抽滤,洗涤去除杂质,干燥,得化合物3
S2.在搅拌条件下,向反应容器中加入化合物3、N,N-二甲基-3-氯丙胺盐酸盐、碳酸钾水溶液和丙酮,在氮气或惰性气体保护下,加热回流反应22~26h;反应结束后冷却至室温,除去溶剂,萃取,合并有机相,干燥,过滤,经柱层析得目标产物。
优选的,所述步骤S1中,加热回流反应的温度为220℃。
优选的,所述步骤S1中,洗涤去除杂质包括:先用石油醚洗涤,再用二氯甲烷洗涤。
优选的,所述步骤S2中,加热回流反应在油浴锅中进行。
优选的,所述步骤S2中,萃取所用的试剂为二氯甲烷。
本发明进一步提供了具有通式(Ⅰ)的3-苯并噻唑-1-(3-二甲氨基)丙基喹啉-4-酮衍生物和药学上可接受的辅料组成的药物组合物。
本发明进一步提供了具有通式(Ⅰ)的3-苯并噻唑-1-(3-二甲氨基)丙基喹啉-4-酮衍生物制备成药剂学上可接受的剂型。
本发明进一步提供了以上所述的衍生物或以上所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。更进一步的,所述肿瘤包括肝癌。
本发明合成了具有通式(I)的化合物,并提供了其制备方法,制备方法简单,原料易得,且能对喹啉酮环上的取代基进行更多的结构修饰,化合物结构多样化,类药性更佳。
经试验证明,通式(I)的化合物对肝癌细胞HepG2、Be l-7402、Be l-7404均具有很好的抑制活性,能将HepG2细胞周期阻滞在G2/M期,能诱导HepG2细胞发生凋亡,还对HepG2肝癌肿瘤具有较好的抑制率。
将通式(I)的化合物与药学上可接受的辅料组成药物组合物,由于该药物组合物添加了对肿瘤细胞具有很好抑制活性的通式(I)化合物,对肿瘤细胞尤其人肝癌细胞(HepG-2)、人肝癌细胞(Bel-7402)、人肝癌细胞(Bel-7404)的细胞具有很好地抑制活性的作用,将在抗肿瘤药物方面具有较好的应用前景。
附图说明
图1是化合物6h对HepG2细胞周期影响比例图。
图2是化合物6o对HepG2细胞周期影响比例图。
图3是化合物6e诱导HepG2细胞凋亡的结果图。
图4是化合物6h诱导HepG2细胞凋亡的结果图。
图5是化合物6o诱导HepG2细胞凋亡的结果图。
图6是化合物6h对HepG2肝癌移植瘤生长体积变化的影响示意图。
图7是化合物6h对HepG2肝癌移植瘤生长抑制作用的示意图。
图8是化合物6h对HepG2肝癌移植瘤增殖率的影响示意图。
图9是化合物6h对HepG2肝癌移植瘤给药期间动物体重变化的影响示意图。
图10是化合物6h对人肝癌细胞HepG2裸鼠异种移植裸鼠体重影响作用的示意图。
图11是化合物6h对人肝癌细胞HepG2裸鼠异种移植裸鼠肿瘤大小抑制作用的示意图。
具体实施方式
以下将结合具体实施例对本发明作进一步说明,但本发明的保护范围不限于以下实施例。
具有通式(Ⅰ)的3-苯并噻唑-1-(3-二甲氨基)丙基喹啉-4-酮衍生物的制备方法,制备路线见Scheme 1:
具体合成步骤见实施例1~30:
实施例1 3-(2-苯并噻唑基)-4(1H)-喹啉酮(化合物3a)合成。
在电磁搅拌下,依次向圆底烧瓶中加入化合物1邻氨基苯硫酚、化合物2a和二苯醚,在氮气保护下,用电热套加热至220℃,回流反应2h;冷却至室温,析出大量固体,抽滤,用石油醚洗涤,再用二氯甲烷洗涤,将固体置于60℃的真空干燥箱中干燥3h,得到化合物3a。3a产率:92%;熔点:>300℃。
实施例2 3-(2-苯并噻唑基)-6-甲基-4(1H)-喹啉酮(化合物3b)合成。
化合物2b代替化合物2a,合成方法同实施例1,得到化合物3b。3b产率:90%;熔点:>300℃。
实施例3:3-(2-苯并噻唑基)-6-甲氧基-4(1H)-喹啉酮(化合物3c)合成。
化合物2c代替化合物2a,合成方法同实施例1,得到化合物3c。3c产率:81%;熔点:>300℃。
实施例4:3-(2-苯并噻唑基)-6-氟-4(1H)-喹啉酮(化合物3d)合成。
化合物2d代替化合物2a,合成方法同实施例1,得到化合物3d。3d产率:85%;熔点:>300℃。
实施例5:3-(2-苯并噻唑基)--6-溴-4(1H)-喹啉酮(化合物3e)合成。
化合物2e代替化合物2a,合成方法同实施例1,得到化合物3e。3e产率:84%;熔点:>300℃。
实施例6:3-(2-苯并噻唑基)-6-三氟甲基-4(1H)-喹啉酮(化合物3f)合成。
化合物2f代替化合物2a,合成方法同实施例1,得到化合物3f。3f产率:81%;熔点:>300℃。
实施例7:3-(2-苯并噻唑基)-7-甲基-4(1H)-喹啉酮(化合物3g)合成。
化合物2g代替化合物2a,合成方法同实施例1,得到化合物3g。3g产率:79%;熔点:>300℃。
实施例8:3-(2-苯并噻唑基)-7-氟-4(1H)-喹啉酮(化合物3h)合成。
化合物2h代替化合物2a,合成方法同实施例1,得到化合物3h。3h产率:82%;熔点:>300℃。
实施例9:3-(2-苯并噻唑基)-7-氯-4(1H)-喹啉酮(化合物3i)合成。
化合物2i代替化合物2a,合成方法同实施例1,得到化合物3i。3i产率:90%;熔点:>300℃。
实施例10:3-(2-苯并噻唑基)-7-溴-4(1H)-喹啉酮(化合物3j)合成。
化合物2j代替化合物2a,合成方法同实施例1,得到化合物3j。3j产率:85%;熔点:>300℃。
实施例11:3-(2-苯并噻唑基)-6,7-二甲基-4(1H)-喹啉酮(化合物3k)合成。
化合物2k代替化合物2a,合成方法同实施例1,得到化合物3k。3k产率:88%;熔点:>300℃。
实施例12:3-(2-苯并噻唑基)--6,7-二甲氧基-4(1H)-喹啉酮(化合物3l)合成。
化合物2l代替化合物2a,合成方法同实施例1,得到化合物3l。3l产率:87%;熔点:>300℃。
实施例13:3-(2-苯并噻唑基)-6-氟-7-氯-4(1H)-喹啉酮(化合物3m)合成。
化合物2m代替化合物2a,合成方法同实施例1,得到化合物3l。3m产率:84%;熔点:>300℃。
实施例14:3-(2-苯并噻唑基)-6-氯-4(1H)-喹啉酮(化合物3n)合成。
化合物2n代替化合物2a,合成方法同实施例1,得到化合物3n。3n产率:92%;熔点:>300℃。
实施例15:3-(2-苯并噻唑基)-6,7-二氟-4(1H)-喹啉酮(化合物3o)合成。
化合物2o代替化合物2a,合成方法同实施例1,得到化合物3o。3o产率:82%;熔点:>300℃。
实施例16:3-(2-苯并噻唑基)-1-(3-(二甲氨基)丙烷基)-喹啉-4-酮(化合物6a)的合成。
在电磁搅拌下,依次向25mL的圆底烧瓶中加入化合物3a(0.28g,1mmol)、N,N-二甲基-3-氯丙胺盐酸盐(5mmol)、碳酸钾(0.52g,2.5mmol)的水(1mL)溶液、丙酮(10mL),将圆底烧瓶置于油浴锅中,在氮气保护下,加热回流反应24h。冷却至室温,减压除去溶剂;加入水(10mL),用二氯甲烷萃取(3×5mL),合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,用硅胶柱层析提纯,得到化合物6a,白色固体,0.16g,产率46%。
3-(2-苯并噻唑基)-1-(3-(二甲氨基)丙烷基)喹啉-4-酮(6a)结构表征数据:0.130g,白色固体,产率49%,m.p.298~299℃;1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:9.21(s,1H),8.70~8.53(m,1H),8.09~7.94(m,2H),7.84~7.67(m,2H),7.64~7.47(m,2H),7.43~7.35(m,1H),4.67~4.41(m,2H),2.34(s,6H),2.17(d,J=6.3Hz,2H),1.29(d,J=17.4Hz,2H).13CNMR(150MHz,CDCl3)δ:174.6,162.2,151.3,143.9,138.5,135.5,132.9,127.3,127.1,125.9,125.38,124.1,121.6,121.4,116.1,113.9,55.5,51.8,44.8,26.4.HRMS(ESI)calcdfor C21H21N3OS[M+H]+:364.1484;found 364.1469.
实施例17:3-(2-苯并噻唑基)-1-(3-(二甲氨基)丙烷基)-6-甲基喹啉-4-酮(化合物6b)的合成。化合物3b代替3a,合成方法同实施例16,得到化合物6b,白色固体,0.26g,产率48%。
3-(2-苯并噻唑基)-1-(3-(二甲氨基)丙烷基)-6-甲基-4(1H)-喹啉酮(6b)结构表征数据:0.26g,白色固体,产率48%,m.p.193~195℃;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:9.19(s,1H),8.44(s,1H),7.98(dd,J=8.0Hz,3.2Hz,2H),7.54(d,J=1.1Hz,2H),7.49~7.45(m,1H),7.37~7.32(m,1H),4.45(t,J=7.0Hz,2H),2.52(s,3H),2.31(t,J=6.4Hz,2H),2.26(s,6H),2.06(dt,J=10.7Hz,5.2Hz,2H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:169.6,157.6,147.0,138.8,131.9,131.2,130.3,129.1,125.6,122.5,122.3,120.9,119.1,116.9,111.1,109.1,50.7,46.7,40.6,22.1,16.3.HRMS(ESI)calcd for C22H23N3OS[M+H]+:378.1540;found 378.1625.
实施例18:3-(2-苯并噻唑基)-1-(3-(二甲氨基)丙烷基)-6-甲氧基-4(1H)-喹啉酮(化合物6c)的合成。
化合物3c代替3a,合成方法同实施例16,得到化合物6c,淡黄色固体,0.17g,产率43%。
3-(2-苯并噻唑基)-1-(3-(二甲氨基)丙烷基)-6-甲氧基4(1H)-喹啉酮(6c)结构表征数据:0.17g,淡黄色固体,产率43%,m.p.144~145℃;1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:9.14(s,1H),8.02(d,J=2.4Hz,1H),7.97(t,J=8.0Hz,2H),7.57(d,J=9.2Hz,1H),7.46(t,J=7.6Hz,1H),7.31(dd,J=9.7Hz,2.7Hz,2H),4.42(t,J=6.9Hz,2H),3.95(s,3H),2.31(t,J=6.3Hz,2H),2.25(s,6H),2.05(t,J=6.7Hz,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:173.8,162.4,157.2,151.8,142.7,135.9,133.1,128.7,125.8,125.6,123.9,123.2,121.6,117.7,113.2,106.6,55.8,55.4,51.6,45.3,26.9.HRMS(ESI)calcd for C22H23N3O2S[M+H]+:394.1589;found 394.1581.
实施例19:3-(2-苯并噻唑基)-1-(3-(二甲氨基)丙烷基)-6-氟喹啉-4-酮(化合物6d)的合成。
化合物3d代替3a,合成方法同实施例16,得到化合物6d,淡黄色固体,0.20g,产率52%。
3-(2-苯并噻唑基)-1-(3-(二甲氨基)丙烷基)-6-氟喹啉-4-酮(6d)结构表征数据:0.20g,淡黄色固体,产率52%,m.p.163~165℃;1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:8.40(s,1H),7.31~7.29(m,1H),7.13(dd,J=21.3Hz,8.0Hz,2H),6.75(dd,J=5.0Hz,1.0Hz,1H),6.70~6.64(m,1H),6.56(t,J=7.1Hz,1H),6.23(t,J=8.7Hz,1H),4.44(dd,J=68.3Hz,63.7Hz,2H),2.56~2.52(m,2H),2.07(s,6H),1.67~1.60(m,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:173.7,166.0,164.4,161.5,151.7,144.3(d,JCF=11.4Hz),135.9,130.5(d,JCF=10.5Hz),125.8,124.0(d,JCF=14.9Hz),121.7(d,JCF=11.6Hz),114.5 113.7,113.5,102.5,102.3,55.2,51.4,45.3,26.6.HRMS(ESI)calcd for C21H20FN3OS[M+H]+:382.1389;found 382.1373.
实施例20:3-(2-苯并噻唑基)-1-(3-(二甲氨基)丙烷基)-6-溴喹啉-4-酮(化合物6e)的合成。
化合物3e代替3a,合成方法同实施例16,得到化合物6e,白色固体,0.36g,产率52%。
3-(2-苯并噻唑基)-1-(3-(二甲氨基)丙烷基)-6-溴喹啉-4-酮(6e)结构表征数据:0.36g,白色固体,产率52%,m.p.230~231℃;1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:9.00(s,1H),8.46(d,J=2.3Hz,1H),7.77(dd,J=22.5Hz,8.0Hz,2H),7.65(dd,J=9.0Hz,2.3Hz,1H),7.45(d,J=9.1Hz,1H),7.33~7.28(m,1H),7.22~7.17(m,1H),4.29(t,J=7.2Hz,2H),2.28(t,J=6.8Hz,2H),2.14(s,6H),1.95(t,J=7.1Hz,2H).13C NMR(150MHz,CD3OD)δ:173.3,161.6,151.2,144.2,137.4,135.8,135.4,129.7,128.3,125.6,126.1,124.4,121.5,119.2,118.3,114.3,55.5,51.9,44.9,26.5.HRMS(ESI)calcd for C21H20BrN3OS[M+H]+:442.0589;found 442.0572.
实施例21:3-(2-苯并噻唑基)-1-(3-(二甲氨基)丙烷基)-6-三氟甲基喹啉-4-酮(化合物6f)的合成。
化合物3f代替3a,合成方法同实施例16,得到化合物6f,白色固体,0.17g,产率51%。
3-(2-苯并噻唑基)-1-(3-(二甲氨基)丙烷基)-6-三氟甲基喹啉-4-酮(6f)结构表征数据:0.17g,白色固体,产率51%,m.p.217~218℃;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:9.20(s,1H),8.89(s,1H),7.95(dd,J=18.9Hz,8.0Hz,2H),7.86(dd,J=8.8Hz,1.4Hz,1H),7.72(d,J=8.9Hz,1H),7.45(t,J=7.6Hz,1H),7.35(t,J=7.5Hz,1H),4.45(t,J=6.9Hz,2H),2.31(t,J=6.2Hz,2H),2.26(s,6H),2.05(d,J=6.6Hz,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:173.7,161.1,151.7,144.6,140.5,135.9,128.6(d,JCF=3.1Hz),126.8(d,JCF=20.4Hz),126.7,125.9,125.6(d,JCF=4.5Hz),124.2,121.9,121.7,116.9,115.2,55.1,51.5,45.3,26.6.HRMS(ESI)calcd for C22H20F3N3OS[M+H]+:432.1357;found 432.1341.
实施例22:3-(2-苯并噻唑基)-1-(3-(二甲氨基)丙烷基)-7-甲基喹啉-4-酮(化合物6g)的合成。化合物3g代替3a,合成方法同实施例16,得到化合物6g,淡黄色固体,0.20g,产率45%。
3-(2-苯并噻唑基)-1-(3-(二甲氨基)丙烷基)-7-甲基喹啉-4-酮(6g)结构表征数据:0.20g,淡黄色固体,产率45%,m.p.255~256℃;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:9.19(s,1H),8.09(d,J=7.4Hz,1H),7.96(d,J=8.1Hz,1H),7.76(d,J=8.7Hz,1H),7.72~7.65(m,1H),7.52~7.48(m,1H),7.40~7.36(m,1H),7.30(d,J=7.4Hz,1H),4.64(t,J=6.3Hz,2H),3.09(s,3H),2.68(t,J=6.1Hz,2H),2.22(s,6H).2.05(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:176.9,162.3,151.7,143.2,140.2,138.8,135.8,131.5,128.1,127.5,126.6,125.7,123.8 121.6,115.7,113.9,55.4,52.0,51.3,45.3.26.6.HRMS(ESI)calcd for C22H23N3OS[M+H]+:378.1640;found 378.1626.
实施例23:3-(2-苯并噻唑基)-1-(3-(二甲氨基)丙烷基)-7-氟喹啉-4-酮(化合物6h)的合成。
化合物3h代替3a,合成方法同实施例16,得到化合物6h,浅绿色固体,0.30g,产率52%。
3-(2-苯并噻唑基)-1-(3-(二甲氨基)丙烷基)-7-氟喹啉-4-酮(6h)结构表征数据:0.30g,浅绿色固体,产率52%,m.p.179~180℃;1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:9.14(s,1H),8.65~8.53(m,1H),7.94(dd,J=12.0Hz,8.2Hz,2H),7.45(t,J=7.5Hz,1H),7.33(dd,J=13.5Hz,8.9Hz,2H),7.16(t,J=8.2Hz,1H),4.35(t,J=6.6Hz,2H),2.30(d,J=6.0Hz,2H),2.25(s,6H),2.03(d,J=6.3Hz,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:173.7,166.0,164.4,161.5,151.7,144.3,140.3(d,JCF=11.4Hz),135.9,130.5(d,JCF=10.5Hz),125.8,124.0(d,JCF=14.9Hz),121.7(d,JCF=11.6Hz),114.5,113.7,113.5,102.5(d,JCF=27Hz),55.2,51.4,45.3,26.8.HRMS(ESI)calcd for C21H20FN3OS[M+H]+:382.1389;found 382.1373.
实施例24:3-(2-苯并噻唑基)-1-(3-(二甲氨基)丙烷基)-7-氯喹啉-4-酮(化合物6i)的合成。
化合物3i代替3a,合成方法同实施例16,得到化合物6i,淡黄色固体,0.20g,产率49%。
3-(2-苯并噻唑基)-1-(3-(二甲氨基)丙烷基)-7-氯喹啉-4-酮(6i)结构表征数据:0.20g,淡黄色固体,产率49%,m.p.271~272℃;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:9.29(s,1H),8.38(d,J=8.6Hz,1H),8.12(d,J=1.7Hz,1H),8.10(d,J=7.9Hz,1H),7.95(s,1H),7.58(dd,J=8.6Hz,1.7Hz,1H),7.52~7.48(m,1H),7.40~7.36(m,1H),4.58(t,J=6.9Hz,2H),2.32(s,6H),2.27(d,J=5.8Hz,2H),2.07(dt,J=10.7Hz,5.2Hz,2H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:173.1,162.9,151.7,145.7,139.9,138.4,135.4,128.8,126.6,125.9,125.5,124.6,122.3,121.9,117.6,113.6,55.0,51.5,44.7,26.4.HRMS(ESI)calcd forC21H20ClN3OS[M+H]+:398.1094;found 398.1083.
实施例25:3-(2-苯并噻唑基)-1-(3-(二甲氨基)丙烷基)-7-溴喹啉-4-酮(化合物6j)的合成。
化合物3j代替3a,合成方法同实施例16,得到化合物6j,白色固体,0.23g,产率52%。
3-(2-苯并噻唑基)-1-(3-(二甲氨基)丙烷基)-7-溴喹啉-4-酮(6j)结构表征数据:0.23g,白色固体,产率52%,m.p.225~226℃;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:9.20(s,1H),8.50(d,J=8.6Hz,1H),8.02~7.98(m,2H),7.91(d,J=1.6Hz,1H),7.61(dd,J=8.6Hz,1.6Hz,1H),7.50(ddd,J=8.3Hz,7.1Hz,1.2Hz,1H),7.40~7.36(m,1H),4.44(t,J=6.9Hz,2H),2.34(t,J=6.2Hz,2H),2.31(s,6H),2.08(dt,J=10.7Hz,5.2Hz,2H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:169.2,156.8,146.9,139.4,134.8,131.2,125.9,125.4,124.5,123.6,122.8,121.2,119.4,116.9,114.3,109.9,50.4,46.5,40.6,21.9.HRMS(ESI)calcd forC21H20BrN3OS[M+H]+:442.0589;found 442.0575.
实施例26:3-(2-苯并噻唑基)-1-(3-(二甲氨基)丙烷基)-6,7-二甲基喹啉-4-酮(化合物6k)的合成。
化合物3k代替3a,合成方法同实施例16,得到化合物6k,淡黄色固体,0.23g,产率50%。
3-(2-苯并噻唑基)-1-(3-(二甲氨基)丙烷基)-6,7-二甲基喹啉-4-酮(6k)结构表征数据:0.23g,淡黄色固体,产率50%,m.p.178~180℃;1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:9.07(s,1H),8.34(s,1H),7.96(t,J=9.0Hz,2H),7.45(t,J=7.6Hz,1H),7.37~7.30(m,2H),4.39(t,J=7.1Hz,2H),2.39(s,6H),2.32(t,J=6.1Hz,2H),2.26(s,6H),2.04(t,J=6.5Hz,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:174.2,162.5,151.8,143.2,142.7,137.1,135.9,134.5,127.3,125.6,125.5,123.8,121.6,121.5,116.3,113.6,55.5,51.3,45.3,26.8,20.8,19.5.HRMS(ESI)calcd for C23H25N3OS[M+H]+:392.1797;found 392.1781.
实施例27:3-(2-苯并噻唑基)-1-(3-(二甲氨基)丙烷基)-6,7-二甲氧基喹啉-4-酮(化合物6l)的合成。
化合物3l代替3a,合成方法同实施例16,得到化合物6l,白色固体,0.21g,产率50%。
3-(2-苯并噻唑基)-1-(3-(二甲氨基)丙烷基)-6,7-二甲氧基喹啉-4-酮(6l)结构表征数据:0.21g,白色固体,产率50%,m.p.165~167℃;1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:9.07(s,1H),7.98(d,J=7.8Hz,1H),7.87(d,J=8.1Hz,1H),7.76(s,1H),7.49~7.45(m,1H),7.36(t,J=7.2Hz,1H),7.05(s,1H),4.50(t,J=7.2Hz,2H),4.00(s,3H),3.98(s,3H),2.67(t,J=7.2Hz,2H),2.45(s,6H),2.18(d,J=7.1Hz,2H).13C NMR(150MHz,CD3OD)δ:172.9,162.1,154.2,151.5,148.3,142.6,135.4,134.5,125.9,125.6,124.0,121.4,120.9,112.7,105.6,98.2,55.9,55.2,51.6,43.9,25.9,21.2.HRMS(ESI)calcd for C23H25N3O3S[M+H]+:424.1695;found 424.1680.
实施例28:3-(2-苯并噻唑基)-1-(3-(二甲氨基)丙烷基)-6-氟-7-氯喹啉-4-酮(化合物6m)的合成。化合物3m代替3a,合成方法同实施例16,得到化合物6m,黄色固体,0.19g,产率69%。
3-(2-苯并噻唑基)-1-(3-(二甲氨基)丙烷基)-6-氟-7-氯喹啉-4-酮(6m)结构表征数据:0.19g,黄色固体,产率69%,m.p.222~227℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.27(s,1H),8.37(d,J=5.4Hz,1H),8.14(d,J=9.1Hz,1H),8.08(d,J=7.9Hz,1H),7.92(d,J=8.1Hz,1H),7.49(t,J=7.6Hz,1H),7.38(t,J=7.4Hz,1H),4.62(t,J=7.0Hz,2H),3.01(s,2H),2.61(s,6H),2.20(s,2H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:172.4,161.3(d,JCF=18Hz),154.1,151.6,145.4,136.0,135.4,127.0(d,JCF=15Hz),126.6,126.4,124.7,122.4,121.9,120.9,113.2,112.6(d,JCF=18.8Hz),54.2,51.4,43.2,24.8.HRMS(ESI)calcd forC21H19ClFN3OS[M+H]+:416.0999;found 416.0984.
实施例29:3-(2-苯并噻唑基)-1-(3-(二甲氨基)丙烷基)-6-氯喹啉-4-酮(化合物6n)的合成。
化合物3n代替3a,合成方法同实施例16,得到化合物6n,白色固体,0.22g,产率50%。
3-(2-苯并噻唑基)-1-(3-(二甲氨基)丙烷基)-6-氯喹啉-4-酮(6n)结构表征数据:0.22g,白色固体,产率50%,m.p.198~199℃;1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:9.15(s,1H),8.44(d,J=1.0Hz,1H),7.91(dd,J=18.1Hz,8.0Hz,2H),7.67(s,2H),7.47~7.42(m,1H),7.37~7.30(m,1H),4.44(t,J=7.2Hz,2H),2.37(t,J=6.9Hz,2H),2.24(s,6H),2.11(t,J=6.1Hz,2H).13C NMR(150MHz,CD3OD)δ:173.4,161.7,151.3,144.2,137.1,135.4,133.1,131.6,128.1,126.4,126.1,125.6,124.4,121.5,118.2,114.2,55.6,52.1,44.9,26.6.HRMS(ESI)calcd for C21H20ClN3OS[M+H]+:398.1098;found 398.1082.
实施例30:3-(2-苯并噻唑基)-1-(3-(二甲氨基)丙烷基)-6,7-二氟喹啉-4-酮(化合物6o)的合成。化合物3o代替3a,合成方法同实施例16,得到化合物6o,白色固体,0.18g,产率61%。
3-(2-苯并噻唑基)-1-(3-(二甲氨基)丙烷基)-6,7-二氟喹啉-4-酮(6o)结构表征数据:0.18g,白色固体,产率61%,m.p.194~196℃;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:9.27(s,1H),8.13~8.11(m,1H),7.99~7.95(m,2H),7.91(ddd,J=14.5Hz,8.2Hz,3.1Hz,1H),7.51(ddd,J=8.3Hz,7.2Hz,1.3Hz,1H),7.40(ddd,J=8.2Hz,7.2Hz,1.1Hz,1H),4.62(d,J=3.4Hz,2H),2.30(t,J=6.2Hz,2H),2.16(s,6H),2.03(dt,J=10.7Hz,5.2Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:172.3,161.2,160.0(d,JCF=12.1Hz),157.5(d,JCF=12.1Hz),153.6(d,JCF=11.1Hz),151.4,151.1(d,JCF=11.0Hz),146.0,135.6,130.6(d,JCF=6.9Hz),126.0,125.4,124.3,121.6,113.3,109.5(dd,JCF=22.6Hz,3.8Hz),55.4,50.2,45.0,28.1HRMS(ESI)calcd for C21H19F2N3OS[M+H]+:400.1295;found 400.1277.
实施例31
本实施例为上述部分合成的化合物的药理学试验。
一、化合物6a~6o对不同肝癌细胞株的IC50值测定。
测试步骤如下:
1)细胞培养:将HepG2、Bel-7402、Bel-7404细胞用DMEM培养基复苏,放CO2培养箱中培养,隔天换液,取处于对数生长期的细胞进行实验。
2)种板:从CO2培养箱中取出细胞,去掉旧培养基,用PBS洗涤两次,胰蛋白酶消化,待细胞稍微变圆时快速加入新的培养基终止细胞消化并轻轻吹打悬浮细胞,取适量的细胞培养液液,加入一定量的培养基稀释,接种到96孔板中,每孔180μL,在96孔板的四周每孔加入200μL PBS。
3)加药:待96孔板中的细胞长满至70~80%时,加入待测样品化合物6a~6o或阳性对照物喜树碱(CPT),一个样品设置5个浓度,每个浓度设置5个副孔,每孔20μL,使样品的最终浓度为2.5、5、10、20、40μM,加化合物后放CO2培养箱培养48h,每孔加入10μL配好的MTT溶液,放CO2培养箱继续培养4~6h。
4)测试:吸弃96孔板内的培养基,加入100μL的DMSO,放摇床上震荡8min,使结晶的甲瓒完全溶解,用酶标仪以570nm的吸收波长,630nm的参比波长双波长测定吸光度(OD)值,计算抑制率。抑制率=(1-样品组OD值/空白组OD值)×100%,用SPSS软件分别计算各化合物对不同肿瘤细胞株的IC50值。所有实验重复3次后取平均值,并算出相对误差。
测试结果见表1。
表1化合物6a~6o对不同肝癌细胞株的IC50值
二、化合物6对细胞周期的影响测定。
1)化合物6h与HepG2细胞作用48h后,对细胞周期产生了影响。如图1所示,图左边Control显示的为空白对照组的测定结果,图右边显示的为化合物6h的测定结果,相对于空白对照组,化合物6h诱导后G1期比例减小29.96%,S期比例减小15.52%,G2/M期比例增加了45.49%,表明化合物主要将HepG2细胞周期阻滞在G2/M期。
2)化合物6o与HepG2细胞作用48h后,对细胞周期产生了影响。如图2所示,图左边Control显示的为空白对照组的测定结果,图右边显示的为化合物6o的测定结果,相对于空白对照组,化合物6o诱导后G1期比例减小22.13%,G2/M和S期增多,G2/M期比例增加了18.59%,S期比例增加了3.55%,表明化合物主要将HepG2细胞周期阻滞在G2/M期。
三、化合物6可诱发肝癌细胞HepG2基于线粒体途径的细胞凋亡。
1)化合物6e分别以5μM、10μM梯度浓度与HepG2细胞作用24h后,如图3所示,图左边Control显示的为空白对照组的测定结果,图中间显示的为化合物6e(5μM)的测定结果,图右边显示的为化合物6e(10μM)的测定结果。细胞凋亡现象十分明显,并且表现出了浓度依赖关系。Q2象限细胞凋亡率由空白对照组的1.90%上升到化合物6e浓度为5μM的3.88%,化合物6e浓度为10μM的10.60%。Q3象限细胞凋亡率由空白对照组的0.35%上升到化合物6e浓度为5μM的12.00%,化合物6e浓度为10μM的24.70%.结果表明化合物6e能诱导HepG2细胞发生凋亡。
2)化合物6h分别以5μM、10μM梯度浓度与HepG2细胞作用24h后,如图4所示,图左边Control显示的为空白对照组的测定结果,图中间显示的为化合物6h(5μM)的测定结果,图右边显示的为化合物6h(10μM)的测定结果。细胞凋亡现象十分明显。Q2象限细胞凋亡率由空白对照组的1.90%上升到化合物6h浓度为5μM的4.83%,化合物6h浓度为10μM的4.49%.Q3象限细胞凋亡率由空白对照组的0.35%上升到化合物6h浓度为5μM的12.35%,化合物6h浓度为10μM的13.10%,结果表明化合物6h能诱导HepG2细胞发生凋亡。
3)化合物6o分别以5μM、10μM梯度浓度与HepG2细胞作用24h后,如图5所示,图左边Control显示的为空白对照组的测定结果,图中间显示的为化合物6o(5μM)的测定结果,图右边显示的为化合物6o(10μM)的测定结果。细胞凋亡现象十分明显,并且表现出了浓度依赖关系。Q2象限细胞凋亡率由空白对照组的1.90%上升到化合物6o浓度为5μM的4.30%,化合物6o浓度为10μM的6.33%。Q3象限细胞凋亡率由空白对照组的0.35%上升到化合物6o浓度为5μM的8.25%,化合物6o浓度为10μM的16.40%,结果表明化合物6o能诱导HepG2细胞发生凋亡。
四、化合物6在体内显示良好的抗肿瘤活性。
1)测试方法:
A.动物模型构建:取生长旺盛期的HepG2肿瘤细胞,在无菌条件下,接种于30只小鼠(SPF级裸鼠,常州卡文斯实验动物有限公司(实验动物生产许可证:SCXK(苏)2016-0010);实验动物使用许可证:SYXK(军)2012-0049。日龄:采购时4-6周,开始给药时6-8周;体重:采购时体重16-18g,开始给药时体重18-20g;性别:雄性;每组动物数:每组6只。)右侧腋窝皮下,细胞接种量为1×106/只,小鼠移植瘤用游标卡尺测量移植瘤直径,待肿瘤生长至80-100mm3左右时,挑选生长状态良好且肿瘤大小均一性较好的荷瘤鼠24只,分别随机分成4组,每组6只,即模型组、受试药物低剂量组、受试药物高剂量组、阳性药组(0.6mg/mL10-羟基喜树碱)。
B.治疗组药物配制及给药方法:分低剂量组、高剂量组和阳性对照组三个组。
低剂量组:称取7.1mg受试药6h,溶于12毫升的生理盐水,溶液浓度为0.6mg/mL,隔天腹腔注射给药1次,实验时间为16天,共给药8次,给药体积为0.2mL/20g体重。
高剂量组:取14.4mg受试药6h,溶于12毫升的生理盐水,溶液浓度为1.2mg/mL,腹腔注射给药1次,实验时间为16天,共给药8次,给药体积为0.2mL/20g体重。
阳性对照组:取7.1mg受试药10-羟基喜树碱,溶于12毫升的生理盐水,溶液浓度为0.6mg/ml,腹腔注射给药,给药1次,实验时间为16天,共给药8次,体积为0.2ml/20g体重。
2)实验结果处理分析:
使用测量瘤径的方法,动态观察受试物抗肿瘤的效应。肿瘤直径的测量次数为隔天一次,测量肿瘤直径的同时称量小鼠体重。给药16天后脱颈处死小鼠,手术剥取瘤块称重并用10%中性福尔马林固定,解剖瘤并称重。
脏器系数(%)=(脏器湿重/体重)*100;
肿瘤体积(tumor volume,TV)的计算公式为:
TV=1/2×a×b2,其中a、b分别表示长、宽。
根据测量的结果计算出相对肿瘤体积(relative tumor volume,RTV),计算公式为:RTV=Vt/V0。其中V0为分笼给药时(即d0)测量所得肿瘤体积,Vt为每一次测量时的肿瘤体积。抗肿瘤活性的评价指标为相对肿瘤增殖率T/C(%),计算公式如下:
TRTV:治疗组RTV;CRTV:阴性对照组RTV。
测试结果见以下表2~4:
表2化合物6h对HepG2肝癌移植瘤生长体积变化的影响(X±SD,n=6,肿瘤体积:mm3)
注:与模型组比较,*p<0.05,**p<0.01。
注:与模型组比较,*p<0.05,**p<0.01。
注:与模型组比较,*p<0.05,**p<0.01。
表3化合物6h对HepG2肝癌移植瘤重量变化的影响(X±SD)
注:与模型组比较,*p<0.05,**p<0.01。
表4给药期间6h对HepG2肝癌移植瘤动物体重的影响(X±SD,n=6,体重:g)
结论:结合表2~4、图6~11所示,其中,图10中,第一排为模型组的小鼠,第二排为受试药物低剂量组的小鼠,第三排为受试药物高剂量组的小鼠,第四排为阳性对照组的小鼠,图11中,第一排为模型组的小鼠肿瘤,第二排为受试药物低剂量组的小鼠肿瘤,第三排为受试药物高剂量组的小鼠肿瘤,第四排为阳性对照组的小鼠肿瘤。试验结果证明,以腹腔注射给药的方式隔天给药一次,给药8次,化合物6h对HepG2肝癌生长抑制率达64.7%,抑癌效果非常明显。
Claims (10)
1.具有通式(Ⅰ)的3-苯并噻唑-1-(3-二甲氨基)丙基喹啉-4-酮衍生物:
其中:R为H、卤素、烷基、烷氧基或卤烷素。
2.具有通式(Ⅰ)的3-苯并噻唑-1-(3-二甲氨基)丙基喹啉-4-酮衍生物的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
S1.在搅拌条件下,向反应容器中加入邻氨基苯硫酚、和二苯醚,在氮气或惰性气体保护下,加热至210~230℃,回流反应1.5~2.5h;反应结束后冷却至室温,析出固体,抽滤,洗涤去除杂质,干燥,得化合物3
S2.在搅拌条件下,依次向反应容器中加入化合物3、N,N-二甲基-3-氯丙胺盐酸盐、碳酸钾水溶液和丙酮,在氮气或惰性气体保护下,加热回流反应22~26h;反应结束后冷却至室温,除去溶剂,萃取,合并有机相,干燥,过滤,经柱层析得目标产物。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:
所述步骤S1中,加热回流反应的温度为220℃。
4.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:
所述步骤S1中,洗涤去除杂质包括:先用石油醚洗涤,再用二氯甲烷洗涤。
5.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:
所述步骤S2中,加热回流反应在油浴锅中进行。
6.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:
所述步骤S2中,萃取所用的试剂为二氯甲烷。
7.具有通式(Ⅰ)的3-苯并噻唑-1-(3-二甲氨基)丙基喹啉-4-酮衍生物和药学上可接受的辅料组成的药物组合物。
8.具有通式(Ⅰ)的3-苯并噻唑-1-(3-二甲氨基)丙基喹啉-4-酮衍生物制备成药剂学上可接受的剂型。
9.权利要求1所述的衍生物或权利要求7所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.如权利要求9所述的应用,其特征在于:所述肿瘤包括肝癌引起的肿瘤。
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